UE 6 Connaissance du médicament Laroche

Evaluation des médicaments commercialisés

I. La vie du médicament en post-AMM

II. Pourquoi une surveillance post-AMM ?

Ce support est élaboré par l'équipe du tutorat et n'engage, en aucune manière, la responsabilité des enseignants. Seuls les documents produits par les
enseignants font référence.
En respect du code de la propriété intellectuelle, la reproduction et la diffusion des supports du tutorat, comme ceux des enseignants, sont strictement
interdites.
UE 6 Connaissance du médicament Laroche

• A l’issue des essais cliniques : AMM.

• Données insuffisantes après les essais cliniques
• Nécessité de l’évaluation de l’efficacité et de la sécurité des médicaments en post-AMM +++
• Post-AMM : phase de commercialisation, dans la population, dans la vie réelle.
• Année 1970 : recommandations de l’OMS
o Système de surveillance des effets indésirables des médicaments post-AMM :
pharmacovigilance.
• Années 2000 :
o Système de surveillance des effets des médicaments et de leur condition d‘utilisation
après l’AMM : pharmaco-épidémiologie.

C’est l’avis de l’HAS qui sert pour les autres structures.

A. Autorisation de mise sur le marché (AMM)

• Accordée par l’ANSM ou EMA (Commission d’AMM) pour 5 ans (l’EMA donne une autorisation
valable pour tous les pays d’Europe, ce qui évite les procédures internationales).
• Sur des critères :
o Efficacité
o Sécurité
o Qualité
• A partir des résultats des études pré-cliniques et des essais cliniques, puis de la surveillance
post-AMM.

B. Avis de la commission de la transparence (HAS) pour 5 ans

• Service médical rendu (SMR) : Le médicament a-t-il suffisamment d’intérêt pour être pris en
charge par la solidarité nationale ?

2
UE 6 Connaissance du médicament Laroche

o Rapport bénéfice/risque
o Gravité de la maladie
o Place de la stratégie thérapeutique (1ère intention ou de recours, utilisable seul ou en
association)
o Nature : préventif, curatif, substitutif, symptomatique, diagnostique
▪ SMR important
▪ SMR modéré
▪ SMR faible
▪ SMR insuffisant
➔ Recommandation pour le taux de remboursement.

• Intérêt de Santé publique rendu (ISPR)

o « Un médicament possède un intérêt de santé publique s’il permet d’améliorer,

directement ou indirectement, l’état de santé de la ou d’une population » (Loi de Santé
Publique 13 août 2004)
▪ Impact du médicament sur la santé de la population (morbidité, mortalité,
qualité de vie)
▪ Réponse apportée à un besoin de santé publique (priorités de santé
publique)
▪ du médicament sur le système de santé
➔ Est intégré dans le SMR

• Amélioration du Service médical rendu (ASMR) : Le médicament apporte-t-il un progrès par

rapport au traitement disponible ?

o Quelle valeur ajoutée du médicament en termes d’efficacité et de tolérance ?

I. Progrès thérapeutique majeur
II. Amélioration importante en termes d’efficacité et/ou de sécurité.
III. Amélioration modeste en termes d’efficacité et/ou de sécurité.
IV. Amélioration mineure en termes d’efficacité et/ou de sécurité.
V. Absence d’amélioration (Classe des génériques).
➔ Négociation du prix du médicament avec le CEPS

C. Comité économique des produits de santé (CEPS)

• Composition :
o Ministère de Santé et de la Sécurité Sociale (DGS, DSS)
o Assurance maladie (CNAM-TS, MSA, RSI)
o Assurances complémentaires
o Ministère de l’économie (DGE, DGCCRF)
• Convention sur le prix et son évolution, volume de vente, bon usage.
• Politique du médicament (exemple : génériques)

3
UE 6 Connaissance du médicament Laroche

III. Pharmacovigilance

• Système de surveillance et de gestion des évènements indésirables des médicaments.

• Ensemble des techniques d’identification, d’évaluation et de prévention du risque d’effet
indésirable des médicaments, que ce risque soit potentiel ou avéré.

4
UE 6 Connaissance du médicament Laroche

A. Flux des informations en pharmacovigilance

B. Organisation de la pharmacovigilance :

• Niveau local : professionnels de santé et patients, CHU, CH, clinique, cabinet, officine
• Niveau régional : Centre de Pharmacovigilance
• Niveau national : ANSM
• Niveau européen : EMA
• Niveau international : OMS (Uppsala, Suède) et autres agences nationales (FDA...)

