CHAPITRE I : Introduction

Plan du cours

➢ Les domaines de la pharmacologie

➢ Aperçu de l’histoire de la matière médicale
➢ Produits d’origine naturelle et nouveaux médicaments
➢ Administration d’un médicament et obtention de l’effet pharmacothérapeutique
➢ Pharmacocinétique <-> Pharmacodynamie
➢ Intervalle thérapeutique et concentration toxique de quelques médicaments
- Concentration plasmatique après administration orale et intra-veineuse
d’aspirine
➢ Notion d’interaction médicamenteuse
- Exemples d’interactions médicamenteuses pharmacodynamiques
➢ Étapes du développement d’un médicament
➢ Couts de recherche pour un médicament basé sur une nouvelle entité chimique
- Hiérarchie des preuves
➢ Les études cliniques
Les domaines de la pharmacologie

Le terme pharmacologie vient de :

Pharmakon = drogue, venin, poison
Logos = étude
La pharmacologie est la science qui va traiter des médicaments et de leurs propriétés.
Pharmacologie = ensemble des connaissances concernant les propriétés des médicaments.
Propriétés :
- Pharmacocinétique
- Pharmacodynamie
- Pharmacothérapie
- Pharmacogénomique
- Pharmacovigilance
- …
Médicaments
= substances qui vont interagir avec les systèmes vivants par voie chimique soit :
- en se liant à des molécules de régulation
- en activant ou inhibant des processus physiologiques
On distingue 2 parties dans un médicament :
- La substance active = substance qui peut avoir différentes origines :
 végétale (micro-organismes, plantes, sécrétions végétales, …)
 chimique (minéraux, produits de synthèse, d’hémisynthèse = transformer une
substance pour donner une substance active, …)
 animale (micro-organismes, parties d’organes, sécrétions animales, …)
 humaine (sang humain et produits dérivés du sang humain, …)

- Les excipients = permettent la mise en forme :

 Compression
 sirop (l’eau est un excipient, le sucre aussi)
Aperçu de l’histoire de la matière médicale
Le 1er médicament moderne est l’aspirine et date d’un peu plus de 100 ans seulement.
Évolution de la manière de se soigner

Début du 19e siècle, quasiment 100% de la thérapie reposait sur les produits d’origine
naturelle, on utilisait soit ses produits à l’état brut soit des extraits +- purifiés.
Le problème à l’époque, c’est la standardisation.
En effet, on utilisait des matériaux biologiques dont la composition varie avec la période de
l’année, l’endroit de récolte, …
Les extraits administrés étaient donc parfois fort différents.
Petit à petit, on va développer des méthodes de purification.
On utilise l’opium, la morphine, …
Les plantes ont permis d’apporter des modèles structuraux qui ont servi pour
l’hémisynthèse : on commence à modifier les substances naturelles pour les rendre plus
intéressantes d’un point de vue pharmacologique.
Petit à petit, après l’utilisation de produits d’origine naturelle pure et d’hémisynthèse, on
s’est mis à utiliser des produits de synthèse : les médicaments de synthèse ont largement
pris le dessus dans l’utilisation des médicaments.
A notre époque, il y a un essor des biotechnologies et l’apparition de médicaments
biologiques, qui sont certainement les médicaments de demain.
Plantes médicinales
= base de nos connaissances des substances actives.
On les connaît via la médecine occidentale qui remonte à la médecine égyptienne, romaine,
chinoise, indienne, …
On connaît pas mal de plantes médicinales via des travaux de la bioéthnologie, l’étude des
différentes médecines nous a donné des connaissances relatives en ce qui concerne les
plantes médicinales.

Produits d’origine naturelle et nouveaux médicaments

Répartition du nombre de nouveaux médicaments enregistrés entre 1981 et 2019.

Dans les nouvelles substances chimiques mises sur le marché, on a 52% des produits qui sont
d’origine naturelle.
Il s’agit rarement du produit naturel tel qu’il existe dans la plante, c’est un produit modifié
grâce à l’hémisynthèse.
Retour sur la définition de pharmacologie
Pour rappel, la pharmacologie est l’ensemble des connaissances concernant les propriétés
des médicaments.
- Médicaments
Définition médicale
Un médicament, c’est toute substance qui guérit ou arrête une maladie, soulage des
symptômes, atténue la douleur et procure un bénéfice au patient.
Définition légale (car le médicament est un secteur très contrôlé et régulé)
Un médicament, c’est toute substance ou composition présentée comme possédant des
propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines.

