Développement du médicament

Dr A. GAMBO MOUSTAPHA
Pharmacien-Pharmacologue
FSS/UAM
 Objectifs de cours
1. Décrire succinctement l’étape préclinique de
développement d’un médicament

2. Comparer les 4 phases cliniques de développement d’un

médicament selon les objectifs visés

3. Citer les 3 modes de désignation d’un médicament

4. Connaitre les modes de classification des médicaments

 Plan
Introduction
1. Etapes de développement
2. Autorisation de mise sur le marché (AMM)
3. Dénominations des médicaments
4. Classifications des médicaments

Conclusion
 Introduction
Une substance pharmacologique, « candidate – médicament » doit
franchir avec succès un ensemble d’étapes / épreuves avant de
devenir un médicament

Finalités des épreuves:

➢ Réunir les informations sur le profil de toxicité du PA avant la
première utilisation sur l’homme
➢ Evaluer l’innocuité et efficacité du PA au sein d’un petit
groupe d’individus humains avant sa large utilisation

Autorisation de mise sur le marché (AMM):

➢ Obtention: début de la vie en tant que médicament

➢ Retrait: fin de vie en tant que médicament

Etapes de développement précliniques et
cliniques du médicament
 NAISSANCE D’UN MEDICAMENT
❑ Décision de développement
➢ Contexte épidémiologique
➢ Absence d’un médicament pour le traitement
➢ Intérêt économique
 NAISSANCE D’UN MEDICAMENT
❑ Observation fortuite d’effet
➢ Louis Pasteur & la pénicilline
➢ Acide valproïque: ex-solvant est devenu un puissant
antiépileptique, né par hasard en 1962 à Grenoble

❑ Observation clinique
➢ Guissou et coll. & FACA
 NAISSANCE D’UN MEDICAMENT
❑ Criblage systématique de substances
Passage « à l'aveugle » de produits sur un modèle expérimental
d'étude

❑ Conception orientée

❑ Copie de médicament déjà connu

➢ me-first compounds: molécule princeps originale
➢ me-too compounds: copie et légère modification structurale avec
conservation du pharmacophore
Ex.
Nifédipine et Amlodipine, Nicardipine
Diazépam et Tétrazépam, Bromazépam
 ETAPES DE DEVELOPPEMENT
❑ Etapes pré cliniques : animaux de laboratoire

❑ Etapes cliniques: sur l’homme, en 4 phases

✓ Phase I: évaluer la tolérance chez les sujets sains

✓ Phase II: évaluer l’efficacité pharmacologique chez sujets malades

✓ Phase III: efficacité thérapeutique, comparaison

✓ Phase IV: pharmacovigilance

 Etapes pré cliniques

Recherche d'informations avant la première administration à

l'Homme

Durée = 2 – 3 ans
 Etapes pré cliniques
❑ Chimie:
➢ Structure

➢ Pharmacophore: « hit » puis le « lead » après les pharmaco et

toxico modulations sur la structure

➢ Propriétés physicochimique et analytique

➢ Brevet
 Etapes pré cliniques
Pharmacologie:
❑ Modèles
➢ Animaux: attention ! Grandes considérations éthiques
Rongeurs: Souris NMRI; Rat WISTAR; Cobaye
Mammifères: primates, chien, cochon
➢ Informatique

❑ Techniques
➢ in vitro (tube à essai, boîte de Pétri),
➢ ex-vivo,
➢ in vivo
Pour déterminer:
❖ les effets espérés du futur médicament
❖ les effets sur les différents systèmes (cardiovasculaire, nerveux …)
❖ la mise en évidence des mécanismes d'action et l'étude des récepteurs
❖ Pharmacocinétique animale.
 Etapes pré cliniques
Recherche d'informations avant la première administration à l'Homme
❑ Toxicologie
➢ Toxicité aigue (DL50) et chronique

➢ Répro toxicité:
❖ Tératogénicité, embryotoxicité et foetotoxicité
❖ Toxicité sur la fertilité
❖ Risque péri et postnatal

