Scores et recommandations dans la MVTE :

« Stop ou encore au-delà de 6 mois »

Nicolas Gendron
Service d’Hématologie Biologique
Hôpital européen Georges Pompidou
Innovations Thérapeutiques en Hémostase
INSERM_1140

@Gendronnico – nicolas.gendron@aphp.fr
 Recommandations de Bonne Pratique
pour la prise en charge de la maladie
veineuse thromboembolique chez
l’adulte
O. Sanchez, Y. Benhamou, L. Bertoletti, J. Constant, F. Couturaud, A. Delluc, A. Elias, A-M. Fischer, P.
Frappé, N. Gendron, P. Girard, A. Godier, C. Gut-Gobert, S. Laporte, I. Mahé, L. Mauge, N.
Meneveau, G. Meyer, P. Mismetti, F. Parent, G. Pernod, I. Quéré, M-P. Revel, P-M. Roy, P-Y. Salaün,
D.M. Smadja, M-A. Sevestre

Sanchez O et al. Rev Mal Res 2019

 Impact des facteurs de risques sur la récidive de MVTE
• N=558
• Proportion de récidives après arrêt du traitement anticoagulant

Non provoqué (ni majeur, ni mineur)

Provoqué par facteur mineur

Provoqué par facteur majeur

(chirurgie, grossesse, post-partum)

Baglin T., et al. Lancet 2003

 Impact de la durée de traitement sur la récidive de MVTE
Prolongation du traitement anticoagulant ne fait que reporter la récidive de MVTE en
comparaison à un traitement de courte durée chez les patients avec une EP non provoquée

• Etude PADIS-PE
• 371 patients avec un premier épisode d’EP non
provoquée
• Traité par AVK pendant 6 mois

AVK
Randomisé
Placebo

suivi de 18 mois

Couturaud F et al. JAMA 2015

Durée du traitement anticoagulant après un 1er épisode de MVTE non provoquée

Anticoagulant pour
3-6 mois

Balance bénéfice /
Arrêt ? Poursuite ?
risque

Pour une EP ou une TVP proximale, il est recommandé de choisir entre deux options, soit un
traitement anticoagulant d’une durée courte (3 ou 6 mois maximum), soit d’une durée non
limitée (Grade 1+).
Sanchez O et al. Rev Mal Res 2019
 Impact des facteurs de risques sur la durée de traitement
Traitement court Traitement long
Transitoire Persistant
- Chirurgie avec anesthésie générale dans - Cancer actif
les 3 derniers mois - Thrombophilie majeure : déficit en
- Fracture des membres inférieurs dans AT, Syndrome des antiphospholipides
les 3 derniers mois
1
M ajeur - Immobilisation > 3 jours pour motif
médical aigu dans les 3 derniers mois
- Contraception oestro-progestative2,
2 2
grossesse , post-partum , traitement
hormonal de la ménopause2
- Chirurgie avec anesthésie générale < 30 - Thrombophilie : déficit en PC, PS,
minutes dans les 2 derniers mois mutation homozygote FV, FII
- Traumatisme d’un membre inférieur - Maladies inflammatoires
M ineur
3
non plâtré avec mobilité réduite ≥ 3 jours chroniques digestives ou articulaires :
- Immobilisation < 3 jours pour motif Crohn, recto-colite hémorragique
médical aigu dans les 2 derniers mois
- Voyage > 6 heures
1
Plutôt traitement court Plutôt traitement long

Sanchez O et al. Rev Mal Res 2019

 Impact des facteurs de risques sur la durée de traitement
Fréquence d’une récidive de MVTE
MVTE récidivante non
15%
provoquée

NON LIMITÉ ?
Facteurs persistants
1ère MVTE non provoquée
9%
Facteur transitoire mineur

SEUIL 5%

3-6 Mois
3% 1ère MVTE provoquée
Par facteur majeur transitoire:
chirurgie, trauma, immobilisation, estrogène,
grossesse, post-partum, THS)
0 1 an ACCP, Chest 2016
Durée du traitement anticoagulant après un 1er épisode de MVTE non provoquée

• Nécessiter d’améliorer nos connaissances sur les patients qui ont fait un épisode de TVP
ou EP non provoqué et qui NE VONT PAS récidiver pour pouvoir arrêter le traitement
anticoagulant.
➢ Intêret d’utiliser des scores ???

