UNIVERSITE

MOHAMMED V RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE

FILIERE: MEDECINE
DEPARTEMENT: SCIENCES DU MEDICAMENT
UPR: PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE
MODULE: PHARMACOLOGIE
SEMESTRE: S5
NIVEAU D’ETUDE: TROISIEME ANNEE
INTITULE DE COURS: PHARMACOLOGIE GENERALE
VOLUME HORAIRE: 9h
NATURE DE COURS: CM
ENSEIGNANT: Pr Ka:m ALAOUI
ANNEE UNIVERSITAIRE: 2021-2022

 Formation Médicale

Pour poser le diagnostic des maladies:

ü  Sémiologie

ü  Pathologie

Pour prescrire les médicaments:

ü  Pharmacologie

ü  Thérapeutique
 Pharmacologie et Médicament

Pharmacologie vient du grec Pharmakon qui signifie Remède

(mais aussi Poison).
“Tout est poison, Rien n’est poison, c’est la Dose qui fait le poison”
Paracelse (1493-1541)

La Pharmacologie est la Science du Médicament, qui est une substance

d’origine naturelle (animale, végétale ou minérale) ou synthétique,
capable de provoquer une réponse biologique, et qui en envisage les
interactions avec l’organisme (Hô, vertébrés, invertébrés,
microrganismes et plantes) (Schmitt).
La pharmacologie traite des médicaments (ou drogues) employés pour
prévenir ou guérir un processus pathologique ou pour soulager ses
effets.
 Origines de la Pharmacologie

– Age magique

Dès la préhistoire, on connaissait les effets de certaines plantes

(narcotiques comme l’opium, stimulants et poisons pour la chasse et
la pêche). Les interprétations restaient cependant fortement
entachées de mysticisme.

Les égyptiens connaissaient les effets diurétiques de la scille, les

grecs ont décrit près de 450 plantes médicinales (Hippocrate
séparant la religion de la médecine, savait utiliser près de 350
plantes dont la belladone, la jusquiam ou l’opium). Les romains à leur
tour ont utilisé la botanique et le médecin Claude Galien (131-201),
père de la pharmacie galénique,décrivit 400 plantes.
– Age Expérimental

Il nait en 1755 avec Menghini qui travaille sur le camphre, suivi par
Dariès qui décrit la mydriase provoquée par les baies de belladone. En
1785, Wipering introduit la digitale pour le traitement de l’oedème.

Au début du 19ième siècle, l’on assiste aux extractions des principes

actifs des PAM avec l’extraction de la morphine à partir de l’opium
(Serturner) et de l’émétine à partir de l’ipéca (Pelletier et Magendie).

Le premier laboratoire de Pharmacologie nait à Dordat en Lituanie

dirigé par R. Bucheim qui travaille sur l’atropine el’ergot de seigle. Puis
la pharmacologie se développe en Allemagne parallèllement à l’industrie
chimique.

Pharmacologie et Industrie pharmaceutique sont désormais liées.

 Branches de la Pharmacologie

  La pharmacodynamie, expérimentale, étudie les effets de ce

qui deviendra le médicament et ses mécanismes d’action

  La pharmacocinétique décrit et quantifie le devenir du

médicament dans l’organisme auquel il est administré

  La pharmacologie clinique étudie l’effet des médicaments chez

l’Homme au cours des essais cliniques menés en vue de
l’obtention de l’ autorisation de mise sur le marché ou AMM.

  La pharmacovigilance est une étape post AMM qui évalue les

effets secondaires et les effets indésirables du médicament
détectés après sa commercialisation.
•  La pharmacogénétique évalue la variabilité génétique dans
la réponse au médicament. Elle étudie les gènes impliqués
dans son métabolisme des médicaments ou dans ses effets
du médicament pour expliquer les particularités
pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques individuelles.

•  La pharmacoéconomie évalue les coûts économiques des

traitements médicamenteux et les conséquences médico-
économiques imputables à l’usage d’un médicament.

•  La pharmacoépidémiologie évalue sur de grandes

populations l’efficacité et le risque de l’usage des
médicaments.
•  La Pharmacothérapie est la thérapeutique qui applique les
médicaments au traitement des maladies humaines.

•  La Toxicologie étudie les effets nocifs des drogues qui

apparaissent dans des conditions anormales de prescription.
 Rôle du Pharmacologue

-Son activité est centrée sur la recherche de nouvelles molécules

actives

-Les molécules doivent avoir un intérêt par rapport aux

médicaments déjà existants: améliorer les avantages et réduire les
inconvénients, soit améliorer l’efficacité du médicament et réduire
ses effets secondaires et/ou indésirables

-Il doit expliquer à l’échelle cellulaire ou moléculaire le mode

d’action des substances

-Il doit justifier le choix de la thérapeutique médicamenteuse et

établir une prescription médicamenteuse adaptée .
 Le Médicament

Définition

Au Maroc, l’Article premier de la Loi n°17.04 portant Code du

Médicament et de la Pharmacie, promulguée par le Dahir n°1−06−151
du 30 chaoual 1427 (22 Novembre 2006) définit le Médicament
comme :

“Toute substance ou composition présentée comme possédant des

propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies
humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être
administré à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic
médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions
organiques”
Définition 2: un médicament est une substance naturelle, semi-
synthétique ou synthétique de structure clairement déterminée
dont on peut attendre une action pharmacologique au niveau des
tissus cibles d’organismes huamins ou animaux, lui conférant ainsi
des propriétés préventives ou curatives de dysfonctionnement
organique responsable de la maladie.
Le médicament peut être:

-une spécialité pharmaceutique fabriquée et

commercialisée par l’industrie pharmaceutique.

-une préparation magistrale, officinale ou

hospitalière.
Le médicament contient :

  un principe actif, substance d’origine chimique ou

naturelle caractérisée par un mécanisme d’action
curatif ou préventif précis dans l’organisme,

  des excipients, substances d’origine chimique ou

naturelle, qui facilitent l’utilisation du médicament
mais ne présentent pas d’effet curatif ou préventif.

Notion d’excipient à effet notoire.

Rôle des Excipients:

-les agrégants assurent la cohésion d’un mélange de poudres dans

la fabrication du comprimé

-les diluants assurent mise en solution ou la dispersion des

constituants du médicament dans un volume suffisant

-les colorants servent de témoin d’homogénéité d’un mélange de

poudres

-les édulcorants masquent le mauvais goût d’un principe actif

-les conservateurs empêchent la dégradation chimique ou

l’altération microbiologique d’un médicament, ils jouent un rôle
important dans sa stabilité.
La drogue naturelle peut être d’origine animale (sang et dérivés du
plasma, gamma globulines, vaccins, extraits d’organes, hormones), végétale
(plante entière ou en partie, graine, racine, écorce, feuille, fleur) ou
minérale (métaux Fe, Cu, Zn Mg… ou métalloides iode, brome, soufre …).

Les principes actifs de ces drogues naturelles (hétérosides,

alcaloides …) peuvent être modifiés chimiquement, toujours dans le
souci d’améliorer l’efficacité et réduire la toxicité, donnant
naissance à une drogue hémisynthétique, différente d‘une drogue
synthétique entièrement crée, elle, dans un laboratoire de chimie
organique.
 Médicaments issus de la Biotechnologie

Au début des années 80, la biotechnologie moderne utilise la

technologie de recombinaison de l’ADN en confiant à la bactérie

E. Coli la reproduction de l’insuline humaine. D’autres

applications apparaissent par la suite (anticorps monoclonaux,

Interleukines, erythroproteines, vaccins, interférons …)

Quelles que soit son origine ou sa nature, tout médicament doit
recevoir une autorisation de mise sur le marché délivrée par le
Ministère de la Santé avant sa commercialisation et son utilisation à
grande échelle.

Il doit pour cela parcourir les grandes étapes (pré-cliniques et

cliniques) de son développement :
 Recherche & Développement

Etapes de Développement d’un Médicament

Étape 1
DÉCOUVERTE Étape 2 Étape 4 Étape 5
D’UNE NOUVELLE RECHERCHE Étape 3 FDA/EMA PRIX ET Étape 6
MOLÉCULE PRÉCLINIQUE RECHERCHE CLINIQUE REVIEW REMBOURSEMENT LANCEMENT

D’ENREGISTREMENT
PROCÉDURE
10.000 250
phase 1 phase 2 phase 3 1
molécules molécules

20-100 médicament
100-500 1000-5000
volontaires enregistré
patients patients
sains
2,9 ans 1,5 an 5,7 ans 1,3 an 1,5 an 7 à 9 ans
De l’introduction
De l’enregistrement au
De la découverte d’une molécule à l’enregistrement lancement / remboursement
sur le marché à l’expiration du
brevet

Source: CMR International (Centre for Medicines Research International)

 Etapes pré-cliniques

Elles regroupent toutes étapes précédant la première

administration à l’Homme. Elles commencent à la naissance d’une
nouvelle molécule active issue du screening pharmacologique qui a
concerné des milliers de molécules potentiellement actives (têtes
de séries) identifiées par les chercheurs chimistes et les
pharmacologues.
I – Etudes Toxicologiques

1- Toxicité aigue

C’est le rapport Dose Active – Dose Toxique qui est étudié ici en
administration unique. On recherche essentiellement la Dose
Léthale 50 ou DL50, capable de tuer, par une voie d’administration
donnée, 50% de l’effectif des animaux mis en expérimentation,
selon des procédures établies par des Directives Européennes.

Le choix des niveaux de dose retenues pour cette détermination peut être
orienté par la détermination préalable de la Dose Minimale Mortelle DMM,
dose minimale de substance capable de tuer un animal par voie
intraveineuse lente.
2 – Toxicité chronique

Il est nécessaire de vérifier si l’administration répétée du produit

ne provoque aucune altération fonctionnelle ou histologique chez
l’animal.

-modalités du traitement chronique

-analyses biologiques avant, pendant et après le traitement

-sacrifice des animaux

-étude anatomopathologiques des organes vitaux

3 – Etude du pouvoir tératogène

Afin de cerner les riques encourus par l’administration du produit

au cours d’une grossesse, cette étude doit porter sur trois espèces
animales différentes, ce qui n’exclut cependant jamais un risque de
malformation foetale chez l’Ho.
4 – Etude du pouvoir cancérigène et mutagène / Génotoxicité

Toute étude pré-clinique d’un médicament potentiel doit pouvoir

évaluer son risque cangérigène ou de modification du matériel
génétique sur l’organisme qui le reçoit, avant d’aborder le passage à
l’Hô.
II - Etudes pharmacologiques
Elles ont pour but de faire connaitre essentiellement:

-les caractéristiques de l’effet principal du nouveau produit

-les effets autres que l’effet principal, à valeur prédictive des

effets secondaires

-la comparaison entre le nouveau produit et ceux déjà existants

dans les mêmes indications et ses avantages ajoutés.

Dossier ToxicoPharmaco Préclinique

 Etudes Cliniques/ Programme de Recherche Clinique

Divisées en 4 phases, les trois premières aboutissent à la constitution du

dossier d’AMM.