➢ Psycho toxicité

➢ Cancérogénèse
❖ Risque cancérigène
❖ Risque mutagène
 Etapes pré cliniques
❑ Galénique
➢ Procédés de fabrication industrielle du médicament

➢ Formes galéniques
 Etape pré clinique

La chimie du PA peut évoluer selon les informations obtenues dans

toutes les phases pharmacologique, toxicologique et galénique en
améliorant la structure chimie
- Pharmacomodulation
- Formulation pharmacotechnique
 Etape clinique pré AMM
Essais chez l'homme en 3 phases avant la commercialisation ou
mise sur le marché:

Phase I: étude de la tolérance chez des sujets sains (le plus

souvent)

Phase II: étude de l’efficacité pharmacologique chez des sujets

malades (homogène)

Phase III: étude de l’efficacité thérapeutique en comparant

différents schémas thérapeutiques chez des sujets malades
diversifiés (multicentrique)
 Etape clinique pré AMM
Conditionnalités:
➢ Protocoles validés
❖ Critères d’inclusion et d’exclusion
❖ Site d’investigation et qualification des investigateurs
➢ Question éthique
❖ Exclusion femme enceinte, enfant
❖ Limitation du nombre de patients à inclure
➢ Autorisation d’un comité d’éthique en santé

Toutes ces conditionnalités sont établies pour le respect de

l’intégrité physique et morale des patients inclus dans l’étude.
 Phase I: étude de la tolérance
Durée : 6 -18 mois
Caractéristiques:
➢ Chez le volontaire sain éclairé (50 – 100 volontaires).
➢ Vise à vérifier l'éventail des doses utilisables chez l'homme (dose max
tolérable)
➢ Pharmacocinétique
➢ Voie et type d’administration (unique ou répétée)
➢ Formes galénique et étude des interactions

En résumé, cette phase permet de déterminer :

❖ l'éventail des doses utilisables chez l'homme
❖ les voies d'administration favorables
Phase II: étude de l’efficacité pharmacologique
Durée: 1 – 2 ans
Caractéristiques:
➢ Chez les sujets souffrant de la maladie (au mieux)
➢ Vise à déterminer l’activité pharmacologique du médicament:
posologie, effets, dose efficace, rythme d'administrations.
➢ Comparaison de l'effet de différents dosages ou modalité
d'administration à celui d'un placebo et, au mieux, à celui d'un
produit de référence.
➢ On évalue l'existence d'une relation entre la dose administrée et
l'efficacité (courbe dose-réponse).

Voies et modalités thérapeutiques optimales, pharmacocinétique.

 Phase III: Etude de l’efficacité thérapeutique
➢ Longue période avec un grand nombre de patients (3000)
atteints de la maladie à traiter

➢ Etablir l'efficacité thérapeutique et la sécurité d’utilisation du

produit dans l'indication revendiquée (selon phase II).

➢ Comparaisons efficacité/tolérance par rapport à un médicament

de référence ou à un placebo (validité statistique)
 Phase III: Etude de l’efficacité thérapeutique
➢ Types d’étude:
▪ Randomisée: tirage au hasard de patients

▪ Multicentrique: plusieurs régions (patients diversifiés)

▪ Simple aveugle (ou insu): le patient ne sait s’il prend le

médicament ou le placebo

▪ Double aveugle (ou insu): ni le médecin, ni le patient ne sait

s’il prend le médicament ou le placebo
 Phase III: Etude de l’efficacité thérapeutique
➢ Pharmacocinétique et pathologie particulière (IR, IH, IC).

➢ Etudes de stratégie thérapeutique et de marketing.

➢ Durant cette phase III, seront réalisées :

▪ les formes galéniques définitives

▪ les études montrant les équivalences des différents lots

thérapeutiques

▪ les études nécessaires à la qualité pharmaceutique.

