Pharmacovigilance

Dr OUMAR Aboubacar Alassane

Maitre assistant en pharmacologie
FMOS/USTTB
 OBJECTIFS
1. Définir et de décrire l’intérêt de la
pharmacovigilance
2. Définir l’imputabilité et citer les
méthodes d’imputabilité
3. Citer les méthodes d’étude en
pharmacovigilance
4. Définir et classifier les effets indésirables
des médicaments
Plan du cour
1. Introduction

2. Quand évaluer les effets indésirables

3. Gravité des effets indésirables

4. Fréquence des effets indésirables

5. Classification des effets indésirables

6. Détection des effets indésirables

7. Conclusion
Introduction
La valeur thérapeutique des
médicaments et des produits de santé
est aujourd’hui bien reconnue
• Réduction de la morbi-mortalité
• Éradication de certaines maladies
• Prolongation de l’espérance de vie
• Amélioration de la qualité de la vie
• Service Médical Rendu (SMR)
Introduction
Tout traitement médicamenteux
comporte un risque qu’il convient de
mettre en balance avec le bénéfice
attendu
• Les effets indésirables sont une réalité
reconnue depuis longtemps
• Médicament peut devenir un facteur
de risque pour la santé individuelle et
collective
Introduction (suite)
• Aucun médicament n’est intrinsèquement sans danger:
Sauf s’il n’a pas d’effet donc ce n’est pas un
médicament
• Chaque patient est unique
• Chaque situation thérapeutique est unique
Un bon médicament pour moi peut être un
mauvais choix pour toi
• Les recommandations sont basées sur les évidences
scientifiques de populations mais nécessite une
connaissance des écarts possibles
 Drames historiques
 Décès à l’élixir de baumol,
 Phocomélie à la thalidomide,
 Cancers vaginaux au diethyl-
stilbestrol,
 Maladie de Creutzwald Jacob et
hormone de croissance,
 SIDA et produits sanguins….
 Pourquoi le médicament est
cause de préjudice ?
Le médicament est
• Actif

• Une substance étrangère à

l’organisme
• Produit de haute technologie
• Mal utilisé
 Facteurs contributifs au risque
médicamenteux
Activité Professionnels de Evaluation du
Qualité Patient Risque
intrinsèque Santé
Niveau Formation Etudes pré et
Effet Matière Modalités d’octroi AMM
socio-économique post AMM
principal première
Génériques et Terrain Implication SMR
Notification spontanées
Effet latéral biosimilaires
Facteurs de
risque Charge de travail Pharmaco -
Contrefaçon
épidémiologie
Evénement
Médicament
Circuit conventionnel
indésirable
Mésusage Transparence
Organisation
Immunisation Pharmaco- Prise de décision
préalable dépendance Protocoles Information
Hors Circuit
Surdosage thérapeutiques
conventionnel Plan de minimisation du
Pouvoir
allergène Erreur risque
médicamenteuse Médiatisation
Formation

Effet Distribution et Modalités Système de Gestion du

immunogène stockage d’utilisation Santé Risque
 Définition
: une réaction nocive et non voulue à un
médicament, se produisant aux posologies
normalement utilisées chez l'homme pour la
prophylaxie, le diagnostic ou le traitement
d'une maladie ou pour la restauration, la
correction ou la modification d'une fonction
physiologique
selon l’OMS
A qui profite la PV ?
Le Patient
o Meilleure sécurité dans le système de santé
o Prise en charge plus rationnelle en cas d’EI