Phase I: Définition du Profil de sécurité.

Le composé susceptible de devenir un médicament est administré pour la

première fois à l’homme, au cours d’un essai réalisé chez un petit nombre de
sujets sains volontaires (jusqu’à 100). La dose de départ est calculée à partir de
la dose active chez l’animal. Phase de sécurité, elle prépare les phases II et III
en évaluant en milieu hospitalier:

-l’acceptabilité et la tolérance clinique et biologique

-la dose maximale tolérée

-les propriétés pharmacodynamiques

-les paramètres pharmacocinétiques

-la toxicité

-les premiers effets secondaires et indésirables

Phase II: elle évalue l’activité thérapeutique chez l’homme malade.
Seront déterminés:

-la relation dose-effet

-la relation concentration circulante-effet

-la posologie

-les effets indésirables à court terme

-la suite des études pharmacocinétiques

Elle prépare l’étude définitive reporésentée par la phase III.

Phase III: grande phase des essais cliniques, c’est la phase de
vérification des impressions cliniques émises en phase II à l’aide
d’une méthodologie rigoureuse, randomisée ou non, en ouvert ou en
aveugle (simple ou double), en comparaison à un placebo ou à une
substance de référence, pratiquées en mono ou pluri centrique.

Elle se fait sur un grand nombre de malades (500 à 10 000),

générallement hospitalisés pour un meilleur suivi, sur des durées
relativement proplongées.

A la fin de cette phase, le profil thérapeutique est fixé ainsi que le

devenir pharmacocinétique.

Le dossier d’AMM est déposé auprès du Ministère de la Santé.

Phase IV: C’est la phase de pharmacovigilance. Post-
commercialisation, elle est réalisée à très grande échelle (jusqu’à
50 000 boites peuvent être prescrites dès le 1er mois). Il peut
apparaitre des effets secondaires, indésirables et des interactions
médicamenteuses plus ou moins graves, indécelables sur de courtes
durées.
  Chaque étude se passe selon un schéma défini à l’avance, selon le protocole de recherche
clinique, selon les Bonnes Pratiques Cliniques, à l’initiative d’un promoteur et supervisé par
un médecin investigateur

  Toutes les données sont minutieusement notées dans un CRF (Case Report Form), dans
lequel toutes les données du patient sont tenues à jour de façon anonyme et confidentielle.

  Chaque patient possède son propre CRF où sont consignées toutes les données médicales
collectées par prélèvements sanguins, radios, examens cliniques…

  Toute prise de médicament est très exactement notée

  Tous les effets secondaires ou indésirables sont consignés

  Tous les résultats sont objectivement notés

  Analyse Statistique

  Interprétation/Discussion/Conclusion

  Références

  Placebo / Randomisation / Notion d’Aveugle

Question : comment déterminer qu’un écart entre deux groupes est
imputable à un traitement spécifique et non au hasard ?

  Risque α : risque d’attribuer une différence à la thérapie alors

qu’elle est le fait du hasard.

  La valeur p indique le caractère « significatif » d’un écart, à

savoir le fait qu’un écart relevé entre deux groupes n’est pas
uniquement imputable au hasard (p < 0,05 = écart significatif).

p = 0,05 : 1 chance sur 20 que l’écart soit encore dû au hasard.

p = 0,01 : 1 chance sur 100 que l’écart soit dû au hasard.

 Brevet et Innovation

Définition du Brevet: Acquisition d’un droit exclusif sur la

production, l’utilisation, la vente, l’accord de licence et
l’importation de l’invention brevetée

  Dépôt : quasi immédiat dès la découverte d’une molécule

potentiellement adéquate

  Conditions: Original, Innovateur, Applicable à l’Industrie

  Objet : Molécules sélectionnées (résultat du screening) /

Indications / Formules

  Durée : 20 ans (extension exceptionnelle à 5 ans)

  Organismes: Nationaux et Internationaux (OMPIC, OMPI,

Européen Patent Office, United States Patent and Trademark
Office …)
 Dénomination du Médicament

-Appellation scientifique chimique: selon les règles de nomenclature

fixées par l’Union Internationale de Chimie Pure et Appliquée IUPAC

Ex: (R,S)-4-[4-(4-chlorophényl)-4-hydroxy-1-piperidyl]-1-(4-fluorophényl)-
butane-1-one

-Dénomination commerciale: marque, propriété du Laboratoire qui

commercialise le médicament

Ex: HALDOL R ou HALDOL *

-Dénomination Commune Internationale DCI instaurée par l’OMS dans

un souci d’homogéneisation: à segment clé indiquant la parenté
pharmacologique du médicament.

Ex:Halopéridol
 Catégorie de Médicaments

Médicaments préventifs

Ils sont administrés au sujet sain, en vue de le protéger contre une

maladie future (vaccins) ou de modifier temporairement un
processus physiologique (contraceptifs).

Médicaments substitutifs

Ils pallient une carence de l’organisme qui peut être d’origine

exogène telle alimentaire (vitamines) ou endogène (hormone,
facteurs de coagulations), définitive (insuffisance de la production
d’insuline chez le diabétique) ou provisoire (insuffisance de la
production de progestérone au cours de la gestation).
 Les Médicaments curatifs (à visée étiologique):

Ils s’attaquent à la cause même de l’état pathologique et permettent

d’obtenir la guérison du malade. C’est le cas des maladies infectieuses
et parasitaires. Les substance actives entraînent soit la mort de l’agent
responsable (produits bactéricides), soit le ralentissement de sa
multiplication (produits bactériostatiques) pour permettre aux
défenses naturelles de détruire les germes survivants.

Les Médicaments symptomatiques

Ils sont administrés pour atténuer les symptômes qui résultent d’un
état pathologique (douleur, inflammation, épilepsie, fièvre...) sans qu’ils
s’attaquent à la cause même de celui-ci.

Ils atténuent, stimulent ou inhibent le fonctionnement d’un organe.

L’administration de ces médicaments se prolonge aussi longtemps que la
cause n’est pas éliminée.

Ces médicaments sont nombreux (analgésiques, antipyrétiques ;

hypnotiques, anti-hypertenseurs etc...)
 Les Médicaments Soumis
à Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU)

La procédure d’Autorisatio Temporaire d’Utilisation (ATU) est

unemesure exceptionnelle de mise à disposition de
médicaments n’ayant pas d’autorisation de mise sur le marché
(AMM).
Il peut s’agir de médicaments autorisés à l’étranger ou de produits
en fin de développement.
- elle permet l’accès précoce à de nouveaux traitements
- le cas de traitement de patients atteints de pathologie graves ou
rares et en situation d’impasse thérapeutique (absence
d’alternative thérapeutique ayant une AMM appropriée et
disponible au pays)
- et lorsqu’un rapport bénéfice/risque est présumé positif
- ce système permet de traiter plusieurs dizaines de milliers de
patients par an, plusieurs mois avant l’AMM.
-  les pathologies les plus concernées sont les cancers, les
pathologies infectieuses dont le sida, certaines pathologies
neurologiques
 Médicament Générique

-Un médicament générique est l'équivalent du médicament original

ou «  Princeps  » qui n'est plus protégé par des droits de propriété
intellectuelle ou Brevet. Il en est le produit similaire.

-Il en présente la même forme pharmaceutique (gélule, comprimé,

solution …) et la même composition qualitative et quantitative.

-Les excipients et la fabrication peuvent être différents.-Il est

bioéquivalent au princeps, il a répondu à une étude de
biodisponibilité (évaluation de la quantité relative de principe actif
absorbé à partir d’une forme pharmaceutique qui atteint la circulation
systémique et vitesse à laquelle se produit ce phénomène).
-Il est soumis soumis aux mêmes normes de sécurité et d'efficacité
que le médicament de référence.

-Un médicament générique est toujours moins cher que le princeps

du fait qu’il n’a pas à supporter les coûts de la
Recherche&Développement comme le princeps.

Le Prix et la Qualité ne sont en rien liés.

Types de Génériques:

-Copies-copies

-Médicaments essentiellement similaires (excipients)

A ne pas confondre:

-Médicaments assimilables (forme)

-Génériques Plus (améliorés)

 Médicaments Essentiels

Définition OMS 1992: Les médicaments essentiels satisfont aux besoins de

la majorité de la population en matière de soins de santé , doivent être

disponibles à tout moment en quantité suffisante et sous la forme

pharmaceutique appropriée .

La prévalence locale des maladies , les moyens matériels de traitement, la

formation et l’expérience du personnel disponible , les ressources

financières et les facteurs génériques , démographiques et

environnementaux déterminent le choix des Médicaments Essentiels par

l’OMS qui en établit régulièrement une Liste.

 Médicaments Orphelins

Réglement 2000/141/CE : ce statut, sous AMM, est attribué

par l’Agence Européénne du Médicament aux médicaments
destinés à traiter des maladies graves et rares (moins de
5/10 000 personnes dans la communauté européenne) à
condition qu’il n’existe pas de thérapeutique efficace de
l’affection où le produit doit apporter un progrès notable.

Coûts de R&D importants Versus Marché étroit: exonérations

et protection industrielle de 10 ans (sauf produit à
supériorité démontrée).
 Dispositifs Médicaux

Définition (Code santé Publique)

« On entend par dispositif médical tout instrument, appareil,

équipement, matière, produit, à l’exception des produits d’origine
humaine, ou autre article utilisé seul ou en association, y compris les
accessoires et logiciels intervenant dans son fonctionnement,
destiné par le fabricant à être utilisé chez l’homme à des fins
médicales et dont l’action principale voulue n’est pas obtenue par
des moyens pharmacologiques ou immunologiques ni par métabolisme
mais dont la fonction peut être assistée par de tels moyens ».
 Délivrance des Médicaments

“Le médicament n’est pas un produit comme les autres “.

Il obéit à des règles de délivrance et est classé dans des catégories réglementaires.

