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Ostéoporose : augmenter la densité osseuse ne suffit pas Entretien avec le Pr Maurice Audran
Ostéoporose : augmenter
la densité osseuse ne suffit pas
Entretien avec le Pr Maurice Audran (Angers)

La mesure de la densité minérale osseuse (DMO) est d’un intérêt capital pour porter le diagnostic d’ostéoporose, mais cet examen ne permet pas à lui seul de juger de l’efficacité d’un traitement. Pour réduire le risque de fracture, il ne suffit pas de corriger la DMO :

le traitement doit aussi éviter l’altération de la micro- architecture osseuse, élément clé de la solidité de l’os.

Source Le Pr Maurice Audran dirige le service de Rhumatologie du CHU Hôtel-Dieu d’Angers.
Source
Le Pr Maurice Audran dirige le service de
Rhumatologie du CHU Hôtel-Dieu d’Angers.

AIM – Quelle est la place de la mesure de la densité minérale osseuse (DMO) dans la prise en charge de l’ostéoporose ?

Pr Maurice Audran – La DMO est un élément essentiel du diagnostic de l’ostéoporose. En effet, les données épidémiologiques ont établi l’existence d’un lien étroit entre la diminution de la masse osseuse et le risque fracturaire. Ainsi, le risque de fracture ostéoporotique est multiplié par deux pour toute diminution d’un écart type de la densité mi- nérale osseuse (1) .

Sur ces données, l’OMS a établi une définition densitométrique de l’affection, selon laquelle une valeur de densitométrie osseuse inférieure à 2,5 déviations standards (DS) au-dessous de la va- leur moyenne de l’adulte jeune définit l’ostéopo- rose de la femme en post-ménopause (2) .

AIM – Quels sont les éléments cliniques pou- vant permettre de soupçonner l’existence d’une faible DMO?

Pr Audran – Des instances médicales et scien- tifiques comme l’OMS ou le GRIO ont reconnu des facteurs cliniques prédictifs du risque frac- turaire associés à une masse osseuse basse (3) . Il s’agit essentiellement des antécédents personnels d’aménorrhée prolongée, de ménopause pré- coce, de tabagisme, de corticothérapie au long cours et des antécédents familiaux d’ostéopo- rose fracturaire (en particulier, fracture du col du fémur chez la mère). On en rapproche les défor- mations vertébrales radiologiques du type ver- tèbre trapézoïdale.

La mesure de la DMO complète et précise l’iden- tification de ces facteurs. Elle permet donc d’iden- tifier les sujets à haut risque de fracture qui pour- raient bénéficier d’un traitement préventif, sans

attendre la survenue de la première fracture ! De la même façon que l’on traite des sujets dont les chiffres tensionnels

ou le taux de choles- térol les exposent à des complications cardiovasculaires, il faut traiter des sujets dont la densité os-

seuse est au-dessous d’un seuil déterminé, pour leur éviter des fractures. La prédictivité du risque fracturaire établi à partir de la mesure de la densité minérale osseuse est d’ailleurs supérieure à la prédictivité du risque car- diovasculaire obtenue par la mesure des chiffres ten- sionnels ou le dosage du cholestérol.

La DMO est essentielle pour prédire le risque de fracture ostéoporotique…

AIM – Toutes les femmes arrivant à la méno- pause devraient donc bénéficier d’une mesure de la DMO, comme elles bénéficient d’un bilan car- diovasculaire et métabolique ?

Pr Audran – Malheureusement, en pratique, la mesure de la densité minérale osseuse est plus dif- ficile à réaliser que la mesure de la pression arté- rielle. Par ailleurs, l’ostéodensitométrie n’est tou- jours pas remboursée et son utilisation demeure encore limitée.

AIM – Et en ce qui concerne la thérapeutique de l’ostéoporose, quel rôle joue la mesure de la DMO ? Pr Audran – La DMO permet d’affirmer l’exis- tence d’une ostéoporose établie, donc l’indication d’un traitement préventif des fractures. Mieux vaut se fier à la DMO plutôt que d’attendre la sur- venue de la première fracture ostéoporotique pour poser cette indication. D’une part, on peut ainsi es- pérer éviter cette fracture ; d’autre part, une forte proportion des fractures vertébrales restent mé- connues et le diagnostic de l’ostéoporose est ignoré

A.I.M. – 2002 – N° 83

jusqu’à ce que les fractures se soient multipliées.