La communauté
o Diminution de la morbidité et de la mortalité
o En apprenant des expériences passées, nous
pouvons protéger de nouveaux patients
A qui profite la PV ?
Professionnels de santé
o Une prise de conscience de la problématique
o Plus alertes à diagnostiquer un effet indésirable
o Information personnalisée devant tout effet
indésirable
o Amélioration continue de l’utilisation optimale
des médicaments
o Amélioration du dossier médical
 A qui profite la PV ?
Systèmes de Réglementation et de soins
o Plus d’information pour prendre les décisions
o Detection des dysfonctionnements et
amélioration des procedures de qualité
o Amélioration du dossier médical
o Amélioration de l’usage rationnel du médicament
o Diminution des dépenses
 A qui profite la PV ?
Programmes de Santé
o Réduire les conséquences et le coût des médicaments
o Réduire les échecs et les résistances aux traitements
o Améliorer la pratique clinique
o Promouvoir l’usage rational des médicaments
o Meilleure confiance du public dans les programmes de
santé
o Participer à la recherche et à la formation
A qui profite la PV ?
Industrie Pharmaceutique
o Améliorer l’éthique et l’image de marque
o Protéger contre les fausses rumeurs
o Innocenter un médicament incriminé à tord
o Réduire les frais de dédommagement
 SYSTEME NATIONAL DE
PHARMACOVIGILANCE AU MALI
o Le Ministère de la Santé a mis en place un système
National de Pharmacovigilance suivant arrête n°08
0224 MS6SG du 30 janvier 2008.
o La coordination est assurée par la Direction de la
Pharmacie et du Médicament et le CNAM joue le
rôle Centre National de Référence de
Pharmacovigilance (CNRP)

o Le Système National de Pharmacovigilance du Mali

est régi par un cadre législatif à savoir l’arrêté n°
2011-4201 MS-SG du 14 Octobre 2011 et
comprend:
 SYSTEME NATIONAL DE
PHARMACOVIGILANCE AU MALI
◦ L'Autorité Nationale de Réglementation
Pharmaceutique (ANRP);
◦ Le Centre National de Référence de la
Pharmacovigilance (CNRP) ;
◦ Les organes consultatifs : la Commission Nationale
de Pharmacovigilance (CNP), les Commissions
Régionales de Pharmacovigilance (CRP),
◦ Les organes techniques de pharmacovigilance : le
Comité Technique de pharmacovigilance (CTP) ; le
Comité Thérapeutique des Etablissement Publics
Hospitaliers (CTE) ; le Comité Local du
Médicament (CLM) des Centres de Santé de
Référence (CSRéf).
 SYSTEME NATIONAL DE
PHARMACOVIGILANCE AU MALI
La Direction de la Pharmacie et du Médicament
assure le secrétariat du système national de
pharmacovigilance.

Le Centre National d’Appui à la Lutte contre la

Maladie (CNAM) est la structure spécialisée
tutelle du Centre National de Référence de
Pharmacovigilance (CNRP).
Quand évaluer les effets
indésirables ?
le développement préclinique

le développement clinique

tout au long de la vie du médicament

(post-AMM).
Gravité des effets indésirables
 Un simple inconfort (exprimé diversement
d’un malade à l’autre).
 Une
Effet altération
indésirable organique
létal, ou susceptible ou lafonctionnelle
de mettre vie en danger ou
réversible.
entraînant une invalidité ou une incapacité importantes ou durables,
ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation, ou se manifestant
 Une
par atteinte
une anomalie ou uneorganique
malformation ou fonctionnelle
congénitale.

laissant des séquelles permanentes

(stabilisées ou au contraire évolutive).
 Un décès.
Fréquence des effets indésirables
 Très fréquents : > 10% ex : nausées/vomissements
et morphiniques.
 Fréquents : 1-10% ex : insuffisance rénale et
ciclosporine.
 Peu fréquents : 0.1-1% ex : douleur abdominale et
valsartan.
 Rares : 0.01-0.1% ex : photosensibilité et
biphosphonates .
 Très rares : < 0.01% ex : convulsion et isotrétinoïne
Classification des effets indésirables
1. Les effets indésirables d’apparition prévisible
(accidents de type A)
Ils sont détectés lors du développement des
médicaments .
Ils s'observent avec les doses thérapeutiques
ils s’observent chez la majorité des sujets traités
Ils sont dose-dépendants.
Ils ont une incidence de 1/100-1/500
Ils ont une létalité faible.
Ils sont liés au mécanisme d'action du médicament
Classification des effets indésirables
1. Les effets indésirables d’apparition prévisible
(accidents de type A)
Liés à l’effet En relation avec
principal du les effets
médicament accessoires