1. Médicaments Listés
Liste I: un cadre blanc entouré d’un filet rouge orangé figure sur la boite. Elle regroupe les
substances dites Dangereuses qui:

-possèdent une activité intrinsèque forte; ex: atropine

-peuvent provoquer des effets indésirables importants; ex: glucocorticoides

-dont l’administration nécessite une surveillance médicale suivie; ex: sulfamides hypoglycémiants

-présentent des risques sérieux de potentialisation avec d’autres médications; ex: anticoagulants

L’ordonnance est simple, non renouvellable, sauf mention contraire “A renouveller n fois”
Liste II: cadre blanc entouré d’un filet vert sur la boite; la liste
comprend les substances Moins Dangereuses (de toxicité moindre
que la liste I); ex: procaine

L’ordonnance est simple renouvelable sauf mention contraire “A ne

pas renouveler”
-Stupéfiants: cadre blanc entouré d’un double filet rouge; ils
regroupent les substances capables d’engendrer des dépendances
et des abus toxicomaniques: morphine, cocaine.. et certains
psychotropes comme les hypnotiques

Le pharmacien doit conserver une copie de l’ordonnance pendant 3

ans et remettre l’ordonnance originale au malade, à représenter en
cas de délivrance fractionnée.
 Dispositions légales concernant les Listes
uniquement sur ordonnance
ListecI (TC) Liste II (TA) Stupéfiants (TB)
Stupéfiant
Respecter les doses
(Dangereuses) (Moins Mangereuses) s prescrites
Nom adresse et Obligatoire Obligatoire Obligatoire
signature du
médecin
Type de papier Libre Libre Carnets à souche
(3ans)
Date Obligatoire Obligatoire Obligatoire

Nom du malade Obligatoire Obligatoire Obligatoire

Posologie Lettre Obligatoire chiffre Lettre Obligatoire

Durée maximale ≤ 12 mois ≤ 12 mois 7 jours, parfois 30 j

Renouvellement Dans les 3 mois qui Dans les 3 mois qui Dans les 7 jours ou
suivent la rédaction de suivent la rédaction de 60 j (selon durée du
l’ordonnance l’ordonnance TTT) qui suivent la
rédaction de
l’ordonnance
2. Médicaments à prescription restreinte:

*Médicaments réservés à l’usage hospitalier

*Médicaments à prescription initiale hospitalière

*Médicaments nécessitant une surveillance particulière

*Médicaments nécessitant une compétence particulière

3. Les médicaments non listés

Les médicaments non inscrits dans une liste et sans restriction de

prescription sont libres de délivrance (OTC, Over the Counter):

-Médicaments conseils

-Médicaments grand public

 Ordonnance Médicale
“Acte purement médical qui ne peut être délégué”

Après interrogatoire et examen clinique, le médecin doit :

– Formuler ses prescriptions (médicaments, examens

biologiques, imageries …) avec toute la clarté indispensable

– Veiller à leur compréhension par le patient et son entourage

– S'efforcer d'en obtenir la bonne exécution (adhésion du

patient, observance du traitement)

L’ordonnance est indispensable pour le remboursement par

l’assurance maladie du patient.
 Que doit contenir l’ordonnance ?
L’ordonnance doit indiquer lisiblement les données:
– Date de la prescription
– Prescripteur :
• Nom, Prénom
• Qualité
• Adresse professionnelle, coordonnées
téléphoniques
• Signature manuscrite et cachet
– Malade :
• Nom, prénom
• Sexe et âge
• Poids, en particulier pour les enfants
– Spécialité pharmaceutique
– Nom de la spécialité

– Posologie

– Mode d’emploi

– Durée du traitement
– Nombre d’unités de conditionnement

– Le cas échéant, le nombre de renouvellements

Dr J.Almaghribi Rabat, le
11 Février 2020

Médecin Pédiatre

111, Avenue Alijtihad

10 000 Rabat

Tél: 05 37 18 01 99
 

Enfant Mourad Jamali, 4 ans, 16 kg

- ORACEFAL® 500 susp buvable 1 dose matin et soir pendant 7 jours 

- DOLIPRANE ® susp buvable 1 dose toutes les 6 heures pendant 2 jours

-  OTIPAX® 1 instillation auriculaire matin, midi et soir pendant 5 jours

Cachet

Signature
 POUR INFORMATION :
Analyse de l’Ordonnance
par le Pharmacien

L’analyse de prescription n’est pas un “contrôle”

de la prescription du médecin, elle a un objectif
actif, complémentaire.
Objectif de l’Analyse d’ordonnance:
ü  Evaluation de la Recevabilité de l’Ordonnance

ü  Analyse des Médicaments

ü  Analyse de la Prescription

ü  Conseils aux Patients

 Recevabilité de l’Ordonnance

Données Prescripteur: Nom, Prénom, Titre et Spécialité, Coordonnées,

Signature et Cachet

Données Patient: Nom Prénom Age Poids (Pédiatrie)

Médicament(s): Spécialité, Dosage, Forme, Nombre de

conditionnements

Traitement: Posologie, Voie d’administration, Modalités, Durée

 Analyse des Médicaments

L’analyse consiste à établir pour chaque Médicament

prescrit par Spécialité ses :

ü  DCI

ü  Classe pharmaceutique

ü  Indications Thérapeutiques

ü  Mécanisme d’Action
 Analyse globale de la prescription

ü  But Thérapeutique
ü  Associations bénéfiques

ü  Interactions Médicamenteuses

ü  Contre Indications

ü  Eventuellement Posologies anormales

 Conseils aux patients

ü  Conditions d’utilisation

ü  Condition de conservation

ü  Conseils hygiéno diététiques

ü  Notification des Effets indésirables

ü  Observance du traitement
 Voies d’Administration du Médicament

L’action physiologique d’une drogue dépend de la vitesse avec

laquelle elle pénètre dans l’organisme, elle-même liée à la voie
d’administration choisie. L’analogie entre Voie générale/Bonne
distribution et Voie locale/Faible distribution n’est pas forcément
vraie, deux grands types de voies se distinguent, plutôt selon qu’il y
a effraction ou non de la peau ou des muqueuses.
I – Voie entérale, sans effraction cutanée et/ou muqueuse

C’est une voie indirecte où le médicament est administré par

application sur la peau, par inhalation pulmonaire, par voie orale,
sublinguale ou rectale.

A – A visée générale ou systémique

1 – Voie Orale (per os)

Le passage du médicament dans la circulation générale (absorption

ou résorption) sous forme solide (comprimés, gélules, pilules,
granulés, sachets, pastilles …) ou liquide (sirop, ampoule buvable …)
est dépendant du lieu, de la surface et de la vascularisation
sanguine et lymphatique.

Avantages: facile, peu couteuse, bien acceptée, sans risque

d’infection, lavage gastrique toujours possible en cas d’intoxication
récente.
Inconvénients: inutilisable en urgence, pour les produits de mauvais
gout, les irritants digestifs ou les produits ne passant pas la
barrière digestive. Le phénomène de 1er passage hépatique peut
éventuellement entrainer une dégradation partielle ou totale du
produit avant son arrivée dans la circulation générale. Le produit
peut êtrre également dégradé par les sucs digestifs.

Autres contraintes: heure d’administration du produit par rapport

au repas et motilité gastro-intestinale
2 – Voie perlinguale ou sublinguale

Avantages:
Résorption rapide par la muqueuse buccale.

Phénomène de 1er passage hépatique réduit.

Pas de destruction par le système gastro-intestinal.

Ex: trinitrine, isoprénaline ….

Inconvénients:

Exclut les produits irritants et de mauvais gout

Mal adaptée aux personnes âgées et aux enfants chez qui on préfèrera
la voie rectale.
3 – Voie Rectale

Elle concerne essentiellement les suppositoires et les lavements.

Le phénomène de 1er passage hépatique est diminué mais non

supprimé.

Inconvénients: variabilité d’absorption de la muqueuse rectale,

posolgie imprécise, risques d’irritation ou d’ulcération de la
muqueuse rectale, rejet du produit
4 – Voie pulmonaire

Voie des aérosols, les concentrations tissulaires des antiasthmatiques

ou anesthésiques gazeux par exemple sont élevées.

5 – Voie percutannée

Si les composants peuvent traverser la barrière cutanée, la diffusion

passive avec effet général se fera, bien que lentement, à travers la
couche cornée ou par les glandes sudoripares et l’appareil pilosébacé,
sinon l’action sera locale sans passage systémique.

Inconvénients: absorption irrégulière donc posologie difficile à

préciser, effets secondaires toujours possibles.
 B – A visée locale

Elles sont utilisées quand la dissémination systémique du produit est à éviter.

1 – Voie cutanée locale (percutanée générale)

Les pommades, crèmes, gels, lotions ou patchs (dispositifs transdermiques) sont

appliqués sur le revêtement cutané.

Le risque allergique y est particulièrement développé.

Rôle important des excipients en fonction de la diffusion souhaitée.

Cas des Patchs:

Avantages: Simplicité, Praticabilité, Libération prolongée du PA, concentrations stables,

pas d’effet de premier passage hépathique, métabolisme cutané négligeable

Inconvénients: Peau saine, fine, Résorption mal dosée, Coût, Irritation locale due au PA ou
au dispositif
2 – Voie oculaire

Elle concerne les pommades oplhtalmiques et les collyres

(antiseptiques, antibiotiques, antiinflammatoires, cicatrisants). Le
risque d’intoxication systémique est réel surtout chez l’enfant du
fait de la très bonne résorption du médicament par la muqueuse
oculaire.

3 – Voie auriculaire

Sous forme de gouttes auriculaires, le médicament est prescrit

notamment en cas d’infection (otites …).
4 – Voie nasale

Un risque d’accoutumance a été relvé dans l’utisation des gouttes

nasales (décongestionnant nasaux).

5 – Voie vaginale

Les ovules, comprimés ou mousses gynécologiques sont

principalement utilisés en cas d’infection, d’atrophie vaginale ou
dans le cadre d’une contraception (gelée spermicide…). Une
dissémination systémique peut s’observer.
6 – Voie bronchopulmonaire

Un effet local peut être recherché par cette voie (fludifiant,

mucolytique, expectorant)

7 – Voie vésiculo-uréthale

Utilisée notamment lors d’un lavage de la vessie

II – Voies parentérales, avec effraction cutanée et/ou muqueuse

A – Voies vasculaires

La résorption est de 100% et la biodisponibilité totale.

1 – Voie Intraveineuse

C’est la voie d’urgence.

Par ponction transcutannée (plus rarement directement après

dénudation), puis ponction ou cathéthérisme, souvent dans le pli du
coude. Réalisée par le personnel soignant, le reflux sanguin dans le
courant veineux est vérifié. La vitesse d’injection est déterminante
et conditionne la la vitesse d’action et la toxicité. L’injection rapide
dite “Flash” ou en bolus ne doit pas dépasser 1 min et s’applique aux
situations d’urgence.
Quand le composé a une demi-vie plutôt courte (ex Dopamine), on
préfèrera une administration plus prolongée au goutte à goutte ou au
perfuseur qui permet un apport continu.
Les solutions utilisées se présentent sous forme d’ampoules, flacons ou
poches portement clairement la possibilité d’injection IV. Elles sont
parfaitement stériles, limpides et apyrogènes.

Le solvant utilisé est presque toujours l’eau pour injection, parfois

l’alcool éthylique ou le propylène glycol. Les solutions huileuses sont
contre-indiquées afin de prévenir tout risque d’embolie.

Inconvénients:

-Cout (conditionnement, préparation, stérilisation du matériel,

personnel qualifié)

-Risque d’infection (hépatite, sida…), nécessité d’utiliser du matériel à

usage unique

-Risque d’irritation de l’endoveine

-Risque de surdosage (toxicité potentielle)

-Risque d’erreur d’injection (intra-artérielle)
2– Voie Intra-artérielle IA

Elle reste une voie d’exception, les risques d’hémorragie et gangrène

sont trop importants.
B – Voies extra-vasculaires

1 – Voie Intra-musculaire IM

Administration des solutés ou suspensions stériles, limpides,

isotoniques dans le quadrant supéro-externe de la fesse en général,
avec vérification de l’absence de reflux sanguin.

La résorption y dépend de la richesse de vascularisation du muscle, elle

est analogue à celle de la voie orale.