Important : la notion de présentation

Cette notion signifie qu’il ne faut pas forcément être actif pour être un médicament, il suffit
« d’être présenté comme ».
Cette notion de présentation permet d’inclure dans cette définition pas mal de médicaments
douteux.

Un médicament, c’est également toute substance ou composition pouvant être administrée

à l’homme en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier des
fonctions physiologiques.

Il n’y a donc pas que la notion de guérison, la notion du médicament est beaucoup plus large
que cela.
Exemple : un test de grossesse n’est pas un médicament car la grossesse n’est pas une
maladie.
 - Propriétés
Pharmacocinétique
= étude de la concentration du médicament dans l’organisme en fonction du temps. Tout ce
qui est relatif au devenir du médicament dans l’organisme depuis son administration jusqu’à
son élimination.
Pharmacodynamie
= tout ce qui est relatif à l’action du médicament sur l’organisme.
Pharmacothérapie
= usage du médicament en thérapeutique.
Pharmacogénomique
= influence du patrimoine génétique du patient.
Pharmacovigilance
= dépistage des effets indésirables/secondaires du médicament.

L’évolution pharmacologique est la principale responsable de la réduction de la morbidité et

de l’allongement de la durée de vie ces dernières années.
Administration d’un médicament et obtention de l’effet
pharmacothérapeutique
De l’administration à l’action du médicament, on peut distinguer 3 phases :
Phase biopharmaceutique
Phase pharmacocinétique
Phase pharmacodynamique = phase d’action du médicament

1ère étape : désintégration

Quand on prend un médicament, c’est dans 80 à 90% des cas par voie orale.
Si on avale une forme solide, la 1ère étape est la désintégration de cette forme solide en fines
particules au niveau du tube digestif.
Il y a donc libération du principe actif sous forme de petites particules.

2e étape : dissolution
= étape très importante, conditionne tout.
Ensuite, le principe actif se retrouve en solution : la phase biopharmaceutique est terminée.
3e étape : absorption
Le médicament qui se trouve sous forme de solution doit être absorbé. Pour cela, il doit
passer les membranes biologiques qui séparent le tube digestif du compartiment sanguin.
On est dans la phase pharmacocinétique.

4e étape : distribution
Une fois que le principe actif est dans le sang, il vient se redistribuer dans l’organisme.
Dans certains tissus, le médicament va rencontrer des récepteurs, c’est-à-dire des
substances sur lesquelles il est susceptible d’agir et qui peuvent entrainer une réponse =
entrée dans la phase pharmacodynamique.

5e étape : élimination
Une fois l’équilibre passé, le médicament qui est lié aux récepteurs peut sortir du tissu pour
retourner dans le compartiment circulant où il peut être mis en contact avec des organes
d’élimination (foie, rein) : élimination du médicament à partir de l’organisme.
! L’élimination fait partie de la phase pharmacocinétique.

➔ Phase biopharmaceutique : désintégration de sa forme galénique afin de pouvoir se

mettre en dilution.
➔ Phase pharmacocinétique = absorption, distribution, élimination. Le PA passe dans
le sg → devenir du médicament.
➔ Phase pharmacodynamique = on étudie ce que le traitement va faire sur
l’organisme.
Différences pharmacocinétique/pharmacodynamie
Il existe un lien très étroit entre pharmacocinétique et pharmacodynamie.

