Agora

Ostoporose : augmenter
la densit osseuse ne suffit pas

Lostoporose provoque une

modification spectaculaire de
la micro-architecture de los trabculaire, principal constituant
des vertbres et du col fmoral
( gauche, os normal, droite,
os ostoporotique).

Entretien avec le Pr Maurice Audran (Angers)

BSIP / Dr M. Klein

La mesure de la densit minrale

osseuse (DMO) est dun intrt
capital pour porter le diagnostic
dostoporose, mais cet examen
ne permet pas lui seul de juger
de lefficacit dun traitement.
Pour rduire le risque de fracture,
il ne suffit pas de corriger la DMO :
le traitement doit aussi viter
laltration de la microarchitecture osseuse, lment cl
de la solidit de los.

AIM Quelle est la place de la mesure de la

densit minrale osseuse (DMO) dans la prise en
charge de lostoporose ?
Pr Maurice Audran La DMO est un lment
essentiel du diagnostic de lostoporose. En effet,
les donnes pidmiologiques ont tabli lexistence
dun lien troit entre la diminution de la masse
osseuse et le risque fracturaire. Ainsi, le risque de
fracture ostoporotique est multipli par deux pour
toute diminution dun cart type de la densit minrale osseuse (1).
Sur ces donnes, lOMS a tabli une dfinition
densitomtrique de laffection, selon laquelle une
valeur de densitomtrie osseuse infrieure 2,5
dviations standards (DS) au-dessous de la valeur moyenne de ladulte jeune dfinit lostoporose de la femme en post-mnopause (2).
AIM Quels sont les lments cliniques pouvant permettre de souponner lexistence dune
faible DMO ?
Pr Audran Des instances mdicales et scientifiques comme lOMS ou le GRIO ont reconnu
des facteurs cliniques prdictifs du risque fracturaire associs une masse osseuse basse (3). Il
sagit essentiellement des antcdents personnels
damnorrhe prolonge, de mnopause prcoce, de tabagisme, de corticothrapie au long
cours et des antcdents familiaux dostoporose fracturaire (en particulier, fracture du col du
fmur chez la mre). On en rapproche les dformations vertbrales radiologiques du type vertbre trapzodale.

Source
Le Pr Maurice Audran dirige le service de
Rhumatologie du CHU Htel-Dieu dAngers.

La mesure de la DMO complte et prcise lidentification de ces facteurs. Elle permet donc didentifier les sujets haut risque de fracture qui pourraient bnficier dun traitement prventif, sans

attendre la survenue de la premire fracture ! De la

mme faon que lon traite des sujets dont les
chiffres tensionnels
ou le taux de cholesLa DMO est
trol les exposent
essentielle pour
des complications
prdire le risque
cardiovasculaires, il
de fracture
faut traiter des sujets
ostoporotique dont la densit osseuse est au-dessous
dun seuil dtermin, pour leur viter des fractures.
La prdictivit du risque fracturaire tabli partir
de la mesure de la densit minrale osseuse est
dailleurs suprieure la prdictivit du risque cardiovasculaire obtenue par la mesure des chiffres tensionnels ou le dosage du cholestrol.
AIM Toutes les femmes arrivant la mnopause devraient donc bnficier dune mesure de
la DMO, comme elles bnficient dun bilan cardiovasculaire et mtabolique ?
Pr Audran Malheureusement, en pratique, la
mesure de la densit minrale osseuse est plus difficile raliser que la mesure de la pression artrielle. Par ailleurs, lostodensitomtrie nest toujours pas rembourse et son utilisation demeure
encore limite.
AIM Et en ce qui concerne la thrapeutique
de lostoporose, quel rle joue la mesure de la
DMO ?
Pr Audran La DMO permet daffirmer lexistence dune ostoporose tablie, donc lindication
dun traitement prventif des fractures. Mieux
vaut se fier la DMO plutt que dattendre la survenue de la premire fracture ostoporotique pour
poser cette indication. Dune part, on peut ainsi esprer viter cette fracture ; dautre part, une forte
proportion des fractures vertbrales restent mconnues et le diagnostic de lostoporose est ignor
A.I.M. 2002 N 83

jusqu ce que les fractures se soient multiplies.

