Effets indésirables médicamenteux

Pr S. SERRAGUI

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 Objectifs du cours
✓Expliquer les préjudices des effets indésirables médicamenteux

✓Maitriser les facteurs contributifs au risque médicamenteux

✓Classer les effets indésirables

 Plan
I. Introduction
II. Historique
III. Définitions
IV. Préjudices des effets indésirables médicamenteux
V. Détection des EIM en pré et en post AMM
VI. Facteurs influençant la survenue des EIM
VII. Classification des EIM
 Introduction
Un médicament n’est pas :
*un produit comme un autre
*un produit miracle,
*un produit de consommation banale

Il peut être à l’origine d’effets indésirables

 Historique
Le drâme de la thalidomide (1961)

✓ Mis sur le marché en 1956 par Chemie Grünenthal

✓ Sédatif et antinauséeux
✓ Utilisé chez la femme enceinte
✓ William McBride, un médecin Australien écrit au Lancet
➢ 12 000 cas de phocomélie
➢ Retrait du marché entre 1960 et 1962
Définition 1 de l’Effet indésirable médicamenteux

Une réaction nocive et non voulue, se produisant aux

posologies normalement utilisées chez l’homme pour
la prophylaxie , le diagnostic ou le traitement d’une
maladie ou la modification d’une fonction
physiologique (OMS 1972)
Définition 2 de l’Effet Indésirable

Toute réaction résultant d’un mésusage de PRODUITS DE SANTÉ,

constituant un syndrome de sevrage lors de l’arrêt du produit ou
d’un syndrome de dépendance, découlant d’un usage abusif ou
de la mauvaise qualité du produit (OMS ,2000)
Donc c’est toute réaction résultant d’un :

✓ Mésusage
✓ Usage abusif
✓ Syndrome de sevrage
✓ Pharmaco dépendance
✓ Erreur médicamenteuse
✓ Inefficacité thérapeutique
✓ Produit défectueux ou de mauvaise qualité.

OMS, 2000
Produits de santé concernés?
➢ Médicaments
➢ Vaccins
➢ Produit de contraste radiologique
➢ Plantes et produits de la pharmacopée traditionnelle
➢ Cosmétiques
➢ Produits de diagnostic biologique
➢ dispositifs médicaux et équipement
➢ Produits diététiques et additifs alimentaires
➢ Produits homéopathiques
➢ Produits vétérinaires
 Effets indésirables médicamenteux

EIM peuvent être :

✓ Bénin ou grave
✓ Aigu ou chronique
✓ Précoce ou tardif
✓ Réversible ou irréversible

→Source de préjudices
Préjudices causés par l’utilisation du médicament et
de tout produit de santé
✓ Préjudices sanitaires

✓ Préjudices économiques

✓ Préjudices sociaux
 Préjudices causés par l’utilisation des Produits de Santé
Préjudices sanitaires

EIM peuvent être une Cause d’hospitalisation

✓ 5% (16.6% chez les sujets âgés)
✓Europe: 5%
✓Angleterre: 6.5%
✓France: 3.6%
✓Canada: 7.5%
✓Maroc: 5%
✓Afrique du Sud: 8.4%
 Préjudices causés par l’utilisation des Produits de Santé
Préjudices sanitaires

EIM : Cause de décès

✓Afrique du Sud: 2.5-18%

✓USA: 3 à 6% 4ième à 6ième cause de décès

✓Suède: 3% population
Préjudices causés par l’utilisation du médicament et de
tout produit de santé

✓Préjudices économiques : le traitement de l’EIM engendre des coûts

supplémentaires pour le système de santé et pour le malade

✓Préjudices sociaux : malformations, handicaps, effets tératogènes ce qui est à

l’origine des répercussions sociologiques sur le patient et son entourage
Le médicament peut devenir un facteur de risque pour
la santé de l’individu et de la collectivité
Moyens de détection des EIM

Prévisions fondées sur :

✓Des considérations théoriques

✓L’expérimentation animale (Pré AMM)

✓Les résultats des essais cliniques (Pré et post AMM)

Détection des effets indésirables en pré AMM
✓Derrière chaque médicament se cache de nombreuses années de
recherche, de développement, et de procédures juridiques.

✓Le temps moyen nécessaire à la sortie d’un médicament est d’environ

10 ans.

Afin de garantir une efficacité et une sécurité optimale

Avant d'être considéré « Médicament » et obtenir l'Autorisation de Mise sur
le Marché (A.M.M), un produit subit deux grandes étapes d’études :

✓Études précliniques
✓Études cliniques
Etapes précliniques
Expérimentation animale
✓Ensemble des étapes indispensable à la connaissance d’un futur médicament
avant la première administration à l'Homme.

✓Tester le candidat-médicament, pour évaluer ses effets d’efficacité et ses effets

indésirables

✓Etudier le devenir du médicament dans l’organisme et ses interactions avec

l’organisme, en particulier son efficacité (pharmacologie) et sa toxicité éventuelle
(toxicologie).
Etapes précliniques
Expérimentation animale

A l'issue de l'ensemble de ces études précliniques, et dans le cas où le

produit semble intéressant et non toxique, le passage aux essais
cliniques chez l'Homme sera décidé
Essais cliniques en pré AMM
✓Phase I : le produit est-il sûr ?