Autorisation de mise sur le marché (AMM)
 AMM
❑ Définition:
➢ Autorisation administrative obligatoire pour la
commercialisation d’un médicament sur le marché d’un pays ou
d’une région. Avant 1941: s’appelait « visa » en France

➢ Résumé des caractéristiques du produit (RCP) fixe les

informations fiables sur le médicament

AMM délivrée:
➢ Par le Ministre de la santé sur avis de l’ANRP (Niger, BF,
Bénin, CI…)
➢ Sur exigences de qualité, de sécurité et d’efficacité qui sont les
3 critères qui rentrent dans la balance bénéfice – risque.
 AMM
➢ Validité: 5 ans, renouvelable tant que la balance bénéfice –
risque reste favorable

➢ Sinon:
➢ Modification
➢ Retrait
 Dérogation à l’AMM
AMM conditionnelle: AMM centralisée, valide seulement un an,
renouvelable avec certaines obligations spécifiques pour la firme.

AMM pour circonstances exceptionnelles: en cas de

circonstances épidémiologiques, scientifiques ou éthiques ne
permettent pas de réunir un dossier d’évaluation complet sur le
médicament.
 Dérogation à l’AMM
AMM accélérée: concerne un médicament «présentant un intérêt
majeur du point de vue de la Santé Publique et notamment de
l’innovation thérapeutique »

Autorisations Temporaires d’Utilisation (ATU): mise à

disposition « à titre exceptionnel » de médicaments non munis
d’une AMM destinés à traiter des maladies graves ou rares
lorsqu’il n’existe pas de traitement approprié.
 Procédure AMM
❑ Confection et dépôt du dossier à l’Autorité Nationale de
Régulation Pharmaceutique (ANRP)

❑ Le dossier comporte :
❖ Données administratives
❖ Les données chimiques
❖ Les données pharmacologiques
❖ Les données biologiques et toxicologiques
❖ Les données cliniques

❑ Evaluation en vue d'AMM. 3 critères :

❖ Qualité pharmaceutique
❖ Efficacité
❖ Sécurité
Etape clinique post AMM: Pharmacovigilance
➢ Phase IV

➢ Surveillance du médicament dans l’environnement réel

d’utilisation

➢ Evaluation continue de la balance bénéfice – risque du

médicament mis sur le marché
Développement / Procédure d’AMM du médicament
Dénomination des médicaments
 Dénomination des médicaments
Plusieurs noms sont donnés aux médicaments selon l'utilisation :
✓ Nom chimique ou scientifique

✓ Dénomination commune internationale

✓ Nom commercial ou de fantaisie

 Dénomination des médicaments
❑ Nom Chimique ou scientifique
Nomenclature de Union Internationale de Chimie Pure et
Appliquée (UICPA).

Exemples:
Acide 1-parachlorobenzoyl-5méthoxy-2-méthyl-indole 3-acétique
Acide 5-phényl-éthyl-malonyl-urée
Acide acétyl Salicylique
Acide nuflumique
 Dénomination des médicaments
❑ Dénomination Commune Internationale (DCI)
➢ Source: OMS
➢ Appellation acceptée, reconnue au plan international
➢ Appellation des médicaments génériques de base
Ex: Indométacine, Phénobarbital, Diazépam, Cotrimoxazole,
Aspirine

➢ Segments clé pour identifier facilement un groupe

▪ Propanolol, esmolol qui sont des bêtabloquants
▪ Captopril, enalapril qui sont des inhibiteur de l’enzyme de
conversion
▪ Valsartan, losartan qui sont des antagonistes des Rc de l’AngII
 Dénomination des médicaments

❑ Dénomination commerciale déposée (ou de marque)

Dénomination des médicaments de spécialité

Ex.:
✓ Indocid®
✓ Gardénal® ou Luminal®
✓ Valium® ou Dialag®
✓ Bactrim® ou Eusaprim®
Ce sont souvent des noms de fantaisie ou de marque qui sont
utilisés pour désigner les médicaments de spécialité

Ils porte en exposant la mention ® ou

TM: Trade Mark
® : Registered
Classification des médicaments
 Selon l’origine
Naturelle

Hémi synthèse

Synthèse
 Selon l’origine naturelle
❑ Végétale:
Science: Phytothérapie
Médicament: Morphine, Quinine, Vincristine, Atropine

❑ Animale:
Science: Opothérapie
Médicament: Insuline, héparine
 Selon l’origine naturelle
❑ Minérales :
Science: Minéralothérapie
Médicament: oligoéléments, argiles; pansements gastriques, sérum
physiologique (solution 0.9%), Fe et sels ferreux, dérivés soufrés,
iodés comme antiseptiques