Plus le traitement est prcoce, plus on a de chances
dviter la vritable
cascade fractuLa DMO permet
raire qui succde
dindiquer
la premire fracun traitement
ture, car le risque
prcoce de
de nouvelle fracture vertbrale et
lostoporose
dautres fractures
ostoporotiques (col du fmur en particulier) augmente ds la premire fracture (4) : une femme
sur quatre refracture dans lanne qui suit sa premire fracture vertbrale (5).
AIM Quelles sont les thrapeutiques actuellement indiques ?
Pr Audran Lhormonothrapie substitutive
(THS) assure une prvention efficace de la perte osseuse post-mnopausique (environ 2 % par an durant les dix annes qui suivent la mnopause) (3). Encore faut-il que cette thrapeutique ne soit pas
contre-indique, quelle soit accepte par la patiente
et quelle soit poursuivie de faon prolonge.
Plus tard, lorsque lostoporose est tablie (ostoporose complique dune fracture ou association
de facteurs de risque et dune DMO infrieure
2,5 DS), le THS garde son intrt dans la prvention de la perte osseuse (6), mais, commenc distance de la mnopause, il est souvent mal accept (7).
Pour le traitement de lostoporose tablie,
nous disposons en France de trois classes thrapeutiques : la calcitonine, parfois mal supporte et
qui nexiste en France que sous forme injectable, les
anti-estrognes (SERMs) et les bisphosphonates,
au nombre de trois : lalendronate, ltidronate et le
risdronate. Le remboursement de lensemble de ces
produits reste cependant limit aux femmes mnopauses ayant dj eu au moins une premire fracture ostoporotique.
N 83 2002 A.I.M.

AIM La mesure de la DMO permet-elle de

contrler lefficacit du traitement en montrant
la remonte de la densit osseuse ?
Pr Audran Ce nest pas le cas. Le seul objectif reconnu du traitement de lostoporose est la
prvention des fractures. L encore, tout se passe
comme pour le traitement de lHTA : le vritable
objectif thrapeutique est de rduire un risque, non
damliorer des chiffres.
Bien quil existe un lien entre la DMO et le
risque de fracture, de nouvelles donnes suggrent
que laugmentation de la masse osseuse ne suffit
pas expliquer lefficacit anti-fracturaire des
traitements anti-rsorptifs (bisphosphonates et
SERMs). La corrlation entre laugmentation de la
DMO et la diminu Mais la DMO tion de lincidence
ne permet pas de fracturaire sous ces
traitements est trs
juger lefficacit
faible, de 4 28 %
du traitement
selon les tudes. Par
exemple, les modide lostoporose
fications de la DMO
observes sous raloxifne rendent compte de 4 %
de la rduction du risque fracturaire simultanment
constate, 96 % restant inexpliqus (8) ! De mme,
les modifications de la DMO des vertbres lombaires observes sous risdronate nexpliquent que
28 % environ de la rduction du risque de fracture
obtenue sous traitement (9). Sur une revue de douze
essais, la rduction du risque relatif de fracture vertbrale est trs suprieure ce que lon aurait attendu en fonction de laugmentation de la DMO
lombaire (10).
La mesure de la DMO ne permet donc pas
elle seule daffirmer (ou de nier) lefficacit dun
traitement. Il serait sans objet de juger de lefficacit de deux traitements sur la prvention des fractures en fonction dune comparaison de leur effet
sur la DMO.

AIM Le contenu minral de los nest donc

pas le seul facteur de la solidit osseuse ?
Pr Audran En effet. Il faut ici se reporter la
dfinition anatomique de lostoporose : il sagit
dune maladie diffuse du squelette caractrise par
une diminution de la masse osseuse et par des altrations architecturales du tissu osseux, ayant pour
consquence une augmentation de la fragilit osseuse et du risque fracturaire (11). Cette dfinition
met en vidence les deux composantes de la rsistance mcanique de los : la quantit, bien value
par la mesure de la densit minrale osseuse (DMO),
reflet de la minralisation, mais aussi la qualit. La
qualit de los, cest lorganisation de sa microstructure, souvent appele micro-architecture.
AIM Comment cette micro-architecture intervient-elle sur la solidit de los ?
Pr Audran On sait quil existe deux types principaux de tissu osseux : los cortical, dense et homogne, et los traLa solidit de los bculaire, fait dun
rseau, dun treillis
dpend
irrgulier de plaques
de sa densit,
et de tiges plus ou
mais aussi de
moins interconnectes et agglomres.
son architecture
Chez la femme mnopause, la perte osseuse est surtout trabculaire,
peut-tre en raison dun remaniement osseux plus
marqu dans los trabculaire que dans los cortical.
Elle se manifeste par la disparition dlments trabculaires entiers plutt que par un amincissement
(Parfitt, 1983), comme le montre laugmentation du
volume des toiles mdullaires (espaces vides). Or,
des simulations rvlent que, pour une perte osseuse
gale, les dconnections et les perforations dues
la perte dlments trabculaires rduisent deux
trois fois plus vite la solidit osseuse quun

