MISE AU POINT

SÉNOLOGIE

Cours Saint-Paul 2023

Rétrospectives et perspectives sénologiques

Dr Benoîte Mery

Centre Léon Bérard, Lyon

Le 21e cours francophone supérieur sur les
cancers du sein et les cancers gynécologiques
a largement permis une mise en lumière des
avancées marquantes de ces derniers mois
dans le cancer du sein, avec un changement
certain de nos stratégies thérapeutiques et
pratiques établies jusque-là, notamment pour
les tumeurs triples négatives, dont l’efficacité
du carboplatine et de l’immunothérapie en si-
tuation localisée est désormais bien documen-
tée. L’essor des anticorps drogue-conjugués a
été également souligné, puisqu’ils confirment
leur place prégnante dans l’arsenal thérapeu-
tique du cancer du sein métastatique pour les
tumeurs avec amplification de HER2 et triple
négatives, mais désormais aussi pour les tu-
meurs dites HER2-faibles, avec les résultats
de l’essai DESTINY-Breast04 et l’efficacité dé-
montrée du trastuzumab déruxtécan (T-DXd).
L’émergence de nouvelles classes thérapeu-
tiques illustre à nouveau la place cruciale de
l’expertise anatomopathologique, à l’instar des
tumeurs HER2-faibles, qui représentent plus
de la moitié des cancers du sein, et qui nous
amènent à reconsidérer nos stratégies théra-
peutiques usuelles, en particulier pour les tu-
meurs considérées jusque-là comme luminales
ou triple négatives. L’heure est à la médecine
de précision, avec des bouleversements à la
fois nosologiques et thérapeutiques.
Cet article vise à proposer une synthèse des
actualités riches et récentes dans le cancer
du sein localisé et métastatique, discutées
aux Cours Saint-Paul, afin d’éclairer nos chan-
gements de pratique et d’illustrer les progrès
considérables accomplis.

ACTUALITÉS DANS LES CANCERS DU SEIN LUMINAUX :

QUELLES ÉVOLUTIONS THÉRAPEUTIQUES MAJEURES ?

Cancer du sein précoce
En situation localisée, les don-
nées présentées et discutées ont
concerné plusieurs thématiques,
allant des modalités et de la du-
rée de l’hormonothérapie adju-
vante à la place des inhibiteurs de
CDK4/6, ainsi qu’une mise à jour
quant aux possibilités de grossesse
après cancer du sein.
La suppression ovarienne
Concernant la question de la sup-
pression ovarienne en situation
adjuvante, si l’étude ASTRRA avait
déjà objectivé un bénéfice à l’ad-
jonction d’une suppression ova-
rienne au tamoxifène, pendant
2 ans, chez 1 298 femmes jeunes
qui conservaient une activité ova-
rienne après chimiothérapie, de
nouveaux résultats ont été pré-
sentés à l’ASCO en 2022, avec qua-
siment 9 ans de recul, et implé-
mentant des informations utiles
en pratique courante (1). Dans
cette étude, dont l’objectif pri-
maire était la survie sans récidive,
1 282 patientes de 45 ans et moins,
porteuses d’un cancer du sein pré-
coce opéré, et qui ont toutes reçu
une chimiothérapie adjuvante, ont
été randomisées entre un bras de
traitement par tamoxifène seul
pendant 5 ans et un bras de trai-
tement qui associait tamoxifène
pendant 5 ans et goséréline pen-
dant 2 ans, à la posologie de 3,6 mg
tous les 28 jours.
L’adjonction de la suppression ova-
rienne est associée à une améliora-
tion significative de la survie sans

