L'action du GFT505 sur les Rcepteurs Nuclaires PPAR

La molcule la plus avance en dveloppement par Genfit (GFT505) est un double agoniste des
Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPAR), une famille de rcepteurs nuclaires (NR) qui
rgulent la faon dont les cellules vivantes contrlent la fonction des organes. Ceci est lactivit cl
de Genfit, mais pour l'investisseur moyen, c'est totalement incomprhensible ce qui rend trs
difficile la prise de dcision rationnelle concernant investissement longue terme. Face ce dilemme,
je me suis mis tudier comment fonctionne le GFT505 et de se pencher sur les points forts et les
faiblesses ventuelles de la recherche entreprise par Genfit. Je l'ai fait pour mes propres intrts afin
que je puisse prendre des dcisions claires au sujet de mon investissement.
Mais observations sont bases sur des recherches approfondies partir d'un grand nombre de
documents publis dans les revues scientifiques internationales par les chercheurs spcialiss et sont
partags en toute bonne foi. Je donne ici une description simplifie des processus trs complexes
afin que les non spcialistes puissent les comprendre. Toutes corrections et modifications sont les
bienvenus.
Les Rcepteurs PPAR
Les PPARs sont un sous-ensemble des rcepteurs nuclaires (NR) qui modifient le fonctionnement
des cellules par rapport aux signaux chimiques venant de l'extrieur. Il y a beaucoup de types de NR
dont certaines sont spcifiques car ils ne rpondent uniquement qu' certains signaux tels que des
hormones. En rponse une molcule spcifique entrant dans une cellule et sa liaison avec un NR,
celui-ci ordonne certaines gnes de l'ADN exprimer (produire) des nouvelles substances
(principalement des protines) qui midifient la faon dont des organes ragissent.
Les PPARs sont une forme plus gnrale de la famille des NR car ils ragissent une gamme de
molcules d'activation avec une intensit variable en fonction de l'affinit pour la molcule former
une liaison avec le PPAR. Trois types de PPAR ont t identifis dans les annes 1990 et ont fait
l'objet d'intenses recherches qui ont abouti des milliers d'articles de recherche. Ils sont connus
comme PPARa (apha), PPARd (delta) et PPARg (gamma). PPAR bta (qui se trouve chez certaines
grenouilles) est un proche parent de PPARd chez les mammifres. Tous les PPARs sont trs
similaires, mais varient dans leur affinit se lier diffrentes molcules et aussi dans les processus
et les organes spcifiques qu'ils contrlent. Il existe galement des diffrences dans la nature de leur
activit chez l'homme par rapport d'autres mammifres, comme les souris, mais les principes
restent les mmes pour tous les PPAR et pour tous mammifres. Ces diffrences ont t tudis dans
les moindres dtails et sont bien documents.
Les PPAR sont de grandes structures, trs complexes, qui se fixent l'hlice de l'ADN en de
nombreux points et influencent un grand nombre de gnes au mme temps. Ils rgulent la faon
dont l'ADN rpond ou ne rpond pas, une molcule entrant dans la cellule. Les molcules entrant
dans la cellule ne peuvent influencer l'ADN que si le PPAR accepte de se lier avec la molcule
entrant, remplaant ainsi tout autre molcule dj lie. La PPAR ainsi modifi par le molcule
ordonne les gnes exprimer les substances spcifiques (principalement des protines) qui
modifient la faon dont les cellules fonctionnent.. jusqu' ce que la molcule lie est remplac par
un autre son tour. La molcule d'activation est appel un agoniste .. car il active le processus
cellulaire. D'autres molcules peuvent tre des antagonistes qui bloquent un processus ou agonistes
inverses qui inversent un processus. Une molcule qui est attache un PPAR est appel un ligand.
GFT505 est dcrit comme un agoniste qui active la fois les PPARa et PPARd. Cependant les
plusieurs documents dmontrent que les agonistes naturels des PPAR ont une affinit similaire et

activent les trois PPARs presqu'au mme niveau. Cela peut indiquer que le GFT505 active
galement PPARg un certain degr mais genfit confirm que le GFT505 n'active pas le PPARg.
Par consquent, notre intrt se porte d'abord sur les processus contrls par PPARa et PPARd en
rponse leurs leurs agonistes naturelles et les consquences qui se produisent lorsque le processus
ne fonctionne pas correctement.
PPARa
Le PPARa est le principal rgulateur de stockage et de mtabolisme des lipides dans le foie.