Avantages: plus facile que la voie veineuse, coût partiellement élevé

Inconvénients: plus douloureuse, risque d’infection (abcès) ou de lésions

(nerf sciatique).
2 – Voie Intradermique

Utilisée pour un principe actif dont il faut

pouvoir apprécier facilement la réaction à
l’injection; les résultats ne peuvent pas être
immédiats, (immunothérapie (BCG)…)

Il existera toujours un risque de réaction

allergique locale ou générale.

Dessin François Poulain, Archives Larousse

3 – Voie sous-cutanée SC

La résorption du produit dépend

également de la vascularisation locale.
Les avantages et inconvénients sont les
mêmes que ceux de la voie IM si ce n’est
que la SC est plus lente et parfois plus
douloureuse, du fait de la richesse de
l’innervation sensible de la peau.

Exclue lorsque le volume à injecter est

important.

Insertion d’implants (ex: implant de 100

mg de DOCA de durée d’action 8 à 10 mois).

Dessin François Poulain, Archives Larousse

4 – Voie intra-cardiaque IC

Elle reste la grande exception.

Ex: injection d’un B+ en cas d’arrêt cardiaque.

5 – Voie intrachidienne IR

La très lente circulation du LCR est responsable de la très lente diffusion du

produit (générallement opaque) ainsi injecté lors d’une anesthésie loco-régionale
ou dans le traitement de certaines méningites (action directe au niveau des
méninges et du SNC possible).

On en rapproche la péridurale où l’anesthésique local est injecté dans l’espace

péridural pour diffuser et agir sur les racines nerveuses centrales au travers
de la dure-mère.

6 – Autres voies

D’autres voies d’administration peuvent être utilisées pour des traitements

locaux (pleurale, intra-articulaire, rétrobulbaire….).
 Pharmacocinétique
Devenir du Médicament dans l’Organisme

Le système ADME est aussi important que l’action pharmacologique

du médicament. Le but des études de pharmacocinétique est
d’établir le meilleur régime d’administration du médicament en
ayant recours à des méthodes de dosage très fines.

I – Transfert du médicament dans l’organisme

Biotransport ou translocation d’un soluté d’un côté d’une membrane

biologique à l’autre, le soluté transféré apparaissant sous la même
forme des deux côtés de la membrane biologique.
A – Principaux mécanismes de transport des drogues
à travers les membranes biologiques

1 – Diffusion passive

Les substances résorbées par ce mécanisme pénètrent à

travers une membrane biologique uniquement sous forme non
ionisée. La liposolubilité de la drogue détermine sa dissolution
et son passage à travers les membranes lipidiques par
transport passif. Le passage sera très facile pour les drogues
liposolubles non dissociables tandis que celui des acides ou des
bases faibles sera fonction de la constante de dissociation pKa
et du pH du milieu environnant. Le flux net sera dirigé vets le
milieu où sa concentration sous forme non ionisée sera la plus
faible (forme dissociée la plus élevée).

Ex: un acide faible migrera des milieux acides vers les milieux
plus alcalins
 Membrane Biologique

Compartiment 1 Compartiment 2
pH = 1 pH = 7

Forme RCOO- + H+ RCOO- + H+

ionisée

êé ê é
Forme RCOOH R-COOH
non ionisée
1/1000 1000/1
Quotient d’ionisation = Rapport Forme ionisée/Forme non ionisée

= 1 quand pKa=pH

L’équation de Henderson-Hasselbach fournit le rapport des formes ionisée

et non ionisée de chaque compartiment:
RCOO-
pH = pKa + log
RCOOH

Ce type de transfert à travers les membranes lipoides intervient dans la

résorption digestive (barrière digestive), l’excrétion urinaire
(rétrodiffusion tubulaire), le passage au SNC (barrière hémato-
encéphalique) et le passage au foetus chez la femme enceinte (barrière
placentaire).
Cependant, des substances hydrosolubles peuvent diffuser rapidement, les membranes peuvent
donc être poreuses (canaux aqueux), le passage des substances se fait selon la loi de Fick, du
milieu le plus concentré vers le moins concentré selon l’équation:

dq/dt = (D x k)/E x S x (C1 – C2)

dq/dt : flux net ou vitesse d’absorption de la substance

D : coefficient de diffusion de la molécule à travers la membrane (PM dépendant)

k : coefficient de partage de la drogue entre phase lipidique membranaire et environnement aqueux

E : épaisseur de la membrane

S : Surface de la membrane

C1 – C2 : gradient de concentration de part et d’autre de la membrane

Cette filtration par les pores ne peut se faire que pour l’eau et les
molécules de faible PM inférieurs à 200d, compte tenu du faible
diamètre des pores membranaires (0,4 nm).

La diffusion est non ionique, elle est proportionnelle et non

saturable.*

Il existe cependant des systèmes de transport qui utilisent des

molécules porteuses facilitant la migration des substances à
travers la membrane, c’est la diffusion facilitée. Et le transport
actif.
2 – Diffusion facilitée

Elle permet le transport des substances dans le sens du gradient de

concentration sans recquerir d’energie mais avec transporteur.

Cas du glucose, vitB12, aa et molécules hydroslubles.

Le transport est saturable, le nombre de sites ou recepteurs est

limité. La liaison transporteur (proteine membranaire) -substance
est sélective, réversible et de type liaison hydrogène, ionique ou
force de Van der Waals.
3 – Transport Actif

Il nécessite un apport d’énergie par la cellule car il se fait contre le

gradient de concentration.

Cas des membranes neuronales, cellules tubulaires rénales, cellules

thyroidiennes, hépatocytes pour certains ions Ca++, Na+, vitB1, certains
aa, excrétion rénale de la pénicilline ….

Le transport peut être bloqué partiellement ou totalement par des

agents compétiteurs et des inhibiteurs enzymatiques.

Il est sélectif et saturable.

La saturation peut traduire un mécanisme d’échange diffusion entre

deux substances X et Y, qui profite de l’énergie du transport actif.*
4 - Pinocytose

Des substances très liposolubles (vitA, D, E ou K) sont captées par

vacuolisation des cellules épithéliales du tractus gastro-intestinal, il
y a engloutissement du fluide par la cellule, recquérant de l’énergie.
B - Résorption

Ou passage de la substance du lieu d’administration dans la

circulation générale. Seules les voies IV et IA évitent cette étape.

Elle débute par la mise en solution du PA contenu dans la forme

pharmaceutique solide, directement ou, le plus souvent, après
désintégration et désagrégation.
 désintégration désagrégation

Forme Solide Agrégats Particules

dissolution dissolution

Principe Actif en Solution

Résorption
La dissolution varie selon:

-  les formes pharmaceutiques

-  la nature des excipients.

Elle conditionne la vitesse à laquelle le médicament atteindra la

circulation et est à la base de la notion de Biodisponibilité soit la
fraction de la dose administrée qui atteindra la circulation générale et
la vitesse à laquelle elle l’atteindra.

Plusieurs formes pharmaceutiques d’un même médicament peuvent avoir

la même fraction résorbée mais avec des vitesses différentes,
atteignant différement les seuils d’efficacité et de toxicité
(concentrations sanguines = f (temps)).

Une forme à résorption très rapide aura plus de risque d’entrainer des
accidents de surdosage qu’une forme à résorption très lente qui risque à
l’inverse de ne pas faire atteindre au produit son seuil d’efficacité.
 Facteurs influençant la Résorption

1. Influence de la concentration en médicament :

Diffusion du compartiment le plus concentré vers le compartiment
le moins concentré, dose dépendante.

2. Influence de la surface de la muqueuse :

Ex: Absorption plus importante au niveau de l’intestin que de
l’estomac

3. Influence de la taille des particules :

Les petites molécules sous forme libre seront mieux absorbées que
les grosses molécules ou que les petites molécules liées à des
protéines.
4. Influence des caractéristiques du Médicament :

ü  Forme galénique: elle déterminera la vitesse de dissolution du

médicament

ü  Caractères Physico-chimiques :
•  pKa et Quotient d’ionisation, Etat d’équilibre fonction du
pH du solvant et du pKa de la substance dissoute
•  Hydro/liposolubilité,
•  Taille et morphologie de la molécule
ü  Coefficient de partage P de la molécule :
● Il est déterminé en mesurant la partition du médicament
entre l’octanol et l’eau

● Il détermine la liposolubilité de la molécule et donc sa lipophilie

P> 1: la substance est lipophile (hydrophobe)
P<1: la substance est hydrophile

Un médicament sous forme non ionisée et lipophile

diffuse facilement à travers les membranes biologiques.

Une molécule ionisée, donc chargée est polaire et ne diffuse pas

à travers les membranes biologiques.
5. Influence des caractéristiques liées à l’individu :

● pH digestif,
● Vitesse de vidange gastrique et la mobilité intestinale,
● Alimentation : repas riche en graisses…
● Prise associée de médicament (pansements digestifs,
modificateurs de vidange gastrique),
● Age
 Evaluation de l’absorption
Biodisponibilité
Fraction de la dose de médicament administré qui atteint la
circulation générale et la vitesse à laquelle elle l’atteint.

Aspect quantitatif : la fraction effectivement résorbée, soit

le coefficient de résorption (F), est évaluée d'après l'aire sous
la courbe (ASC, AUC) des concentrations plasmatiques du
médicament en fonction du temps. Quantité de substance
circulante pour une concentration exprimée en mg/ml et le
temps exprimé en heure.

Aspect cinétique: représenté par la vitesse de résorption

caractérisé par ka (constante de vitesse de résorption) ou le
tmax, temps d'apparition du pic plasmatique.
La biodisponibilité évalue l’intérêt d’une voie
d’administration par rapport à une autre
(biodisponibilité absolue) ou d’une forme galénique par
rapport à une autre (biodisponibilité relative).

Quantification du facteur (F) : Comparaison des

surfaces sous la courbe (ASC ou AUC) des
concentrations plasmatiques C en fonction du temps t
après administration de chaque forme séparément:
Soit dans un modèle à un compartiment, la
concentration C en principe actif évolue dans le
temps selon une monoexponentielle :
C = CO e−Kt
K: constante d’élimination

ASC0x = √0xCO e−Ktdt = CO / K

La mesure à l’infini n’est pas possible à mesurer pour un patient à
l’infini : extrapolation mathématique de la valeur de l’ASC sur
un temsp infini
Concentration plasmatique en fonction du
temps
Discussion a, b et c.

La mesure de l’AUC permet de quantifier la

biodisponibilité du PA.
La biodisponibilité, comprise entre 0 et 100%, est :

●  Excellente entre 80 et 100%,

●  Bonne entre 60 et 80%,
●  Moyenne entre 40 et 60%
●  Mauvaise si < 40%.
 Résorption en fonction
des différentes voies d’administration
Voies parentérales:

-Voie IV:

L’étape de résorption est évitée, la quantité exacte en

circulation est connue, l’effet pharmacologique
recherché est immédiat.