Plus le traitement est précoce, plus on a de chances d’éviter la véritable

« cascade fractu- raire » qui succède à la première frac- ture, car le risque de nouvelle frac- ture vertébrale et

d’autres fractures ostéoporotiques (col du fémur en particulier) aug- mente dès la première fracture (4) : une femme sur quatre « refracture » dans l’année qui suit sa pre- mière fracture vertébrale (5) .

La DMO permet d’indiquer un traitement précoce de l’ostéoporose…

AIM – Quelles sont les thérapeutiques actuel- lement indiquées ?

Pr Audran L’hormonothérapie substitutive (THS) assure une prévention efficace de la perte os- seuse post-ménopausique (environ 2 % par an du- rant les dix années qui suivent la ménopause) (3) . En- core faut-il que cette thérapeutique ne soit pas contre-indiquée, qu’elle soit acceptée par la patiente et qu’elle soit poursuivie de façon prolongée. Plus tard, lorsque l’ostéoporose est établie (os- téoporose compliquée d’une fracture ou association de facteurs de risque et d’une DMO inférieure à – 2,5 DS), le THS garde son intérêt dans la préven- tion de la perte osseuse (6) , mais, commencé à dis- tance de la ménopause, il est souvent mal accepté (7) . Pour le traitement de l’ostéoporose établie, nous disposons en France de trois classes théra- peutiques : la calcitonine, parfois mal supportée et qui n’existe en France que sous forme injectable, les anti-estrogènes (SERMs) et les bisphosphonates, au nombre de trois : l’alendronate, l’étidronate et le risédronate. Le remboursement de l’ensemble de ces produits reste cependant limité aux femmes méno- pausées ayant déjà eu au moins une première frac- ture ostéoporotique.

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AIM – La mesure de la DMO permet-elle de contrôler l’efficacité du traitement en montrant la remontée de la densité osseuse ?

Pr Audran – Ce n’est pas le cas. Le seul objec- tif reconnu du traitement de l’ostéoporose est la prévention des fractures. Là encore, tout se passe comme pour le traitement de l’HTA : le véritable

objectif thérapeutique est de réduire un risque, non d’améliorer des chiffres. Bien qu’il existe un lien entre la DMO et le risque de fracture, de nouvelles données suggèrent que l’augmentation de la masse osseuse ne suffit pas à expliquer l’efficacité anti-fracturaire des traitements anti-résorptifs (bisphosphonates et SERMs). La corrélation entre l’augmentation de la DMO et la diminu-

tion de l’incidence fracturaire sous ces traitements est très faible, de 4 à 28 % selon les études. Par exemple, les modi-

fications de la DMO observées sous raloxifène rendent compte de 4 % de la réduction du risque fracturaire simultanément constatée, 96 % restant inexpliqués (8) ! De même, les modifications de la DMO des vertèbres lom- baires observées sous risédronate n’expliquent que 28 % environ de la réduction du risque de fracture obtenue sous traitement (9) . Sur une revue de douze essais, la réduction du risque relatif de fracture ver- tébrale est très supérieure à ce que l’on aurait at- tendu en fonction de l’augmentation de la DMO lombaire (10) . La mesure de la DMO ne permet donc pas à elle seule d’affirmer (ou de nier) l’efficacité d’un traitement. Il serait sans objet de juger de l’effica- cité de deux traitements sur la prévention des frac- tures en fonction d’une comparaison de leur effet sur la DMO.

… Mais la DMO ne permet pas de juger l’efficacité du traitement de l’ostéoporose

L’ostéoporose provoque une modification spectaculaire de la micro-architecture de l’os tra- béculaire, principal constituant des vertèbres et du col fémoral (à gauche, os normal, à droite, os ostéoporotique).

BSIP / Dr M. Klein

AIM – Le contenu minéral de l’os n’est donc pas le seul facteur de la solidité osseuse?

Pr Audran – En effet. Il faut ici se reporter à la définition anatomique de l’ostéoporose : il s’agit d’une « maladie diffuse du squelette caractérisée par une diminution de la masse osseuse et par des alté- rations architecturales du tissu osseux, ayant pour conséquence une augmentation de la fragilité os- seuse et du risque fracturaire » (11) . Cette définition met en évidence les deux composantes de la résis- tance mécanique de l’os : la quantité, bien évaluée par la mesure de la densité minérale osseuse (DMO), reflet de la minéralisation, mais aussi la qualité. La qualité de l’os, c’est l’organisation de sa micro- structure, souvent appelée micro-architecture.

AIM – Comment cette micro-architecture in- tervient-elle sur la solidité de l’os?