Pour identifier patient chez qui il y a un

bénéfice le laisser un traitement
anticoagulant au long cours

Saignements

Récidive MVTE
 Comment distinguer
les patients à faible risque des patients à haut risque de
récidive de MVTE ?
 Score de Vienne

• Etude de cohorte prospective

• Multicentrique (4 centres)
• Entre 1992 et 2008
➢ 929 Patients avec un premier épisode NON
PROVOQUE de MVTE
• Inclusion au moment de l’arrêt du traitement
anticoagulant (AVK)
• Prélèvement 3 semaines après arrêt des AVK
• suivi : 43,3 mois
• CJP : Récidive symptomatique de MVTE
Eichinger S et al. Circulation 2010
 Score de Vienne

Internal validation
Cumulative probabilities (95% CI) of VTE recurrence within 5 years
• Low : 9.2% (5.4-15.5)
• Intermediate low: 21.0% (14.9-29.2)
• Intermediate high: 29.7% (21.5-40)
• High : 33.1% (25.5-42.1)
Eichinger S et al. Circulation 2010
Score de Vienne

Eichinger S et al. Circulation 2010

 Score de Vienne

• Sous groupe de 553 patients parmi les 929 inclus dans le score de Vienne
Patients avec un premier épisode NON PROVOQUE de MVTE
• Suivi : 68 mois (vs 43,3 mois)
• Mesure du taux de D-dimères à différents temps après arrêt des AVK :
• 3 semaines
• 3 mois
• 9 mois
• 15 mois
• 24 mois
• Updated Vienna Prediction Model
• Prédire la récidive à différents temps après l’arrêt des AVK
• N=150
Eichinger S et al. JAHA 2014
 Score de Vienne

AUC pour la prédicition du risque de récidive de MVTE After 3 weeks of VKA discontinuation
après 5 ans : After 3 months of VKA discontinuation
o 3 sem : 0,63 vs 0,65 (original model) After 15 months of VKA discontinuation
o 3 mois : 0,61
o 9 mois : 0,61
o 15 mois : 0,58

=> Performances sont inférieures au modèle original !

Eichinger S et al. JAHA 2014
Score de Vienne

Marcucci M et al. JTH 2015

 Score de Vienne

• Validation externe du VPM chez les patients après un 1er épisode de MVTE non provoqué
• La capacité du VPM à distinguer le risque de récidive des patients dans la cohorte de validation était au moins aussi
bonne que dans la cohorte originale.
• Attention : les patients de la cohorte de validation étaient plus âgés, avaient des taux de D-dimères plus élevés,
présentaient moins souvent une TVP distale et ont connu des récidives dans un délai légèrement plus court par
rapport à l'événement.

Marcucci M et al. JTH 2015

 Score de Vienne

• Étude de cohorte prospective multicentrique (faisant partie de l'étude SWITCO65+)

• 156 patients ≥ 65 ans
• MVTE non provoquée ayant suivi un traitement anticoagulant oral pendant 3 à 12 mois
• ATCD de MTEV 23/156 (15% patients)

• Mesure des D-dimères 12 mois après la MVTE => exclusion de 20 patients avec récidive entre l'arrêt des
AVK et la mesure des D-dimères.

• Suivi débutait après la mesure des D-dimères

CJP : Récidive de MVTE symptomatique objective confirmée entre 12 et 24 mois après le dosage des D-
dimères
17/156 (11%) à 12 mois et 26/156 (17%) à 24 mois

Tritschler T et al. Blood 2015

 Score de Vienne

• Incidence cumulée de récidive de MVTE est

similaire dans les deux groupes
• AUC pour la prédiction de récidive :
▪ 0,39 (95%CI, 0,25-0,52) à 12 mois
▪ 0,43 (IC95%, 0,31-0,54) à 24 mois.