Le risque de toxicité est élevé, il est dû à la pénétration

tissulaire intense du PA (oedème aigu du poumon, IRA,
convulsions, coma, arrêt cardiaque…correspondant aux
tissus les plus irrigués: poumons, reins, coeur, cerveau).
On y pallie par un système de perfusion qui maintient les
concentrations sanguines à un niveau stable efficace,
inférieur au seuil de toxicité.
-Voies IM et SC:

IM: la résorption est rapide pour les solutions aqueuses, plus lentes
pour les solutions huileuses ou les suspensions. La vascularisation du
tissu musculaire est toujours développée.

SC: la substance fondamentale (fibres de collagène et élastine,

acide hyaluronique) ralentit la résorption; sa viscosité peut être
réduite par adjonction à la préparation injectable de l’enzyme
hyaluronidase. De plus, le débit sanguin est assez réduit (1ml/100g
tissu cutané): association de vasoconstricteur pour augmenter la
vitesse de résorption (ou de vasodilatateur pour la réduire).
Dans les deux cas, la vitesse de résorption dépend de :

-la perméabilité des capillaires sanguins

-du flux sanguin

-la viscosité tissulaire au site d’injection

-la vitesse de libération du PA à partir de la forme pharmaceutique.

Elle reste limitée par le coefficient de partage du PA entre le

liquide interstitiel et par la surface de contact entre la forme et le
milieu.
Voies digestives:
-Voie perlinguale et résorption buccale

La muqueuse sublinguale, bien que de faible surface,

présente une grande perméabilité; des produits comme
la trinitrine, très liposoluble et peu ionisée, seront très
bien résorbés.

-Voie orale et résorption gastro-intestinale

La résorption, plus intestinale que gastrique, sera

déterminée et influencée par:
*les facteurs gastro-intestinaux:

-la surface du site de résorption (1m2

estomac; 200 m2 intestin)

-le débit sanguin (0,15 l/min estomac; 1l/

min intestin à l’état de repos)

-le pH du milieu (suc gastique de 1,2 à 3,5

selon l’état de vacuité de l’estomac; il favorise la
forme ionisée)

-la vidange gastrique (ralentie par l’âge,

l’état émotionnel, certains médicaments,
accélérée par d’autres ou par la faim )
 -la motilité intestinale (une diminution de motilité
augmentera le temps de contact avec la muqueuse et donc la
résorption)
-le pool enzymatique intestinal : des inhibiteurs
enzymatiques type IMAO peuvent augmenter l’absorption de
certains médicaments.
-la flore bactérienne intestinale active ou inactive
l’absorption de certains PA.
-la mucine, protecteur de la muqueuse intestinale
secrétée lors des repas, sa teneur peut augmenter en présence
de certains irritants ou médicaments, la résorption du PA
diminue.
-les sels biliaires : la sécretion biliaire peut durer
jusqu’à 3h à partir du moment du repas; elle favorise la
dissolution de certains PA et prolonge le transit intestinal; elle
peut aussi complexer certains médicaments et empêcher leur
résorption.
-terrains particuliers: régime, pathologies intestinales
*les facteurs médicamenteux:

-Nature physico-chimique du médicament:

la vitesse de libération d’un médicament dépend de sa

forme galénique, elle diminuera selon qu’il s’agit d’une
solution aqueuse, une suspension, une poudre, une gélule,
un comprimé nu, un comprimé enrobé ou un comprimé à
libération prolongée LP (retard). Les excipients influent
également sur la vitesse de dissolution.

-Concentration du médicament : l’absorption lui

sera proportionnelle (diffusion)
-Voie rectale et résorption par la muqueuse rectale
Elle s’effectue surtout dans la partie supérieure du
rectum irriguée par la veine hémorroidale supérieure qui
conduit à la veine porte. Elle n’évite donc que l’effet de
1er passage hépatique.

-Voie cutanée et résorption cutanée

Les produits appliqués au niveau de la peau restent à

visée locale:

-au niveau superficiel (antiseptiques): l’action

thérapeutique se produit en absence de pénétration du
PA

-dans les couches profondes (antihistaminiques,

corticoides):il y a résorption du PA à travers la barrière
cutanée.
La résorption sera fonction de:

-la localisation: scrotum, lobe de l’oreille, joues, bras,

tronc ..

-l’hydratation

-la vascularisation

-l’intégrité de la paroi cutanée

-Voie pulmonaire et résorption pulmonaire
La résorption d’un produit administré par inhalation en
pneumologie ou en anesthésiologie s’effectue sutout à
travers les parois alvéolaires, plus qu’à travers la
trachée. Elle est modulée par:

-la grande surface de l’endothélium alvéolaire

-sa faible épaisseur

-une très bonne irrigation capillaire

-un important débit sanguin

et pour les produits volatiles par:

-la pression partielle du gaz inspiré

-la ventilation pulmonaire

-le coefficient de partage sang/phase gazeuse

-le débit sanguin pulmonaire

 C - Distribution

Après résorption (ou administration directe), le médicament est

parvenu dans la circulation sanguine et va diffuser dans les tissus
de l’organisme (pas uniquement dans ceux visés d’où effets
indésirables potentiels), en fonction de leur liposolubilité (ex BHE).

Notion de Volume apparent de distribution Vd:

Rapport entre la quantité de médicament présente dans l’organisme

A (mg) et la concentration sanguine ou plasmatique C (mg/l) au
même instant : Vd = A/C.

Il représente le volume (l) dans lequel la totalité de la substance

serait uniformément distribuée pour donner la concentration
plasmatique observée. Il est apparent et non effectif.

Ex: un PA lipohile se concentre dans le tissu adipeux, sa

concentration sanguine est faible. Un petit Vd est le signe d’une
distribution faible.
La diffusion dans les tissus se fait selon:

-la fixation aux proteines plasmatiques

-le débit sanguin

-les affinités tissulaires

-les éventuels phénomènes de redistribution

D’où la difficulté de contrôler la sélectivité, la durée et l’intensité

des effts pharmacologiques.
 1 – Distribution dans le compartiment sanguin
De nombreux médicaments se combinent aux proteines plasmatiques de
façon réversible, la durée de vie du médicament étant limitée.
K1

[Forme libre] + [Proteine libre] [Forme liée]

K2

KD = K1/K2 est la constante de dissociation du médicament pour cette proteine,

[Forme liée]

KD=

[Forme libre] x [Proteine libre]

KD est inversement proportionnelle à l’affinité du médicament pour la proteine.

Modifications de la fixation aux proteines plasmatiques:

La fraction libre du médicament et donc sa distribution varie selon:

-l’âge: concentrations de PP plus faibles aux extrémités de la vie

-l’insuffisance rénale: les structures IIIaires et Ivaires des

proteines sont modifiées et la fixation proteique perturbée

-l’insuffisance hépatique: la quantité de proteines circulantes est

diminuée

-la dose administrée: la fixation aux proteines est saturable

-les interactions avec les composés endogènes (bilirubine) ou

exogènes (antivitK, certains sulfamides hypoglycémiants)

-les inhibiteurs de la fixation des médicaments par compétition

On observe deux formes plasmatiques du médicament, constamment en
équilibre:

-la forme liée, non diffusible donc sans action pharmacologique (forme
de stockage temporaire)

-la forme libre, diffusible, donc pharmacologiquement active.

Médicament: presque tous, sauf les petites molécules très

hydrosolubles, non lipophiles

Ex: glucose, urée, créatinine

Protéine: albumine, glycoprotéines, lipoproteines (HDL, LDL, VLDL), et

à très fortes doses gammaglobulines
Conséquences pharmacologiques de la fixation d’un médicament
aux proteines plasmatiques :

Médicament Libre Médicament lié à

l’albumine

Poids Moléculaire 300 66 300

Vitesse de diffusion v v’ = v/15

membranaire

Conséquence sur la Diffusion tissulaire Rétention plasmatique

distribution tissulaire possible probable
Il peut exister des défixations d’un médicament par un autre
médicament à affinité plus importante pour la proteine, ce qui
pourra créer des accidents de surdosage et de toxicité.

Ex: défixation de certains anticoagulants par la phénylbutazone ou

le clofibrate, d’où hémorragie.

Au niveau thérapeutique, les médicaments à forte fixation aux

proteines plasmatiques seront inactifs lors de la première
administration (fixation): administration d’une dose de charge
(importante) destinée à saturer les proteines suivie des doses
d’entretien (la moitié générallement) destinées à entretenir l’effet
pharmacologique.
 2 – Distribution dans les autres compartiments liquidiens

Certaines substances diffusent uniquement dans le volume d’eau

extracellulaire (20% du poids corporel) sans pénétrer dans la cellule
(inuline). D’autres se distribuent dans le volume total liquidien de
l’organisme (60%) (urée). Le compartiment plasmatique, 4%, reçoit
les molécules de haut PM ou liées aux PP, sans effet thérapeutique.
3 – Distribution dans les tissus

Par diffusion passive, elle se fera selon:

-la liposolubilité

-le degré d’ionisation

-le débit de perfusion du tissu (taux de médicament apporté).

-la capacité à traverser la paroi tissulaire

Sites de fixation tissulaire: récepteurs spécifiques, non spécifiques

(accepteurs), enzymes de transformation
Débit de perfusion: la quantité de médicament apportée au tissu est
directement liée à son irrigation qui reste variable:

-Groupe 1: tissus très irrigués: coeur, cerveau, poumons, foie, reins, rate et
glandes endocrines

Groupe 2: peau et muscles squelettiques

-Groupe 3: tissu adipeux et moelle osseuse

-Groupe 4: TD, os, tendons, ligaments, cartilages, phanères

Capacité de diffusion: les substances polaires doivent pénétrer des

structures membranaires lipoidiques très denses, démunies de pores
intercelleulaires.

Rapport Concentration Tissulaire/Concentration Sanguine constant

dans le temps > 1 quand l’affinité du médicament pour le tissu est
grande.
Notion de redistribution : cas du thiopental à action rapide et
brève (20min après injection IV) mais pourtant à métabolisme lent
(dégradation hépatique de 15% de la dose/h, longue demi-vie)

Notion de Temps de demi-vie.

D - Métabolisme

La majorité des médicaments est biotransformée avant d’être éliminée

(mis à part les plus hydrophiles), ce sera une:

-activation médicamenteuse

-détoxification de l’organisme (le plus souvent); le métabolite, plus

hydrophile, est mieux éliminé.

La biotransformation a lieu dans tout tissu recevant le médicament (selon

une vitesse d’apport du médicament) et où l’équipement enzymatique est
présent, soit le plus souvent dans les microsomes du foie puis les poumons,
reins, circulation générale, tractus gastro-intestinal, peau et muscles.

La biotransformation modifiera les propriétés physicochimiques du

médicament, influant sa distribution et son élimination.

La durée et l’intensité d’action du médicament varieront selon l’activité du

ou des métabolites et la vitesse de leur élimination.
1 – Conjugaison

Synthèse par addition d’une molécule à un médicament, au niveau du

foie ou du rein et induit une détoxification; la polarité est plus forte et
la FPP plus faible.