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récidive qui passe de 80,2 à 85,4 %
(HR = 0,67 ; IC 95 % = 0,51-0,87 ;
p = 0,0027) ; le pourcentage de re-
chutes métastatiques est de 12,2 %
dans le bras tamoxifène seul contre
8,5 % dans le bras de traitement
incluant la suppression ovarienne.
Il n’est pas objectivé de différence
significative en termes de survie
globale (HR = 0,78 ; IC 95 % = 0,49-
1,25 ; p = 0,3). Il est retrouvé des
taux de survie globale à 8 ans de
96,5 % dans le bras de traitement
comportant la suppression ova-
rienne, contre 95,3 % dans le bras
de traitement avec tamoxifène
seul. Il semble, à travers l’analyse en
sous-groupes, que les patientes de
40 à 45 ans bénéficient le plus de la
suppression ovarienne (2).
Cette amélioration de la survie sans
récidive chez les patientes pré-
ménopausées à haut risque de ré-
cidive et qui ont reçu une chimio-
thérapie vient étayer les données
des deux études de phase III
SOFT et TEXT, dans lesquelles,
avec un recul médian respec-
tif de 12 et 13 ans, il est retrouvé
un bénéfice de l’association anti-
aromatase (exémestane) et sup-
pression ovarienne, en comparai-
son à l’association tamoxifène et
suppression ovarienne, en termes
de survie sans récidive à distance
et de survie globale, bien que les
différences ne soient pas statisti-
quement significatives (3).
Les inhibiteurs de CDK4/6
L’autre point développé concer-
nant l’hormonothérapie et les pa-
tientes à haut risque de récidive
est celui de la place des inhibiteurs
de CDK4/6 en situation adjuvante.
Si les essais PENELOPE-B et PAL-
LAS, qui évaluaient le palbociclib
en situation précoce, sont négatifs,
les résultats de l’étude MonarchE
76
présentés à San Antonio en 2022
semblent quant à eux plus encou-
rageants (4, 5). Une nouvelle ana-
lyse intermédiaire de cette étude
de phase III a été présentée pour
la 4e fois, à 42 mois de suivi, et pu-
bliée début janvier dans la revue
The Lancet Oncology (6). Au total,
5 637 patientes à haut risque de
récidive ont été randomisées entre
un bras de traitement comportant
une hormonothérapie versus un
bras de traitement associant hor-
monothérapie et abémaciclib pen-
dant 2 ans.
Chez les patientes ayant reçu l’abé-
maciclib, il est objectivé un taux de
survie sans récidive infiltrante à
4 ans de 85,8 contre 79,4 % pour
les patientes qui ont reçu l’hormo-
nothérapie seule, avec un bénéfice
absolu de 6,4 % en faveur du bras
avec abémaciclib (HR = 0,664 ; IC
95 % = 0,578-0,762 ; p < 0,0001).
En termes de survie sans réci-
dive à distance, il est noté la sur-
venue de 281 événements dans le
bras de traitement avec abémaci-
clib contre 421 pour les patientes
qui recevaient l’hormonothérapie
seule, soit des taux de survie sans
récidive à distance de 88,4 % pour
les patientes recevant l’abémaci-
clib, versus 82,5 % sans abémaci-
clib (HR = 0,659 ; IC 95 % = 0,567-
0,767 ; p < 0,0001) avec un bénéfice
absolu de 5,9 % en faveur de la
combinaison. Ce bénéfice est
croissant avec le temps et se main-
tient à l’arrêt de l’abémaciclib.
Concernant les toxicités, il faut
souligner un plus grand taux de
thromboses dans le bras de traite-
ment avec abémaciclib (2,7 versus
0,7 %) et un taux de pneumopathies
interstitielles diffuses de 3,3 %.
Si les données en termes de sur-
vie globale sont encore imma-
tures à ce stade, il semble que
onko+ • mars 2023 • vol. 15 • numéro 125
MISE AU POINT
l’abémaciclib ouvre une brèche
en situation adjuvante, pour les
patientes porteuses d’un cancer
du sein à haut risque de réci-
dive, dans l’attente des résultats
ultérieurs.
La prolongation de
l’hormonothérapie
Concernant la durée de l’hormo-
nothérapie adjuvante, de nouvelles
données émanant de l’étude DATA
viennent questionner la prolonga-
tion systématique de l’hormono-
thérapie par anti-aromatase après
une hormonothérapie séquentielle
(7). Cette étude a inclus 1 660 pa-
tientes ménopausées, qui ont été
randomisées après 2 à 3 ans de ta-
moxifène pour recevoir 3 ou 6 ans
d’anti-aromatase (anastrozole), et
avait pour objectif primaire la sur-
vie sans récidive ajustée, à l’issue
des 3 années d’anti-aromatase.
Une stratification a été faite selon
le statut des RH, l’envahissement
ganglionnaire, l’expression de
HER2 et la durée de traitement par
tamoxifène.
Les résultats ont été présentés
avec un suivi médian de 10 ans, et
il est retrouvé une augmentation
de 3 % de la survie sans récidive
ajustée lorsque l’anti-aromatase
est poursuivie pendant 6 ans en
comparaison au groupe 3 ans (69,1
versus 66 % ; HR = 0,86 ; IC 95 % :
0,72-1,01 ; p = 0,073) ; il n’existe pas
de bénéfice en survie globale. Seuls
certains sous-groupes bénéficient
de la prolongation en termes de
survie sans récidive ajustée : les
patientes avec une tumeur expri-
mant à la fois les récepteurs aux
œstrogènes et la progestérone
(HR = 0,77 ; IC 95 % = 0,63-0,93 ;
p = 0,008) et qui ont un envahis-
sement ganglionnaire axillaire
(HR = 0,74 ; IC 95 % = 0,59-0,93 ;
p = 0,011).

