Essais des médicaments

chez l’homme

Essais Cliniques
thérapeutiques

Pr K Mansouri

1
 Développement du médicament

Études physico-chimiques

Parmacologie expérimentale

essai - Essais qualitatifs

chez - Essais quantitatifs
L’animal

Toxicologie expérimentale

- Essais de la toxicité aigue

- Essais de la toxicité par administration
réitérée
- Essai sur le pouvoir cancérigène
- Essai sur le pouvoir mutagène
- Essai sur la reproduction
 Essais cliniques

- Mesure de la tolérance
Essais - Étude de l’effet thérapeutique
chez l’homme - Détermination de la posologie
- Choix des voies, formes et
rythme d’administration

Autorisation de mise sur le marché

Commercialisation

Pharmacovigilance
Plan de gestion de risque
 Développement du
médicament
• Temps et moyens:
– 300 à 500 millions d’euros pour
une molécule
– 1 molécule sur 5000
– 5 à 10 ans de développement

• Déterminants:
– Brevet
– Marketing
– Financement

4
I- Définition
Un essai clinique est toute étude
systématique d'un médicament
chez l'homme, qu'il s'agisse de
volontaires malades ou sains, afin
d'en mettre en évidence ou d'en
vérifier les effets et(ou) d'Identifier
tout effet Indésirable; d'en étudier
l'absorption, la distribution, le
métabolisme et l'excrétion
pour en établir l'efficacité et la
sécurité d'emploi.
(note explicative européenne, ISBN
92-825-9612-2).
 Généralités
Historique
• Recherches autorisées sur
êtres humains, sauf embryons
et êtres décédés (mais
autorisés sur patients en état
de mort cérébrale).

• Et avant ?
– Recherche sur cadavres,
prisonniers, esclaves…

6
 Généralités
Historique
• Les expérimentations nazis
dans les camps de
concentration: 30 « projets »
dont les recherches sur
l’hypothermie avec des
« cobayes » prisonniers civils
ou russes.

• Recherche d’armes
bactériologiques avec des
cobayes chinois, russes,
coréens.
7
 Généralités
Historique
• Thalidomide: Europe 1950-
1960.
• Hypnotique donné à des
femmes enceintes et
responsable de centaines de
cas de malformations.
• Problématique des
médicaments mis sur le
marché sans étude préalable
sur animaux, puis volontaires
sains et enfin patients.

8
 Généralités
Éthique • Déontologie - Droit

• DROIT
Ne dit jamais la morale
mais s'appuie sur les
valeurs morales de la société

9
 Généralités
Éthique • Déontologie - Droit
• DÉONTOLOGIE : Obligation
légale vécue comme une
obligation morale
- Règle les devoirs et les
responsabilités d'un groupe
professionnel
• - Règle les rapports praticien-
malades et praticien-praticien
• - Strictement interne à la
profession
• L’intérêt du patient prime sur
l’intérêt général ou l’intérêt de la
science ou celui de l’entreprise. 10
 Généralités
Éthique • Déontologie - Droit

• ÉTHIQUE : Les mœurs, la morale du

groupe sociale en référence à des
valeurs : morale
• Éthique : réflexion critique sur les
fondements des valeurs, les sources
des obligations, les principes de
l'action et la raison d'être du devoir
éthique
• Ensemble de règles pour agir du
point de vue du bien ou du mal :
- Le bien/le mal
- Les bonnes mœurs/
Les mauvaises mœurs

11
 Généralités
Éthique
• Il existe des règles éthiques
adoptées par l’association
médicale mondiale et l’OMS.
• L’intérêt du patient prime sur
l’intérêt général ou l’intérêt de
la science ou celui de
l’entreprise.

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 Généralités
Éthique
Recherche Biomédicale
• Établit les devoirs et les
responsabilités du chercheur
De construction récente :
Nuremberg 1945
Helsinki 1966
Tokyo
Venise
Marseille
• Comités d'Éthique
indépendants, afin d'exercer
une surveillance collective 13
 Généralités
Éthique
• La recherche biomédicale
comprend:
– Les recherches à but
thérapeutique appelées avec
bénéfice individuel direct
– Les recherches à but cognitif sans
bénéfice individuel direct
• Nécessité de recruter des
volontaires sains avec visite
médicale, assurance et limitation
du nombre d’essais avec un
fichier national.