Pr Audran – On sait qu’il existe deux types prin-

cipaux de tissu osseux : l’os cortical, dense et ho- mogène, et l’os tra-

béculaire, fait d’un réseau, d’un treillis irrégulier de plaques et de tiges plus ou moins interconnec- tées et agglomérées.

Chez la femme mé- nopausée, la perte osseuse est surtout trabéculaire, peut-être en raison d’un remaniement osseux plus marqué dans l’os trabéculaire que dans l’os cortical. Elle se manifeste par la disparition d’éléments tra- béculaires entiers plutôt que par un amincissement (Parfitt, 1983), comme le montre l’augmentation du volume des étoiles médullaires (espaces vides). Or, des simulations révèlent que, pour une perte osseuse égale, les déconnections et les perforations dues

à la perte d’éléments trabéculaires réduisent deux

à trois fois plus vite la solidité osseuse qu’un

La solidité de l’os dépend de sa densité, mais aussi de son architecture

Os trabéculaire normal

Le tissu osseux est constitué de travées horizontales et verticales. Les premières sont les éléments porteurs, mais les nombreuses travées horizontales, formant une dense matrice tridimensionnelle, sont essentielles à la solidité de l’ensemble, comme les architectes l’ont appris.

Ostéoporose modérée Toutes les travées sont amincies sous l’effet d’une accélération du renouvellement osseux
Ostéoporose modérée
Toutes les travées sont amincies sous l’effet
d’une accélération du renouvellement osseux
dominée par l’action des ostéoclastes. Mais la
masse des travées verticales porteuses est
moins atteinte que celle des travées
horizontales.
Ostéoporose sévère
Les travées horizontales sont amincies, souvent
jusqu’à disparaître. La solidité de l’ensemble est
gravement compromise.

simple amincissement de l’os (Silva, 1997). C’est ce qui peut expliquer que l’os victime d’une ostéo- porose post-ménopausique, avec destruction totale de certains éléments (voir photo), soit plus fragile (à perte tissulaire égale) que l’os touché par une os- téoporose cortisonique, où les travées sont amincies dans leur ensemble sans destruction d’éléments. Les os les plus fragilisés par l’ostéoporose sont donc ceux où le tissu trabéculaire tient une place es- sentielle : en particulier les vertèbres, ou le col du fémur. L’os iliaque est touché de la même façon, ce qui a peu d’importance en pathologie, mais per- met de pratiquer des biopsies qui donnent une bonne idée de l’état des vertèbres et du col fémoral.

AIM – En pratique quotidienne, comment dès lors affirmer l’efficacité d’un traitement anti-os- téoporotique?

cacité en prévention des fractures du col fémoral (voir encadré). Sur ces bases, on peut supposer que de tels trai- tements ne se contentent pas d’agir sur la DMO.

Ils pourraient préserver la micro-architecture os- seuse. En effet, les

bisphosphonates sont des inhibiteurs de la résorption os- seuse induite par l’ostéoclaste. Ils fa-

vorisent bien sûr la minéralisation, augmentant la densité minérale os- seuse, mais de plus, ils agissent sur la qualité de l’os.

Le risédronate préserve l’état de l’architecture osseuse

AIM – A-t-on étudié directement l’action d’un bisphosphonate sur la micro-architecture os- seuse ?

Comment lostéoporose altère la micro-architecture osseuse (daprès L. Mosekilde, Calcified Tissue Inter. 1993; 53 (Suppl. 1) : S121-6).

de scanner X à haute résolution pour évaluer l’effet du risédronate sur l’architecture osseuse, dans des études animales et cliniques.

– Chez l’animal (cochon nain ovariectomisé), le

risédronate préserve l’architecture et améliore la so- lidité des vertèbres. La solidité osseuse est mieux prédite si l’on tient compte de l’architecture verté- brale que si l’on se contente de la seule DMO (12) .

– Chez la femme récemment ménopausée, on

constate dès la première année une rapide dété- rioration de l’architecture trabéculaire de l’os

iliaque, dont témoignent la réduction significative du rapport volume osseux sur volume de la pièce prélevée (BV/TV) (p = 0,032), la réduction du nombre de travées (p = 0,025) et l’augmentation significative de la distance intertrabéculaire (p = 0,014). Le risédronate préserve cette archi- tecture (13) .