❑ Micro-organismes
Les champignons
- Penicillium notatum et Penicillium chrysogenum: Pénicilline
- P. griseofuloum : traitement de la teigne
- Bacilles : genre bacillus + colimycine, bacitracine
 Selon l’origine hémi synthétique ou
synthétique
❑ Hémi synthèses ou synthèses partielles
A partir des substances naturelles
A partir de la Morphine: Codéine, codéthyline, héroïne
Hormones

❑ Synthèses totales
La plupart des médicaments d'aujourd'hui y dérivent. Elle peut
être faite au hasard ou dirigée.
 Selon le mode de préparation
❑ Médicaments officinaux : médicament que l'on trouve tout
préparé dans l'officine pharmaceutique d'après une formule
inscrite au codex. Ex. teinture d'iode

❑ Médicaments magistraux : Médicaments n'existant pas dans

le codex et que le pharmacien prépare selon une formule
composée par le médecin et présentée par une ordonnance.
 Selon le mode de préparation
❑ Spécialités de l’industrie pharmaceutique :
➢ Spécialité princeps: médicament fabriqué par une industrie
pharmaceutique et toujours couvert par un ou des brevet(s)
d’invention (durée du brevet 20 ans)

➢ Médicament générique ou spécialité générique : copie d'un

médicament princeps (original) dont la production et la
commercialisation sont rendues possibles par la péremption du ou
des brevets couvrant le médicament

➢ Médicaments traditionnels améliorés: médicaments issus de la

médecine « traditionnelle » ayant reçu une autorisation de mise
sur le marché sur la base de l’amélioration de leur présentation,
de la standardisation de leur préparation et de leur efficacité et
innocuité prouvée par la longue expérience d’utilisation
 Selon la manifestation de l’action
❑ Médicaments homéopathiques: médicaments basés sur une
méthode thérapeutique qui consiste à traiter les maladies à l'aide
d'agents qu'on suppose doués de la propriété de produire sur
l'homme sain (aux doses nominales) des symptômes semblables à
ceux qu'on veut combattre.

Loi des semblables : "les semblables sont guéris par les

semblables". Homéopathie, HAHNEMANN, 1793

Administrés à des doses infinitésimales, ils sont d'autant plus

efficaces qu'ils sont plus dilués.

Ex.: Ipéca = racine extraite d'un arbuste d'Amérique du Sud

contenant l'émétine, un alcaloïde émétisant.
 Selon la manifestation de l’action
❑ Médicaments allopathiques: médicaments utilisés pour produire
des effets contraires aux symptômes de la maladie

Allopathie: C'est la thérapeutique médicamenteuse conventionnelle.

Loi des contraires

 Selon la finalité thérapeutique

Médicament préventif / curatif

Médicament substitutif

Médicament étiologique/symptomatique

Médicament externe/interne

Médicament général/local
 Selon le Groupe pharmacologique
selon le mécanisme d’action

Médicaments adrénergiques

Médicaments dopaminergique

Médicaments sérotoninergique

Médicaments GABAergique

Médicaments enképhalinergiques
 Selon le Groupe thérapeutique
selon la pathologie :

Médicaments antihypertenseurs

Médicaments antiulcéreux

Médicaments antiépileptiques

un groupe thérapeutique peut comporter plusieurs groupes

pharmacologiques
 Selon le Groupe pharmacochimique
Ou selon la structure chimique

Benzodiazépines

Bêta lactamines

Salicylés

Sulfonamides
 Selon la voie d’administration
Médicaments de la voie orale

Médicaments de la voie parentérale

Médicaments de la voie rectale

Médicaments des voies locales

Médicaments de la voie transcutanée

Médicaments de la voie transmuqueuse

 Selon la forme pharmaceutique
Médicaments solides ou liquides

Ovules

Pommades

Suppositoires

Comprimés

Collyres
 Selon la substance vénéneuse

Médicaments toxiques

Médicaments dangereux

Stupéfiants
Conclusion