Conséquemment, la prolongation
de l’anti-aromatase plus de 3 ans
après 2 à 3 ans de tamoxifène
ne doit pas être systématique,
mais est à considérer pour les
patientes à haut risque de réci-
dive (pN+), et avec une expres-
sion conjointe des récepteurs aux
œstrogènes et à la progestérone.
Grossesse et interruption
temporaire de
l’hormonothérapie
Enfin, les premiers résultats de la
cohorte POSITIVE présentés à San
Antonio en 2022 nous apportent
des éléments rassurants quant à
l’interruption de l’hormonothéra-
pie adjuvante pour autoriser une
grossesse (8). Il s’agit de la pre-
mière étude prospective qui s’est
intéressée à l’évaluation d’une
interruption temporaire de l’hor-
monothérapie pour un projet de
grossesse, avec comme critère de
jugement principal la survie sans
récidive (à distance, controlaté-
rale et homolatérale). Au total, 516
patientes ayant bénéficié d’une
hormonothérapie pour un cancer
du sein de stade I à III avec une
interruption de l’hormonothérapie
adjuvante entre 18 et 30 mois ont
été incluses dans cette cohorte
internationale. L’hormonothérapie
était interrompue pour une durée
maximum de 2 ans, avant sa reprise
pendant 5 ou 10 ans. Une durée de
3 mois de wash-out du tamoxifène
était retenue. Il a été utilisé comme
bras contrôle une cohorte de 1 499
patientes issue des essais SOFT et
TEXT, après appariement. Parmi
la patientes incluses, la majorité
(94 %) avait un cancer de stade I ou
II, et une minorité (6 %) un cancer
de stade III, et 42 % avaient reçu
du tamoxifène avant l’interruption,
contre 52 % qui avaient reçu l’asso-
ciation inhibiteur de l’aromatase et
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suppression ovarienne.
In fine, à l’issue d’un suivi médian de
41 mois, il est retrouvé un taux de
récidive de 8,9 % à 36 mois, avec un
taux de récidive à distance de 4,5
contre 9,2 et 5,6 % dans la cohorte
contrôle. Il est retrouvé un taux
comparable à la population géné-
rale d’anomalies congénitales (2 %)
et 64 % des patientes incluses ont
donné naissance à un enfant vivant.
Si ces premiers résultats sont
rassurants quant au fait d’inter-
rompre l’hormonothérapie de
manière transitoire chez des pa-
tientes prises en charge pour un
cancer de stade I-II, il est difficile
de conclure pour les patientes
qui étaient porteuses d’un cancer
du sein de stade III au regard du
faible nombre de patientes ; pour
les 23 patientes N2 de la cohorte,
le taux de récidive était de 18,7 %.
Il sera indispensable d’attendre
l’actualisation de ces résultats
avec un suivi plus long.
Cancer du sein
métastatique
En situation métastatique, de nou-
veaux résultats viennent élargir les
perspectives thérapeutiques pour
les cancers du sein exprimant les
récepteurs hormonaux (RH+) HER2
négatifs (HER2-).
Le sacituzumab govitécan
Fort des résultats obtenus dans la
population triple négative, le saci-
tuzumab govitécan (SG), qui cible
notamment la protéine membra-
naire TROP-2 fortement expri-
mée dans la majorité des cancers
du sein, a été évalué au sein de la
population RH+ HER2- lourdement
prétraitée ; l’étude TROPiCS-02,
essai de phase III a ainsi comparé
le SG versus une chimiothérapie
Cours Saint-Paul 2023
au choix du médecin chez 534 pa-
tientes, et les patientes avaient déjà
été traitées par hormonothérapie
et inhibiteurs de CDK4/6, ainsi que
par taxanes, et devaient avoir reçu
au moins deux lignes de chimio-
thérapie en phase métastatique.
L’étude est positive statistique-
ment sur son objectif principal, la
survie sans progression, et a fait
l’objet d’une présentation à l’ASCO
en 2022. Les données de l’étude
ont été actualisées à la fois pour la
survie globale, qui était un critère
secondaire de l’essai, mais aussi en
termes de qualité de vie et présen-
tées à l’ESMO. Concernant la survie
globale, le SG est associé à un bé-
néfice de 3,2 mois, statistiquement
significatif (14,4 versus 11,2 mois ;
HR = 0,79 ; IC 95 % = 0,65-0,96 ;
p = 0,02) (9).
Si la valeur clinique de ce bénéfice
interroge, notamment au regard
de la tolérance du sacituzumab
govitécan, qui est celui d’une
chimiothérapie classique, avec
principalement neutropénie et
diarrhées, cela pourrait constituer
une nouvelle option thérapeu-
tique à considérer dans l’attente
d’un éventuel remboursement, et
la présentation des données com-
plètes de qualité de vie.
Les SERDs
L’autre perspective thérapeutique
nouvelle concerne l’hormonothéra-
pie, avec une quinzaine de nouveaux
SERDs (dégradeur du récepteur aux
estrogènes) actuellement en cours
de développement. À la différence
du fulvestrant, disponible depuis
20 ans, ces nouvelles molécules
s’administrent par voie orale.
> L’élacestrant
L’essai de phase III EMERALD est
le premier à avoir rapporté des
77