5
UE 6 Connaissance du médicament Laroche

C. Evènement indésirable médicamenteux :

• Effet indésirable : réaction nocive et non voulue à un médicament (cf. plus loin)
• Mésusage : utilisation intentionnelle et inappropriée d’un médicament en rapport avec la dose, la
voie d’administration, les indications, ou non-conforme aux termes de l’AMM ainsi qu’aux
recommandations de bonne pratique (ex : CYTOTEC® (misoprostol) dans le déclenchement de
l’accouchement/GYMISO®)
• Surdosage : administration d’une quantité de médicament, par prise ou par jour, supérieure à la
dose maximale recommandée dans le RCP.
• Abus : usage excessif intentionnel, persistant ou sporadique, de médicaments accompagnés de
réactions physiques ou psychologiques nocives (Néocodion®)
• Exposition professionnelle : exposition à un médicament dans le cadre de l’activité
professionnelle (produits anticancéreux)
• Erreur médicamenteuse : erreur non intentionnelle d’un professionnel de santé, d’un patient ou
d’un tiers, selon le cas, survenue lors d’un processus impliquant un médicament, notamment lors
de la prescription, de la dispensation ou de l’administration (ressemblance des comprimés entre 2
médicaments, confusion de nom ex : LAMISIL/LAMICTAL, …)

6
UE 6 Connaissance du médicament Laroche

• Un effet indésirable comprend les réactions nocives et non voulues liées à un médicament pour
la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou pour la restauration, la correction
ou la modification d’une fonction physiologique que ce soit :
o Dans le cadre d’une utilisation conforme ou non-conformes aux termes de
l’autorisation de mise sur le marché (AMM), y compris le mésusage, l’abus, le
surdosage et l’exposition professionnelle
o Ou résultant des erreurs médicamenteuses

D. Quels produits concernent la PV ? (art R 5121-150 du CSP)

• Spécialités pharmaceutiques
• Préparations magistrales (hospitalières ou officinales)
• Médicaments immunologiques (allergènes, sérums, vaccins)
• Médicaments radiopharmaceutiques
• Médicaments homéopathiques
• Contraceptifs
• Insecticides et acaricides à usage humain
• Médicaments dérivés du sang (MDS)
• Autres médicaments d’origine humaine
• Médicaments en autorisation d’accès précoce ou compassionnel (AAP/AAC) (anciennement
autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU))
• Médicaments en Recommandation Temporaire d’Utilisation (RTU)

E. Classification des effets indésirables des médicaments :

• Effets pharmacologiques « parasites » mais prévisibles et indissociables de l’effet thérapeutique.

• Effets toxiques :
o surdosage médicamenteux : interactions médicamenteuses, médicaments à marge
thérapeutique étroite, insuffisance rénale/hépatique, personnes âgées + + + +
• Réactions immuno-allergiques
• Effets idiosyncrasiques, consécutifs à une susceptibilité personnelle (polymorphisme génétique),
plus ou moins prévisibles.

F. Fréquence de la iatrogénie médicamenteuse :

• ≈ 3% des sujets hospitalisés le sont pour un effet indésirable

• ≈ 10% des sujets hospitalisés auront un effet indésirable au cours de l’hospitalisation.
• Gériatrie : 20% des malades à l’admission ont un effet indésirable.
• Les anticoagulants oraux sont les médicaments les plus générateurs d’accidents iatrogènes.

G. L’effet indésirable mime une pathologie banale :

• Penser systématiquement à l’origine médicamenteuse possible d’un événement indésirable.

o le rechercher, l’identifier,
o l’analyser,
o le traiter (arrêt/changement de dose, de médicament),
o le signaler, le répertorier pour en éviter la survenue ultérieure.

7
UE 6 Connaissance du médicament Laroche

H. La pathologie iatrogène évitable :

• 2/3 des effets secondaires indésirables sont considérés comme évitables.

