SYNDROMES MYÉLODYSPLASIQUES

Le retour de la décitabine, ■ Auteurs

par voie orale ? Emmanuel GYAN,

Tours.

Sandrine KATSAHIAN,
Équivalence d’exposition pharmacocinétique et résultats préliminaires Paris.
d’efficacité et sécurité d’une étude randomisée en cross-over de
phase 3 (étude ASCERTAIN) d’un agent hypométhylant oral ASTX727
(cédazuridine/décitabine) en comparaison avec la décitabine IV.
Pharmacokinetic Exposure Equivalence and Preliminary Efficacy
and Safety from a Randomized Cross over Phase 3 Study
(ASCERTAIN study) of an Oral Hypomethylating Agent ASTX727
(cedazuridine/decitabine) Compared to IV Decitabine.
D’après la communication orale de Garcia Manero et al., abstract #846, ASH 2019.

Contexte de l'étude agir, avec une augmentation du taux

Utilisée outre-Atlantique de façon
beaucoup plus large qu’en Europe, la
décitabine est un agent déméthylant
qui est à l’ADN ce que la 5-azacitidine
est à l’ARN. Les deux agents sont des
inhibiteurs de la DNA méthyltransfé-
rase, et ont été associés à une sur-
vie prolongée dans les SMD de haut
risque, avec 26 mois de médiane de
survie avec la 5-azacitidine en compa-
raison avec 15 mois pour traitement
au choix de l’investigateur (Fenaux
et al., 2009), et de 12 mois vs. 7,8
mois avec la décitabine en compa-
raison avec le best supportive care
(Kantarjian et al., 2006). Dans les
LAM, la 5-azacitidine est aussi asso-
ciée à une survie plus longue de 4,1
mois chez les sujet âgés (Dombret
et al., 2015), et de 2,7 mois avec la
décitabine (Kantarjian et al., 2012).
Dans les SMD, la différence de straté-
gie d’administration des deux drogues
a peut-être conduit au déférencement
de la décitabine en France. En effet,
dans l’étude de Kantarjian, elle arrêtée
en cas de non-réponse, tandis que la
5-azacitidine était administrée jusqu’à
progression (Fenaux et al., 2009).
Or on sait que les déméthylants
ont parfois besoin de temps pour
de réponse avec le temps d’admi-
nistration (Silverman et al., 2011).
La décitabine n’a peut-être pas dit
son dernier mot, car, à l’instar de
l’azacitidine qui poursuit un dévelop-
pement par voie orale, une prodrogue
orale de la décitabine associée à la
cédazuridine, un inhibiteur de la
cytidine déaminase (qui dégrade la
décitabine) est en cours de mis au
point, comme en témoigne cette étude
de pharmacocinétique dans laquelle
le patient est son propre contrôle. Au
cours de l’étude de phase 1, les au-
teurs ont montré que 30 à 40 mg de
décitabine orale associée à 100 mg
de cédazuridine permet d’obtenir une
AUC comparable à celle d’une injec-
tion de 100 mg de décitabine IV, avec
un ration d’AUC Oral/IV de 98%. Dans
une phase II, les 80 patients atteints
de SMD/LMMC ont obtenu des taux
de réponse (RC + RP + amélioration
hématologique) de 60%, avec une du-
rée médiane de la réponse complète
de 13,3 mois et de survie de 18,3
mois, ce qui est plutôt encourageant
par rapports aux résultats cliniques de
la décitabine IV dans cette population
rappelés plus haut.
Objectifs de l'étude
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L’étude ASCERTAIN est une étude étaient à l’appui de cette observa-

