LES ESSAIS CLINIQUES

RANDOMISES
Dr S.Nani.PES Médecine Communautaire.
Laboratoire d’épidémiologie. FMPC.
 Études
pronostiques

S
Évaluation du U
pronostic R
V
Collecte de Diagnostic: E
Problème l’information: positif, gravité, I
clinique clinique, étiologique, L
para clinique différentiel L
Plan de traitement: A
curatif, préventif N
C
E
Études
étiologiques,
diagnostiques Essais cliniques

Pr S.Nani
 Choix d’un plan du traitement pour le
patient.
• Les essais cliniques doivent répondre à:

Le traitement apporte t-il un bénéfice établi?

Résultat fiable: résultat réel et non biaisé.

Balance bénéfices/risques

Le bénéfice est-il cliniquement pertinent de façon à

pouvoir l’utiliser en pratique ?
Pr S.Nani
 Phases d’un essai clinique
Préclinique Phase clinique

Volontaires Patients
sains

Pr S.Nani
 Essais cliniques en Pharmacologie
• Phase I : Toxicité

• Phase II: Efficacité

• Phase III: Essais comparatifs

• Phase IV: Pharmacovigilance

Pr S.Nani
 ESSAI CLINIQUE

RANDOMISE (phase3)

Pr S.Nani
 Objectifs pédagogiques
• Décrire les principales étapes méthodologiques de
l’essai clinique randomisé.
• Connaître l’intérêt de la randomisation.
• Interpréter les résultats d’un essai clinique
randomisé.
• Connaître les avantages et les faiblesses de l’essai
clinique randomisé.
• S’initier à la lecture critique d’un essai clinique
randomisé.
Pr S.Nani
 INTRODUCTION
• Étude clinique qui vise à évaluer l’efficacité et/ou
l’innocuité d’une intervention curative ou
préventive, en la comparant par rapport à une
intervention alternative ou à un placebo.
• Une intervention peut être :
 Un médicament.
 Une technique chirurgicale.
 Une réforme de santé publique.
 Un programme de santé publique (essai
communautaire)………..Pr S.Nani
 INTRODUCTION
• L’essai clinique randomisé constitue le ¨
« Gold standard » des études
épidémiologiques en raison de sa forte
validité.

• La randomisation constitue une étape

essentielle dans la mise en place de l’essai
clinique
Pr S.Nani
 Plan
• Introduction.
• Méthodologie de l’essai clinique
randomisé (principales étapes).
• Forces et faiblesses.
• Grille de lecture critique.

Pr S.Nani
Méthodologie générale de l’essai
clinique randomisé

Pr S.Nani
 Essai clinique randomisé:
architecture
Présent futur

traités guérison
pas de guérison
R

placebo guérison
Ou traitement de référence pas de guérison

Pr S.Nani
 EFFET PLACEBO
• Placebo : Préparations pharmaceutiques
dépourvues de tout principe actif et ne
contenant que des produits inertes.

• L'effet Placebo est l'effet psychophysiologique

produit par le médicament Placebo qui se traduit
par une amélioration de l'état du malade.

Pr S.Nani
EFFET TRAITEMENT

Effet Tt

Effet
placebo

Effet
Hawthorne

Histoire
naturelle

Pr S.Nani
 EXEMPLE
Hydroxychloroquine
dans le traitement de l’infection à
SARS Cov 2 (Covid-19)
Une étude multicentrique randomisée contrôlée menée dans
trois principaux CHU d’Egypte

Am. J. Trop. Med. Hyg., 103(4), 2020, pp. 1635–1639

Pr S.Nani
 EXEMPLE : Objectif
• L'objectif de cet essai était d’évaluer
l’efficacité et la sécurité de l’administration de
l’hydroxychloroquine chez des patients
atteints de Covid-19 en complément au
protocole thérapeutique habituel

Pr S.Nani
 Sélection de la population à l’étude

• Population à laquelle on désire généraliser

les résultats de l’étude.

• Définition de la population à l’étude à l’aide

des critères d’inclusion et de non inclusion
(sujets éligibles).