liés à la dose et/ou la fixation sur

à la durée du plusieurs récepteurs
traitement identiques

Ex: Anticancéreux , Ex: diarrhée et ATB

toxicité des cellules Antihistaminique et
saines et malignes somnolance
Classification des effets indésirables
1. Les effets indésirables d’apparition prévisible
(accidents de type A)
 évitables par ajustement des posologies et respect
des précautions d’emploi.
 inévitables mais sans conséquences nuisibles
majeurs, et on ne peut qu’en avertir le patient, en
lui donnant des conseils pour es supporter le
mieux possible (ex : sècheresse de la bouche, baisse
de vigilance.)
Classification des effets indésirables
2. Effets indésirables d’apparition imprévisible
(accidents de type B)
 Ce sont des effets sans aucun lien apparent avec les
propriétés usuelles du médicament.
Ils surviennent :
 Malgré une prescription et une administration correcte.
 De façon imprévisible, à n’importe quel stade du
traitement.
 Sur un nombre très limité de sujets incidence : 1/1000-
1/50000
 létalité élevée (effets graves).
 Ils sont dose-indépendants.
Classification des effets indésirables
2. Effets indésirables d’apparition imprévisible
(accidents de type B)

Idiosyncrasie
Accidents de
type B
Allergie
Classification des effets indésirables
2. Effets indésirables d’apparition imprévisible
(accidents de type B)
2.1 Idiosyncrasie
▪ C’est une susceptibilité particulière d’un sujet vis-à-
vis d’un médicament.
▪ Elle peut être acquise ou constitutionnelle.
▪ Elle ne nécessite pas un contact préalable avec le
médicament.
Ex: L'isoniazide est un antituberculeux inactivés par
acétylation sous l'action d'une acétyltransférase hépatique.
Quelques individus ne métabolisent pas l'isoniazide par
manque d'acétyltransférase ; les effets du médicament
sont alors anormalement prolongés, l'anomalie est
autosomique récessive.
Classification des effets indésirables
2. Effets indésirables d’apparition imprévisible (accidents de
type B)
2.2 Allergie
 absence de corrélation avec les propriétés pharmacologiques;
 aucune relation dose effet;
 tableau clinique, sans spécificité, les manifestations peuvent
toucher un grand nombre de fonctions et d'organes, allant de la
forme banale jusqu'au choc anaphylactique qui met en jeu le
pronostic vital.
 Notion; d'une première exposition; d'une période de latence
(environ 10 jours); puis d'une deuxième exposition avec
déclanchement de l'accident; contrairement aux réactions
idiosyncrasiques à prédisposition génétique, qui sont
d'apparition d'emblée.
 Les manifestations allergiques cessent avec l'arrêt du traitement
et peuvent reprendre avec réitération.
 Ces manifestations surviennent sur une minorité de personnes.
 Une désensibilisation est possible.
 Positivité des examens de laboratoire.
Classification des effets indésirables
2. Effets indésirables d’apparition imprévisible
(accidents de type B)
2.2 Allergie
Hypersensibilité de type I : liés à la présence des anticorps de
type IgE, formé lors du premier contact avec le
médicament; ces IgE peuvent se fixé sur les mastocytes et
les polynucléaires basophiles; ces cellules ayant la
propriété de libérer après liaison avec l'antigène
(médicament) des substances biologiquement très active
tel que : l'histamine, sérotonine…
Ces réactions sont immédiates et peuvent être soit :
- des réactions locales cutanées : prurit; urticaire.
- respiratoires : bronchospasme; asthme médicamenteux;
rhinites
- digestives : diarrhées.
Générales, dont la plus grave est le choc anaphylactique
cardiovasculaire.
Classification des effets indésirables
2. Effets indésirables d’apparition imprévisible
(accidents de type B)
2.2 Allergie
Hypersensibilité de type II: les anti-gènes
(médicament) sont localisés à la surface des
cellules sanguines telles que les hématies, les
leucocytes, les plaquettes, l’ensemble cellule
antigène déclenche la synthèse d'anti-corps
agglutinant de type IgG; ces anti-corps, en se
fixant sur ces cellules et par activation du
complément provoque une lyse cellulaire; ce
type de réaction est responsable de plusieurs
cytopénies sanguines : anémie hémolytique,
granulopénie, thrombopénie.
Classification des effets indésirables
2. Effets indésirables d’apparition imprévisible
(accidents de type B)
2.2 Allergie
Hypersensibilité de type III: les complexes antigènes
anticorps circulants (IgG) se fixe au niveau des
cellules endothéliales des vaisseaux sanguins qu’ils
lèsent en présence du complément, ces lésions ont
une allure inflammatoire.
Les manifestations cliniques peuvent être :
 des vascularites
 la maladie sérique, qui est une atteinte généralisée
avec fièvre; arthralgie, splénomégalie, lésions
cutanés…
Classification des effets indésirables
2. Effets indésirables d’apparition imprévisible
(accidents de type B)
2.2 Allergie
Hypersensibilité de type IV: ces réactions allergiques
sont à médiation cellulaire; elles résultent de
l'infiltration de lymphocytes sensibilisés à l'endroit
ou l'antigène à été introduit. Ce type de
sensibilisation est retrouvé dans les dermites de
contact; les érythrodermies
Classification des effets indésirables
Effets indésirables d’apparition imprévisible
Type Délai Cellules et médiateurs Mécanisme cellulaire Clinique
2. I immédiate ou