=> L’update du VPM n'a pas permis de discriminer les patients âgés qui ont récidivé de ceux qui n’ont pas récidivé
Tritschler T et al. Blood 2015
 Score DASH

• Données individuelles patients issues de 7 cohortes

prospectives (Italie , suisse, UK, Canada, Autriche, USA)
• 1818 patients avec un 1er épisode non provoqué de MVTE

• Dosage D-dimères 3 à 5 semaines après arrêt des AVK

• Seuil : 500 ng/mL

• Suivi médian : 22,4 mois

• CJP : récidive symptomatique VTE
• Independent adjudication?
• N= 239
Tosetto A et al, JTH 2015
 Score DASH

• D-dimères < 500 ng/mL +2

• Age < 50 ans +1
• Sex masculin +1
• Hormone (OP or HRT in women): -2

• Risque de récidive annuel

• DASH ≤ 1 : 3,1% (2,3-3,9)
• DASH = 2 : 6,3% (5,0-8,1)
• DASH  3 : 12,3% (9,9-14,7)

Tosetto A et al, JTH 2015

 Score DASH

• Cohorte rétrospective multicentrique Italienne entre 01/2007- 09/2016

• 827 patients avec un 1er épisode non provoqué traité  3 mois avec AVK ou AOD (4,2%)

• Dosage des D-dimères 20-40 jour après arrêt des anticoagulants

• Cut-off : 500 ng/mL

• Suivi médian : 25,2 mois

• CJP : récidive symptomatique VTE
• No independent adjudication
• N=100 Tosetto A et al, JTH 2017
Score DASH

Tosetto A et al, JTH 2017

Score DASH

Low-risk ≤ 1
• Annualized recurrence rate
≤ 65 yrs
3,5% (2,5-4,7)
> 65 yrs • Cumulative risk of recurrence
3,6% (1,9-5,0)

Tosetto A et al, JTH 2017

Score DASH

https://www.mdcalc.com/dash-prediction-score-recurrent-vte#next-steps
 Score HERDOO-2

• Cohorte prospective multicentrique 10/2001 - 03/2006

• 646 patients avec un 1er épisode non provoqué traité par AVK pour une durée de 5 à 7 mois
• Dosage des D-dimères (Vidas) sous AVK
• Cut-off : 250 ng/mL

• Evaluation de l’obstruction résiduelle (séquelles) : Doppler +/- Scintigraphie V/P à l’inclusion

• Suivi moyen : 18 mois (1-47 mois)

• CJP: récidive symptomatique VTE

• Independent adjudication
• N= 91 Rodger MA et al, CMAJ 2008
Score HERDOO-2

Rodger MA et al, CMAJ 2008

 Score HERDOO-2

69 variables indépendantes ont été recueillies, et au moins 36 ont été prise en compte

La multivariée initiale n’a pas permis de créer un score identifiant les patients à faible risque chez les hommes (< 3%
risque annuel de récidive)

• For women only

• HER: any Hyperpigmentation, Edema,
or Redness in either leg:
• VIDAS D-dimer ≥ 250 µg/L:
• Obesity (BMI > 30kg/m2):
• Older age ≥ 65 years:
• Low risk: 0 to 1 point
• High risk: ≥ 2 points
• All men are considered at high-risk
1pt
1pt
1pt
1pt
Annual risk of recurrent VTE: % (95%CI)
Low-risk women (52.2%): 1.6% (0.3-4.6)
High-risk women: 14.1% (10.9%-17.3)
Men: 13.7% (10.8-17.0)
Rodger MA et al, CMAJ 2008
 Score HERDOO-2

• Etude de cohorte prospective internationale

• Patients avec un 1er épisode non provoqué traité pour une durée de 5 à 12 mois
• Femmes avec HERDOO2 ≤ 1 : Faible risque => STOP anticoagulant

• Tous les hommes et les femmes avec un HERDOO2 ≥ 2: Haut risque

• => Laisser à la discrétion du médecin qui suit le patient

• Suivi pendant 1 an :
• CJP: récidive symptomatique VTE
• CJ 2ndaire : saignements majeurs et décès
Rodger MA et al, BMJ 2017
 Score HERDOO-2

• 3155 participants éligibles

• 370 ont refusé de participer
• 2785 inclus
• 2747 analysés
• Age médian : 54.4 ± 16.7 ans
• 44.3% étaient des femmes
• TVP isolée : 40.5%
• EP isolée : 38.9%
• EP + TVP : 20.6%

• 70 patients ont présenté une récidive de VTE avec un décès due à une EP

Rodger MA et al, BMJ 2017

 Score HERDOO-2

% per 100 patient years

(95% CI)