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 Généralités
Éthique
• Situations particulières:
– Recherche du consentement
difficile

– Possibilité de consentement d’un

tiers, (parent, proche, médecin
traitant désigné à l’avance)

• Publication des résultats: biais

possibles si seuls les résultats
positifs sont publiés.

• Revues médicales et langage

accessible pour les patients.

15
II- Intérêts des essais cliniques:

• Pour améliorer la connaissance

– d’une pathologie (diagnostic,

étiologie, déterminants génétiques)

– d’une thérapeutique (médicament,

dispositif médical, stratégie
thérapeutique)

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II- Intérêts des essais
cliniques:

Recherche pragmatique: (meilleure

thérapeutique
- affections psychiques, mal de tête
- Variabilité de réponse de
l’animal/homme
- Conditions d’utilisation différentes

recherche explicative:
- Mécanisme d’action
- métabolisme
IV- Différentes phases des
essais cliniques.
 Quatre phases
il n'est pas possible de délimiter
ces phases avec précision
il existe des avis divergents
quant aux modalités et à la
méthodologie de ces quatre
phases.
 Sur la base de leurs objectifs, les
différentes phases de la mise au
point des médicaments peuvent
être définies brièvement comme
suit :
 Phase I:

• Premiers essais d'un nouveau principe

actif chez l'homme
• volontaires sains

Objectifs:

o Evaluation préliminaire :
Tolérance, effets secondaires ou
toxiques et de la sécurité d'emploi

o Etablir un profil pharmacocinétique ;

Pharmacodynamique préliminaire du
principe actif chez l'homme.
Phase II:

- Essais contrôlés, entrepris en

milieu hospitalier
- Sujet sains et malades
- Confirmer les indications
présumées, découverte de
nouvelles indications
- Comparaison de l’effet :
Test / référence
Phase II:

• Relation dose/réponse afin de

fournir une base optimale pour la
réalisation d'essais
thérapeutiques sur un plus grand
nombre de patients.

- Pharmacocinétique: posologie.

- Rapport risque / bénéfice

- plan d’étude de la phase III

Phase III:

-Méthodologie proche  phase II.

- Essais élargies à un grand nombre
sujet

 vérifier l’efficacité
- Etablir la posologie (doses imites,
adaptés)
- définir indications et contre indications
- Etablir la biodisponibilité

 Précision de l’utilisation:
- Rapports: risque / bénéfice
coût / bénéfice
- Usage à d’autres fins
.
Phase III:

- Choix des voies, formes, le rythme

d’administration (recherche du mode
d’emploi le plus simple)

- Réaction secondaires observées:

usage prolongé

- détermination précise de l’effet à long

terme
- détermination du % des sujets qui
répondent.
Phase IV:

Étude en post-marketing:

 Usage généralisé à un grand

nombre de sujets (âges extrêmes) et
de constitutions ethniques différents

 Mise en évidence des effets

secondaires non connus
(pharmacovigilance)

Plan de gestion de risque

 Affiner l’approche thérapeutique

 Découverte de nouvelles indications

V- Techniques de l’essai clinique:

 Répartition des sujets en groupes:

- Essai / Placebo
- Essai / Référence

 Randomisation
1- Essai ouvert:
- Simple
- appréciation subjective

2- Essais contrôlés:
a. Méthode du simple aveugle:
- Elimination des réponses orientés
du malade
- Interprétation subjective (médecin)
b. Méthode du double aveugle:
- Le malade peut servir comme son
propre témoin
- Élimination de l’interprétation
subjective
- Difficulté d’organisation;
substances dangereuse
3- Essais coopératifs (multicentriques)
- Même substance.
- Equipes différentes
- Résultats  tout homogène

Avantages: - Nombre de cas cliniques importants

- Durée réduite
- Objectivité
Inconvenients:
- Définition précise du cas clinique
- Protocole standard et strict
- Echelle  juger l’effet.
 plans expérimentaux

Etudes comportant un seul

groupe de patients

Etudes comportant deux

groupes de patients
• Etudes en parallèle
• Etudes en chassé-croisé (ou
permutations croisées)
Etudes comportant plusieurs
groupes de patients
(utilisant les essais en parallèle et
les essais en chassé-croisé).
Etudes en chassé-croisé (ou
permutations croisées)

Étude randomisée croisée sans bénéfice individuelle

directe 2 traitements ,2 séquences et 2 périodes

Période I Wash Période II

out
(TR)
Produit test : 8 sujets 7 jours Produit de
Seq (1) référence : 8 sujets

(RT) Produit de référence : 8 sujets

Produit test : 8 sujets
Seq(2)

Produit de référence
produit test
VI Méthodologie

1/ DONNEES PREALABLES

Données chimiques et pharmaceutiques,

pharmacologiques et toxicologiques sur le
principe actif et(ou) la forme pharmaceutique

Brochure pour l'Investigateur

Données cliniques éventuellement

.
2/ PROTOCOLE D'ESSAI

Protocole Judicieusement étudié, bien

structuré et complet.