Os trabcu a re norma
Le ssu osseux es cons u de aves
ho zon a es e ve ca es Les p em es son
es men s po eu s ma s es nomb euses
aves ho zon a es o man une dense
ma ce d mens onne e son essen e es a
so d de ensemb e comme es a ch ec es
on app s

Ostoporose modre
Tou es es aves son am nc es sous e e
d une acc a on du enouve emen osseux
dom ne pa ac on des os oc as es Ma s a
masse des aves ve ca es po euses es
mo ns a e n e que ce e des aves
ho zon a es

Ostoporose svre
Les aves ho zon a es son am nc es souven
usqu d spa a e La so d de ensemb e es
g avemen comp om se

simple amincissement de los (Silva, 1997). Cest

ce qui peut expliquer que los victime dune ostoporose post-mnopausique, avec destruction totale
de certains lments (voir photo), soit plus fragile
( perte tissulaire gale) que los touch par une ostoporose cortisonique, o les traves sont amincies
dans leur ensemble sans destruction dlments.
Les os les plus fragiliss par lostoporose sont
donc ceux o le tissu trabculaire tient une place essentielle : en particulier les vertbres, ou le col du
fmur. Los iliaque est touch de la mme faon,
ce qui a peu dimportance en pathologie, mais permet de pratiquer des biopsies qui donnent une bonne
ide de ltat des vertbres et du col fmoral.

cacit en prvention des fractures du col fmoral

(voir encadr).
Sur ces bases, on peut supposer que de tels traitements ne se contentent pas dagir sur la DMO.
Ils pourraient prserver la micro-architecture osseuse. En effet, les
bisphosphonates
Le risdronate
sont des inhibiteurs
prserve ltat
de la rsorption osde larchitecture
seuse induite par
lostoclaste. Ils faosseuse
vorisent bien sr la
minralisation, augmentant la densit minrale osseuse, mais de plus, ils agissent sur la qualit de los.

AIM En pratique quotidienne, comment ds

lors affirmer lefficacit dun traitement anti-ostoporotique ?

AIM A-t-on tudi directement laction dun

bisphosphonate sur la micro-architecture osseuse ?

Pr Audran Essentiellement grce aux rsultats

des essais cliniques. Les bisphosphonates ont ainsi
dmontr leur capacit rduire lincidence de
nouvelles fractures vertbrales. Certains, en particulier le risdronate*, ont aussi montr leur effi-

Pr Audran Des travaux originaux contre placebo ont montr que le risdronate prservait la
micro-architecture osseuse de la dtrioration ds
un an de traitement. Ces travaux ont utilis une imagerie en trois dimensions ralise partir dimages

Lefficacit des bisphosphonates : lexemple du risdronate

Les deux grandes tudes pivots, lune nordamricaine (14), lautre multinationale (europenne et
australienne) (15), qui ont permis au risdronate (Actonel) dobtenir son AMM, montrent, ds la premire anne de traitement par risdronate
5 mg/jour, une rduction du risque de nouvelle
fracture vertbrale respectivement de 65 % (14)
(p < 0,001) et de 61 % (15) (p = 0,001), sur lensemble
de la population des tudes. Dans ltude nord-amricaine (14), les patientes, mnopauses, prsentaient
linclusion soit au moins deux fractures vertbrales,
soit une fracture vertbrale associe une densit
minrale osseuse basse (infrieure 2 DS). Dans
ltude multinationale (15), elles prsentaient au
moins deux fractures vertbrales prexistantes.
Chez les patientes prsentant une ostoporose plus svre, c'est--dire prsentant dj au
moins deux fractures vertbrales confirmes, la rduction du risque 1 an est encore plus marque puisquelle slve respectivement 74 %
et 65 % (p < 0,001 contre placebo) (16).
Aprs trois ans de traitement, la rduction du
risque de nouvelles fractures vertbrales est respectivement de 41 % (8) (p = 0,003) et 49 % (15)

(p < 0,001), tmoignant de la protection prolonge assure par le traitement.

