NOUVEAU PROGRAMME

ITEM 18
LA METHODOLOGIE DE LA RECHERCHE EXPERIMENTALE ET
CLINIQUE
- Élaborer une question scientifique et effectuer une recherche documentaire sur un sujet, et une analyse critique des données existantes.
- Élaborer une hypothèse de travail et expliquer les processus expérimentaux mis en oeuvre.
- Analyse, discuter et présenter un travail expérimental.
- Analyser et argumenter les grands types d'études cliniques.
- Décrire l'information du patient et le consentement éclairé.
- Connaître les grands principes de la réglementation de la recherche clinique (voir item 8).
Zéros 1. Introduction :
- Acteurs : Définition - Toute expérimentation pratiquée sur l’être humain en vue du développement
des connaissances biologiques ou médicales
o Promoteur Recherche - Recherche d’une molécule et dépôt d'un brevet (valable 20 ans)
o Investigateur exploratoire - Mise en place d’un programme de recherche
o Sujets inclus
Préclinique - Etude in vitro ou in vivo (chez l’animal)
o CCP
- Etude de la toxicologie et de la pharmacocinétique
o AFSSAPS Développement Phase I - Volontaires sains
o CNIL d’un - Tolérance, toxicité et la pharmacocinétique
o CCTIRS médicament Phase II - Malades : efficacité et pharmacodynamie
- Consentement libre, Clinique - Malades en grand nombre
éclairé, écrit et 10-15 ans Phase III - Etude : Efficacité comparative Toxicité
révocable à tout Rapport bénéfice/risque
moment Phase IV - Après l’AMM : pharmacovigilance
- Loi Huriet-Serusclat
2. Recherche documentaire :
1988
Méthodologie - Définition de l’objectif de la recherche par une question
- Pertinence clinique - Définition des critères d’inclusion et d’exclusion
- Etude multicentrique - Sources primaires : résumé et articles entiers dans des périodiques
- Sources secondaires : Synthèses, méta-analyses, recommandations
- Critère de jugement En France : HAS et AFSSAPS, INSERM
principal A l’étranger : NICE (Angleterre), AHRQ (USA)
- Nombre de sujets Sources - Banques de données : Cochrane Library
nécessaire MEDLINE (moteur de recherche : PubMed)
- Littérature grise : Littérature non indexées, études non publiées
- Critères d’inclusion Banque de Données de Santé Publique (BDSP)
Bibliothèque du CHU de Rouen
- Statistiquement
significatif - Le titre
Sélection des - La qualité de la revue : Comité de lecture
- Cliniquement articles Impact Factor : indicateur de sa notoriété
pertinent - Type de publication : article original, méta-analyse…
- Sélection affinée : type d’étude, méthodologie et population étudiée
- Double aveugle
- Exemple de recherche par PubMed (banque de données MEDLINE)
- Analyse en fin - Définition de mots clés : Medical Subject Headings (MeSH Terms)
d’essai sur la totalité Réalisation En anglais, à rechercher dans la MeSH Database
des patients pratique - Opérateurs booléens : AND, OR, NOT
- Limites
- Analyse en intention
- Preview/Index : recherche spécifique par auteur, par revue…
de traiter
- La randomisation 3. Recherche sur les maladies rares :
garantie la Maladie rare - Affection touchant moins de 1 cas sur 2000 habitants (seuil européen)
comparabilité - 7000 maladies rares recensées dont 80% d’origine génétique
Maladie orpheline - Maladie pour laquelle il n’existe ni traitement ni recherche
- ORPHANET : serveur d’information sur les maladies rares
Recherche sur les - Base de données sur les maladies rares
maladies rares - Base de données de médicaments ayant une indication pour les maladies
- Encyclopédie écrite par des experts de renommée internationale
- Répertoire des services spécialisés en Europe
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4. Cadre légal des essais thérapeutiques :
- Loi Huriet-Sérusclat du 20/12/1988 relative à la protection des personnes de
Consentement, Lois prêtant à des recherches biomédicales
cas particuliers : - Loi du 09/08/04 relative à la politique de santé publique
- Mineur : parent Promoteur - Prend l’initiative de la recherche et en assure la gestion
ou titulaire de - Souscrit à une assurance en prévision d’une indemnisation
Acteurs
l’autorité parentale Investigateur - Dirige et surveille la réalisation de la recherche
- Médecin garant de la protection des personnes
- Majeur sous Objectif - Etendre la connaissance scientifique
curatelle : majeur - Fondé sur une expérience préclinique suffisante
+ curateur Bénéfice/ - Risque prévisible hors de proportion du bénéfice escompté
- Majeur sous risque - L’intérêt des personnes prime sur l’intérêt de la science
tutelle : majeur + Matériels/ - Conditions matérielles et techniques adaptées à l’essai
tuteur Conditions humains - Médecin expérimenté dans le respect des bonnes pratiques
- CCP : Comité de Protection des Personnes (indépendant)
- Majeur hors d’état Autorisations Composition pluridisciplinaire
d’exprimer son - Autorité compétente : AFSSAPS ou ministère de la santé
consentement : - CNIL : Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés
personne de - Consentement signé libre et éclairé du patient
confiance Consentement - Révocable à tout moment
- Avant inclusion et avec délai de réflexion