(accidents
anaphylactique
< 1h de type B)
Lymphocytes B
Phases de sensibilisation et de
déclenchement Urticaire
Mastocytes Mastocytes et basophiles libèrent Angiooedème
2.2 Allergie IgE spécifiques leurs médiateurs Anaphylaxie

II cytotoxique IgG activent le complément, ils Anémie hémolytique

Lymphocytes B sont dirigés contre les haptènes Cytopénie
> 72h IgG circulants fixés sur des cellules innocentes Néphrite interstitielle
Complément (effet cytotoxique)

III immuns complexes Déséquilibre par excès d’Ac

Lymphocytes B (maladies sériques) ou Maladie sérique
> 72h IgG circulants précipitants d’antigènes (phénomènes Fièvre médicamenteuse
(dépôt sur mb basale) d’Arthus). Vascularite
IgM Les immuns complexes obstruent
Immuns complexes les vaisseaux.
circulants
IV à médiation Libération par les lymphocytes T
cellulaire > 72h Lymphocytes T de cytokines, interférons, TNF. Dermatite de contact
Détection des effets indésirables
Pharmacovigilance :
C’est l’ensemble de techniques d’identification, d’évaluation et de
prévention du risque d’effets indésirables des médicaments mis sur le
marché.
Pourquoi :
Car les effets rares des médicaments (généralement graves) restent mal
connus même après obtention de l’AMM.
Lors du développement préclinique et clinique, impossibilité de
détecter tous les effets indésirables lorsqu’ils sont rares ou d’apparition
retardée dans le temps.
Comment :
Notification spontanée de tout effet indésirable apparu et recueil de
toute information le concernant.
Enregistrement, évaluation et exploitation de ces informations dans un
but de prévention.
Notion d’imputabilité : analyse cas par cas du lieu de causalité entre la
prise d’un médicament et la survenue d’un évènement indésirable.
 CONDUITE A TENIR FACE A UN EFFET
INDESIRABLE GRAVE

Selon les Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance,

tout effet indésirable grave doit faire l’objet d’une
notification immédiate dans les 24 heures au
centre de référence de Pharmacovigilance.

Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance p 19; 2004

 AUTRES STADES DE
GRAVITE
EFFET INDESIRABLE SEVERE
Effet indésirable nécessitant en plus de
l’arrêt du médicament des soins
supplémentaires

EFFET INDESIRABLE MODERE, BANAL

Effet indésirable ni sévère , ni grave
Classification des EIM selon la
fréquence de survenue

 EIM fréquent: fréquence > 5%

 EIM occasionnel: fréquence 0,1% à

5%

 EIM rare: fréquence < 0,1%

 Classification des EIM selon la
nature
 Critères anatomiques:
Troubles digestifs, troubles rénaux, troubles
hépatiques, troubles ostéo-tendineux, troubles
cardio-vasculaires ;

 Critères cliniques:
Céphalées, asthénie, troubles du sommeil,
hypotension orthostatique, dyspnée, œdème des
membres inférieurs.
Méthodes d’étude en pharmacovigilance

 Notifications spontanées
 Notifications actives (surveillance
intensive)
 Etude de cohorte: rétrospective et
prospective
 Etude de cas-témoin
 IMPUTABILITÉ
 Définition: L'imputabilité est l'analyse au cas par
cas, du lien de causalité entre la prise d'un
médicament et la survenue d'un EI (analyse
individuelle pour une notification donnée)