Pr S.Nani
 Critères d’inclusion
• Il faut définir les caractéristiques (âges,
sexe, ethnie...) des sujets qui vont être
inclus.

• Il faut préciser en détail les formes

cliniques de la maladie qui seront
étudiées.

Pr S.Nani
 Exemple : Critères d’inclusion
• 194 patients chez qui l’infection au SARS-Cov2 a
été confirmé entre mars et juin 2020 en Egypte,
quel que soit le sexe
• Patients bénéficiant déjà du protocole national
mis en œuvre:
- Paracétamol
- Oxygénothérapie
- Hydratation
- Antibiothérapie empirique (céphalosporines)
- Antiviraux si besoin (oseltamivir 75 mg /12h pendant 5j)
- Recours à la ventilation mécanique et l’hydrocortisone dans les cas sévères : PaO2<60%,
Sa02<90% en dépit d’une ventilation non invasive, hypercapnie progressive, acidose
respiratoire (PH<7.3), état de choc septique persistant réfractaire

Pr S.Nani
 Critères de non inclusion :
• liés à la maladie : préciser les formes cliniques
de la maladie à ne pas inclure.

• liés au malade : préciser les caractéristiques

des sujets à ne pas inclure (âge, sexe...).

• liés aux traitements antérieurs ayant pu être

administrés au patient.

Pr S.Nani
 Exemple :Critères de non inclusion

•Allergie ou contre indication à l’administration de

l’hydroxychloroquine

• femmes enceintes ou allaitantes

• ATCD cardiaque : insuffisance cardiaque

chronique, allongement du QT à l’ECG

Pr S.Nani
 Echantillonnage

• Mode : aléatoire / non aléatoire.

• Taille: calcul de la taille de l’échantillon, en

tenant compte de :
 L’ampleur de l’effet.
 Effet de l’attrition.
 A partir du critère de jugement principal.
Pr S.Nani
 CONSIDERATIONS ETHIQUES
• Déclaration d’Helsinki (1964) de l’Assemblée
médicale mondiale, révisée à Edimbourg en 2000 :

 Respect du patient.

 Consentement du patient préalable et éclairé.

 Détermination du rapport bénéfice/risque avant

d’engager un patient dans un essai thérapeutique.
Pr S.Nani
 EXEMPLE: CONSIDERATIONS
ETHIQUES
• Consentement éclairé écrit

• Aval du comité éthique de la faculté de

Médecine de l’université de Tanta

• Confidentialité des informations

Pr S.Nani
 Allocation de l’intervention par
randomisation
• Répartition au hasard des participants en deux
groupes:
– Groupe qui reçoit l’intervention à l’étude (Groupe
expérimental)
– Groupe qui reçoit une alternative qui peut être
une intervention de référence ou un placebo
(groupe de comparaison)
• Permet de rendre les deux groupes comparables
pour les biais de confusion connus et inconnus.
Pr S.Nani
Pr S.Nani
 Modalités de la randomisation
• Randomisation simple à l’aide de la table des
nombres aléatoires ou logiciel.

• Stratification + randomisation
– Création de strates: âge, sexe, niveau
socioéconomique, profession…
– Randomisation à l’intérieur des strates.

Pr S.Nani
 EXEMPLE: Modalités de la
randomisation
• Randomisation
Les patients ont été randomisés en deux groupes
à l’aide de nombres aléatoires attribués

L’effectif des deux groupes était le même

Pr S.Nani
 EXEMPLE: Déroulement de l’essai
• Tous les patients ont bénéficié d’un examen
clinique complet, bilan sanguin avec analyse
des différents paramètres biologiques, PCR sur
prélèvement nasopharyngé, TDM thoracique

• les patientes ont reçu en double insu

l’intervention, après randomisation.

Pr S.Nani
 Les traitements

 Traitements étudiés :
La composition, le conditionnement, le mode
d'administration du ou des traitement(s) sont
clairement définis.

Pr S.Nani
 EXEMPLE: Les traitements
 Traitements étudiés :
les patients ont reçu en double insu, après
randomisation
Groupe expérimental (97 patients): l’hydroxychloroquine 400mg x2/j à J1 puis
200mgx2/j pendant 15j associée au protocole national de prise en charge du Covid-
19

Groupe contrôle (97 patients) : les patients ont bénéficié des traitements du
protocole national seul excluant l’hydroxychloroquine pendant 15j

Pr S.Nani
 Suivi et recueil des données
• Définition du critère de jugement principal.