5. Méthodologie de l’essai thérapeutique :

Rédaction préalable à l’étude obligatoire
Cross-over : Justification - Problème, lacune des connaissances et bénéfice attendu
Essai comparatif - Essai contrôlé contre un autre traitement ou un placebo
Conditions : - Objectif principal et objectifs secondaires
- Maladie chronique Objectif(s) - Essai de supériorité : traitement A plus efficace que B
et stable - Essai d’équivalence ou de non infériorité : A aussi efficace que B
- Les traitements Essai en - Un échantillon reçoit le traitement A
n’ont pas d’effet parallèle - L’autre échantillon reçoit le traitement B
rémanent ni d’effet Plan - Un groupe reçoit le traitement A puis B
Cross-over
rebond - L’autre groupe reçoit le traitement B puis A
- Période de Wash-out entre les 2 traitements
Avantages :
Protocole

- Répartition des patients par processus aléatoire et imprévisible

- Diminution de la - Méthode : tables de nombre aléatoire ou ordinateur
variabilité des - Critères de qualité : Randomisation centralisée
réponses au Enveloppes numérotées scellées
traitement : chaque Randomisation - Avantages : Groupes identiques sauf pour le traitement
sujet est son témoin Limite les biais de confusion
- Moins de sujets - Randomisation par bloc : équilibre le nombre de sujet
nécessaires - Randomisation stratifiée sur le centre
- Double aveugle : ni le médecin, ni le malade ne savent le traitement
- Meilleure Aveugle - Simple aveugle : seul le médecin connaît le traitement reçu
puissance - Ouvert : le malade et le médecin connaissent le traitement
Inconvénients : Population et - Définition : Des critères d’inclusion et de non-inclusion
- Essai plus long échantillon Pour la maladie et les malades
Traitement - Définition des posologies, des voies d’administration
- Non réalisable - Traitements associés interdits et autorisés
pour les traitements
à effet rémanent
ou rebond
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Effet indésirable - Défini
grave : - Pertinent cliniquement
Caractéristiques - Unique
- Décès
Critères de - Consensuel
- Mise en jeu du jugement - Objectif
pronostic vital - Simple
- Reproductible
- Hospitalisation ou Mesure du
- Valide
prolongation d’une critère
- Objective
hospitalisation - Pertinente cliniquement
- Incapacité ou - Calcul du nombre de sujet nécessaire pour une puissance donnée
handicap important - Calcul : Risque 
ou durable Sujets Puissance de l’étude (1-)
nécessaires Différence minimale cliniquement intéressante : 
- Anomalie ou Variance du critère de jugement principal : ²
malformation Caractère unilatéral ou bilatéral du test statistique
congénitale Nombre de perdus de vue attendu
Intention de - Analyse de tous les patients inclus et
Analyse de traiter randomisés
données, exemple - Analyse la plus rigoureuse
Analyses - Analyse des seuls patients traités en stricte
- Essai comparant Per protocole conformité avec le protocole
le traitement A au - Meilleure estimation du médicament
traitement B dans En sous-groupe - Ne peut être conclusive
le traitement du Intermédiaires - Analyse des données partielles au cours de
cancer l’étude
- Survie à 5 ans : Biais Exemples Prévention
o A : 3% de Sélection Echantillon non représentatif Randomisation
décès à 5 ans Biais Réalisation Différence entre suivi et soins Double aveugle
o B : 1% de Confusion Liés à un tiers facteur Ajustement
décès à 5 ans Attrition Différence entrée/sortie entre les ITT
groupes
- RR = 0,01/0,03
- Inclusion des patients : information et consentement
= 33%
- Tirage au sort
- RRR = (A – B)/A Etapes - Suivi et recueil des données : Critères de jugement
= 66% Survenue d’effets indésirables
Déroulement

- Analyse des résultats

- RAR = A – B = 2%
- Publication de l’essai
- NST : 1/RAR Modification - Toute modification doit obtenir l’aval du CCP
= 50 - Evaluation de la gravité de l’effet indésirable
- Enquête d’imputabilité
Effets - Déclaration semestrielle au CCP : Toutes les suspicions
indésirables Evènements et incidents
- Effet indésirable grave : Information immédiate du promoteur
Information CCP et autorité compétente
- Description de l’échantillon inclus
Description - Représentativité de l’échantillon par rapport à la population cible
- Comparabilité des 2 groupes
- Hypothèses : H0 : pas de différence A = B
H1 : différence A ≠ B
-  : risque de rejeter H0 en l’absence de différence
Comparaison - p <  : rejet de H0 :
Rechercher des biais important
Analyse des données

- Si p >  : non rejet de H0 :

Rechercher un manque de puissance
Rechercher des biais importants
- Si 5% < p < 10% : « tendance statistique »
Analyse Risque - Exprimé accompagné de l’intervalle de confiance à 95%
relatif - Si RR comprend la valeur 1 : non significatif
RRR - Réduction relative du risque
- Réduction du risque du traitement A par rapport au B
RAR - Réduction absolue du risque
- Différence de risque en A et B
NST - Nombre de sujet à traiter pour éviter 1 évènement
- Délai de survenue d’un évènement au cours du temps
Analyse de - 2 courbes : Méthodes de Kaplan-Meier
survie Survie actuarielle
Comparaison : Test du Logrank (univarié)
Modèle de Cox (multivarié)