Le risque de récidive chez les femmes à haut risque qui

ont arrêté l’anticoagulant était comparable à celui des
hommes qui ont arrêté l’anticoagulant (7,4 %, 3,0-15,3 %)
vs (8,4 %, 5,0-13,2 %)
Rodger MA et al, BMJ 2017
 Score HERDOO-2

En détails…

53% of low-risk
women took
estrogens

Femmes avec une MVTE sous œstrogènes sont une population à faible risque de récidive
Rodger MA et al, BMJ 2017
 Récidive de MVTE et oestrogènes
Récidives MVTE après arrêt du traitement chez les femmes ayant thrombosé sous estrogène

Kearon C et al. Annals Intern Med 2014

 Score HERDOO-2 et oestrogènes

En détails…

Incertitude pour les femmes à faible risque > 50 ans sans exposition à un traitement hormonal
Rodger MA et al, BMJ 2017
 Score HERDOO-2

• Après avoir suivi un traitement de 5 à 12 mois pour un premier épisode de MVTE non
provoqué, les femmes ne présentant aucun ou 1 critère HERDOO2 présentaient un faible
risque de récidive et pouvaient arrêter les anticoagulants en toute sécurité.
• 20 % des patientes ont été identifiées comme présentant un faible risque de récidive de MVTE.

• 50 % de ces femmes ont présenté une MTEV sous l'effet des œstrogènes (= faible risque de récidive en
soi).

• => Incertitude pour les femmes à faible risque > 50 ans

Rodger MA et al, BMJ 2017
 Quels scores de risque de MVTE ?
Vienna (2010) DASH (2012) HERDOO2 (2008)
Design Etude cohorte Données individuelles patients Etude cohorte
multicentrique prospective sur 7 études prospectives multicentrique prospective

Population 1er évènement TE non 1er évènement TE non 1er évènement TE non
provoqué provoqué provoqué
(TVP distale & proximale, EP) (TVP proximale, EP) (TVP proximale, EP)
sous AVK ≥ 3 mois Sous AVK (median 6.8 mois) Sous AVK 5-7 mois
Principaux SAPL + SAPL + SAPL +
critères Déficit en AT, PS, PC + Déficit en AT Déficit en AT, PS, PC
exclusion Cancer

D-dimères 3 semaines après arrêt AVK 3-5 semaines après arrêt AVK Sous AVK
Cut-off (variable continue) – 500 ng/mL 250 ng/mL (Vidas)

Objectif Récidive symptomatique TE Récidive symptomatique TE Récidive symptomatique TE

Suivi 43.3 mois (mediane) 22.4 mois (mediane) 18 mois (moyenne)

 Quels scores de risque de MVTE ?

Prédiction du risque de récidive : Définition « non provoqué »

Vienna (2010) DASH (2012) HERDOO2 (2008)

Non provoqué par :

Trauma X X X
Chirurgie X X X
Cancer X X X
Grossesse X X -
Immobilité - X X
Traitement hormonal X - -

X = critère exclu
 Quels scores de risque de MVTE ?
Vienna (2010) DASH (2012) HERDOO2 (2008)
N / âge 929 - 54 ans 1818 – 61 ans 646 – 53 ans
Récidive TE, n 176 239 91
Variables prédictives prise en compte 15 14 36 (parmi 69)

Evénement / variable prédictive > 10 > 10 2.5

=> underpowered

Validation interne Oui Oui Non

Validation externe Oui Oui Oui

Règle utilisée dans une étude Non Non Oui
Risque cumulé de récidive TE dans le 3.0% (1.3-3.7) 3.6% (1.9-5.0) 3.0% (1.8-4.8%)
groupe à faible risque, %(95%CI) Lowest quintile DASH ≤ 1 Femme avec
HERDOO2 ≤ 1
 Quels scores de risque de MVTE ?