résultats positifs en faveur d’un
SERD oral, l’élacestrant. Dans cette
étude, 447 patientes ménopausées,
qui avaient déjà reçu une à deux
lignes d’hormonothérapie, dont une
avec des anti-CDK4/6, ont été ran-
domisées entre l’élacestrant ou une
hormonothérapie standard seule
(fulvestrant ou inhibiteur de l’aro-
matase), et il était recherché sur
l’ADN tumoral circulant à l’inclusion
une mutation ESR1.
Il existe un bénéfice en survie sans
progression en faveur de l’élaces-
trant avec un hazard ratio de 0,7 (IC
95 % = 0,552-0,880 ; p = 0,0018) avec
une médiane de survie sans pro-
gression passant de 1,91 à 2,79 mois ;
l’efficacité du SERD oral semble plus
importante dans le sous-groupe de
patientes avec une tumeur porteuse
d’une mutation ESR1 (HR = 0,546 ; IC
95 % = 0,387-0,768 ; p = 0,0005) ; si
la médiane de survie globale n’est
pas atteinte, l’analyse intermédiaire
objective une tendance en faveur de
l’élacestrant, en particulier dans la
population ESR1 muté (10).
Cette étude confirme l’efficacité
d’un SERD oral par rapport au
fulvestrant, avec un bon profil de
tolérance, et en particulier dans
les tumeurs avec mutation ESR1.
> L’amcénestrant et
le girédestrant
Deux essais de phase II randomisés
ont été présentés à l’ESMO 2022
évaluant des SERDs oraux, AMEE-
RA-3 avec l’amcénestrant (11), et
l’essai acelERA (12) avec le girédes-
trant. Pas de bénéfice démontré en
termes de survie sans progression
pour les deux molécules, avec un
profil de tolérance médiocre pour
l’amcénestrant (toxicité digestive,
asthénie), et un arrêt de dévelop-
pement de cette molécule. Il est à
noter que dans ces deux études,
78
environ 40 % des patientes étaient
porteuses d’une mutation ESR1.
> Le camizestrant
À noter, plus récemment, cepen-
dant des résultats prometteurs
pour le camizestrant (AZD9833),
présentés à San Antonio en no-
vembre, avec un bénéfice en sur-
vie sans progression, dans l’étude
SERENA-2, essai randomisé mul-
ticentrique de phase II, et des
études de phase III en cours avec
cette même molécule (13). Pour
rappel, il est possible à l’heure
actuelle d’inclure nos patientes en
bonne réponse thérapeutique, en
situation de première ligne à l’issue
de 6 mois de traitement par anti-
aromatase et inhibiteur de CDK4/6
dans l’essai SERENA-6, étude de
phase III randomisée, en double
aveugle, qui permet de monitorer
l’apparition d’une mutation ESR1,
et en cas d’apparition de cette
mutation, sans progression cli-
nique, d’administrer un SERD oral
de nouvelle génération (AZD9833)
utilisé dans l’étude SERENA-2 (14).
Les inhibiteurs d’AKT
Concernant les inhibiteurs d’AKT, si
leur difficulté en pratique clinique
réside principalement dans leurs
nombreux effets secondaires, avec
notamment des rashs cutanés, des
diarrhées et l’hyperglycémie, qui
souvent conduisent à l’arrêt du trai-
tement, il a été présenté à San Anto-
nio en 2022 les résultats positifs de
l’essai de phase III CAPItello-291
qui comparait capivasertib plus
fulvestrant contre fulvestrant plus
placebo ; il s’agit d’un des premiers
essais randomisés ayant inclus des
patientes pré-traitées par inhibi-
teurs de CDK4/6 et les patientes
progressaient après un inhibiteur de
l’aromatase.
L’adjonction du capivasertib au
onko+ • mars 2023 • vol. 15 • numéro 125
MISE AU POINT
fulvestrant double la survie sans
progression, qu’il y ait ou non une al-
tération de la voie AKT. Les effets se-
condaires de grade 3 à type de rashs
cutanés, diarrhées et hyperglycémie
ont conduit à l’arrêt du traitement
chez 13 % des patientes (15).
Ces résultats viennent conforter
les résultats de l’essai de phase II
FAKTION, pour laquelle l’associa-
tion du capivasertib (inhibiteur
d’AKT) au fulvestrant améliorait
la survie sans progression et la
survie globale, chez des patientes
hormono-résistantes (16).
L’association abémaciclib
+ anti-aromatases
Enfin, concernant l’actualisation
des données de survie globale des
patientes porteuses d’un cancer du
sein métastatique RH+ HER2- et trai-
tées par l’association abémaciclib et
anti-aromatases en première ligne,
une seconde analyse intermédiaire
de l’étude MONARCH 3 présentée à
l’ESMO en 2022 a objectivé une mé-
diane de survie globale de 67,1 mois
dans le groupe abémaciclib et hor-
monothérapie versus 54,5 mois dans
le groupe hormonothérapie seule
(HR= 0,754 ; IC 95 % = 0,584-0,974 ;
p = 0,0301). Le suivi médian était de
70,2 mois. Il a été également pré-
senté des données de survie globale
dans la population de patientes qui
présentaient une maladie métasta-
tique viscérale, avec une médiane
de survie globale de 65,1 mois pour
l’association abémaciclib et hormo-
nothérapie contre 48,8 mois pour
le groupe hormonothérapie seule
(HR = 0,708 ; IC 95 % = 0,508-0,985).
Cependant, malgré un bénéfice de
plus de 12 mois dans le groupe de
patientes avec abémaciclib, ces ré-
sultats ne sont pas statistiquement
significatifs et les données finales
sont attendues pour 2023 (17).