– Chez la femme ménopausée ostéoporotique,

le remaniement osseux est associé à un plus grand risque de perte osseuse et à une détérioration si- gnificative de l’architecture osseuse. La détérioration de la micro-architecture chez les femmes ménopausées avec au moins une frac- ture vertébrale a été confirmée à 3 ans. Le groupe placebo présente une réduction significative du vo- lume osseux (p = 0,016), du rapport BV/TV (p = 0,008) et de l’épaisseur des travées (p = 0,024). Ces paramètres ne sont pas modifiés dans le groupe risédronate. Le traitement par risédronate prévient la perte osseuse et préserve l’architecture trabéculaire (12) . Ainsi, la préservation de l’architecture trabécu- laire démontrée dans ces études peut-elle expliquer la rapide réduction du risque de fracture vertébrale et non-vertébrale constatée sous risédronate (voir encadré page suivante).

Propos recueillis par le Dr Frank Stora

Pr Audran – Essentiellement grâce aux résultats des essais cliniques. Les bisphosphonates ont ainsi démontré leur capacité à réduire l’incidence de nouvelles fractures vertébrales. Certains, en par- ticulier le risédronate*, ont aussi montré leur effi-

Pr Audran – Des travaux originaux contre pla- cebo ont montré que le risédronate préservait la micro-architecture osseuse de la détérioration dès un an de traitement. Ces travaux ont utilisé une ima- gerie en trois dimensions réalisée à partir d’images

L’efficacité des bisphosphonates : l’exemple du risédronate ● Les deux grandes études pivots, l’une nord-
L’efficacité des bisphosphonates : l’exemple du risédronate
● Les deux grandes études pivots, l’une nord-
américaine (14) , l’autre multinationale (européenne et
(p < 0,001), témoignant de la protection prolon-
gée assurée par le traitement.
australienne) (15) , qui ont permis au risédronate (Ac-
tonel) d’obtenir son AMM, montrent, dès la pre-
mière année de traitement par risédronate à
5 mg/jour, une réduction du risque de nouvelle
fracture vertébrale respectivement de 65 % (14)
● L’effet du risédronate sur les fractures du
col fémoral a été évalué dans deux grandes
études de phase III, poolées sous le nom de pro-
(p < 0,001) et de 61 % (15) (p = 0,001), sur l’ensemble
de la population des études. Dans l’étude nord-amé-
ricaine (14) , les patientes, ménopausées, présentaient
gramme HIP. Ce travail international, qui a porté
sur plus de 9 000 patientes, est le premier de ce
type étudiant l’action d’un bisphosphonate sur le
risque de fracture du col fémoral comme critère
à l’inclusion soit au moins deux fractures vertébrales,
principal d’évaluation. Après poolage des groupes
soit une fracture vertébrale associée à une densité
risédronate 2,5 et 5 mg, une analyse a posteriori
minérale osseuse basse (inférieure à – 2 DS). Dans
l’étude multinationale (15) , elles présentaient au
moins deux fractures vertébrales préexistantes.
des sous-groupes a démontré que le risédronate
entraînait une réduction significative du risque
de fracture du col du fémur par rapport au
Chez les patientes présentant une ostéopo-
groupe placebo à trois ans (p = 0,019, n = 1 656
rose plus sévère, c'est-à-dire présentant déjà au
moins deux fractures vertébrales confirmées, la ré-
duction du risque à 1 an est encore plus mar-
quée puisqu’elle s’élève respectivement à 74 %
et 65 % (p < 0,001 contre placebo) (16) .
patientes) chez les patientes ostéoporotiques
ayant au moins une fracture vertébrale à l’in-
clusion et un T-score ≤ –2,5 DS (17, 18) . Selon ces
données, la protection pourrait être moindre chez
les patientes très âgées (> 80 ans), ce qui peut
Après trois ans de traitement, la réduction du
être dû à l’importance croissante avec l’âge des
risque de nouvelles fractures vertébrales est res-
facteurs de risque non osseux de fracture de
pectivement de 41 % (8) (p = 0,003) et 49 % (15)
hanche.

* Le risédronate 5 mg comprimés pelliculés est com-

mercialisé sous le nom d’Actonel ® 5 mg par Procter & Gamble Pharmaceuticals et le Laboratoire Aventis.

Indications thérapeutiques :

– traitement de l’ostéoporose post-ménopausique,

pour réduire le risque de fractures vertébrales ;

– traitement de l’ostéoporose post-ménopausique avé-

rée, pour réduire le risque de fractures de hanche ;

– prévention de l’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risque élevé d’ostéoporose ;

– maintien ou augmentation de la masse osseuse chez

les femmes ménopausées nécessitant une corticothérapie

prolongée (supérieure à 3 mois) par voie générale, à des doses supérieures ou égales à 7,5 mg/jour d’équivalent prednisone.