• Plusieurs limites
• Définition non homogène du caractère non provoqué : Vienna a exclu les femmes avec des traitements hormonaux
alors que ces femmes étaient inclus dans HERDOO2 et DASH
• Standardisation et exclusion des facteurs de risques de thrombose mineurs +++
• Manque de validation externe robuste dans diverses populations
• Sexe et D-dimères présents dans les 3 scores
• Mais D-dimères après arrêt des anticoagulants (Vienna et Dash) versus sous anticoagulants (HERDOO2)
• Qu’en est il sous AOD ?
• HERDOO-2 D-dimères Vidas ! et 15% sous AOD (rivaroxaban)

• Interprétation différente pour l’âge

• DASH : moins de 50 ans
• HERDOO2 : supérieur à 65 ans

• Performances restent modérées

 Comment distinguer
les patients à faible risque
des patients à haut risque hémorragique

Risque de saignement majeur sous

anticoagulant 2 à 4% /an
AOD < AVK
 Risque hémorragie sous anticoagulant pour traitement MVTE ?

▪ 14 RCT et 13 études de cohorte

▪ 9982 patients sous AVK et 7220 sous AOD

▪ Incidence hémorragies majeures (100 patients-années)

▪ 1.74 (1-34-2.20) sous AVK
▪ 1.12 (0.72-1.62) sous AOD

▪ Incidence cumulée hémorragie majeur à 5 ans :

▪ 6.3% (3.6-10.0) sous AVK
▪ Taux de saignement fatal
▪ 8.3% (5.1-12.2) sous AVK
▪ 9.7% (3.2-19.2) sous AOD

▪ Les risques et les conséquences à long terme d'une hémorragie majeure liée aux
anticoagulants sont considérables.
Linkins et al., Ann Intern Med, 2003
 Scores ?

Scores ?

Klok FA et al, Blood, 2020

 Score RIETE

• 19274 patients with VTE

• Derivation sample: 13057 patients (66 ± 17 yrs / males 49%)
• Validation sample: 6572 patients (66 ± 17 yrs / males 50%)
• Clinical variables at the time of diagnosis of index VTE

• 3-month major bleeding risk

• Fatal
• Transfusion ≥ 2 units of blood
• Critical site: retroperitoneal, spinal, intracranial
• N= 314 (2.4%) in the derivation sample
• N= 159 (2.4%) in the validation sample
Ruiz-Giménez N et al, TH 2008
Score RIETE

Également facteurs de
risque de récidive de
MVTE !

Ruiz-Giménez N et al, TH 2008

 Score RIETE
Le principal objectif de cette étude était de pouvoir
distinguer les patients présentant un risque faible,
modéré ou élevé de saignement majeur au cours des 90
premiers jours de traitement.

Attention : 70% des patients sous AVK, le reste sous

HBPM

Dérivation

Validation
Ruiz-Giménez N et al, TH 2008
 Score RIETE

• Le principal objectif : la survenue d'une

hémorragie fatale dans les 90 jours
suivant le diagnostic de VTE, et
l'identification d'un score clinique
permettant de stratifier les patients en
fonction de leur risque d'hémorragie
fatale (faible, modéré ou élevé).

• 24395 patients ont été inclus dans cette

étude
• 546 patients (2.24%; 95% CI, 2.05–2.42)
ont présenté un saignement majeur,
parmis eux 135 (0.55%; 95% CI, 0.46–
0.65) en sont décédés.

Nieto JA et al, JTH 2010

 Score ACCP

▪ Les recommandations de l’American College of Chest Physician (ACCP) en 2016

suggèrent d'utiliser un tableau de 18 facteurs de risque d'hémorragie majeure

▪ Les facteurs de risque ont été sélectionnés après une revue de la littérature
▪ La définition de certains facteurs de risque est donc peu précise

▪ Les patients présentant :

▪ aucun facteur de risque → faible risque d'hémorragie majeure
▪ un facteur de risque → un risque modéré
▪ plusieurs facteurs de risque → risque élevé
▪ Comme pour le score RIETE, la précision prédictive globale s'est avérée modérée.

Kearon C et al, Chest 2016

Score ACCP
Kearon C et al, Chest 2016
 Score ACCP

• Objectif : Prédire le risque de saignement dans une cohorte de 2263 patients

sous anticoagulation prolongé du registre START2 (1522 traités par AVK et les
autres par des AOD).
• Plus de la moitié était classé à Haut Risque
• Suivi : 12 mois
• 48 évenements hémorragique (1.53%/year)
• *1.7%/year chez les patients à haut risque
• *0.95%/year chez les patients à faible risque

• L'incidence des saignements était plus élevée pendant les 90 premiers jours
de traitement (3,0 %/an) que par la suite (1,2 %/an ; risque relatif (RR), 2,5 [1,3-
4,7]).