-à un acide glucoronique, la plus fréquente: formation d’esters

(conjugaison d’un acide) ou d’ethers (conjugaison d’un alcool)

-sulfoconjugaison (kinases hépatiques), moins fréquente (pool sulfate

plus faible)

-méthylation (C, S ou N), donneur méthionine

-acétylation, réalisée par l’acétylcoA sous controle génétique chez l’Hô;

(Les acétylateurs lents représentent environ 60% de la race blanche)

-conjugaison d’un glutathion par les glutathiokinases (dérivés

mercapturiques)
2 - Oxydation
L’addition d’une molécule d’oxygène (C, S ou N) rendra la substance plus
hydrophile donc mieux éliminée; système enzymatique oxydative microsomique
oxydases ou hydroxylases, avec co-facteur les cytochromes P450 des
hépatocytes

3 – Réduction

Azoréduction, thioréduction, nitroréduction, réduction de cétones ou

aldéhydes, elle est largement développée chez les bactéries intestinales.

4 – Hydrolyse des esters

Les esters, les amides, les dérivés préalablement conjugués sont le plus souvent
dégradés par hydrolyse dans l’organisme.
Facteurs d’Influence sur le Métabolisme des Médicaments:

*Facteurs physio-pathologiques:

-Age: maturité de l’équipement enzymatique

-Insuffisance hépatique:

Substances à risque faible: peu métabolisées, pas d’adaptation

posologique

Substances à risque limité: pas de 1er passage hépatique mais leur

clairance hépatique est diminuée. Une baisse modérée de leur
posologie est indiquée

Substances à risque élevé: à fort 1er passage hépatique, clairance

réduite, fort coefficient d’extraction hépatique. Leur disponibilité
systémique augmente.

-Insuffisance rénale: à un moindre degré

*Facteurs génétiques: rappel Acétylateurs lents/rapides.

-Modifications de l’activité enzymatique( cf Chaoitre dédié aux

Interactions Médicamenteuses)

Un médicament Inducteur enzymatique augmente le métabolisme

d’un autre médicament, diminuant son taux plasmatique donc son
efficacité.

Ex: barbituriques (phenobarbital) inducteur enzymatique des

anticoagulants (antivit K): risque d’accidents hémorragiques à l’arrêt
du barbiturique.

A l’inverse d’un Inhibiteur enzymatique (ex IMAO) prolongera

l’action d’un second médicament (et éventuellement en augmentera
la toxicité).
E - Elimination

Réalisée à différents niveaux (foie, reins, bile, poumons), elle prend

différentes formes (émonctoires, urine, selles, sueur, air expiré …). Le
médicament est éliminé:

-directement

-après transformation

par diffusion membranaire:

-passive (ss forme libre non ionisée; influence du pH urinaire)

-active (saturation et compétition)

Demi-vie d’élimination: temps au bout duquel la concentration sanguine

du médicament a diminué de moitié.
1 – Elimination urinaire

-filtration glomérulaire: molécules libres, PM<68 000.

Ultrafiltrat 125 ml/min

Clairance sanguine totale (ou corporelle): capacité du

rein à épurer le plasma d’une substance qui a atteint la
circulation générale.

Clairance d’un organe: volume sanguin au niveau de

l’organe totalement épuré de la substance
médicamenteuse par unité de temps.

Coefficient d’extraction: fraction du médicament

extraite par un organe à chaque passage, soustraite à la
circulation générale
La clairance glomérulaire exprimera la capacité de filtration
glomérulaire selon:

Clfg = fu x 125

fu : % de forme libre (unbound)

Rq : Clfg = Clrénale

pour une substance non fixée aux PP, ni secrétée ni absorbée

Ex: inuline, créatinine, antibiotiques aminosides

-Sécretion ou Excrétion tubulaire
Excrétion des acides ou bases faibles au niveau du tube proximal par
transport actif, par un transporteur proteique d’affinité précise. A
saturation de ses sites, la vitesse de transport maximale est atteinte.

-Réabsorption tubulaire

Le médicament présent dans l’urine glomérulaire peut être résorbé

dans la circulation générale au niveau du tubule proximal par:

-transport actif (ou réabsorption active): substances hydrosolubles

ionisées (rare).

-diffusion passive ou rétrodiffusion passive: substances liposolubles

non ionisées. Il y a réabsorption de l’eau libre et concentration du
médicament dans le tubule, d’où réabsorption.
Influence du pH urinaire 4,5 -8,5:

A pH élevé, les bases faibles seront sous forme non ionisées,

lipophiles, donc réabsorbées. L’alcalinisation a baissé leur clairance
rénale (thiamine, tolazoline, hexamethonium…)

Les acides faibles (salicylés, pénicilline, sulfamides …) seront sous

forme ionisée, hydrophile donc mal réabsorbés. Leur clairance
rénale est accélérée, et inversement à pH faible.

Application importante en Toxicologie d’urgence.

 Quantification de l’Elimination
Demie-vie

►Définition : t1/2 : temps nécessaire pour passer d’une

concentration plasmatique à sa moitié, quel que soit le niveau de
cette concentration.

La demi-vie est calculée à partir des concentrations

plasmatiques mesurées durant la phase d’élimination.

C1 : Concentration au temps t1
C2 : Concentration au temps t2
La moitié du médicament est éliminée en une demi-vie, il faut 5 t½
pour que 97 % de celui-ci soit éliminé de l'organisme. Après 7 t½ il
reste moins de 1% du médicament dans l’organisme.

1t1/2 = 50 % dose éliminée

2 t1/2 = 75 % dose
éliminée
3 t1/2 = 87.5 % dose éliminée
3.3 t1/2 = 90 % dose
éliminée 5 t1/2 = 97 % dose
éliminée 7 t1/2 = 99 % dose
éliminée
►Pour une clairance élevée, les molécules à petit volume de
distribution, donc à concentrations plasmatiques élevées,
seront éliminées avec une demi-vie courte et
réciproquement.

►La t 1/2 regroupe donc deux paramètres physiologiques

caractéristiques de chaque molécule: la clairance et le volume de
distribution.
►La demi-vie est : courte < 4h
moyenne: 4 à 12h
longue: > 12h

►la demi-vie est :

■ Caractéristique d’un médicament

■ Indépendante de la voie d’administration et de la

dose

■ Permet de prévoir l’état d’équilibre

■ Permet le calcul de l’intervalle thérapeutique

2 – Elimination hépatique
Le flux sanguin hépatique provient de la veine porte (1,1 l/min A) et de l’artère
hépatique (0,4l/min A).

IV: le médicament ne parvient au foie qu’après avoir subi un passage dans

l’ensemble de l’organisme

VO: le médicament passe dans le foie où il est métabolisé (fraction métabolisée

em) avant d’être distribué (effet de 1er passage hépatique).

Le métabolite est ensuite secrété dans la bile (eb) et/ou dans la circulation.

Coefficient d’extraction hépatique:

EH = em + eb

La clairance hépatique varie selon:

-le flux sanguin hépatique

-la FPP

-l’activité enzymatique
3 – Autres types d’élimination

-pulmonaire: les substances volatiles (ex anesthésiques) sont éliminées

par le poumon, avantagé par sa grande surface d’échange et son flux
sanguin important (5 l/min A)

-salivaire: la diffusion dans la salive est générallement passive

(concentration mesurée = concentration forme libre plasmatique)

pH salivaire: 6 (en période de non-stimulation)

(Cycle entéro-salivaire et réabsorption par le TD : vraie voie

d’élimination ??)

-par le lait

-par les larmes (coloration orange par la rifampicine par ex)

-par la peau et les phanères (tétracyclines …)

 Pharmacodynamie
et Interactions Médicamenteuses

La pharmacodynamie étudie les effets

pharmacologiques et thérapeutiques du médicament et
son mécanisme d’action, càd l’ensemble de phénomènes
qui modifient les fonctions des cellules de façon
localisée ou généralisée.
Identifier les mécanismes d’action permet de:
•  Comprendre une classe pharmacologique
•  Comprendre une sous classe pharmacologique
•  Déduire les indications, les contre
indications, précautions d’emploi…
•  Cibler le bon médicament au bon malade
•  Choisir le médicament adéquat
•  Choisir la dose de médicament à administrer
•  Adapter le traitement en cas d'inefficacité
thérapeutique, d'effet indésirable ou d'interaction
médicamenteuse
Par modification physico-chimique du milieu intérieur, simple
liaison moléculaire, réaction chimique, intégration aux
membranes ou interaction avec les récepteurs, cette action
peut ainsi se faire sur:

-un récepteur: le plus souvent

-une enzyme: IEC, antifongiques
-un système de transport ou un canal membranaire: ICC,
diurétiques de l’anse, digitaliques cardiotoniques
-la synthèse de macromolécules (ADN; ARN…): antibiotiques,
anticancéreux
-action physico-chimique: antiacides, pansements gastriques,
certains diurétiques
 Effet Pharmacologique/
Thérapeutique

Conséquence biologique de la fixation préalable de la

molécule médicamenteuse active sur sa cible au niveau de
l’organisme

M+C M-C

Action/Effet pharmacologique
 Effet Thérapeutique
Amélioration de l’état de santé ou de bien être d’un sujet
en rapport avec l’utilisation d’un médicament et, à priori,
explicable par une de ses propriétés pharmacologiques

M+C M-C

Effet pharmacologique au niveau cellulaire, au niveau d’un

organe comme la contraction d’une artère, au niveau de
l’organisme comme l’augmentation de tension artérielle
(pharmacodynamie)

Effet thérapeutique (pharmacothérapie, pharmacologie

clinique)
Effets indésirables (phytovigilance)
Mécanisme d’action le plus fréquent :

Liaison aux Récepteurs

 Récepteur : Définition

Macromolécule, en général glycoprotéique, avec laquelle

interagit de façon spécifique ou non spécifique une
substance endogène (neurotransmetteur, hormone …) ou
exogène (médicament …), induisant une série d’évènements
biochimiques conduisant à une action puis à un effet.