ACTUALITÉS DANS LES CANCERS DU SEIN TRIPLE NÉGATIFS :
QUELS NOUVEAUX ALGORITHMES ?
En situation localisée
Au chapitre des cancers du sein
triple négatifs localisés, une large
session des cours Saint-Paul a per-
mis de reposer les standards de
traitement actuel et de souligner
les questions en suspens.
Les standards
> Le carboplatine
Toutes les études récentes (Ge-
parSixto et BrighTNess) (18, 19)
convergent vers la place centrale
du carboplatine comme chimio-
thérapie néoadjuvante privilégiée
pour les tumeurs triple négatives
localisées.
> Le pembrolizumab
L’arrivée du pembrolizumab avec
les résultats de l’essai pivotal KEY-
NOTE-522 a complété ce schéma
thérapeutique néoadjuvant pour les
stades II-III, définissant un nouveau
standard de traitement (20).
> La chirurgie
Pour les tumeurs de stade I, il est
jusque-là toujours recommandé
une chirurgie de première inten-
tion suivie d’une chimiothérapie
standard adjuvante constituée
d’anthracyclines et de taxanes,
à partir des stades pT1b et pT1c.
À partir des stades II et III, un
traitement systémique premier
est quant à lui recommandé, avec
une polychimiothérapie compre-
nant du carboplatine et de l’im-
munothérapie par pembrolizu-
mab, permettant à l’issue, après
chirurgie, d’adapter le traitement
systémique, en fonction de la ré-
ponse histologique.
80
> Le traitement post-chirurgie
Beaucoup de questions se posent
encore quant au traitement post-
chirurgie, notamment celle de
l’intérêt de poursuivre le pembro-
lizumab pour les patientes en ré-
ponse histologique complète, et, a
contrario, pour les patientes qui ne
sont pas en réponse histologique
complète, se pose la question de
la poursuite du pembrolizumab, et
de l’implémentation d’autres trai-
tements qui ont montré un intérêt,
en combinaison avec le pembro-
lizumab (capécitabine et olaparib
pour les patientes mutées BRCA).
Des essais sont actuellement en
cours pour tenter de répondre à
ces questions.
Le carboplatine
en néoadjuvant
Dans ce contexte, une autre étude
de phase III présentée à San Anto-
nio en 2022 a posé à nouveau la
question de l’intérêt du carbo-
platine en situation néoadjuvante
(21). Au total, 720 patientes entre
2010 et 2020, essentiellement
pré-ménopausées (58 %) avec des
tumeurs considérées comme lo-
calement avancées (60 %) et des
atteintes ganglionnaires (89 %) ont
été incluses. Les patientes étaient
randomisées entre un traitement
avec paclitaxel (100 mg/m² pour
huit cycles) avec ou sans carbo-
platine (AUC2, pour huit cycles),
puis recevaient quatre cycles d’AC
(adriamycine/cyclophosphamide)
ou d’EC (épirubicine/cyclophos-
phamide) toutes les 3 semaines.
Le suivi médian des patientes a été
de 67,6 mois. Le critère de juge-
ment principal était la survie sans
onko+ • mars 2023 • vol. 15 • numéro 125
MISE AU POINT
événement (SSE).
Il a été objectivé une SSE à 5 ans de
70,7 % (IC 95 % = 65,8-75,6) dans le
groupe avec carboplatine contre
64,1 % (IC 95 % = 59,0-69,2) dans le
groupe contrôle avec un HR à 0,80
(IC 95 % = 0,62-1,03 ; p = 0,081).
Concernant la survie globale à
5 ans, celle-ci est retrouvée à
74,4 % (IC 95 % = 69,7-79,1) dans le
groupe avec carboplatine contre
66,8 % (IC 95 % = 61,7-71,9) dans le
groupe contrôle, avec un HR à 0,74
(IC 95 % = 0,56-0,97 ; p = 0,029). Si
cette étude est négative sur son cri-
tère de jugement principal, il existe
un bénéfice à adjoindre du carbo-
platine au regard des résultats de
survie globale, mais également en
termes de réponse histologique
complète (pCR). En effet, chez les
patientes de moins de 50 ans où ce
bénéfice est surtout marqué, il est
retrouvé un taux de pCR qui passe
de 41,5 à 61 %, une SSE à 5 ans qui
passe de 61,7 à 74,2 % (HR = 0,64 ;
IC 95 % = 0,47-0,87 ; p = 0,004),
et une survie globale à 5 ans qui
passe de 65,9 à 77,1 % (HR = 0,61 ;
IC 95 % = 0,44-0,85 ; p = 0,003).
Cet essai confirme donc à nou-
veau l’intérêt du carboplatine
en situation néoadjuvante dans
le cancer du sein triple négatif
précoce.
Le pembrolizumab
Concernant l’étude KEYNOTE-522,
si les données de survie globale ne
sont pas encore matures, les der-
niers résultats présentés en début
d’année ont montré une survie
sans événement à 3 ans signifi-
cativement augmentée passant de

76,8 à 84,5 %, avec une diminution
du risque d’événement (progres-
sion, récidive locale ou à distance
et second cancer) de 37 % avec un
HR à 0,63 (IC 95 % = 0,48-0,82), et
ce quel que soit le statut PD-L1 de
la tumeur. Concernant les toxici-
tés, un arrêt du traitement lié aux
effets indésirables était retrouvé
chez 27,7 % des patients du groupe
pembrolizumab contre 14,1 % dans
le groupe placebo (20).
Si l’analyse HRQoL (health-rela-
ted quality of life) de l’étude n’a
pas retrouvé d’effet significatif
de l’adjonction du pembrolizu-
mab sur la qualité de vie, à tra-
vers l’analyse des PRO (patient-
reported outcomes) il sera néces-
saire de disposer d’une analyse
à plus long terme des toxici-
tés aiguës et chroniques liées à
l’immunothérapie.
Le sacituzumab govitécan
En termes de perspectives théra-
peutiques nouvelles, il faut mention-
ner la présentation à l’ASCO 2022
des premiers résultats de l’étude
NeoSTAR avec l’évaluation du SG en
situation précoce. Dans cet essai, les
patientes étaient porteuses d’une
tumeur du sein triple négative supé-
rieure à 1 cm ou avec envahissement
ganglionnaire (tumeurs T1c et T2)
et recevaient quatre cycles de SG. À
l’issue de ces quatre cycles, une éva-
luation radiologique était pratiquée,
et en l’absence de bonne réponse,
une biopsie tumorale était effectuée,
ainsi que l’adjonction d’une chimio-
thérapie avant chirurgie. Le critère
de jugement principal était le taux
de réponse histologique complète
(pCR). Au total 50 patientes ont été
incluses, et 11 avaient une tumeur de
stade I.
15 réponses complètes sur 29 pa-
tientes ont été objectivées, soit un
onko+ • mars 2023 • vol. 15 • numéro 125
taux de pCR de 52 %, chez les pa-
tientes qui avaient reçu le SG seul ;
dans la population globale qui in-
cluait les patientes qui avaient reçu
une autre chimiothérapie, le taux
de pCR était de 30 % (IC 95 % :
18-45) ; à noter un taux de pCR de
86 % parmi les huit patientes qui
étaient porteuses d’une mutation
constitutionnelle de BRCA (22).
Si ces données restent encore
préliminaires, il s’agit de la pre-
mière étude rapportée en phase
précoce avec le SG qui valide l’in-
térêt de poursuivre cette évalua-
tion princeps, avec notamment
la détermination de la durée du
traitement, la possibilité d’une
association avec un inhibiteur de
checkpoint et/ou inhibiteur de
PARP, et l’identification de bio-
marqueurs, ouvrant des perspec-
tives thérapeutiques nouvelles
pour le traitement des cancers
triple négatifs au stade précoce.
En situation métastatique
Si jusque-là les cancers du sein
métastatiques triple négatifs
étaient les parents pauvres dans le
développement de nouvelles armes
thérapeutiques, il faut souligner
les récentes avancées majeures
telles que l’immunothérapie avec
le pembrolizumab, mais aussi les
anticorps conjugués.
Le sacituzumab govitécan
En effet, les anticorps drogue-
conjugués font désormais partie
de l’arsenal thérapeutique, avec
notamment le SG disponible en
accès précoce après deux lignes de
traitement par chimiothérapie se-
lon les données de l’essai de phase
III ASCENT. Sur le plan structurel,
le SG est un anticorps humanisé
anti-TROP2 couplé au SN-38, un
Cours Saint-Paul 2023
métabolite actif de l’irinotécan, et
un linker hydrolysable assure la
liaison des deux, permettant une
libération du métabolite actif uni-
quement dans les cellules tumo-
rales. L’étude a évalué le SG chez
468 patientes qui présentaient un
cancer du sein triple négatif loca-
lement avancé ou métastatique
et qui progressaient après deux
lignes de chimiothérapie ; les pa-
tientes ont été randomisées entre
le bras SG et le bras chimiothéra-
pie au choix de l’investigateur.
Un bénéfice en survie sans pro-
gression dans le bras SG (5,6 ver-
sus 1,7 mois ; HR = 0,41 ; IC 95 % :
0,32-0,52 ; p < 0,001) a été objec-
tivé, ainsi qu’en survie globale
(12,1 versus 6,7 mois ; HR = 0,48 ; IC
95 % = 0,38-0,59 ; p < 0,001). Ces
résultats étaient observés dans
tous les sous-groupes, y compris
chez les patientes plus lourdement
prétraitées.
Concernant les effets secondaires,
il s’agissait essentiellement de
neutropénies (51 % dans le bras SG
versus 33 %), et de diarrhées (10 %
dans le bras SG versus 1 %) (23).
Le pembrolizumab
Concernant la place de l’immuno-
thérapie, celle-ci est également
bien définie depuis les résultats de
l’étude KEYNOTE-355, qui a mon-
tré un bénéfice net en survie sans
progression et en survie globale
avec l’adjonction du pembrolizu-
mab à la chimiothérapie en situa-
tion de première ligne, pour les
patientes identifiées par un seuil
de score CPS à 10. Dans cet essai
de phase III, 847 patientes ont été
randomisées entre le bras de trai-
tement pembrolizumab + chimio-
thérapie versus le bras de traite-
ment par chimiothérapie seule,
avec une stratification selon le sta-
tut PDL1 et le score CPS.
81