Figure 1 : schéma de
l’étude ASCERTAIN.
de phase 3 randomisée évaluant au
cours d’une séquence de traitement
par ASTX727, la différence au cours
des deux premiers cycles entre la
pharmacocinétique de l’ASTX727 et
la décitabine IV (figure 1).
L’étude randomisée en cross-over
permet d’évaluer la différence de
pharmacocinétique avec un design
permettant de s’affranchir de la va-
riabilité interindividuelle, mais ne
permettra pas de conclure quant à
une supériorité dans la mesure où
tous les patients sont traités à partir
du cycle 3 par l’ASTX727.
Résultats de l’étude
Les 133 patients randomisés étaient
principalement des hommes (65%),
IPSS Int-1 et Int-2 (64%), dépen-
dants des transfusions pour 39%,
et avec une médiane d’ECOG à 1.
L’objectif principal, à savoir le ratio
de la moyenne géométrique de l’AUC
entre les deux premiers cycles, était
calculé à 98,9, ce qui témoigne
d’une comparabilité pharmacoci-
nétique malgré une variabilité in-
tra-sujet de 32% (figure 2). Les ana-
lyses de sensibilité supplémentaires
tion. En outre, une étude pharma-
codynamique de la méthylation de
promoteurs de LINE-1 a montré des
résultats comparables (figure 3). Les
résultats de réponse de la phase 2
étaient confirmés avec une réponse
globale de 64%, dont un taux de ré-
ponse complète de 12%. 32% des
patients dépendants des transfu-
sions à la baseline ont obtenu une
indépendance transfusionnelle de
plus de 8 semaines. Les effets se-
condaires étaient comparables entre
les deux groupes.
En résumé, les auteurs concluent que
cette formulation de décitabine orale +
inhibiteur de CDA est pharmacolo-
giquement et cliniquement équi-
valente à la forme IV, représentant
une alternative « patient friendly »
à la décitabine IV.
Quels impacts sur les connais-
sances et les pratiques cliniques ?
Les contraintes de stabilité et de
préparation des agents déméthylants
obligent un nombre certain de pa-
tients à effectuer des allées et ve-
nues à l’hôpital pour l’administration

Cycle 1 Cycle 2
(int/high risk MDS;
CMML; AML 20-30% blasts) Oral ASTX727 IV Decitabine ≥ 3 cycles
1 tablet x 5 d 1 h IV infusion x5 d
Sequence A
1.1 Oral ASTX727
Randomization 1 tablet x 5 d

At least 118 evaluable Sequence A

IV Decitabine Oral ASTX727
patients with adequate PK
1 h IV infusion x 5d 1 tablet x 5 d
in Cycles 1 and 2

Major entry criteria Primary endpoint

• Candidates for IV decitabine • Total 5-d decitabine AUC
• ECOG PS 0-1 equivalence (Oral/IV 90% CI
• Life expectancy of ≥ 3 months between 80% and 125%)
• Adequate Organ Function Secondary endpoints
• One prior cycle of HMA is allowed • Efficacy: Response rate; Transfusion
independance; duration of response;
Leukemia-free and overall survival
• Safety of ASTX727
• Max Lina-1 demethylation
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 SYNDROMES MYÉLODYSPLASIQUES ■ Abstract #846

ORAL ASTX727 IV DEC

1000
Plasma DEC AUC0-24 (h.ng/mL)

Individual decitabine exposures from

oral fixed-dose ASTX727 dosing
100 largely overlapped with IV decitabine
BSA-based dosing

Individual
Geometric mean

10
Day 1 Day 2 Day 5 Day 1 Day 5

Cycle 1 Cycle 2
(n=62) (n=63) ASTX727
0
IV decitabine
-2
Max. %LINE-1 Demethylation

-4
-6
LSM (95% CI)

-8
-10
-12
-14 -11.2%
-12.0%
-13.3% ∆ -0.8%
-16 -14.0%
-18 ∆ -0.7%

• No significant difference in % LINE-1 DNA demethylation between ASTX727

and IV decitabine (<1% difference in each cycle)

de leur traitement, avec des durées de ces déméthylants oraux :

de traitement qui s’allongent avec • quelle place de l’ASTX727 par Figure 2 : comparaison
les progrès thérapeutiques. rapport à l’azacitidine orale qui de l’AUC0-24 entre
La perspective d’une administra- trouve une place en entretien décitabine IV et
tion orale représente en effet une dans la LAM actuellement ? ASTX727.
amélioration significative de la qua- • comment associer l’ASTX727
Figure 3 : étude
lité de vie des patients, surtout si avec d’autres agents comme
pharmacodynamique
l’efficacité et la tolérance sont au ceux décrits dans l’introduction ? de la déméthylation
rendez-vous. • l’inhibiteur de CDA peut-il en- des promoteurs
Il reste toutefois plusieurs questions traîner des interactions médica- LINE-1.
à traiter avant de pouvoir bénéficier menteuses délétères ?
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• comment accompagner au des perspectives intéressantes d’un