Le PPARa affecte principalement les cellules dans le foie et dans une moindre mesure, les reins, les
intestins, le cur et les tissus musculaires. Toute opration dans les cellules hpatiques qui
comprend le stockage, le mtabolisme, la conversion et le transfert des lipides vers d'autres sites est
rgul par la PPARa. En outre, il a t montr que la PPARa rgule le mtabolisme du glucose, des
lipoprotines (cholestrol), l'inflammation du foie et le mtabolisme des acides amins. Les
agonistes naturels de la PPARa sont des acides gras hautement insaturs qui sont produits par la
digestion de graisses insatures (huiles vgtales, des huiles omga-3) dans le systme digestif. Les
acides gras partiellement oxyds dans les tissus du foie sont les agonistes encore plus efficaces pour
PPARa de sorte que l'oxydation des acides gras acclre la combustion des graisses stockes dans le
foie.
Ce systme de rtroaction positive est conu pour viter de stocker trop de graisse dans le foie. Au
cours du jene, en l'absence de matire grasse fournie par la digestion, la PPARa, continue tre
activ par des acides gras partiellement oxyds et commander le foie brler les lipides stocks
afin de purger le foie et maintenir constant le taux de glucose sanguin. Ce systme de gestion de
lipides a la capacit de stocker et brler une grande quantit de graisse, pour maintenir le
niveaux optimal de glucose dans le sang. Il est conu pour fonctionner pendant des priodes de
forte consommation de matires grasses en alternance avec des priodes de jene au cours de
laquelle le foie peut tre purg de son excs de graisse, soit en brlant les graisses, soit par la
conversion de lipides en glucose, soit en transfrant les lipides vers les cellules lipidiques
l'extrieur du foie. Le systme choue lorsque l'apport en graisses (graisses satures en particulier)
dpasse les besoins nergtiques et la capacit normale de stockage sur une longue priode de
temps. Le foie deviens surcharg de graisse et endommag. Un foie endommag a une capacit plus
limit pour brler des acides gras, qui son tour conduit une rduction de fournir des acides gras
partiellement oxyds. Avec une plus faible disponibilit des agonistes les plus efficaces, le foie
devient de moins en moins performant.
La consommation de sucre rend galement le problme encore pire. Le sucre est constitu de
molcules de glucose et de fructose. Tandis que le glucose peut tre utilis directement comme
carburant pour les muscles, le fructose doit d'abord tre converti et stock sous forme de graisse
dans le foie. Contrairement l'apport en graisses directe, l'apport en fructose ne fourni pas un
agoniste de l'acide gras la PPARa afin d'ordonner le foie brler les graisses. La combinaison
d'une rgime riche en matire grasse et sucre est un dsastre pour le foie. Le sirop de fructose de
mas (High Fructose Corn Syrup, HFCS), utilis comme un substitut de sucre pas cher dans le
l'alimentation industrielle (en particulier aux Etats-Unis), est particulirement malsain lorsqu'il est
combin avec un rgime alimentaire riche en graisses satures.
PPARd
Les chercheurs semblent en savoir moins sur la PPARd que sur la PPARa. Des recherches rcentes
indiquent que la PPARd rgule galement le mtabolisme des lipides et du cholestrol mais semble

concentrer son activit dans les cellules l'extrieur du foie. La PPARd active un ensemble de gnes
requis pour la combustion des acides gras, mais pas les gnes impliqus dans la lipogense et le
stockage. Le PPARd est un rgulateur cl de la combustion des graisses dans les tissus non
hpatiques par la coordination de l'oxydation des acides gras. L'activation de la PPARd rduit ainsi
l'obsit en brlant l'excs de graisse priphrique, mais aussi en rgulant l'absorption de matires
grasses. La PPARd est le principal agent responsable de la sensibilit l'insuline et la
rgulation du taux de glucose dans le sang. Expression de la PPARd protge galement le muscle
cardiaque contre l'accumulation excessive de graisse. La PPARd est activ par les acides gras
insaturs.
PPARd a galement t signal comme activement impliqus dans la rparation et la cicatrisation
des blessures de la peau. Ceci peut tre li au procd de l'inversion de la fibrose chez les souris par
le GFT505.
PPARg
La PPARg comporte trois polymorphs (G1, G2 et G3) qui jouent un rle complmentaire ceux de
PPARa et PPARd. Ils sont impliqus dans la rgulation du stockage des graisses dans le foie et aussi
dans les tissus non-hpatiques. La PPARg contrle le stockage et le transport des lipides vers des
tissus lipidiques priphriques et protge les tissus non-lipidiques contre la surcharge graisseuse
afin de maintenir la fonction normale de l'organe. La PPARg2 rgule la rponse l'apport
d'lments nutritifs et de l'obsit. La PPARg est galement impliqu dans le maintien des niveaux
de glucose et la sensibilit l'insuline. Les agonistes naturels sont les acides gras insaturs mmes
que pour les autres PPAR.