• Ils résultent d’erreurs survenant sur «la chaîne du médicament » :
o la prescription : 39 %
o la délivrance : 21 %
o la transcription : 17 %
o l’administration : 18 %
o la préparation : 4 %
o le suivi thérapeutique : 1 %

I. Mission de la pharmacovigilance :

• INFORMATION SUR LES MEDICAMENTS (demande de renseignement)

• RECUEIL D’EVENEMENTS INDESIRABLES
• SIGNAUX/ENQUÊTES
• ENSEIGNEMENT
• RECHERCHE/THESES/MEMOIRES

J. Information sur les médicaments :

• Types d’information
o Propriétés pharmacologiques des médicaments
o Efficacité des médicaments
o Effets indésirables des médicaments
o Bon usage des médicaments (interactions, grossesse, allaitement, enfant, personne âgée,
terrain clinique…)
• Comment avoir des informations ?
o Contacter la pharmacovigilance
o Bulletin bimensuelle du CRPV de Limoges
o Site internet du CRPV de Limoges, Twitter « CRPV_Limoges »
o Alertes ANSM/EMA
• Comptes Twitter
o CRPV_Limoges : @CRPV_Limoges
o Réseau des CRPV : @Reseau_CRPV (#PharmacoQuiz, tous les vendredis, 72h pour
répondre)
o CNPM_fr : @CNPM_fr

K. Missions de la pharmacovigilance :

• Répondre aux demandes de renseignement sur les médicaments

➢ Peut déboucher sur la notification d’un effet indésirable
• Recueillir et analyser les événements indésirables médicamenteux (EIM)
o OBLIGATION DE DECLARATION DE TOUT EIM, DONT UN PROFESSIONNEL DE SANTE A
CONNAISSANCE (art. R 5121-161 du CSP)

L. Obligation du signalement d’EI :

ART.R.5121-161 (CSP)

8
UE 6 Connaissance du médicament Laroche

Le médecin, le chirurgien-dentiste, la sage-femme ou le pharmacien déclare immédiatement tout

effet indésirable suspecté d’être dû à un médicament, dont il a connaissance, au Centre Régional de
Pharmacovigilance.
Les autres professionnels de santé, les patients et les associations agréées de patients peuvent
déclarer tout effet indésirable suspecté d’être dû à un médicament, dont ils ont connaissance, au
Centre Régional de Pharmacovigilance.

IV. L’addictovigilance :

A. Pharmacodépendance – Abus de substances psychoactives

• Médicaments psychoactifs agissent sur le système nerveux central, utilisés contre la douleur, les
troubles du sommeil, l’anxiété ou encore la dépendance aux drogues
o ces médicaments peuvent entrainer des cas d’abus et de dépendance ou être détournés
du cadre d’utilisation prévu par leur autorisation de mise sur le marché
• Perte de liberté de s’abstenir d’un médicament avec des propriétés psychoactives =
pharmacodépendance
• La dépendance est définie par :
o Dépendance psychique : désir irrépressible de répéter les prises pour retrouver les
effets liés au produit.
o Dépendance physique : apparition troubles physiques parfois intenses lorsque
l’administration du produit est suspendue (sevrage).
• La tolérance correspond :
o A la diminution de l’effet d’une dose fixe d’un médicament lors d’une administration
répétée.
o Nécessité d’augmenter les doses pour retrouver le même effet.

B. Addictovigilance

• Système de surveillance des cas d’abus et de dépendance liés à la prise de toute substance
ayant un effet psychoactif, qu’elle soit médicamenteuse ou non, à l’exclusion de l’alcool et du
tabac
• France : seul pays européen à posséder un réseau spécialisé pour l’évaluation du potentiel de
dépendance et d’abus des substances psychoactives, médicamenteuses ou non
• 13 CEIP (Centres d’Évaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance), coordonnés par
l’ANSM
• Echange avec l’OEDT (Observatoire Européen des Drogues et des Toxicomanies), l’EMA, l’ONU et
l’OMS

C. Centres d’Evaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance (CEIP)

9
UE 6 Connaissance du médicament Laroche

• Déclaration des cas d’abus ou de dépendance grave :

o Obligatoire pour les médecins/pharmaciens
• Evaluation du potentiel d’abus et de dépendance d’un produit et ses risques pour la santé
publique grâce à des systèmes de recueil adaptés :
o notifications spontanées par les professionnels de santé des cas d’abus et de
dépendance
o enquêtes annuelles, pérennes (OPPIDUM, OSIAP, DRAMES et SINTES, enquête sur la
soumission chimique et ASOS)
o études expérimentales chez l’Animal
• Classement des produits psychoactifs sur la liste des stupéfiants et des psychotropes
• Surveillance et l’encadrement des conditions d’utilisation des médicaments psychoactifs
• Diffusion d’alertes