Remboursé par la Sécurité sociale (à 65 %) dans les

seules indications :

– traitement de l’ostéoporose post-ménopausique avé- rée avec au moins une fracture ostéoporotique ;

– maintien ou augmentation de la masse osseuse chez

les femmes ménopausées nécessitant une corticothérapie

prolongée (supérieure à 3 mois) par voie générale, à des doses supérieures ou égales à 7,5 mg/jour d’équivalent prednisone.

Contre-indications :

– hypersensibilité connue au risédronate monosodique

ou à l’un des excipients ;

– hypocalcémie (toute hypocalcémie doit être corrigée

avant d’entamer un traitement par risédronate) ;

– grossesse et allaitement ;

– insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/mn).

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Un an d’évolution de la micro-architecture osseuse Dès la ménopause, chez la femme ayant une
Un an d’évolution de la micro-architecture osseuse
Dès la ménopause,
chez la femme ayant une
DMO normale, se produit
une rapide altération
de l’architecture trabéculaire
de l’os iliaque.
Les deux biopsies ci-contre
sont séparées d’un an
seulement, et le rapport
volume osseux sur volume
tissulaire a diminué.
Sujets témoins (à gauche, au départ, à droite, un an plus tard).
Sur la même brève durée
se manifeste déjà l’effet
d’un traitement par
le risédronate.
L’architecture osseuse est
préservée
(ci-contre).
Cet effet peut expliquer
la réduction rapide du risque
de fracture observée sous
risédronate (d’après Borah
et coll., WCO 2002).
Sujets sous risédronate (à gauche, au départ, à droite, un an plus tard).
L’action anti-fracturaire du risédronate se manifeste dès le 6 e mois ● N.B. Watts (Atlanta)
L’action anti-fracturaire du risédronate se manifeste dès le 6 e mois
● N.B. Watts (Atlanta) et coll. ont étudié les don-
nées de deux essais (VERT-NA et VERT-MN) pour dé-
terminer le délai d’action du risédronate en pré-
vention des fractures vertébrales (JBMR 2001 ; 16
(suppl. 1) : S407-9). L’essai VERT-NA a été mené chez
2 458 femmes ayant une faible DMO et au moins une
fracture vertébrale documentée. Les 1226 patientes
de VERT-MN avaient toutes au moins deux fractures
vertébrales. Les patientes ont reçu un placebo ou du
risédronate (2,5 ou 5 mg/jour), en plus d’une supplé-
mentation calcique (1 g/jour de calcium) et de 500
UI/jour de vitamine D si le taux de base était bas.
Toutes les fractures incluses dans l’analyse ont
été confirmées radiologiquement.
L’incidence des fractures vertébrales est si-
gnificativement réduite sous risédronate 5 mg/jour
dès le sixième mois (0,1 %, contre 1 % sous pla-
cebo, p < 0,01). Cette efficacité se confirme à 9 et à
12 mois (voir courbe 1).
● J.T. Harrington (Université du Wisconsin) et coll.
ont mené une étude similaire sur le délai d’action du
risédronate, mais cette fois en prévention des frac-
tures non vertébrales (communication au 84 e Annual
Endocrine Society Meeting, San Francisco, 2002). Ils
ont colligé les résultats de quatre études portant en
tout sur 1172 patientes ménopausées ayant une DMO
< –2,5 DS, avec ou sans antécédent de fracture ver-
tébrale. Toutes ont reçu du risédronate (5 mg/jour) ou
un placebo, et 1 g/jour de calcium.
L’incidence des fractures non vertébrales a
été réduite significativement dès le 6 e mois. Cet
effet, confirmé à un an, a été maintenu sur 2 ans (voir
courbe 2).
● La précocité de ces effets anti-fracturaires du
risédronate pourrait s’expliquer par son action sur l’ar-
chitecture osseuse.
Pourcentage de fractures vertébrales cliniques
Pourcentage de fractures non vertébrales
* = p < 0,01
* = p ≤ 0,05
Placebo
*
Placebo
*
*
*
*
*
*
Risédronate
Risédronate
Mois
Mois
1 – Prévention des fractures vertébrales
sous risédronate chez des femmes ménopausées
2 – Prévention des fractures non vertébrales
sous risédronate chez des femmes ménopausées

N° 83 – 2002 – A.I.M.

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