Pour les patientes avec un score
CPS supérieur ou égal à 10, un
gain en survie sans progression
(9,7 contre 5,6 mois dans le bras
chimiothérapie seule ; HR = 0,65 ;
IC 95 % = 0,49-0,46 ; p = 0,0012) a
été observé ; le bénéfice est éga-
lement retrouvé en survie globale
(HR = 0,73 ; IC 95 % = 0,55-0,95) ;
pas de bénéfice significatif retrou-
vé pour les patientes avec un score
CPS inférieur à 10 (24).
Le pembrolizumab est désormais
disponible en accès précoce à la
dose de 200 mg tous les 21 jours
en combinaison à une chimiothé-
rapie par carboplatine et gemci-
tabine et/ou paclitaxel pour les
patientes avec un statut PD-L1
positif et un score CPS supérieur
ACTUALITÉS DANS LES CANCERS DU SEIN HER2-POSITIFS :
QUELS NOUVEAUX PARADIGMES EN 2023 ?
Le basculement
nosologique
Les tumeurs HER2-faibles
Si en situation localisée, il n’existe
pas de nouveauté marquante pour
le cancer du sein HER2-positif,
le changement tient à l’évolution
conceptuelle du statut HER2, et
une fragmentation du cadre noso-
logique usuel, avec l’émergence
des tumeurs dites HER2-faibles,
nous conduisant à reconsidérer
l’ensemble de nos stratégies théra-
peutiques, pour les tumeurs consi-
dérées jusque-là comme luminales
ou triples négatives. Cette nouvelle
approche nosologique a largement
été discutée cette année aux Cours
Saint-Paul, avec comme impéra-
tif la nécessité de disposer d’un
82
ou égal à 10 en situation de pre-
mière ligne métastatique. Pour
ces patientes, il est primordial de
privilégier dès que cela est pos-
sible une inclusion dans un essai
thérapeutique, pour permettre
notamment l’accès à de nouvelles
drogues en cours d’évaluation au
sein d’essais de phase III.
Les essais en cours
On notera l’intérêt de l’essai AS-
CENT 04 en situation de première
ligne, en cas de statut PD-L1 posi-
tif, qui compare l’association SG
et pembrolizumab versus chimio-
thérapie standard et pembroli-
zumab (25) et l’essai TROPION-
Breast02, permettant un accès
éventuel au datopotamab déruxté-
can (dato-Dxd) en comparaison à la
scoring HER2 pour tous les cancers
du sein, au regard de la révolution
que constituent les anticorps dro-
gues conjugués et notamment le
trastuzumab déruxtécan (T-DXd)
dans cette population HER2-faible,
qui représente quasiment 45 % des
cancers du sein. Le raisonnement
en statut HER2 positif ou négatif,
avec amplification ou non de HER2,
est désormais obsolète. L’expres-
sion de cette protéine est en réalité
continue, et passait jusque-là sous
les radars, car sans effet thérapeu-
tique, puisque les thérapies anti-
HER2 étaient réservées aux cancers
du sein dits HER2-positifs. L’hété-
rogénéité du niveau d’expression
de HER2 par les cellules tumorales
et le développement d’anticorps
conjugués ont permis de bousculer
onko+ • mars 2023 • vol. 15 • numéro 125
MISE AU POINT
chimiothérapie standard chez les
patientes qui ne sont pas éligibles
à un traitement par inhibiteur de
PD-1/PD-L1 en première ligne du
cancer du sein triple négatif loca-
lement récurrent, inopérable ou
métastatique (26). En effet, cet
anticorps conjugué anti-TROP-2
associé au déruxtécan a déjà mon-
tré un signal d’efficacité et de
tolérance prometteur dans l’essai
TROPION (27). Il est enfin égale-
ment pertinent d’avoir accès à une
analyse génomique afin de propo-
ser dès que cela est possible une
thérapie ciblée, également dans le
cadre d’essais, à l’instar de l’essai
SAFIR02 qui a montré un bénéfice
en survie après recherche des ana-
lyses génomiques, et accès à une
thérapie ciblée (28). n
cette classification dichotomique
des cancers du sein HER2-positif
et HER2-négatif, avec une effi-
cacité démontrée des nouvelles
drogues cytotoxiques conjuguées
à des anticorps anti-HER2 chez
les patientes porteuses d’un can-
cer du sein avec faible expression
de HER2, où HER2 est un vecteur
permettant d’adresser la chimio-
thérapie au sein des cellules tumo-
rales. Ces anticorps conjugués ont
un mécanisme d’action novateur
avec à la fois un effet sur la cel-
lule cancéreuse, mais aussi sur le
micro-environnement via un effet
bystander. Ces tumeurs HER2-
faibles sont fréquentes puisqu’elles
représentent, on l’a dit, plus de la
moitié des cancers du sein, d’où la
nécessité de mieux les identifier au