 Plusieurs méthodes: française, Naranjo, OMS, etc

 Méthode française d’imputabilité
 Permet d'homogénéiser toutes les observations.
 Combine des critères sémiologiques (S) et des critères
chronologiques (C) classés chacun de 0 à 4 selon le degré de
plausibilité du critère.
 Critères C et S donnent selon des tableaux de décision, le
score final d'imputabilité intrinsèque I, comportant 5
possibilités d’I1 à I4. En terme littéraire, on conclura alors
que le rôle du médicament dans l'apparition de l'EI est:
◦ exclu (I0),
◦ douteux (I1),
◦ plausible (I2),
◦ vraisemblable (I3)
◦ très vraisemblable (I4).
 Méthode d’imputabilité de Naranjo
Pour accéder à la RIM, veuillez répondre au questionnaire suivant et donner le score pertinent

OUI Non Ne Score

connait
pas
1. Y a t-il les précédents rapports concluants sur cette +1 0 0
réaction?
2. Avez-vous des RIM qui apparaissent après la drogue +2 -1 0
présumée ait prise
3. Amélioration de la RIM lorsque le médicament a été +1 0 0
interrompu ou un antagoniste spécifique a été administré?

4.Y a-t-il une réapparition de la RIM lorsque le médicament +2 -1 0

a été réadministré?
5. Y a t-il d'autres causes qui pourraient elles-mêmes -1 +2 0
provoquer la réaction?
6. Réapparaître de la RIM quand un placebo a été -1 +1 0
administré?
7. La drogue détectée dans le sang (ou d'autres liquides) à +1 0 0
des concentrations connues pour être toxique?

8. A été plus grave la RIM lorsque la dose était augmentée +1 0 0

ou moins sévères lorsque la dose était diminuée

9. Le patient a eu à faire une RIM similaire dans des +1 0 0

expositions précédentes?
10. Confirmation par des preuves objectives les RIM? +1 0 0

Total score
 INTÉRÊT
➢ L’authenticité et la qualité des données
recueillies en pharmacovigilance, permettant
d’évaluer à tout instant les risques liés aux
médicaments,
➢ La confidentialité des informations sur
l’identité des personnes ayant présenté ou
notifié des effets indésirables, des abus ou des
mésusages des médicaments.
➢ Sécurité d’emploi des produits de santé et par
conséquent sécurité des patients
 Importance de la pharmacovigilance dans la
santé publique et les soins des patients
(OMS)

 Améliorer la prise en charge du patient en relation

avec l’utilisation du médicament

 Promouvoir la santé publique en relation avec

l’utilisation du médicament

 Contribuer à l’évaluation du risque / bénéfice des

médicaments pour améliorer l’efficacité et la
sécurité d’utilisation des médicaments
 Nécessité de surveiller
l’utilisation des médicaments
Pour détecter, évaluer et prévenir les réactions adverses aux
médicaments et pouvant provenir:

✓ Effet indésirable,
✓ Mauvaise acceptante ou mauvaise tolérance,
✓ Mésusage ou d’un usage abusif
✓ Erreur thérapeutique,
✓ pharmacodépendance,
✓ Antibio résistance,
✓ Effet sur la femme enceinte ou sur l’enfant
✓ Échec thérapeutique (mauvaise qualité, mauvaise
prescription, mauvaise utilisation…),
Nécessité de surveiller
l’utilisation des médicaments
✓ Réduire les conséquences et le coût des
médicaments
✓ Améliorer la pratique clinique
✓ Promouvoir l’usage rational des médicaments
✓ Participer à la recherche et à la formation
 Conclusion

Pharmacovigilance reste une résponsabilité

partagée entre tous les acteurs du Système
de Santé dans une ambiance de confiance,
confidentialité, de concertation et et de
synergie
 Conclusion
La pharmacovigilance n’est pas
 Un organisme de soins pour les patients présentant un
EIM
 Une administration de réglementation du médicament
 Destinée à coincer les professionnels de santé, ou le
médicament

Son objectif
Sécurité du patient lors de l’utilisation des
produits de santé