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Selon les types, les Papillomavirus humains peuvent tre responsables de lsions bnignes varies ou danomalies
prcancreuses ou cancreuses. La connaissance de leur rle dans la gense du cancer du col utrin doit
permettre de prendre des mesures de prvention capitales.
80 types de virus
chez lHomme
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HPV1
HPV5
HPV8
HPV6
HPV11
HPV16
HPV
muqueux
HPV31
Parmi les HPV cutans, les HPV 1 et 2 sont
HPV haut
r sque
HPV18
HPV45
HPV dits bas risque oncogne (HPV 6, 11) responsables des lsions anognitales bnignes telles
que les condylomes acumins, et les HPV haut
risque oncogne (HPV 16, 18, 31, 45) responsables,
entre autres, de lsions prcancreuses ou cancreuses du col de lutrus. Parmi ces HPV, le
HPV 16 est retrouv dans 50 % des cancers
(figure 2). Par ailleurs, il nest pas rare de dtecter
plusieurs types dHPV au sein dune mme lsion.
HPV16
50 %
Autres
23 %
Sources :
Le Dr Jean-Luc Prtet, Assistant Hospitalo-Universtaire, et le Dr Christiane Mougin, Professeur
des Universits, Praticien Hospitalier, sont attachs au Laboratoire de Biologie Cellulaire et Molculaire, CHU Jean-Minjoz, Besanon.
Cet article a t en partie rdig partir des
enseignements du quatrime colloque EUROGIN
(EUropean Research Organization on Genital Infection and Neoplasia), organis par le Dr Joseph
Monsongo et qui a runi Nice, du 12 au 14 octobre 2001, une centaine de spcialistes internationaux du cancer du col utrin et des papillomavirus humains.
N 83 2002 A.I.M.
HPV
cutans
HPV31
5%
HPV45
HPV18
8%
14 %
Figure 3 HISTOIRE
NATURELLE DE L'INFECTION
Particule virale
Production virale
Condylome
Microlsion
Cellule pithliale
en cours de
transformation
Rcepteur
du virus
Kolocyte
Cellule pithliale
en cours
de transformation
Cellule pithliale
normale
Lame basale
B Si lADN viral reste sous forme extrachromosomique (HPV 6 et 11), les cellules touches deviennent des kolocytes ; des condylomes (bnins
mais trs infectants) apparaissent.
Stratgies de dpistage
des lsions prcancreuses
et cancreuses
Les mthodes morphologiques
Ces mthodes permettent de dpister ou de diagnostiquer des lsions prcancreuses ou cancreuses
du col de lutrus. Le traitement dpend videmment
de la gravit, et le pronostic est dautant meilleur
que le dpistage est prcoce.
Lexamen cytologique : il repose sur lobservation au microscope dun frottis cellulaire cervical effectu lors dun examen gyncologique. Le
cytopathologiste recherche la prsence de kolocytes,
de cellules atypiques ou de cellules indiffrencies.
A.I.M. 2002 N 83
C1
C2
Lexamen histologique : cest un examen microscopique ralis sur des coupes de tissus provenant de biopsies ou de pices dexrse. Cest cet
examen qui permet de poser le diagnostic :
Tissu sain.
Noplasie intra-pithliale de grade I : CIN I.
Les anomalies cellulaires touchent le tiers infrieur
de lpithlium (figure 3 C1).
Noplasie intra-pithliale de grade II :
CIN II. Les anomalies cellulaires touchent les deux
tiers de lpithlium (figure 3 C2).
Noplasie intra-pithliale de grade III :
CIN III. Les anomalies cellulaires touchent la totalit de lpithlium (figure 3 C3).
Le cancer invasif : Mmes caractristiques
que la CIN III, avec en plus une rupture de la lame
basale (figure 3 C4).
C3
C4
Lsions de lADN
p53
Rparation
p53
Protine
E1
E2
E4
E5
E6
E7
L1
L2
Fonction
Rplication de lADN viral
Rplication et rgulation de la transcription (inhibe lexpression de E6 et E7)
Maturation des virions
Stimulation de la prolifration cellulaire
Protine oncogne, favorise la dgradation de la protine p53
Protine oncogne, favorise la dgradation de la protine du rtinoblastome p105Rb
Protine majeure de capside
Protine mineure de capside
Duplication
p53
E6
p53
Mais dans les
cellules infectes par
des HPV oncognes, la protine E6 pige p53 et induit sa dgradation. La cellule
ne peut plus arrter son cycle cellulaire, ni mourir par
apoptose : les anomalies sont transmises aux cellules
filles.
pRB
E2F
5b Rle de E7.