V. Toxicovigilance

• Paracelse (1493-1541) : « Tout est poison, rien n’est sans poison, ce qui fait le poison c’est le
dose »
• Toxicologie : effets des médicaments aux doses supra-thérapeutiques
• ≠ Pharmacologie : effets des médicaments aux doses thérapeutiques.
• Surdosage et intoxication médicamenteuse
o Condition d’utilisation anormale :
▪ Erreur de prescription.

10
UE 6 Connaissance du médicament Laroche

▪ Usage anormal accidentel (ex : médicament au bord d’une table avalé par
un enfant)
▪ Usage anormal volontaire (ex : tentative d’autolyse)
o Condition d’utilisation normale
o Insuffisance rénale et/ou hépatique
o Interactions médicamenteuses
o Polymorphisme génétique
• 8 Centres antipoison et de Toxicovigilance (CAPTV) et 2 Dispositifs de Toxicovigilance (DTV)
ultra-marins (Antilles et Océan-Indien)
• Dépend de l’ANSES (Agence Nationale de Sécurité de l’alimentation, de l’environnement et du
travail) depuis 2016
• Comité de coordination de toxicovigilance (CCTV), incluant les CAPTV, ANSM, ANSES, Santé
Publique France, DGS
• CAPTV assurent une mission d’expertise toxicologique 24h/24 et 7 jours/7, via la réponse
téléphonique à l’urgence, ouvert à tout demandeur (public, professionnel de santé ...)
• Mission des CAPTV (Art. R. 1340-5)
o Information sur les risques toxiques des produits existants (médicaments, produits
chimiques ou naturels)
o Aide au diagnostic et à la prise en charge des intoxications.
o Surveillance effets toxiques pour l’homme d’un produit, d’une substance ou d’une
pollution
o Action d’alerte, prévention, formation et information

VI. Pharmaco-épidémiologie : une spécialité de la pharmacologie

• Pharmacologie biologique fondamentale :

o Effet du médicament sur le récepteur, la cellule, le tissu, l’organe, l’animal : mécanisme
d’action.
Exemple : La réduction de la volémie est bénéfique dans le traitement de l’insuffisance
cardiaque.
• Pharmacologie clinique comparative :
o Effet du médicament : efficacité (efficacy)

11
UE 6 Connaissance du médicament Laroche

o Bénéfice démontré dans un environnement expérimental sur une population choisie

(petite échelle avec contrôle de la sélection du patient (sain et malade), de la prise du
médicament, de la surveillance)
• Pharmaco-épidémiologie
o Effet du médicament : efficience (effectiveness)
o Bénéfice mesuré dans un environnement non contrôlé sur une population hétérogène :
situation réelle de l’emploi des médicaments à grande échelle.

1. Pharmacologie biologique fondamentale :

o La réduction de la volémie est bénéfique dans le traitement de l’insuffisance cardiaque
(IC)
o spironolactone : diurétique hyperkaliémiant : diminue la volémie et augmente la kaliémie
2. Pharmacologie clinique comparative
o Essai clinique RALES : spironolactone dans l’IC sévère : diminution de 30% de la mortalité
3. Pharmaco-épidémiologie
o Augmentation des prescriptions de spironolactone après RALES
o Augmentation du nombre de décès liés à une hyperkaliémie

A. Etude de prévalence répétée

Augmentation du nombre de décès liés à une hyperkaliémie.

12
UE 6 Connaissance du médicament Laroche

B. Objectifs

• Décrire
o Les caractéristiques des sujets traités (population rejointe)
o Les modalités d’utilisation des médicaments
▪ Volume de consommation, qualité des prescripteurs, nombre de patients
traités, posologie, durée de traitements, indication, associations
thérapeutiques, observance…
• Estimer
o l’effectivité des médicaments
o La sécurité d’emploi des médicaments En vie réelle
o L’impact de SP des médicaments

VII. Bon usage des médicaments

A. Notion de bénéfice / risque :

• Primum non nocere (Hippocrate)

• Est-ce que le risque lié aux effets indésirables d’un médicament est acceptable compte tenu de la
maladie traitée ?
• Les effets indésirables ne contrebalancent-ils pas la totalité du bénéfice d’un médicament ?

