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Futurs

Des avances mdicales qui changeront peut-tre un jour votre pratique

Lautopsie dune patiente


ge de 72 ans ayant t vaccine en juillet 2002 par amylode
bta 42 a montr llimination
de plaques damylode bta
dans le cerveau, soulignant la
forte efficacit potentielle de
cette approche. Hlas, elle a
aussi mis en vidence des signes
de mningo-encphalite, traduisant le caractre dltre de
linflammation provoque. Pour
les chercheurs, ces donnes devraient guider les futures approches dimmunothrapie.
Nature Medicine,
17 mars 2003.

Athrosclrose et
progniteurs des cellules
endothliales
Les rsultats dun travail
amricain men chez des sujets
risque cardiovasculaire mais
sans antcdents cardiovasculaires, suggrent que le nombre
de progniteurs des cellules endothliales pourrait constituer un
nouveau marqueur biologique de
la fonction vasculaire et du
risque cardiovasculaire. Une atteinte endothliale associe un
nombre insuffisant de progniteurs circulants pourrait favoriser la progression de lathrosclrose.
N Engl J Med 2003 ;
348 : 593-600.

Un gne de boulimie
Multifactorielle, lobsit est
une maladie en gnral polygnique. Nanmoins, certaines mutations causes dobsit monognique ont t identifies ; elles
affectent le gne du rcepteur
la leptine ou le gne du rcepteur de la mlanocortine 4
(MC4).
Une rcente tude mene auprs de 469 sujets caucasiens
souffrant dobsit svre (IMC
moyen : 44,1) montre que la survenue de crises boulimiques incontrles constitue une caractristique majeure des sujets
porteurs dune mutation du
gne MC4 perturbant le contrle
du comportement alimentaire.
N Engl J Med 2003 ;
348 : 1096-103.

2003 - A.I.M. 87

Cancer colorectal : valuer le risque


dans le sang

a perte de lempreinte du gne du facteur de croissance insulin-like 2 (IGF-2) est observe dans la muqueuse colique normale chez 30 % des patients ayant un cancer rectocolique et
chez seulement 10 % des individus sains. Elle entrane la perte dinactivation dune copie du gne et une expression accrue dIGF-2,
facteur de croissance tumoral retrouv dans diffrentes cellules de
lorganisme.
Lquipe de Cui, Feinberg et collaborateurs a men une tude pilote auprs de 172 sujets ayant subir une coloscopie, afin de vrifier si la perte dempreinte dIGF-2 dans les lymphocytes sanguins peut constituer un marqueur de risque de cancer
rectocolique. Selon les rsultats, les sujets ayant des antcdents de
cancer colorectal ont cinq fois plus de risques davoir un test sanguin
positif que les autres, les sujets porteurs de polypes 3,5 fois plus de
risques et ceux ayant des antcdents personnels de cancer colorectal 21 fois plus de risques.
Les chercheurs projettent de suivre un groupe plus large de patients pour confirmer que lanomalie survient avant le dveloppement
du cancer, en esprant que les rsultats de leurs travaux permettront
didentifier les sujets risque de cancer du clon. Certes, il sagit l
dun marqueur indirect, mais qui, sil tait suffisamment sensible,
pourrait permettre de prdire un trs faible risque de cancer colorectal et rendre inutile le dpistage par coloscopie.
Science, 14 mars 2003 : 1753-1679.

Sovereign - ISM

Vaccin anti-Alzheimer :
pour le meilleur
et pour le pire

Le risque du cancer du clon (ici, cancer du recto-sigmode en


radio baryte) pourrait-il tre lu dans un examen de sang ?

Pour traiter lobsit


Un facteur neurotrophique ciliaire recombinant ?

e facteur neurotrophique ciliaire


(CNTF) est un facteur endogne neuroprotecteur, prsent au niveau des cellules de Schwann et des astrocytes. Evalu
chez des patients souffrant de sclrose latrale amyotrophique, le CNTF a entran
une perte de poids consquente, inexplicable jusqu ce que lon dcouvre que ce
facteur partage avec la leptine certaines
voies de signalisation intracellulaire.
Le CNTF recombinant humain
(rhvCNTF), issu du gnie gntique, se lie
au rcepteur du CNTF et active le signal intracellulaire leptin-like qui rgule au niveau
hypothalamique la satit alimentaire.
Comme la leptine, le rhvCNTF est capable

dentraner une perte de poids prononce


chez la souris dficiente en leptine.
Mais dans un modle exprimental
dobsit induite par lalimentation, les taux
de leptine mesurs chez les souris sont levs et un apport exogne en leptine ne permet pas lamaigrissement. De mme, chez
lhomme, le traitement de lobsit par la
leptine sest rvl dcevant : les obses
seraient rsistants la leptine.
En revanche, chez lanimal du moins,
le rhvCNTF pourrait court-circuiter la
rsistance la leptine.
Cest ce quont tent de dmontrer chez
lhomme H-P Guler et coll. dans un essai
multicentrique en double insu randomis

incluant 173 adultes obses (IMC moyen :