•  Nature:
Macromolécules, Ion calcium… Sites enzymatiques…
•  Localisation:
Membrane cytoplasmique, Cytoplasme, Noyau…
•  Répartition: Spécifique d’un organe, Diffuse dans
plusieurs organes.
 Notions quantitatives, cinétique d’ effet:

•  action ionique: effet rapide de l’ordre de la

milliseconde

•  liaison à un récepteur: action dans les secondes

qui suivent la liaison ligand-récepteur

•  mise en œuvre ou inhibition d’une activité

enzymatique: effet en quelques minutes,

•  interaction avec le noyau entraînant une

modification transcriptionnelle: effet en
quelques heures
 Différents types de Récepteurs

*Récepteurs transmembranaires :

•  A activité de canal ionique, passage

d’ions : récepteur à l’acétycholine

•  Couplés aux protéines G, induction

de la production de seconds
messagers : récepteurs
adrénergiques

•  Couplés à une enzyme : récepteur de

l’insuline
Récepteurs hormonaux:

Ils assurent la reconnaissance et la transmission d’un

message hormonal à un effecteur:
•  Reconnaissance (spécificité)
•  Transmission
•  Effecteur, second messager (amplification)
*Récepteurs couplés à des canaux ioniques:
*Action sur les canaux: ouverture ou fermeture

*Action sur les canaux voltage dépendants:

•  Canaux sodiques:
•  Fibre nerveuse: anesthésiques locaux
•  Cœur: antiarythmiques
•  Rein: diurétiques
•  Canaux calciques:
•  Muscles lisses: vasodilatateurs

*Action sur les canaux dépendants d’un agent intracellulaire:

sulfamides hypoglycémiants
*Récepteurs enzymatiques: activateurs ou inhibiteurs
•  Enzymes extracellulaires
•  Acétylcholinestérase: éserine
•  Enzyme de conversion de l’angiotensine: IEC
•  Enzymes de la coagulation: héparine

•  Enzymes intracellulaires
•  Phosphodiestérases: méthylxanthine
•  Phospholipase A2: corticoides
•  Cyclo−oxygénases: AINS
*Récepteurs couplés à des transporteurs :

•  Transporteurs de molécules organiques

•  Noradrénaline ou sérotonine: antidépresseurs
•  Acides faibles: probénécide

•  Transporteurs d’ions
•  Cotransporteur Na+/K+/2Cl−:furosémide
•  ATPase Na+/K+: digitaliques
•  ATPase Na+/H+: oméprazole
•  Molécules de couplage ou seconds messagers:
•  AMPcyclique
•  Ion calcium
•  Phospho-inositides
 Liaison Ligand – Récepteur (Binding)

•  Type de liaison:
Réversible,Irréversible
Nature de la liaison
•  Caractéristiques:
Puissance relative ou Affinité,
Activité intrinsèque ou Efficacité.
•  Conséquences:
Production d’une Action et Effet
Pharmacologique
 Récepteurs
“Les substances médicamenteuse n’agissent pas si elles ne sont pas fixées”

Erlich (1854-1915)
Macromolécule de l’organisme (généralement une protéine, membranaire,
cytosolique ou dans le noyau); il reconnait et lie un ligand (médicament,
neurotransmetteur, hormone …) pour produire une action (activité
intrinsèque) et un effet.

RAPPEL : k1
[D] + [ R] [DR] Action Effet
k2

KD (mol./L) = k2 / k1 = [D] x[R] /[DR]

k1: constante de vitesse d’association du complexe

k2: constante de vitesse de dissociation du complexe

K D : constante de dissociation du complexe, inversement

proportionnelle à l’Affinité du ligand pour le récepteur
Affinité d’un Agoniste: degré ou capacité d’un agoniste à
se lier à son récepteur; elle peut être définie comme la
concentration du médicament qui occupe la moitié des
récepteurs sur une préparation de membranes.

Elle correspond à la concentration effective de

l’agoniste qui produit 50% de l’effet maximal.
La constante de dissociation KD du complexe ligand/
récepteur, ou ici drogue récepteur, est inversement
proportionnelle à l’affinité du ligand marqué pour son
récepteur.
La liaison Drogue- Récepteur peut être de nature:

1. Liaison de type de Van der Waals (1 kcal/

mole): entre atomes similaires, en particulier les
Carbone, importantes dans les effets des
médicaments

2. Liaison Hydrogène (2 à 5 kcal/mole): les

protons peuvent accepter une paire d’éelctrons de
chacun des deux atomes tels l’oxygène ou l’azote
et formùer un pont entre eux.
3. Liaison ionique (5 kcal/mole) : attraction
électrostatique entre deux ions de charges
opposées

4. Liaison covalente (40 à 140 kcal/mole): La

même paire d’électrons est partagée entre deucx
atomes adjacents; la liaison est très forte,
difficile à rompre, l’effet pharmacologique est
prolongé.
Cette fixation Ligand − Récepteur est caractérisée par sa :

*Stabilité

déterminée par la réversibilité de la fixation

*Saturabilité

Un plateau d’efficacité est enregistré.

Les récepteurs sont en nombre fini alors que les sites de
fixation non spécifiques sont en nombre virtuellement infini.
En augmentant la concentration, on arrive à une saturation de
la liaison spécifique.
 *Sélectivité

Sur un organe ou tissu cible, la sélectivité d’un

médicament pour un récepteur s’exprime lorsque
l’affinité pour ce récepteur est 100 fois supérieure à
l’affinité pour les autres récepteurs.
 *Spécificité

Liaison spécifique :
–  Liaison au récepteur de forte
affinité
–  Induit un effet biologique
–  Liaison saturable
Liaison non spécifique :
–  Liaison sur d’autres sites que le
site actif du récepteur de faible
affinité (ex : albumine)
–  Pas d’effet biologique
–  Liaison non saturable
Quantification de l’interaction Médicament-Récepteur:

Elle est évaluée par les courbes Dose-Effet:

-La DE50 (dose efficace 50) ou ED50, dose nécessaire pour produire
un effet chez 50% des animaux testés.

-La DL50 (dose létale 50) ou LD50, dose nécessaire pour provoquer la
mort chez 50% des animaux.

L’index thérapeutique expérimental est défini par le rapport DL50/

DE50.

-La CE50 (concentration efficace 50) ou EC50,dose ou concentration

nécessaire pour observer50% de l’effet maximum de la drogue elle-
même. Elle mesure la puissance d’un agoniste.

-La CI50 (concentration d’inhibition 50) ou IC50, concentration

nécessaire de la drogue pour inhiber 50% de l’effet évoqué. Elle mesure
le degré d’inhibition de la liaison spécifique.
 Notion d’Agoniste et Antagoniste
Les substances biologiques et les médicaments peuvent être classées
en 4 catégories:

ü  Agoniste complet: Substance capable de se lier à un récepteur et

d’entraîner une action biologique ou pharmacologique.
ü  Antagoniste: Substance capable de se lier à un récepteur sans
entraîner d’action biologique ou pharmacologique (exception)
ü  Agoniste partiel – Antagoniste partiel: ils sont caractérisés par une
forte affinité et une faible efficacité.
ü  Substance inerte

Activité intrinsèque: capacité du ligand à produire un effet plus ou moins

important en se liant au récepteur.
 Affinité Activité Biologique

Agoniste complet ++ ++
Agoniste partiel ++ +/−
Antagoniste ++ −
Substance inerte − −
 Désensibilisation des récepteurs
ou tolérance
Tachyphylaxie
ou désensibilisation médicamenteuse

Il y a perte ou destruction des récepteurs dans la

cellule. Le tissu ne répond plus ou peu au médicament,
par exemple en cas d’administration prolongée
d’antidépresseurs par inhibtion de recapture de
sérotonine ou d’adrénaline. Le NT inonde les
récepteurs centraux et après plusieurs semaines de
traitement, le nombre de récepteurs bêta
adrénergiques par exemple peut diminuer de 50%.
 Index Thérapeutique

Il permet de comparer les médicaments entre eux quant

à leurs effets thérapeutiques et toxiques:

IT = Dose Toxique 50 / Dose Effective 50

Plus l’IT est élevé, plus le médicament peut être

prescrit avec sécurité et inversement.

Notion d’IT étroit/IT large

 Marge de Sécurité

Elle est représentée par le ratio entre la dose requise pour

une toxicité sérieuse chez un très faible pourcentage
d’individus, soit 1% (DT1) et la dose requise pour améliorer un
état chez une très grande proportion d’individus, soit 99%
(DE99) :

Marge de Sécurité = Dose Toxique 1% /

Dose Effective 99%

Plus la marge de sécurité est grande, moins importants sont

les risques de toxicité
Interactions Médicamenteuses
Interaction médicamenteuse :
●  Le terme «interaction» est réservé pour décrire
des événements se déroulant à l’intérieur de
l’organisme, soit in vivo.
●  Les interactions médicamenteuses sont des
modifications de la pharmacodynamie et/ou de la
pharmacocinétique d’un médicament résultant de la
prise concommitante d’un traitement
médicamenteux (ou non médicamenteux), d’un
aliment ou de consommation d’alcool ou de tabac.
L’effet du médicament en est augmenté ou diminué.
●  La modification des effets attendus de ce
médicament est cliniquement significative in vivo.
Incompatibilité entre deux substances (in vitro) :

Réaction physico−chimique entre deux

médicaments, ou un médicament et une substance se
se produisant dans une seringue ou une poche de
perfusion: précipité, coloration, inactivation…..
L’incidence des IM est importante chez les
personnes âgées à systèmes d ’élimination moins
performants, sachant que sur 1000 patients
hospitalisés en gériatrie:
−5,1 médicaments prescrits en moyenne
−60% sont exposés à une ou plusieurs
interactions
−5% ont souffert d’effets indésirables
cliniquement significatifs

Cause fréquente d ’hospitalisation

 Mécanisme
des interactions médicamenteuses

A.Interactions pharmacodynamiques
Elles résultent de l’action d’un médicament qui va
modifier la réponse d’un autre médicament, sans
modification concomitante des concentrations
plasmatiques des produits en cause.

B.Interactions pharmacocinétiques

Se traduisent soit par une diminution, soit par une

augmentation des concentrations du médicament
mesurées au niveau sanguin.
Les interactions médicamenteuses sont des
modifications de la pharmacodynamie et/ou de la
pharmacocinétique d’un médicament résultant de la
prise concommitante d’un traitement médicamenteux
(ou non médicamenteux), d’un aliment ou de
consommation d’alcool ou de tabac.

Cette interaction médicamenteuse se définit par une

modification cliniquement significative, observée in
vivo, des effets attendus de ce médicament lors de la
co− administration d’un autre médicament, d’aliments,
d’alcool ou de tabac.
 Pour évaluer le risque d’interactions
médicamenteuses, il faut connaître:

− Le volume de distribution d’un médicament: l’IM

augmente si Vd augmente

− L’index thérapeutique étroit: si le pourcentage de

fixation aux protéines plasmatiques d’un médicament
augmente, les IM augmentent

− Le Pka d’un médicament: si < 7, l’acidité favorise la

fixation des protéines, augmentation des IM
Interactions utiles: amélioration du taux Bénéfice/
Risque

-Associations d’antiHTA: IEC + diurétiques

-Hypo et Hyperkaliémiants

-Levodopa et Inhibiteurs enzymatiques

-Pénicilline et probénicide (prolongation du t1/2 vie

pénicilline)
Incompatibilités médicamenteuses

Exemple type: incompatibilités physico-chimiques entre

produits injectables, d’où précipitation, coloration ou
réactions chimiques. Les substances sont dénaturées.