• Définition des critères secondaires.

• Recherche des signes de tolérance.

• Mesure de ces critères au début de l’étude

(baseline, prétest).

• Administration du traitement.
Pr S.Nani
 Suivi et recueil des données

• Suivi et monitoring de la mise en œuvre

identiques dans les deux groupes.

• Mesure des critères de guérison à la fin (post

test).

• Effet = post test – prétest.

Pr S.Nani
 EXEMPLE: Suivi et recueil des
données
• Critère de jugement principal: la guérison de
l’infection au bout de 28 jours du début de l’essai

• Autres critère de jugements :

- Amélioration clinique
- Besoin en ventilation
- Durée de séjour
- Survie
Tous les patients ont été suivis pendant 4 semaines

Pr S.Nani
 EXEMPLE: Suivi et Recueil des
données
• Signes de tolérance (effets secondaires):
Recherchés à l’aide d’un questionnaire

Pr S.Nani
 Principes de l’analyse des données
• Vérifier la comparabilité des groupes.

• Comparaison des résultats (Tests

d’hypothèse)
– Comparaison des moyennes
– Comparaison des proportions.

• Quantifier l’efficacité : RR.

Pr S.Nani
 Principes de l’analyse des données

• Vérifier la comparabilité des groupes.

Pr S.Nani
Exemple : comparaison de résultats

Pr S.Nani
 Maintenir la comparabilité du
groupe
• Initiale: Randomisation

• Pendant l’essai: l’insu

• De mesure : Insu, standardisation

• Populations d’analyse: ITT

Pr S.Nani
 Principes de l’analyse des données
Comparaison des résultats (Tests d’hypothèse)

Pr S.Nani
Principes de l’analyse des données
Clinical course hydroxychloroquine control P-value

Clinical outcome 0,06

Recovered 52 (53,6) 33 (34,0)

Mild 23 (23,7) 39 (40,2)

Moderate 8 (8,2) 11 (11,3)

Severe 8 (8,2) 9 (9,2)

Death 6 (6,1) 5 (5,1)

Need of ICU 11(11,3) 13 (13,4) 0,83

Pr S.Nani
 Principes de l’analyse des données

• Quantifier l’efficacité : RR.???

Pr S.Nani
 Principes de l’analyse des données

• Quantifier l’efficacité : RR.???

• RR= 1,5

• IC95% = [1,1; 2,12]

Pr S.Nani
 Principes de l’analyse des données

• NNT: Nombre nécessaire à traiter .

• Se calcule en 02 temps:

1. Calcul de la différence du risque DR

1. Calcul du NNT
NNT= 1/DR
Pr S.Nani
 Différence du risque : DR
• DR = Incidence(GT) - Incidence(GC)

• Nombre moyen d’événements évités ou induits

par le traitement pour 100 (ou 1000 ou …..)
patients traités

• Exemple:
Essais 03: DR= 11 % pour 100 patients
traités, le traitement induit 11 guérisons.
Pr S.Nani
Nombre nécessaire de patients à traiter
NNT
• NNT = 1/DR

• Nombre moyen de sujets à traiter pour éviter

ou induire un événement grâce au traitement

• Exemple:
Essais 03: DR= 11 % NNT= 1/DR=9 Il faut
traiter en moyenne 9 patients pour induire une
guérison
Pr S.Nani
 Analyse des données: RR-DR-NNT
Résultats de 06 essais cliniques hypothétiques (1000/groupe)

Effectifs des patients Incidence (GT) Incidence(GP) RR DR NNT

Essais guéris
% %
GT GP

1 800 360 80 36

2 400 180 40 18

3 200 90 20 9

4 100 45 10 4,5

5 50 23 5 2,3

6 20 9 2 0,9
Pr S.Nani
 Analyse des données: RR-DR-NNT
Résultats de 06 essais cliniques hypothétiques (1000 patients/groupe)

Effectifs des patients Incidence (GT) Incidence(GC) RR DR NNT

Essais guéris
% % %
GT GC

1 800 360 80 36 2,2 44 2,27

2 400 180 40 18 2,2 22 4,54

3 200 90 20 9 2,2 11 9,09

4 100 45 10 4,5 2,2 5,5 20

5 50 23 5 2,3 2,2 2,7 37

6 20 9 2 0,9 2,2 1,1 90,9

Pr S.Nani
 Types d’analyses:

• Analyse en intention de traiter.