S'il y a lieu, le protocole doit contenir au

minimum les Informations figurant dans
la liste ci-dessous ou cette liste devrait
au moins être consultée lorsqu'on
envisage un essai.
2/1. Informations générales

a) titre du projet;
b) nom de l'Investigateur (des
Investigateurs) cliniquement
responsable(s) de l'essai et nom des
autres Intervenants éventuels,
Ainsi que leurs compétences
professionnelles ("médecin",
"biochimiste", "Infirmièrs", "statisticiens",
etc.);
c) nom du promoteur, le cas échéant;
d) établissement
hospitalier/service/équipe médicale
(affiliations, adresses).
2/2.Justification et objectifs
• objectif de l'essai ;
• raison de sa réalisation;
• état de la question et de son
contexte, avec référence à
la littérature pertinente;
2/3. Éthique
• considérations éthiques
générales relatives à l'essai;
• description de la méthode
d’information des volontaires
du recueil de leur consentement
• raisons éventuelles de ne pas
demander le consentement
éclairé.
2/4. Calendrier général

a) description du calendrier de l'essai:

durée prévue, dates de début et de fin;

b) Justification du calendrier, tenant

compte de:
- résultats des études de sécurité des
principes actifs ou des
médicaments,
- l'évolution de la maladie en question
- la durée prévue du traitement.
2/5. Conception générale

a) type d'essai (essai contrôlé, essai

pilote)
b) méthode de randomisation

c) conception de l'essai
( groupes parallèles, protocole croisé) et
de la technique d'Insu choisie (double
Insu, simple Insu);
2/6. Sélection des participants

a) Participants: (patients,
volontaires sains),

•Sujets sains:
- tolérance, toxicité
- Etude de pharmacocinétique
- substances actives chez les
sujets sains

• sujets malades:
- essais + significatifs
- diagnostics identiques
2/6. Sélection des participants

b) critères de pré-Inclusion;
c) critères exhaustifs d'inclusion,
de non inclusion et de sortie d'essai.
d) nombre de patients
e) patients (suppléants)
f) recrutement en un seul ou plusieurs
lieux
g) patients hospitalisés ou
ambulatoires ou sur les deux
2/6. Sélection des participants
Sexe
Âge
Poids
Niveau d’instruction
Grossesse, allaitement en cours
Tabac, café, alcool, toxicomanie
Régime et état nutritionnel
Hypersensibilité au médicament Les
Caractéristiques de la maladie
Maladie à évaluer
Traitements associés
Traitement antérieur
Période de sevrage thérapeutique
Antécédents médicaux
Etat clinique actuel
2/7. Traitements

a) Médicaments utilisés et
justification de la posologie;
b) Traitements administrés
(placebo, autres médicaments);
c) voie d'administration, doses,
posologie, durée d'administration
e) Sécurité, stockage et
dispensation des médicaments;
f) Observance du traitement.
g) Mode d’administration

- Dose utilisée

- Voie d’administration
tenir compte des avantages et
inconvénients des différentes voies.

- Conditions d’administration
2/8. Évaluation de l’efficacité

a) définition des critères d'évaluation;

b) description des méthodes de mesure
et d'enregistrement des effets;
c) dates et durées d'enregistrement de
ces effets;
d) description des analyses et(ou) des
tests particuliers à effectuer
(pharmacocinétiques, cliniques,
biologiques, radiologiques,… etc).