Ex: bêtalactamine ceftriaxone avec les sels de calcium

ou de magnesium

Interaction / Incompatibilité
 Interactions Pharmacodynamiques
Un Agoniste active le Récepteur en se liant sur son site de
liaison, modifiant sa conformation, déclenchant une activité
intrinsèque et un effet pharmacologique.
(quand un agoniste partiel, d’affinité égale, induira une
activité intrinsèque plus faible donc un effet moindre)
Un Antagoniste se lie au recepteur avec souvent une affinité
supérieure à celle de l’agoniste mais une activité intrinsèque
nulle (excepté beta-bloquants par ex). Il inactivera le
récepteur sans produire d’effet.
L’antagonisme peut être:
-Compétitif C: il y a compétition entre l’agoniste et
l’antagoniste sur le même récepteur (rôle de l’affinité et de la
concentration, site de liaison du recepteur). Il est levé par
augmentation de [Agoniste]. Il peut être réversible ou
irréversible; il déplace la courbe Dose/Effet vers la droite.
-Non compétitif NC, de type allostérique, agissant sur un
site de liaison distinct de celui de l’agoniste ou sur un
recepteur différent ou encore par modification de la
synthèse ou la dégradation de l’agoniste. Non levé par
l’augmentation de [Agoniste]; il ne déplace pas la courbe
vers la droite, il diminue l’effet maximum (élimination ou
déformation des Rc par les antagonistes NC, irréversible
ou pas respectivement).

-Antagonisme fonctionnel: deux agonistes se fixent sur

des récepteurs distincts et exercent des effets opposés.

-Antagonisme chimique: interaction chimique del ’agoniste

avec l ’antagoniste indépendamment de toute interaction
avec le récepteur
 Agoniste

Réponse constrictive de la trachée de cobaye à l’histamine Relation dose/réponse

quantitative
 Activité intrinsèque d'un ligand agoniste
réponse

Agoniste (log M)
Réponse constrictive de la trachée de cobaye à l’ histamine

Relation dose/réponse quantitative

 Efficacité :
Activité intrinsèque d’ un ligand agoniste

*Réponse à 100% : effet « complet »

Activité intrinsèque = 1

*Réponse partielle, entre 0 et 100%

réponse

Activité intrinsèque entre 0 et 1

Agoniste (log M)
Puissance et Efficacité
Comparaison de puissance et d’ efficacité de plusieurs ligands
agonistes
Ainsi, lorsque deux médicaments M1, à effet E1, et M2, à effet E2, sont
simultanément présents dans l'organisme, l’effet de l’un peut être
modifié par l'effet de l’autre.
Il y a :
-Synergie additive totale: E1E2 = E1 + E2

Ex: thiazidiques et Spironolactone

-Synergie additive partielle: lorsque les effets s'ajoutent partiellement

E1E2 < E1 + E2
Ex: anesthesiques locaux

-Action additive renforcatrice : E1 E2 > E1 + E2

Ex: association ERIP−K4 (antituberculeux)

-Additive potentialisatrice : Effet (A+B) > effet B

  avec effet A = 0
Ex: association péni G + aminoside (pour certaines indications)
Intérêt: diminution des doses administrées et donc des effets
secondaires et/ou indésirables
Antagonismes:
Antagonisme total : A+B= 0 (B est antagoniste)
Les 2 substances se compensent : neutralisation
des effets Ex : Morphine + Naloxone (antidote)
Antagonisme partiel : A+B < A ou A+B < B
Effet global inférieur à celui de l’un ou de l’autre médicament quand
ils sont pris isolément
Ex : L−Dopa (DA+) + Métoclopramide (DA−) =
Aggravation des signes parkinsoniens
●  Actions simultanées sur des mêmes récepteurs ou des
voies de signalisation intracellulaires communes :

Ex1: Neuroleptiques (sauf la clozapine) ET Agonistes

dopaminergiques: antagonisme pharmacologique au
niveau des recepteurs dopaminergiques

Ex2: Inhibiteurs calciques (diltiazem, vérapamil,

nifedipine) à indications thérapeutiques différentes
mais une même cible pharmacologique soit le canal
calcique voltage dépendant
●  Effets sur une même fonction physiologique ou
des fonctions compensatrices :

- antivitamines K et antiagrégants
plaquettaires : augmentation du risque
hémorragique

-  analgésiques morphiniques et dépresseurs du

système nerveux central (barbituriques,
antidépresseurs sédatifs, neuroleptiques,
benzodiazépines…): effet dépresseur central
majoré
●  Modifications de l’équilibre ionique :

-médicaments hypokaliémiants (diurétiques

hypokaliémiants, laxatifs …) + digoxine : toxicité
de la digoxine majorée par l’hypokaliémie

-médicaments hypokaliémiants (diurétiques

hypokaliémiants, laxatifs …) + tous les médicaments
donnant des torsades de pointes, l’hypokaliémie
favorisant la survenue de torsades de pointe.
 Rapport Bénéfice/Risque

Bénéfice de l’effet thérapeutique

et Risque de l’effet indésirable

L’association de deux médicaments ayant la même indication

thérapeutique mais des EIM différents dose dépendants
permet, en réduisant la posologie de conserver la même
efficacité thérapeutique tout en diminuant le risque d’effets
indésirables.
Co−renitec 20 mg :
enalapril 20 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg
•  Diminution des EIM
•  Augmentation de la sécurité
•  Réduction du cout (le traitement à la ciclosporine
par ex est très onéreux; en associant un
inhibiteur du métabolisme hépatique de la
ciclosporine comme par exemple le diltiazem, on
peut diminuer la dose quotidienne).
 Interactions médicamenteuses
pharmacocinétiques

Se traduisent soit par une diminution, soit par

une augmentation des concentrations du
médicament mesurées au niveau sanguin.
Ces interactions peuvent survenir au niveau des :
●  Résorption
●  Fixation aux protéines plasmatiques
●  Métabolisme
●  Elimination
 Au niveau de la résorption
digestive des médicaments

Modification du pH Alcalinisation par du Réduction de l'absorption

gastrique bicarbonate de sodium gastrique des médicaments
acides type aspirine

Augmentation de la Métoclopramide Diminution de la

vitesse de vidange résorption de certains
gastrique médicaments
Formation de Sels de calcium, Réduire par chélation la
complexes d'aluminium ou de résorption des
non résorbables magnésium tétracyclines

Vacuité de l'estomac Sauf exceptions rares Favorable à la bonne

(griséofulvine, résorption des
itraconazole, médicaments
kétoconazole),
 Au niveau de la résorption
digestive des médicaments

Adsorption d’un Charbon actif et Réduction de l'absorption

médicament actif par pansements gastriques gastrique des autres
un autre médicaments
Retard d’évacuation Morphiniques et Accroissement de leur
gastrique anticholinergiques dégradation gastrique

Accélération excessive Laxatifs Réduction de la résorption

du transit intestinal des médicaments à
délitement entérique
ralenti

Destruction de la flore TTT prolongé par les Diminution de l’efficacité

intestinale antibiotiques à large des contraceptifs oraux
spectre
 Au niveau de fixation aux protéines plasmatiques

Médicaments ayant une forte affinité pour la liaison à l'Albumine

Compétition au niveau des sites de fixation communs

Augmentation de la Forme libre du médicament +++

Répercussions cliniques : il y aura surdosage si :

•  Médicaments à marge thérapeutique étroite Ex :
théophylline,Digitaliques,Lithium…
•  Médicament à faible volume de distribution :
Ex: anticoagulants Anti vitamines K + AINS hémorragie
Au niveau du métabolisme hépatique
Cytochromes P 450:
•  Enzymes microsomales hépatiques hydrolysant les médicaments
•  4 Familles et 6 Sous familles : CYP 2 D6…….

INDUCTEURS
+ CYP 450 − INHIBITEURS

Catabolisme des
médicaments
 INDUCTION ENZYMATIQUE
Ou stimulation du catabolisme d’un médicament par un
autre
Médicament A + Médicament B (inducteur enzymatique)
Conséquences :

✓Diminution effet thérapeutique de a en intensité et

durée
Ex : Pilule contraceptive +Rifampicine = Grossesse

✓Augmentation de formation de métabolites de A

−Métabolites toxiques ++++
Ex:Isoniazide+ Rifampicine = N acétyl INH Hépatotoxicité
(métabolite toxique)

− Métabolites actifs ++++ Exagération effet thérapeutique

Ex: Codeine (morphine)
 INDUCTION ENZYMATIQUE
L’effet maximal de l’induction est obtenu après quelques
jours, il est réversible

MEDICAMENTS INDUCTEURS ENZYMATIQUES

Rifampicine
Antiépileptiques
AUTRESSUBSTANCES INDUCTRICES
Alcoolisme chronique Tabac
Insecticides
Aliments (chou …)
PAM
 INHIBITION ENZYMATIQUE
Ou inhibition du métabolisme d’un médicament par un autre

Médicament A +Médicament B (inhiteur enzymatique)

Conséquences :
•  Métabolisme de A retardé
•  Exaltation et Prolongation de l’effet thérapeutique de A
•  Apparition d’effets toxiques à des doses normales
Médicaments inhibiteurs:
Cimétidine Macrolides Allopurinol Quinidine Ketokonazole
IMAO
 INHIBITION ENZYMATIQUE

L’inhibition enzymatique s’installe en 24−48 h de manière

réversible.

Ex:
Erythromycine + Ergotamine Ergotisme (nécrose)

Josacine + Cisapride Torsades de pointe

 Au niveau de l’élimination urinaire

Au niveau du tubule rénal, des interactions peuvent

apparaître au niveau des transports actifs
Ex: En cas de traitement par la pénicilline, le probénécide
interfère essentiellement avec le mode d'excrétion de
l'antibiotique soit l'excrétion tubulaire. Il entre en
compétition avec les acides organiques pour être excrété et
ralentit de ce fait l'élimination rénale de pénicilline.
 Au niveau de l’excrétion hépatique

*Diminution de cette excrétion par:

−les ralentisseurs du débit sanguin hépatique
(bétabloquants, cimétidine)
−les médicaments entrant en compétition avec les
phénomènes actifs d’excrétion biliaire. Ex :
probénécide ralentit l’excrétion biliaire de la
rifampicine et l’isoniazide

*Augmentation de cette excrétion par les accélérateurs

du débit sanguin hépatique comme le glucagon et
l’isoprénaline
Interactions médicamenteuses

-Bénéfiques

-Non bénéfiques:

-Contre-indication absolue

-Contre-indication relative ou Association déconseillée

-Précautions d’emploi

-A prendre en compte
 Associations contre-indiquées
●  Risque majeur que l’on fait courir au patient : ne pas
prescrire l’association Médicamenteuse incriminée.

●  Il est impératif de prescrire un autre

médicament de la même classe (ou d’une autre
classe) n’exposant pas à ce risque
 Association déconseillée

●  Elle doit être le plus souvent évitée, sauf après

examen approfondi du rapport bénéficeƒrisque

●  Elle impose une surveillance étroite du patient

 Association avec précautions d’emploi

●  C'est le cas le plus fréquent, l'association

est possible

●  Les recommandations sont simples

(adaptation posologique, renforcement de
la surveillance clinique, biologique, etc…)
 Facteurs influençant les IM:
Moyens de prévention

−Posologie: l’interaction entre deux substances

n’atteint une importance qu’au−delà une certaine dose
−Voie d’administration: certaines interactions n’ont
lieu que dans le tube digestif, si l’un des deux
médicaments est administré par voie parentérale, les
risques sont très faibles
− Chronologie de l’administration: l’espacement de
l’ingestion de deux médicaments empêche leur
interaction
− Nature des médicaments associés: les risques sont
d’autant plus grands que les deux médicaments
possèdent la même potentialité toxique