✓Phase II : le produit a-t-il un effet bénéfique ?

✓Phase III : *le produit a-t-il un effet thérapeutique sur un plus grand effectif ?
*Phase décisive de l’AMM
Phase 1

✓Essai réalisé chez les volontaires sains

✓L’essai de phase I a pour but de répondre aux questions suivantes :

➢Quelle est la dose maximale tolérée (études de tolérance et de toxicité) ?

➢Comment est-il assimilé dans l'organisme : administration, diffusion,
métabolisme, excrétion (étude de biodisponibilité ou de pharmacocinétique
clinique) ?
➢Quels sont les effets secondaires dans ces conditions d'utilisation ?
Phase II

✓L’essai de phase II est mené sur un petit groupe homogène de

volontaires atteints de la maladie ciblée.

✓Nombre de patients inclus : 100 à 500

✓Durée: 12-24 mois

✓Objectifs :
➢ étudier l'efficacité du produit : Phase II a
➢ approfondir les connaissances sur sa tolérance : Phase II b
➢ rechercher la plus petite dose efficace pour déterminer la dose optimale pour l’essai de
phase suivante (phase III).
Phase III

✓Grand nombre de patients

✓Durée : quelques années

✓Objectifs :
➢ confirmer la tolérance (en surveillant l'apparition d'éventuels effets secondaires qui seraient
passés inaperçus lors des phases précédentes)
➢ Evaluer l’efficacité du candidat médicament (en comparant son efficacité à celle
d’un placebo ou d’un traitement existant).
Le but est de déterminer dans quelles conditions d'utilisation le produit est le plus efficace.
➢ établir le rapport bénéfice/risque du médicament dans l’indication ciblée, à grande échelle
et sur le long terme, préciser les précautions d’emploi.
Obtention d’Autorisation de Mise sur le Marché
Détection des effets indésirables en post AMM
Phase IV
✓Après commercialisation

✓Etude à grande échelle

✓Objectifs :
➢Affiner les indications thérapeutiques,
➢Établir l'innocuité du médicament,
➢Cibler des sous-groupes de patients spécifiques non étudiés auparavant, ou
en comparaison à de nouveaux produits de référence.
➢Vérifier l'absence d'interactions médicamenteuses.
Exemple de médicaments qui ont été retirés du
marché pour des raisons de sécurité

Mis sur le
marché depuis
1964 et retirer le
31 Janvier 2011 à
cause de toxicité
cardiaque
Dextropropoxyphène

Retrait de tous les médicaments à

base de Dextropropoxyphène
 Retrait des AMM des Spécialités Artotec au Maroc
31 Juillet 2018

Anti-ulcéreux traitement des gastrites

Usage hors AMM en gynécologie obstétrique (interruption volontaire des
grossesse)
La surveillance des médicaments en pré et en post AMM
est essentielle pour une sécurité maximale du patient
ADR Effects (Gingival Enlargement due
to Ca2+-Channel Blockers)

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 Facteurs influençant la survenue
des effets indésirables médicamenteux
Facteurs influençant la survenue des EIM

Facteurs liés aux :

✓Médicament
✓Patient
✓Environnement
Facteurs liés au Médicament

✓Propriétés pharmacodynamiques

✓Propriétés pharmacocinétiques

✓Interactions

✓Formulation galénique

✓Modalités d’administration
Facteurs liés au Médicament
Propriétés pharmacodynamiques
✓Propriétés pharmacodynamiques « spécifiques »
ex :AINS et toxicité rénale
AINS et toxicité digestive
Toxicité hématologique du méthotrexate

✓Autres propriétés Pharmacodynamiques : Action sur d’autres cibles

pharmacologiques

✓Propriétés allergisantes : molécule exogène, reconnue comme étrangère

ex éruptions, plus ou moins graves, avec les AINS non liées à leurs propriétés
pharmacodynamiques
Facteurs liés au Médicament
Propriétés pharmacocinétiques

✓Diffusion passive, selon la loi d’action de masse

Ex. un AINS ne « cible pas la douleur » diffusion dans (tout) l’organisme dans le
tube digestif même après administration par voie IV

✓diffusion des AINS dans l’unité foetoplacentaire

Facteurs liés au Médicament
Interactions

✓Potentiel des médicaments à interagir entre eux :

➢Interactions spécifiques
➢Facteur de risque général d’interaction : la polymédication

✓Interactions des médicaments avec d’autres facteurs exogènes

➢Facteurs alimentaires
➢Plantes Tabagisme,
➢Facteurs climatiques, etc
Facteurs liés au Médicament
Formulation galénique

✓Matière première : problème de qualité

✓Contrefaçon

✓Non respect du circuit conventionnel de distribution et de stockage

✓Contrebande : non respect de la chaine de froid et du circuit conventionnel de

distribution et de stockage
Facteurs liés au Médicament
Modalités d’administration