41,1) non diabtiques, sous rgime hypocalorique et recevant chaque jour par
sous-cutane un placebo ou 0,3 g/kg,
1 g/kg ou 2 g/kg de rvhCNTF.
Les rsultats montrent une variation
pondrale moyenne de +0,1 kg dans le
groupe placebo, 1,5 kg dans le groupe
rvhCNTF 0,3 g/kg, de 4,1 kg dans le
groupe 1 g/kg et de 3,4 kg dans le
groupe 2 g/kg (p < 0,001). Ces premiers
rsultats sont donc plutt encourageants,
mais ncessitent confirmation par de plus
grands essais cliniques prospectifs.
Jama 2003 ; 289 : 1826-32.

Ou un anti-pileptique ?

e zonisamide, utilis dans le traitement


de lpilepsie, est connu pour son activit srotoninergique et dopaminergique
et certains essais cliniques de courte dure
ont rapport au chapitre des effets secondaires une perte de poids. Sur ces donnes,
une quipe du Duke University Medical
Center (Durham) a tent dvaluer les effets de cette molcule sur lamaigrissement
de sujets obses.
Ainsi, 60 patients prsentant un IMC
moyen de 36,3 ont t randomiss pour recevoir un placebo ou du zonisamide (dose
initiale de 100 mg/j, progressivement aug-

mente 400 mg/j voire 600 mg/j chez


les sujets ayant perdu moins de 5 % de leur
poids aprs 12 semaines). Paralllement,
tous taient soumis un rgime hypocalorique (rduction de 500 Kcal/j).
Au terme de 16 semaines dtude, lanalyse des rsultats en intention de traiter
montre une rduction de poids significativement suprieure dans le groupe zonisamide par rapport au groupe placebo
(5,9 kg contre 0,9 kg ; p < 0,001). Sur les
36 participants ayant poursuivi ltude
jusqu 36 semaines, ceux traits par zonisamide avaient en moyenne perdu 9,2 kg

la 32me semaine, contre 1,5 kg pour ceux


du groupe placebo.
Pour les auteurs, le zonisamide, en association avec un rgime pourrait favoriser la perte de poids. Les mcanismes impliqus ne sont pas connus, mais plusieurs
hypothses sont avances, telles que
laugmentation de la synthse de dopamine et de srotonine, la stimulation
de rcepteurs D2, ou linhibition de
lactivit de lanhydrase carbonique.
A suivre
Jama 2003 ; 289 : 1820-25.

BCG : des gnes


retrouvs pour une
efficacit amliore

Immunit intestinale :
des lymphocytes spciaux
Avec ses 300 m2 de superficie (proche de celle dun terrain
de tennis), la muqueuse intestinale est la plus grande surface de lorganisme en contact
avec lextrieur. De ce fait, lintestin est trs expos aux infections et la tche du systme immunitaire plutt ardue, puisquil
doit maintenir lquilibre entre
la conservation de la flore intestinale et la lutte contre les agents
infectieux.
Des chercheurs de lInserm
lInstitut Curie viennent de dcouvrir une nouvelle sous-population de lymphocytes T impliqus dans la rgulation de
limmunit intestinale et dfinis par un rcepteur membranaire unique, conserv entre
espces. Baptises MAIT (Mucosal Associated Invariant T
cells), ces cellules se multiplient
en labsence dimmunisation,
contrairement la plupart des
lymphocytes T, qui ne se multiplient quaprs contact avec
lagent pathogne dont ils sont
spcifiques.
Ces proprits originales indiquent une fonction singulire.
Absentes des tissus intestinaux,
les cellules NK (Natural Killer)
ne se multiplient pas non plus au
contact de lagent pathogne
mais peuvent reconnatre et dtruire certaines cellules, en particulier tumorales. Pourrait-on
envisager un rle analogue pour
les MAIT ? Cela pourrait ouvrir
de nouvelles perspectives un
traitement prometteur en cancrologie : limmunothrapie.

epuis 1921, grce Calmette et Gurin, la tuberculose peut tre prvenue par la vaccination.
Mais aujourdhui, si la vaccination de lenfant
rduit denviron 70 % lincidence de la tuberculose de
lenfant, il ne procure quune protection modeste et ingale chez ladulte.
Une quipe franco-britannique vient de montrer
que la rintroduction dans le BCG des gnes de la
rgion RD1, perdus durant lattnuation du vaccin, augmente de faon manifeste la protection vis-vis dune exposition Mycobacterium tuberculosis.
Les chercheurs recommandent donc la restauration du
locus RD1 dans nimporte quel vaccin BCG recombinant.
Nature Medicine, 14 mai 2003.