• Analyse per protocole.

Pr S.Nani
 Analyse en intention de traiter
• Tous les patients randomisés doivent être
analysés dans le groupe de traitement dans
lequel ils ont été randomisés.
- Même s’ils n’ont pas reçu le traitement (non
compliance).
- Même s’ils ont changé de traitement en
cours d’essai.
- Même s’il y a eu un écart au protocole.
Pr S.Nani
 Exemple: Analyse en intention de
traiter
• Un nouvel antidépresseur N est comparé à un
antidépresseur standard S.
• En réalité, N et S ont la même efficacité, mais
le nouveau traitement est moins bien toléré.
• La survenue d’un effet indésirable entraîne plus
souvent l’arrêt du traitement chez les patients en
échec thérapeutique.
• Si on retire de l’analyse les patients ayant arrêté le
traitement avant la fin prévue.
• Taux d’échec plus faible avec le nouveau traitement
(différence significative).
Pr S.Nani
 Analyse per protocole
• Seuls les sujets ayant suivis le protocole sont
inclus dans l’analyse.

Pr S.Nani
 Analyse « PER PROTOCOL »
• Exclusion des arrêts de traitement pour effets
secondaires ou autre motif.
• Exclusion des modifications de posologie.
• Exclusion des non observants.
• Explore plutôt l’efficacité « théorique ».
• Le traitement est-il efficace chez les patients qui
le tolèrent ?
• Analyse per protocol peut être faite en
complément de l’ITT (objectif secondaire).
Pr S.Nani
 Exemple :Conclusion de l’essai
L’essai n’a pas montré de réel bénéfice à
l’administration de l’hydroxychloroquine en
plus du protocole standard dans l’infection à
SARS Cov2

pas d’association significative entre prise de

l’HCQ et guérison , prise de l’HCQ et baisse de
la mortalité ou prise de l’HCQ et baisse du
recours à la ventilation mécanique
Pr S.Nani
 Types d’essais cliniques: Essais de
supériorité.
• vise à démontrer la supériorité d’une
intervention par comparaison à l’intervention
de référence ou à l’absence d’intervention.

Pr S.Nani
 Types d’essais cliniques: Essais de non
infériorité.
• Essai de non-infériorité : vise à démontrer
qu’une intervention a une efficacité au moins
égale à la référence, en apportant
éventuellement des avantages (effets
secondaires, tolérance, qualité de vie, coût……).

Pr S.Nani
Essai clinique randomisé : Avantages

• Preuve forte sur la relation intervention-

effet.

• Très bonne validité interne (randomisation).

Pr S.Nani
 Validité
• Validité interne: Qualité méthodologique de
l’étude (Biais).

• Validité externe: Généralisation des résultats

(applicabilité à mes malades).

Pr S.Nani
 Essai clinique randomisé : limites

• Faible validité externe.

• Très coûteux.

• Biais d’information (intérêt de l’aveugle)

• Biais d’attrition.

Pr S.Nani
Essai clinique randomisé : limites
• Problèmes éthiques de la randomisation
– Essais visant à évaluer les effets secondaires
d’un traitement.
– Utilisation du placebo.

Importance du consentement éclairé et de

l’approbation du comité d’éthique

Pr S.Nani
 Nombre de sujets
nécessaires dans un Essai
Clinique Randomisé
 Nombre de sujets nécessaire:
Hydroxychloroquine dans le traitement de
l’infection à SARS Cov 2 (Covid-19)

Pr S.Nani
 11

2
Pr S.Nani
Pr S.Nani
Pr S.Nani
Pr S.Nani
Pr S.Nani