✓Mésusage : utilisation du médicament en dehors de son indication

✓Pharmacodépendance : Dépendance à la prise régulière du médicament ou des

produits illicites (hypnotiques, benzodiazépines)

✓Surdosage : accidentel ou par automédication

✓Erreurs médicamenteuses : Plusieurs sources : Fabrication, Prescription,

Délivrance, Administration, Observance
Facteurs liés au Patient
✓Facteurs physiologiques :
➢Ages extrêmes
➢Sexe
➢Grossesse : 1er et 3ème trimestres sont les plus à risque

✓Facteurs pathologiques : Insuffisances rénale, hépatique

✓Facteurs génétiques

✓« idiosyncrasie »: réaction personnelle au médicament, rare et inattendue. Peut

être, en particulier, expliquée par des facteurs génétiques
Facteurs liés à l’environnement

✓Photosensibilisation

✓Alimentation

✓Activités professionnels
Classification des effets indésirables médicamenteux
Classification des EIM

✓Mécanisme de survenue

✓Fréquence

✓Nature

✓Prévisibilité

✓Gravite

✓Evitabilité
Classification des EIM
selon le mécanisme d’apparition

Objectifs :
✓Comprendre et mieux Surveiller les EIM

✓Préconiser une conduite à tenir adaptée / EIM

✓Prévenir les EIM

Classification de l’OMS

Les EIM sont classés en 8 groupes :

✓Type A (Augmented) : Pharmacologique
✓Type B (Bizarre ) : Immunoallergique / Non
immunoallergique
✓Type C (Continuous) : Prise Chronique
✓Type D (Delayed) : Retardé
✓Type E (End of use ) : Syndrome de sevrage
✓Type F (Failure) : Inefficacité
✓Type G (Genetic) : Génétique
✓Type H (Hypersensiblity): Hypersensibility
Effets indésirables de Type A
Mécanismes de survenue
Pharmacocinétiques

➢Résorption
➢Distribution
➢Métabolisme
➢Élimination

Pharmacodynamiques

➢Lié à l’effet principal du médicament

➢Lié à l’effet latéral du médicament

Pharmaceutiques

➢Produit périmé, altéré.

Caractéristiques

Mécanisme Pharmacologique

Fréquence Élevée (0.5-30%)

Mortalité Faible

Dose dépendant Oui

Détection Essais clinique

Reproductible lors études
expérimentales Notifications
spontanées
Mesures Règlementaire Retrait rare
Modification du
RCP
Conduite à tenir
✓Diminution de la dose, dosage plasmatique pour
ajustement posologique

✓Arrêt définitif du médicament

Effets indésirables de Type B
Mécanisme de survenue

✓ Liés à l’individu

✓ Réactions Immunoallergiques

✓ Réactions Non immunoallergiques

Caractéristiques

Mécanisme ✓ Liés à l’individu

✓ Immunoallergique
✓ Non immunoallergiques
Fréquence Rare < 1%

Mortalité importante

Dose dépendant Non

Détection ✓Notification
spontanées
✓ Études
épidémiologiques
✓Non reproductibles expérimentalement
Mesures Règlementaire Aboutit souvent au retrait du médicament
Conduite a tenir

Sur le plan individuel

➢ Arrêt définitif du médicament impliqué.

➢ Établissement d’une liste d’éviction des produits susceptibles de déclencher ce type

de réaction.

Au niveau Règlementaire

➢ Retrait quand la fréquence de survenue devient préoccupante.

Classification selon la Fréquence

Un effet indésirable est :

✓ fréquent : si fréquence de survenue est > 5%

✓occasionnel : si fréquence de survenue est entre 0.1% et 5%

✓Rare : si fréquence de survenue est < 0.1%

Classification selon la Nature

✓ne présentent aucune spécificité d’organe

✓peuvent prendre l’allure de divers symptômes

✓Certains systèmes ou organes semblent plus fréquemment atteints que les autres
Classification selon la Prévisibilité

✓Les effets indésirables prévisibles

✓Les effets indésirables imprévisibles

Classification selon le degré de Gravité

3 stades de gravité :

✓EIM grave

✓EIM sévère

✓EIM modéré
Classification selon le degré de Gravité

Un effet indésirable grave est à l’origine :

✓ d’un décès
✓ d’une menace pour la vie du patient au moment de l’apparition de l’événement
✓ d’une nécessité d’hospitalisation ou d’une prolongation d’hospitalisation,
✓ de séquelles ou incapacité notable et durable (incapacité signifiant toute
impossibilité à réaliser des gestes de la vie courante)
✓ d’une anomalie congénitale ou d’une atteinte périnatale
✓ Jugé grave par le clinicien
Classification selon le degré de Gravité

✓ Effet indésirable sévère

✓ Effet indésirable modéré, banal

Classification des EIM selon leur Evitabilité

✓Effet indésirable évitable

✓Effet indésirable inévitable