e) Notion de groupe de référence

f) Notion de placebo
 2/9. Événements Indésirables

a) méthodes d'enregistrement des

Événements Indésirables;
b) dispositions à prendre en cas de
complications;

c) Informations sur le lieu où est conservé le

code d'insu et sur la façon de lever
l'anonymat en cas d'urgence;

d) modalités de notification des événements

indésirables, en précisant qui est
responsable et qui est destinataire de la
notification, et les délais de notification.
2/10. Considérations pratiques

a) plan détaillé et précis des diverses étapes

b) Instructions concernant les écarts

c) répartition et coordination des tâches et des

responsabilités

d) Instructions données au personnel

d) Cahier d’observation

f) confidentialité.
2/11. Analyse des données
a) description précise de la méthode
d'évaluation des résultats;
b) Niveau de signification choisi
c) Motif du choix de la taille de
l'échantillon
d) méthodes d'enregistrement et de
calcul des effets des médicaments,
e) description de la façon dont II faut
prendre en compte et analyser les
exclusions et sorties d'essais;
f) contrôle de qualité des méthodes et
des procédures d'évaluation.
2/12. Interprétation des résultats:

- Observation facile: - Durée du sommeil

- variation de T.A.

- Observation difficile:
Activité anxiolytiques nécessitant un
Interrogatoire précis.

- Interprétation plus difficile:

Paramètres biologiques dont Les
résultats doivent être analysés par des
méthodes statistiques:

- Comparaison des séries de mesures

- Tests non paramétriques.

2/13. Références bibliographiques
La liste des références bibliographiques
pertinentes citées dans le protocole devra être

Jointe.
3/ FINANCEMENT DE L'ESSAI
un budget doit être établi.

Les sources de financement (fondations, fonds

privés ou publics, promoteur ou fabricant, par
exemple)

la répartition des dépenses

- Indemnisation de volontaires,
- remboursement des frais des patients,
- paiement d'examens particuliers, assistance
technique, achat d'appareils, honoraires
éventuels ou
- remboursements versés aux membres de
l'équipe de recherche,
- Informations détaillées sur les rapports
(économiques, etc.) existant entre des
Investigateurs et le fabricant du ou des
médicaments expérimentés lorsque ces
éléments ne sont pas évidents.
4/ ASSURANCE ET RESPONSABILITE

Les patients ou les volontaires sains qui

participent à un essai clinique doivent être
correctement assurés contre tout dommage dû
à l'essai. La responsabilité des intervenants
(Investigateurs, promoteur ou fabricant,
établissement de soins, etc) doit être
clairement établie avant la mise en route de
l'essai d'un médicament.
6/ NOTIFICATION OU AUTORISATION
DES ESSAIS CLINIQUES

- Un formulaire spécial doit être utilisé.

- La notification ou la demande
d'autorisation doit être signée par
l'Investigateur, par le promoteur et par le
directeur de l'établissement ou du
service où l'essai aura lieu.
- les signataires :
Responsables, de la réalisation de
l'essai, et notamment de toutes les
violations du protocole.

- La notification : résumé succinct du

protocole d'essai accompagné
d’informations et de documentation
 Ethique

• Mars 2006
• 6 patients rémunérés ont reçu des
injections d’un nouveau
médicament (TGN 1412) destiné à
traiter des maladies cancéreuses et
immunitaires.
• Ils ont été hospitalisés en
réanimation suite à des réactions
graves (douleurs, maux de tête,
transpiration, vomissements, perte
de connaissance)
• La réaction n’a pas été observée
chez l’animal et semble spécifique
à l’homme.

50
 Ethique

• Juin 2007: l’état du Nigeria pose

une plainte contre Pfizer suite à un
essai clinique réalisé en 1996 dans
la province de Kano.
• Un essai ouvert Trovan
(trovafloxacine) versus Rocephine
(ceftriaxone) a été mené chez 200
enfants atteints de méningite (100
et 100).
• Il y a eu 11 décès (5 dans groupe
Trovan et 6 dans groupe
Rocéphine) et des enfants ont
gardé des séquelles (surdité,
troubles de la parole, de la vision,
paralysies)
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 Ethique

• L’état du Nigeria demande

2,75 milliards de dollars de
dommages et intérêts.
• Il a retiré sa plainte le 20 juillet
2007.
• En 1996, l’épidémie de
méningite a tué 165000
personnes au Nigeria.

52
 Ethique

• USA: en 1938, une étude est

débutée pour effectuer un suivi
des conséquences de la
syphilis sur les patients.

• 400 sujets américains, noirs,

pauvres sont inclus et suivis
jusqu’en 1972. Aucun n’a reçu
de pénicilline qui existe depuis
1945…

53