regard des perspectives thérapeu-
tiques nouvelles pour les patientes.
Ainsi, la classification anatomo-
pathologique évolue vers la
détermination :
• des tumeurs HER2-négatives
(score 0),
• des tumeurs HER2-positives
(score 3+ et 2+ amplifiés)
• et des tumeurs HER2-faibles
(score 1+ et 2+ non amplifiés)
selon les dernières recomman-
dations établies par le groupe
d’étude des facteurs pronostiques
par immunohistochimie dans les
cancers du sein (GEFPICS) (29). Il
faut en outre insister sur le statut
versatile du statut HER2-faible et
son évolutivité entre tumeur pri-
mitive et métastase, avec un taux
de discordance évalué à 39 %,
plaidant conséquemment pour
une évaluation la plus récente
possible du statut HER2 et une
nouvelle biopsie des lésions mé-
tastatiques (30).
Le trastuzumab déruxtécan
L’étude de phase III randomi-
sée et multicentrique (DESTINY-
Breast04) a ainsi évalué l’effica-
cité du T-DXd par rapport à une
chimiothérapie standard chez les
patientes porteuses d’un cancer
du sein métastatique HER2-faible,
en progression après hormono-
thérapie et/ou une ou deux lignes
de chimiothérapies. Parmi les 557
patientes incluses, 494 patientes
étaient porteuses d’une tumeur
RH+ (88,7 %).
Dans cette cohorte RH+, il existe
une survie sans progression
nettement supérieure pour le
bras de traitement avec T-DXd
(10,1 contre 5,4 mois pour le bras
chimiothérapie ; HR = 0,51 ; IC
95 % = 0,40-0,64 ; p < 0,001) ainsi
qu’un bénéfice en survie globale
onko+ • mars 2023 • vol. 15 • numéro 125
(23,9 contre 17,5 mois respective-
ment ; HR = 0,64 ; IC 95 % = 0,48-
0,86 ; p = 0,0028). Le bénéfice est
le même dans la population globale
de l’étude, et notamment dans la
population triple négative avec un
HR à 0,48 pour la survie globale qui
passe de 8,3 à 18,2 mois (31).
Au regard de ces résultats, le
T-DXd est actuellement dispo-
nible en accès précoce pour les
patientes atteintes d’un cancer
du sein HER2-faible métastatique
qui ont reçu au moins une ligne de
chimiothérapie au stade métas-
tatique ou qui ont développé une
récidive de la maladie pendant ou
dans les 6 mois suivant la fin d’une
chimiothérapie adjuvante.
En situation métastatique
Le trastuzumab déruxtécan
Au-delà de cet affinement de stra-
tification du statut HER2, l’étayage
de l’arsenal thérapeutique pour les
cancers du sein métastatiques qui
surexpriment HER2 s’est poursuivi,
avec notamment les résultats de
l’étude DESTINY-Breast03 et l’effi-
cacité démontrée du T-DXd com-
paré au T-DM1 en situation de deu-
xième ligne après un traitement
antérieur par taxanes et trastuzu-
mab, avec une réduction du risque
de progression de plus de 70 % et
une survie sans progression mé-
diane non atteinte versus 6,8 mois.
Environ 60 % des patientes étaient
pré-exposées au pertuzumab.
Si les données ne sont pas encore
matures en termes de survie glo-
bale, il existe une différence en
survie globale à 1 an en faveur du
bras T-DXd (94,1 versus 85,9 % ;
HR = 0,56 ; IC 95 % = 0,36-0,86).
Concernant la toxicité, qui était
le point questionnant, quant au
Cours Saint-Paul 2023
risque notamment de survenue
de pneumopathie interstitielle, il
est retrouvé majoritairement des
pneumopathies de faible grade
avec un taux de 10,5 %, sans pneu-
mopathie de grade 4 ou 5.
Des données complémentaires
ont été présentées à San Antonio,
en particulier concernant le sous-
groupe de patientes porteuses de
métastases cérébrales contrôlées,
où il est retrouvé un maintien de
l’amplitude du bénéfice en termes
de survie sans progression, avec
une survie sans progression de
15 mois dans le groupe de patientes
traitées par T-DXd, versus 5,7 mois
dans le groupe de patientes trai-
tées par T-DM1. À noter également
un taux de réponse complète de
28 %, et un taux de réponse par-
tielle de 36 % pour ces patientes
en particulier (32).
Ces résultats sans précédent en
faveur du T-DXd, et notamment
pour les patientes avec une at-
teinte cérébrale, ont plaidé pour
un changement de pratique à
court terme pour en faire un
standard de deuxième ligne et le
traitement est actuellement dis-
ponible en France en situation de
deuxième ligne, en accès précoce.
Le tucatinib
Concernant le tropisme cérébral
des cancers du sein HER2-positifs,
il est notable de souligner à nou-
veau la singularité de l’étude HER-
2CLIMB qui a permis l’inclusion de
patientes porteuses de lésions cé-
rébrales actives, en faisant la seule
grande étude randomisée avec
métastases cérébrales actives. En
effet, environ 50 % des patientes
développeront des métastases
cérébrales au cours de l’évolution
du cancer HER2-positif, avec une
morbidité plus importante que les
83