Leffet du risdronate sur les fractures du
col fmoral a t valu dans deux grandes
tudes de phase III, pooles sous le nom de programme HIP. Ce travail international, qui a port
sur plus de 9 000 patientes, est le premier de ce
type tudiant laction dun bisphosphonate sur le
risque de fracture du col fmoral comme critre
principal dvaluation. Aprs poolage des groupes
risdronate 2,5 et 5 mg, une analyse a posteriori
des sous-groupes a dmontr que le risdronate
entranait une rduction significative du risque
de fracture du col du fmur par rapport au
groupe placebo trois ans (p = 0,019, n = 1 656
patientes) chez les patientes ostoporotiques
ayant au moins une fracture vertbrale linclusion et un T-score 2,5 DS (17, 18). Selon ces
donnes, la protection pourrait tre moindre chez
les patientes trs ges (> 80 ans), ce qui peut
tre d limportance croissante avec lge des
facteurs de risque non osseux de fracture de
hanche.

Commen os oporose a re
a m cro arch ec ure osseuse
d aprs L Mosek de Ca c ed T ssue n er
1993 53 Supp 1 S121 6

de scanner X haute rsolution pour valuer leffet

du risdronate sur larchitecture osseuse, dans des
tudes animales et cliniques.
Chez lanimal (cochon nain ovariectomis), le
risdronate prserve larchitecture et amliore la solidit des vertbres. La solidit osseuse est mieux
prdite si lon tient compte de larchitecture vertbrale que si lon se contente de la seule DMO (12).
Chez la femme rcemment mnopause, on
constate ds la premire anne une rapide dtrioration de larchitecture trabculaire de los
iliaque, dont tmoignent la rduction significative
du rapport volume osseux sur volume de la pice
prleve (BV/TV) (p = 0,032), la rduction du
nombre de traves (p = 0,025) et laugmentation
significative de la distance intertrabculaire (p
= 0,014). Le risdronate prserve cette architecture (13).
Chez la femme mnopause ostoporotique,
le remaniement osseux est associ un plus grand
risque de perte osseuse et une dtrioration significative de larchitecture osseuse.
La dtrioration de la micro-architecture chez
les femmes mnopauses avec au moins une fracture vertbrale a t confirme 3 ans. Le groupe
placebo prsente une rduction significative du volume osseux (p = 0,016), du rapport BV/TV
(p = 0,008) et de lpaisseur des traves (p = 0,024).
Ces paramtres ne sont pas modifis dans le groupe
risdronate.
Le traitement par risdronate prvient la perte
osseuse et prserve larchitecture trabculaire (12).
Ainsi, la prservation de larchitecture trabculaire dmontre dans ces tudes peut-elle expliquer
la rapide rduction du risque de fracture vertbrale
et non-vertbrale constate sous risdronate (voir
encadr page suivante).

Propos recueillis par le

Dr Frank Stora

* Le risdronate 5 mg comprims pelliculs est commercialis sous le nom dActonel 5 mg par Procter &
Gamble Pharmaceuticals et le Laboratoire Aventis.
Indications thrapeutiques :
traitement de lostoporose post-mnopausique,
pour rduire le risque de fractures vertbrales ;
traitement de lostoporose post-mnopausique avre, pour rduire le risque de fractures de hanche ;
prvention de lostoporose post-mnopausique chez
les femmes risque lev dostoporose ;
maintien ou augmentation de la masse osseuse chez
les femmes mnopauses ncessitant une corticothrapie
prolonge (suprieure 3 mois) par voie gnrale, des
doses suprieures ou gales 7,5 mg/jour dquivalent
prednisone.
Rembours par la Scurit sociale ( 65 %) dans les
seules indications :
traitement de lostoporose post-mnopausique avre avec au moins une fracture ostoporotique ;
maintien ou augmentation de la masse osseuse chez
les femmes mnopauses ncessitant une corticothrapie
prolonge (suprieure 3 mois) par voie gnrale, des
doses suprieures ou gales 7,5 mg/jour dquivalent
prednisone.
Contre-indications :
hypersensibilit connue au risdronate monosodique
ou lun des excipients ;
hypocalcmie (toute hypocalcmie doit tre corrige
avant dentamer un traitement par risdronate) ;
grossesse et allaitement ;
insuffisance rnale svre (clairance de la cratinine
< 30 ml/mn).

A.I.M. 2002 N 83

RFRENCES

Un an dvolution de la micro-architecture osseuse

Ds la mnopause,
chez la femme ayant une
DMO normale, se produit
une rapide altration
de larchitecture trabculaire
de los iliaque.
Les deux biopsies ci-contre
sont spares dun an
seulement, et le rapport
volume osseux sur volume
tissulaire a diminu.