Palareti G et al, JTH 2018

 Score VTE-BLEED
• Etudes post-hoc des essais RECOVER
HPBM 5 jours puis Dabigatran vs HPBM 5
jours puis AVK pendant mois
• 5107 patients avec MVTE

• C-statistic : 0.72 (95%CI, 0.67-0.76)

• Low-bleeding risk = VTE-BLEED score < 2 (74% of patients): 2.8% at 6-monts
• High-bleeding risk = VTE-BLEED score ≥ 2 (26% of patients): 26% at 6-months
Klok FA et al. ERJ 2016
Score VTE-BLEED

Klok FA et al. ERJ 2016

Score VTE-BLEED

Klok FA et al. ERJ 2016

 Score VTE-BLEED
Klok FA et al. TH 2017

• External validation using post-hoc analysis of HOKUSAI-VTE study

• LMWH + Edoxaban vs LMWH + VKA during 3 to 12 months
• 8240 patients with VTE
• Adjudicated major bleeding events during stable anticoagulation (i.e. after the first 30 days of
treatment)
• 0.82% (32/3899 in edoxaban group) versus 1.02% (40/3903 in VKA group)

Edoxaban VKA
VTE-BLEED <2 ≥2 <2 ≥2
MB during stable 0.53% 1.61% 0.49% 2.44%
anticoagulation

C-statistic 0.63 (0.54-0.72) 0.69 (0.61-0.77)

Quels scores de risque hémorragique ?
VTE-BLEED et risque de récidive thrombotique

Après arrêt du traitement après un 1er épisode d’EP non provoqué,

les patients à haut risque hémorragique selon VTE-BLEED, ne sont
pas à plus haut risque de récidive que ceux à faible risque
hémorragique

Klok FA et al, RPTH 2019

 Facteurs de risque de récidive à l’arrêt des anticoagulants
• R151 - Pour un premier épisode d’EP ou de TVP proximale provoqué par un facteur transitoire majeur, il est
recommandé un traitement anticoagulant d’une durée de 3 ou 6 mois maximum (Grade 1+).

• R152 - Pour un premier épisode d’EP ou de TVP proximale non provoqué par un facteur transitoire majeur et
en l’absence de facteur persistant majeur, il est suggéré un traitement d’une durée maximale de 6 mois dans
chacune des situations suivantes :
• si la règle HERDOO2 (Tableau 19) est négative (score ≤ 1) (Grade 2+),
• chez les femmes de moins de 50 ans (Grade 2+),
• en cas de risque hémorragique élevé (Grade 2+),
• en cas de TVP proximale (Grade2+),
• en présence d’un FDR mineur transitoire (ex voyage en avion de plus de 6 heures) (Grade 2+).

• R153 - Pour un premier épisode d’EP ou de TVP proximale non provoqué par un facteur transitoire majeur et
en l’absence de facteur persistant majeur :
• il est recommandé un traitement d’une durée non limitée si une thrombophilie biologique majeure est identifiée (déficit en
antithrombine, syndrome des antiphospholipides*, certains déficits en protéine C ou S) (Grade1+),
• il est suggéré un traitement d’une durée non limitée en cas d’EP à haut risque (Grade 2+),
• Dans tous les cas, la décision tiendra compte de la préférence du patient et du risque hémorragique.

Sanchez O et al. Rev Mal Res 2019

 Réévaluation du risque thrombotique et hémorragique

Saignements

Récidive MVTE - VTE-BLEED +++

- RIETE
- Femme : HERDOO-2 +++ (nécessite D-dimères VIDAS)
- Homme : DASH ? (nécessite l’arrêt du traitement…)
 Réévaluation du risque thrombotique et hémorragique

Réévaluation en RCP Thrombose +++

Saignements

Récidive MVTE

Réévaluation ANNUELLE de la balance

Thrombose.HEGP@aphp.fr
benefice/ risque +++

Sanchez O et al. Rev Mal Res 2019

 Thrombose.HEGP@aphp.fr

@Gendronnico - nicolas.gendron@aphp.fr