La tuberculose miliaire reste trs redoutable,


et sa frquence ne peut quaugmenter si les
infections BK en gnral ne se heurtent pas
un vaccin plus efficace.
Sovereign - ISM

La rigidit artrielle
prdit la mortalit par AVC

Nature 13 mars 2003 ;


422 : 164-9.

Ligand CD40 et syndromes


coronariens aigus
Accident vasculaire crbral ischmique des territoires
sylviens superficiels et profonds gauches, ainsi que le
territoire de lartre crbrale postrieure gauche (artre vertbrale). TDM de lencphale sana injection dun
patient de 63 ans, coupe axiale. Le risque dAVC grandit avec la vitesse de propagation de londe de pouls.

Stroke, 34, mai 2003.

Diabte : quand le foie devient pancras

a transplantation dlots pancratiques reste difficile du fait


du petit nombre de donneurs
et de la ncessit dun traitement immunosuppresseur. Plusieurs approches de
thrapie gnique ont t envisages, dont
lintroduction dun facteur de transcription dans le foie pour y induire
la production de cellules scrtrices
dinsuline.
Ainsi, des chercheurs amricains et japonais ont utilis ladnovirus HDAD,
vecteur dpourvu de tous les gnes des
protines virales et non hpatotoxique,
2003 - A.I.M. 87

pour introduire dans le foie de souris


exprimentalement diabtiques le facteur de transcription Neurod, ncessaire
la morphognse des lots pancratiques.
Le diabte des souris tant alors partiellement contrl, sans apparition dhpatite, les chercheurs ont ajout un autre
gne, celui dune hormone stimulant la
croissance des cellules bta : la btastimuline. Non seulement cette manipulation permet la correction du diabte, mais
elle induit la formation dans le foie de
structures proches des lots de Langerhans, capables de produire toutes les hor-

mones pancratiques : insuline, glucagon,


somatostatine
Pour les scientifiques, la prochaine tape
est de vrifier lefficacit de cette approche
et son innocuit sur dautres modles animaux, avant denvisager dventuels essais chez lHomme. Ainsi, une exprience
consisterait prlever chez un diabtique
des cellules pouvant tre transformes in
vitro en lots grce la btastimuline et
secondairement rimplantes chez le
mme patient.

Sovereign - ISM

lasticit de la paroi artrielle diminue, on le sait, sous linfluence


de lge, de lenvironnement et de certains facteurs gntiques. Un
travail ralis par lquipe Inserm 107 sous la direction de Stphane
Laurent vient de dmontrer que la rigidit artrielle constitue un facteur
prdictif de la mortalit par AVC.
Pour ce faire, les chercheurs ont mesur la rigidit artrielle chez 1 715
patients souffrant dune hypertension modre, sans symptme dAVC, de
maladie coronarienne ou de maladie cardiovasculaire. Ils ont pour cela utilis le calcul de la vitesse de propagation de londe de pouls (VOP), c'est-dire la vitesse de progression, le long de laorte, de londe produite par
lbranlement de lartre lors de ljection systolique. La VOP se calcule en
mesurant le temps coul entre le passage de londe lartre carotide et
lartre fmorale laide de capteurs mcanographiques.
Le risque relatif de dcs par AVC est augment de 72 % pour chaque
augmentation de la VOP de 4 mtres par seconde. Il sagit dune valeur
prdictive significative, indpendante des facteurs de risque classiques des
maladies cardiovasculaires : ge, tabagisme, cholestrol, HTA, diabte.
Les auteurs de ce travail concluent lintrt de la mesure de la rigidit
artrielle par le calcul de la VOP pour dtecter des patients hypertendus
haut risque dAVC. Cette mesure pourrait terme sinon remplacer, du moins
renforcer les scores de risque utiliss jusqu prsent.

Les plaquettes librent le


ligand CD40 quelles expriment lors de leur activation.
Une quipe germano-nerlandaise a valu chez des patients
atteints de syndrome coronarien
aigu la valeur de ce ligand
ltat soluble comme marqueur
prdictif de lvolution clinique
et de lactivit thrapeutique
dun anti-GP IIb/IIIa.
Une lvation de la concentration de CD40 est associe
une augmentation du risque de
survenue dun vnement cardiovasculaire. Le CD-40 pourrait donc constituer un marqueur
pour identifier un sous-groupe
de patients haut risque susceptible de bnficier dun traitement par anti-GP IIb/IIIa.
N Engl J Med 2003 ;
348 : 1104-11.

Nature Medicine, 21 avril 2003.