➔ Étude du rapport bénéfice/risque devenu indispensable

B. Définition :

« C’est prescrire au bon malade, le bon médicament, à la bonne dose, pendant une durée déterminée
et à un coût abordable à l’échelle individuelle et collective » OMS

• Bon diagnostic et bonne évaluation du pronostic

• Respect des AMM et recommandations (HAS, INCA, ANSM, sociétés savantes)
• Choix du traitement en fonction des caractéristiques du malade
• Utiliser l’information officielle du médicament (RCP)

13
UE 6 Connaissance du médicament Laroche

C. Résumé des caractéristiques du produit (RCP) :

• Information approuvée lors de la procédure d’AMM, révisée autant que nécessaire

• Information officielle sur un médicament du professionnel de santé
• Format structuré et réglementé (Art R5121-23 CSP) :
o Dénomination de la spécialité
o Forme pharmaceutique
o Composition qualitative et quantitative (principe actif et excipients)
o Indications
o Posologie et mode d’administration
o Contre-indications
o Mise en garde/précaution d’emploi
o Interactions
o Grossesse/allaitement
o Conduite et utilisation de machines
o Effets indésirables
o Surdosage
o Pharmacodynamie
o Pharmacocinétique
o Prescription/Délivrance/Prise en charge, prix
o Date de mise à jour des informations
o Laboratoire détenteur de l’AMM
• Accès libre : base publique « medicaments.gouv »

D. Autres informations légales structurées

• Notice (uniquement pour le patient, ex : modalités d’usage, effets indésirables, conduite à tenir
si problème, langage adapté)
• Conditionnement (ex : liste 1 ou 2 ou non listé, code barre, date de péremption, vignette de
remboursement, pictogramme, numéro de lot, …)

14
UE 6 Connaissance du médicament Laroche

A partir du RCP :

• Indications
o repose sur un bon diagnostic
o dans le cadre de l’AMM
o hors AMM: attention ! = MESUSAGE « off label use »
• Forme et présentations
o Pour faciliter la prise (ex : forme buvable pédiatrique)
o Pour faciliter l’observance (ex : patch cutanée, implant sous-cutané, …)
• Contre-Indications
o respecter la non-prescription +++
• Mises en garde et précautions d’emploi
o sur un terrain (insuffisance rénale, hépatique…)
• Interactions médicamenteuses
o contre-indiquée = absolument à ne pas prescrire
o déconseillée
o précaution d’emploi
o prendre en compte
• Posologie et mode d’administration
o dose/prise + fréquence de prise dans la journée = posologie
o horaires de prise
o augmentation des doses
o préparation de l’administration, condition de prise : à expliquer +++
o fonction de l’âge, de la forme galénique, du terrain, du poids, …
• Surdosage
o données de toxicologie
o signes cliniques attendus
o mesure à prendre
o si doute : appel du Centre Anti-Poison et de Toxicovigilance (www.centres-
antipoison.net)
• Durée du traitement
o dans la rubrique « posologie et mode d’administration » du RCP
o formation initiale et continue /référentiels de prescription (ANSM http://ansm.sante.fr,
HAS www.has-sante.fr)
o savoir réévaluer le traitement régulièrement
• Coût
o article L.162-2-1 et R.4127-8 du CSP
▪ « observer, dans ses actes et prescriptions, la plus stricte économie
compatible avec la qualité, la sécurité et l'efficacité des soins »
o à l’échelle individuelle
o à l’échelle collective
▪ Prise en charge par l’Assurance Maladie (100%)
▪ Contrat de bon usage pour les médicaments hors T2A (hospitalier)
▪ Visite par les délégués de l’Assurance Maladie (DAM) (ambulatoire)

Prescription hors AMM :

• Toujours s’appuyer sur des arguments scientifiques valides (recommandations sociétés savantes,
données de la littérature, …)
• TOUTE PRESCRIPTION HORS AMM
o DOIT FAIRE L’OBJET D’UNE INFORMATION ET D’UN ACCORD DU MALADE

15
UE 6 Connaissance du médicament Laroche

o DOIT ETRE PRECISE SUR L’ORDONANCE

o EST NON REMBOURSABLE

16