mieux ces patients exposés à point de vue pratique pour les pa-
des effets secondaires ? tients, avec une modification des or-
Même si le concept n’est pas révolu- ganisations hospitalières et/ou d’hos-
tionnaire (l’ASTX727 reste un agent pitalisation à domicile. La place des
déméthylant), le développement de infirmières de thérapies orales voire
cette nouvelle thérapie orale offre d’IPA sera sans doute cruciale.
■ Références
1. Dombret, H., Seymour, J.F., Butrym, A., Wierzbowska, A., Selleslag, D., Jang, J.H., Kumar, R., Cavenagh, J., Schuh, A.C.,
Candoni, A., Récher, C., Sandhu, I., Bernal del Castillo, T., Al-Ali, H.K., Martinelli, G., Falantes, J., Noppeney, R., Stone,
R.M., Minden, M.D., McIntyre, H., et al (2015) International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens
in older patients with newly diagnosed AML with &gt;30% blasts. Blood, 126, 291–299.
2. Fenaux, P., Mufti, G.J., Hellstrom-Lindberg, E., Santini, V., Finelli, C., Giagounidis, A., Schoch, R., Gattermann, N., Sanz,
G., List, A., Gore, S.D., Seymour, J.F., Bennett, J.M., Byrd, J., Backstrom, J., Zimmerman, L., McKenzie, D., Beach, C. &
Silverman, L.R. (2009) Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of
higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. The lancet oncology, 10, 223–32.
3. Kantarjian, H., Issa, J.-P.J., Rosenfeld, C.S., Bennett, J.M., Albitar, M., DiPersio, J., Klimek, V., Slack, J., de Castro, C.,
Ravandi, F., Helmer III, R., Shen, L., Nimer, S.D., Leavitt, R., Raza, A. & Saba, H. (2006) Decitabine improves patient
outcomes in myelodysplastic syndromes. Cancer, 106, 1794–1803.
4. Kantarjian, H.M., Thomas, X.G., Dmoszynska, A., Wierzbowska, A., Mazur, G., Mayer, J., Gau, J.-P., Chou, W.-C., Buckstein, R.,
Cermak, J., Kuo, C.-Y., Oriol, A., Ravandi, F., Faderl, S., Delaunay, J., Lysák, D., Minden, M. & Arthur, C. (2012) Multicenter,
Randomized, Open-Label, Phase III Trial of Decitabine Versus Patient Choice, With Physician Advice, of Either Supportive
Care or Low-Dose Cytarabine for the Treatment of Older Patients With Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia. Journal
of Clinical Oncology, 30, 2670–2677.
5. Silverman, L.R., Fenaux, P., Mufti, G.J., Santini, V., Hellström-Lindberg, E., Gattermann, N., Sanz, G., List, A.F., Gore, S.D. &
Seymour, J.F. (2011) Continued azacitidine therapy beyond time of first response improves quality of response in patients
with higher-risk myelodysplastic syndromes. Cancer, 117, 2697–2702 Available at: https://doi.org/10.1002/cncr.25774.

■ Critique méthodologique

Dans l’étude ASCERTAIN, le sujet est ici son propre témoin et reçoit, dans un ordre aléatoire,
l’ASTX727 et la décitabine IV. Le principal avantage de cet essai croisé est d’être, à effectif iden-
tique, plus puissant que l’essai en bras parallèles. Il faut garder à l’esprit que le gain de puissance
est d’autant plus grand que la variabilité intra-sujet est faible par rapport à la variabilité inter-sujets
et que la différence d’effet attendu entre les deux traitements comparés est faible par rapport à
la variabilité inter-sujets.
En effet, l’essai crossover sera plus puissant qu’un essai en bras parallèle s’il existe une corrélation
forte entre les mesures faites chez le même sujet (ici variabilité intra-patient de 32%) et que les
mesures effectuées chez le même sujet soient moins variables que celles effectuées entre sujets
(la variabilité inter sujets n’est pas renseigné).
Lors de l'analyse statistique d’un plan expérimental en crossover, il faut donc tenir compte des
quatre paramètres suivants :
- l'effet sujet;
- l'effet traitement;
- l'effet période;
- l’interaction du traitement et de la période.
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Points forts Points faibles

• Cross-over : pas de possibilité

• Étude prospective. de comparaison de la réponse,
• Effectif confortable. de la survie sans leucémie
Cliniques ou de la survie globale.
• Affranchissement de la
variabilité interindividuelle. • Pas de possibilité de comparer
la tolérance à long terme.

• Bénéfice cliniquement pertinent • Analyse exploiratoire faite sur

Statistiques devra être confirmé dans 200 patients alors que l'essai en
une étude confirmatoire. prévoyait initialement plus de 400.

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