autres localisations métastatiques ;
cependant, il est à considérer que
ces localisations cérébrales sont
similaires au reste de la maladie
systémique en termes de sensibi-
lité au traitement et de pharmaco-
cinétique. C’est dans ce contexte
que s’inscrit l’étude HER2CLIMB,
qui a évalué le tucatinib, un inhi-
biteur très sélectif pour HER2
chez 612 patientes, préalablement
traitées par trastuzumab, pertu-
zumab et T-DM1, en combinaison
à l’association capécitabine plus
trastuzumab.
L’adjonction du tucatinib à l’asso-
ciation capécitabine plus trastuzu-
mab est associée à une augmenta-
tion significative de la survie sans
progression (7,8 contre 5,6 mois ;
HR = 0,54 ; IC 95 % = 0,42-0,71 ;
p < 0,001), mais également de la
survie globale (21,9 mois contre
17,4 mois, HR = 0,66 ; IC 95 % =
CONCLUSION
In fine, au regard de l’ensemble
des progrès thérapeutiques ex-
haustivement présentés durant ce
congrès, de nombreuses données
permettent de faire évoluer nos
pratiques dans la prise en charge
de nos patientes porteuses d’un
cancer du sein. L’algorithme déci-
sionnel dans le cancer du sein
HER2-positif s’est modifié subs-
tantiellement, avec une velléité
certaine d’implémenter ces nou-
velles drogues en situation adju-
vante de manière précoce à l’ins-
tar de l’étude DESTINY-Breast05.
Concernant le cancer du sein
84
0,5-0,88 ; p < 0,005). Ces béné-
fices ont également été objectivés
dans le groupe des patientes por-
teuses de métastases cérébrales,
que celles-ci soient jugées actives
ou qu’elles aient été antérieure-
ment prétraitées. Dans la popula-
tion des patientes avec des métas-
tases cérébrales actives, le taux
de réponse objective est de 47 %
(IC 95 % = 33,7-61,2 ; p = 0,03),
avec une survie sans progression à
12 mois de 35 % (contre 0 % dans le
groupe des patientes sous placebo,
HR = 0,36). Chez les 30 patientes
qui présentaient une progression
cérébrale isolée et qui ont pour-
suivi, après un traitement local, le
tucatinib dans le cadre de l’essai,
le risque de seconde progression
ou de décès a été réduit de 67 %
(HR = 0,29 ; IC 95 % = 0,11-0,77).
Sur le plan de la tolérance, il faut
souligner essentiellement des
luminal à haut risque de récidive,
plusieurs éclaircissements sont
apportés quant aux modalités de
l’hormonothérapie. Il faut égale-
ment souligner les nombreuses
discussions quant à l’élargissement
de la technique du ganglion senti-
nelle, et le recours à la radiothéra-
pie hypofractionnée à privilégier
dès que cela est possible, ainsi que
l’impérieuse nécessité de disposer
d’un scoring HER2, le statut positif
ou négatif ne suffisant plus à la lu-
mière des avancées thérapeutiques
majeures présentées ici. Enfin, de
l’espoir pour les cancers du sein
onko+ • mars 2023 • vol. 15 • numéro 125
MISE AU POINT
effets secondaires de grade 1 à 2
incluant l’asthénie, des troubles
digestifs, des syndromes palmo-
plantaires et une élévation des
transaminases (33).
Ainsi, le tucatinib vient complé-
ter l’arsenal thérapeutique anti-
HER2 et est devenu un nouveau
standard en troisième ligne, que
les patientes présentent ou non
des métastases cérébrales, ou un
standard de deuxième ligne en
cas de métastases cérébrales. En-
fin, il est à noter que la stratégie
thérapeutique globale retenue en
cas de progression cérébrale iso-
lée reste la poursuite du traite-
ment systémique entrepris, avec
l’implémentation en parallèle
d’un traitement focalisé au niveau
cérébral avec radiothérapie ou
chirurgie, à discuter de manière
systématique.
triple négatifs avec l’implémenta-
tion de nouvelles drogues à la fois
en situation localisée, comme en
situation métastatique associée à
des bénéfices en survie.  n
✖ L’auteur déclare ne pas avoir de liens
d’intérêt en rapport avec cet article.
Mots-clés :
Cancer du sein, Actualités,
Cours Saint-Paul 2023,
Triple négatif, HER2,
Médecine de précision

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