L'entre et la progression des cellules dans la phase S du cycle cellulaire (phase de duplication de l'ADN) sont induites par le facteur de transcription E2F. Normalement, cette progression est contrle
par la protine du rtinoblastome, pRb, qui se lie E2F
et empche son action en cas de lsion (ci-dessus).
Dans les cellules infectes par des HPV oncognes
(ci-dessous), la protine E7 squestre pRb et libre E2F.
La cellule progresse dans la phase S, mme en cas de
lsion de lADN.
(enzymes reconnaissant des squences nuclotidiques trs spcifiques). Les fragments dADN
sont ensuite spars par lectrophorse puis transfrs sur une membrane de nitrocellulose. LADN
viral est alors mis en vidence sur ces membranes
par hybridation avec une sonde spcifique de
lHPV recherch. Une variante, le dot blot, nutilise pas dlectrophorse : lADN est directement
dpos sur une membrane puis hybrid avec la
sonde spcifique.
Lhybridation in situ : cette technique consiste
rechercher les squences des HPV directement sur
des coupes de tissus laide de sondes spcifiques
marques. Les lames sont ensuite lues sous un microscope, ce qui permet de localiser les cellules infectes dans le tissu (figure 6).
Lhybridation en phase liquide : cette technique ne ncessite pas de purification dADN. Le
prlvement ralis laide dune cytobrosse spcifique, est dans un premier temps dnatur (entre
autre pour librer lADN viral des cellules), puis mis
en prsence de cocktails de sondes spcifiques soit
des HPV haut risque, soit des HPV bas risque. Aprs
avoir t capturs, les hybrides forms sont rvls
laide danticorps anti-hybrides coupls une enzyme permettant une raction luminescente. Lintensit de la lumire mise est proportionnelle au
nombre de squences cibles dtectes. Une trousse
commerciale base sur ce principe, approuve par
la FDA aux Etats-Unis et par lAFSSAPS en France,
est utilisable en routine.
Lassociation de la dtection de lADN
dHPV et de la cytologie est trs efficace pour identifier parmi les patientes prsentant des anomalies cytologiques mineures celles qui sont le plus
risque de dvelopper des lsions du col utrin.
Par ailleurs, dans la mesure o le portage chronique dun HPV est le principal facteur de risque de
dvelopper un cancer du col, lADN des HPV doit
tre dtect de faon rpte pour que lon puisse
estimer quune patiente prsente un risque rel
de dvelopper des lsions (pr)cancreuses.
Enfin, la dtection des HPV a un avenir prometteur dans le suivi des patientes traites chirurgicalement pour des lsions du col utrin. En
effet, la non dtection rpte dADN viral en posttraitement pourrait signer une gurison.
Perspectives :
la vaccination anti-HPV
E2F
En interfrant avec
deux protines contrlant le cycle cellulaire, E6
et E7 font perdre la cellule les points de contrle de
son cycle cellulaire. Les anomalies gntiques s'accumulent au fur et mesure des
divisions, pr-requis pour aboutir au phnotype malin.
La vaccination prophylactique
Elle consiste induire chez les femmes une rponse immunitaire humorale visant neutraliser
les dterminants viraux responsables de lentre
cellulaire des HPV. Les agents immunognes sont
les protines de capside L1 et/ou L2 qui sauto-assemblent en pseudo-particules virales non infectieuses (VLP, pour Virus Like Particule).
La vaccination thrapeutique
Elle vise liminer les lsions pr-invasives
et invasives qui expriment les deux oncoprotines
virales E6 et E7. Dans ce cas, il est ncessaire de
gnrer une rponse immunitaire mdiation cellulaire (cellules CD8 cytotoxiques), capable dliminer les cellules infectes prsentant des pitopes
viraux associs aux molcules membranaires de
CMHI. Les molcules immunognes utilises sont
des protines recombinantes, des peptides viraux
synthtiques ou encore des virus de la vaccine recombinants exprimant des formes non fonctionnelles de E6 ou de E7.
Si des rgressions tumorales ont pu tre obtenues chez lanimal, les premiers essais de phase I
ou II mens chez des patientes ne sont pas trs
concluants : les rponses immunitaires semblent
tre limites certains haplotypes de CMHI. Par
ailleurs, les cellules infectes prsentent des dfauts
de prsentation de lantigne dans les phases avances de la maladie.
Dans lattente dun vaccin prophylactique, dont
lenjeu est de taille puisque, mme dirig contre le
seul HPV16, il permettrait de sauver 225 000
femmes par an dans le monde, il est indispensable
non seulement damliorer les mthodes de dpistages, mais aussi daugmenter la couverture de la
population.
Dr Jean-Luc Prtet,
Pr Christiane Mougin
A.I.M. 2002 N 83