Les processus cls et la stratgie Genfit
Compte tenu du chevauchement partiel des rles physiologiques des PPARs, il semble y avoir un
grand degr de redondance dans les fonctions fournies par les PPAR pour rguler le mtabolisme
des graisses. Une surcharge continue et importante de graisse et/ou une forte consommation de
sucre sur une longue priode de temps est donc ncessaire pour provoquer un dysfonctionnement
chronique des PPAR et une maladie du foie. Le facteur cl dans l'incapacit de rguler la surcharge
lipidique est l'insensibilit progressive des agonistes insaturs d'acides gras naturels, ce qui
conduit une diminution de la disponibilit des plus efficaces des agonistes : les acides gras
insaturs oxyds.
Si cette analyse est juste, on peut maintenant voir la pertinence de la stratgie de Genfit. Le but
principal est d'augmenter l'activit du Matre Rgulateur du Mtabolisme des Lipides dans le foie:
le PPAR alpha.
tant donn que le foie des patients souffrant du NASH ont une capacit rduite de fournir
suffisamment des agonistes naturels le plus efficace les acides gras insaturs partiellement oxyds,
la premire priorit est de complter ou de remplacer les agonistes naturels par une molcule
synthtique offrant une haute affinit et une haute activit stimuler l'oxydation des lipides par la
PPARa. Le but ici est de brler la surcharge des graisses du foie et de stimuler la production
d'acides gras insaturs partiellement oxyds, qui leur tour stimulent l'activit de la PPARa
naturellement.
Comme objectif secondaire, Genfit vise l'activation de PPAR delta afin de stimuler la combustion
des graisses et de rguler le mtabolisme des lipides et du cholestrol dans les cellules non
hpatiques de manire rduire l'obsit, augmenter la sensibilit l'insuline et rguler les niveaux
de glucose dans le sang. La PPARg qui rgule le stockage des lipides n'est pas vise directement,

peut-tre en raison des proccupations historiques de scurit sur les agonistes synthtiques PPARg.
Toutefois, si le PPARa et la PPARd fonction correctement afin de brler les graisses et rgnrent
un approvisionnement suffisant en acides gras insaturs partiellement oxyds, la PPARg pourra
alors fonctionner correctement et aucune autre action ne sera ncessaire.
A l'origine, Genfit a dvelopp le GFT505 comme un candidat mdicament pour le diabte, ne
changeant ensuite son indication en tant que mdicament candidat pour la NASH.
Sur la base de l'analyse ci-dessus, mme si la GFT505 serait efficace contre le diabte travers de
l'activation de la PPARd, ce changement d'indication a t une excellente dcision pour des raisons
thrapeutiques. En effet, son double activation des deux PPARa et PPARd ractiver la rgulation
du foie et la graisse non-hpatique doivent en faire un mdicament trs puissant pour traiter le
problme croissant de la NASH et de l'obsit et en mme temps peut agir pour prvenir le diabte
dont les patients du NASH sont pr-disposs.
Le stratgie actuelle de Genfit pour GFT505, la fois en termes de puissance thrapeutique et de
rentabilit commerciale est trs bien pense et parfaitement logique.
Un mot sur le choix du molcule GFT505 et son efficacit activer les PPAR
Un molcule qui active un rcepteur nuclaire doit rpondre simultanment deux conditions :
a) apporter une ou plusieurs changes chimiques entre le molcule et les sites chimiques spcifiques
dans le socle rcepteur du rcepteur nuclaire. Ces changes chimiques commandent l'expression de
diffrentes gnes contrles par le NR. L'efficacit des changes chimiques dpendent des fonction
chimiques apportes par le molcule mais aussi de l'emplacement gomtrique des mmes fonctions
chimiques sur le molcules qui doit correspondre au mieux la gomtrie des sites chimiques du
NR. Deux molcules avec la mme formule chimique mais avec une organisation gomtrique
diffrente n'auront pas la mme efficacit pour activer le NR.
b) Le molcule doit avoir une structure physique en trois dimensions qui correspond au mieux la
dimension du socle rcepteur du NR. S'il est trop grand il ne rentre pas dans le socle. S'il est trop
petit il sera facilement remplac par une autre molcule qui correspond mieux aux dimensions du
socle. Son efficacit sera donc rduit.
C'est la combinaison des deux paramtres chimiques et striques qui dtermine l'affinit et
l'efficacit du molcule pour activer les PPAR alpha et delta.
Genfit travail depuis 15 ans sur les activateurs NR et a du en examiner un nombre trs important de
candidats avant de choisir le GFT505. Mais depuis cette slection il y a de nombreuses annes
Genfit continu cette recherche et en a srement dcouvert d'autres molcules encore plus
efficace.
Le PDG de Genfit a mentionn dans ce sens des petits cousins du GFT505 et d'une molcule 30 fois
plus efficace que le GFT505 qui sera sans doute dvelopp pour d'autres indications que le NASH
comme par exemple la maladie du Crohn.
Albert F Wright PhD
Traduit du document original en Anglais en date d'octobre 2014
Modifi et mise a jour julliet 2015