(1) Vignot E, Garnero P., Delmas P. Evaluation de lostoporose : mesure de la masse

osseuse et marqueurs biologiques. Mdecine thrapeutique 1997 ; 3 (1) : 19-24.
(2) World Health Organization 1994. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal
osteoporosis. WHO technical report series n 843.
(3) Dargent-Molina P. Epidmiologie de
lostoporose. Mdecine thrapeutique
1997 ; 3 (1) : 5-12.
(4) Black DM et al. Prevalent deformities
predict hip fractures and new vertebral
deformations but not wrist fractures.
J Bone Miner Res 1999 ; 14 : 821-8.
(5) Linsday R et al. The expected cost of
new fractures in the year following a vertebral fracture. J Bone Miner Res. 2001 ;
16 (1) : S215.

Sujets tmoins ( gauche, au dpart, droite, un an plus tard).

Sur la mme brve dure
se manifeste dj leffet
dun traitement par
le risdronate.
Larchitecture osseuse est
prserve (ci-contre).
Cet effet peut expliquer
la rduction rapide du risque
de fracture observe sous
risdronate (daprs Borah
et coll., WCO 2002).

(6) Ribot C. Ostoporose post-mnopausique : aspects pidmiologiques et thrapeutiques. Mdecine thrapeutique 1997 ;
3 (1) : 27-33.
(7) Rozenbaum H. Mnopause Aspects actuels. Chapitre 11 : le THS tardif. Ed. ESKA
2000 : 237-51.
(8) Sarkar S et al. Relationship between
bone mineral density and incident vertebral fractures risk with raloxifene therapy.
J Bone Miner Res 2002 ; 17 : 1-10.
(9) Li Z et al. A method to assess the proportion of treatment effect explained by
a surrogate endpoint. Statist Med 2001 ;
20 : 3175-88.
(10) Cummings SR et al. Improvement of
spine bone density and reduction in risk
of vertebral fractures during treatment
with antiresorptive drugs. Am J Med
2002 ; 112 : 281-9.

Sujets sous risdronate ( gauche, au dpart, droite, un an plus tard).

Laction anti-fracturaire du risdronate se manifeste ds le 6e mois

N.B. Watts (Atlanta) et coll. ont tudi les donnes de deux essais (VERT-NA et VERT-MN) pour dterminer le dlai daction du risdronate en prvention des fractures vertbrales (JBMR 2001 ; 16
(suppl. 1) : S407-9). Lessai VERT-NA a t men chez
2 458 femmes ayant une faible DMO et au moins une
fracture vertbrale documente. Les 1 226 patientes
de VERT-MN avaient toutes au moins deux fractures
vertbrales. Les patientes ont reu un placebo ou du
risdronate (2,5 ou 5 mg/jour), en plus dune supplmentation calcique (1 g/jour de calcium) et de 500
UI/jour de vitamine D si le taux de base tait bas.
Toutes les fractures incluses dans lanalyse ont
t confirmes radiologiquement.
Lincidence des fractures vertbrales est significativement rduite sous risdronate 5 mg/jour
ds le sixime mois (0,1 %, contre 1 % sous placebo, p < 0,01). Cette efficacit se confirme 9 et
12 mois (voir courbe 1).
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Pou cen age de ac u es ve b a es c n ques

* = p < 0 01

P acebo

J.T. Harrington (Universit du Wisconsin) et coll.

ont men une tude similaire sur le dlai daction du
risdronate, mais cette fois en prvention des fractures non vertbrales (communication au 84e Annual
Endocrine Society Meeting, San Francisco, 2002). Ils
ont collig les rsultats de quatre tudes portant en
tout sur 1 172 patientes mnopauses ayant une DMO
< 2,5 DS, avec ou sans antcdent de fracture vertbrale. Toutes ont reu du risdronate (5 mg/jour) ou
un placebo, et 1 g/jour de calcium.
Lincidence des fractures non vertbrales a
t rduite significativement ds le 6e mois. Cet
effet, confirm un an, a t maintenu sur 2 ans (voir
courbe 2).
La prcocit de ces effets anti-fracturaires du
risdronate pourrait sexpliquer par son action sur larchitecture osseuse.

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Pou cen age de ac u es non ve b a es

* = p 0 05

P acebo

R sd ona e

Mo s

1 Prven on des rac ures ver bra es

sous r sdrona e chez des emmes mnopauses

N 83 2002 A.I.M.

*
*
*

R sd ona e
Mo s

2 Prven on des rac ures non ver bra es

sous r sdrona e chez des emmes mnopauses

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