Au niveau pharmacocinétique, on a administré une dose à un patient. On a toute la phase

d’absorption et cette dose se transforme en concentration plasmatique circulante du
médicament (= dépendante de la dose et de la phase d’absorption).
Au niveau pharmacodynamique, le médicament doit se concentrer dans une biophase qui
est la région où se trouveront les récepteurs sur lesquels il doit agir.
Il existe un lien étroit entre la concentration plasmatique et la concentration dans cette
biophase !
Pour évaluer l’efficacité d’un médicament, il faudrait idéalement le doser dans son lieu
d’action.
Exemple : En cas d’inflammation des tendons, évaluation de la concentration au niveau des
tendons.
Mais ces concentrations sont, la plupart du temps, impossibles à déterminer (on ne peut pas
ouvrir le cœur pour déterminer concentration cardiaque !).
Par contre, on a facilement accès à la concentration du médicament dans le compartiment
circulant.
Toute l’hypothèse qui sous tend la pharmacologie, est une relation directe entre :
- l’effet pharmacologique (effet bénéfique ou toxique d’un médicament)
- la concentration circulante mesurable (plasmatique) du médicament.
Exemple : le propranolol
Le propranolol est un béta bloquant non sélectif, qui contribue à ralentir les battements du
cœur.
On a induit une tachycardie d’effort à des patients
(vélo) et puis on leur a administré du propranolol.
En mesurant au niveau plasmatique, on voit que la
concentration plasmatique sera en relation avec
l’effet que le médicament va entrainer.

Synthèse pharmacocinétique/pharmacodynamie
Évolution de la concentration plasmatique lors d’une prise d’un médicament par voie orale

Comme il s’agit d’une prise par voie orale, il faut le temps que le médicament se dissolve.
Dans la 1ère partie de la courbe, on observe une absorption progressive : la concentration
remonte au niveau plasmatique.
Seuil thérapeutique
= toute concentration en dessous de ce seuil n’aura pas d’effet sur le patient.
Seuil toxique
= seuil à partir duquel, on enregistre des manifestations toxiques.
Ce seuil permet de déterminer une concentration plasmatique à ne pas dépasser.

Préparation 1 : dose trop faible, seuil thérapeutique à peine atteint.

Préparation 3 : dose trop élevée, patient dans la dose toxique pendant quelques heures, il
ressent donc plutôt les effets toxiques que les effets positifs.
Préparation 2 : dose qui nous laisse le plus longtemps possible dans la fenêtre
thérapeutique.
La zone de concentration entre le seuil thérapeutique et le seuil toxique s’appelle l’intervalle
thérapeutique (= zone de concentration thérapeutique).

Un certain temps après l’administration, on descend en dessous de la concentration active.

C’est à ce moment-là qu’on va étudier le schéma de réadministration.
➔ Quel est l’intervalle auquel donner le médicament pour que le patient reste dans
l’intervalle thérapeutique ?
Intervalle thérapeutique
La notion d’intervalle thérapeutique est une notion importante qui va nous donner un
aperçu de la sécurité d’un médicament.
Certains médicaments ont un seuil thérapeutique relativement éloigné du seuil toxique.
Exemple : le paracétamol a intervalle thérapeutique très large.
En effet, le seuil toxique du paracétamol est supérieur à 300 µg/ml → Belle action
thérapeutique en étant très loin du seuil toxique
Pour d’autre médicaments, on a des intervalles thérapeutiques petits, avec un seuil toxique
très proche : il faudra être prudents.
Concentration toxique de quelques médicaments
(Tableau à titre d’exemple)

Intervalle thérapeutique Toxicité

Digoxine 0,6 – 2 μg/l > 2,5 μg/l
système gastro-intestinal

Théophylline 10 – 20 mg/l 20-30 mg/l

Alcaloïde qui va agir au nausées, vomissement
niveau des mouvements > 30 mg/l
intracellulaires de arythmies cardiaques
calcium, surtout utilisé
comme bronchodilatateur
(entretien de l’asthme
grave)
Lithium 4 – 8 μg/l 15 μg/ml toxicité rénalé
Utilisé dans les psychoses,
graves dépressions

Paracétamol 15 – 100 μg/l > 300 μg/ml

toxicité hépatiqué

Phénytoine 10 – 20 mg/l > 20-30 mg/l

Carbamazépine 4 – 12 mg/l > 9 mg/l

Phénobarbital 15 – 40 mg/l > 40-50 mg/l

Traitement de l’épilepsie

Ciclosporine 200 – 400 μg/l > 400-800 μg/l

Immunosuppresseur

Ces médicaments ont un intervalle thérapeutique étroit.

Pour ces médicaments à intervalle étroit, la notion de générique n’est pas recommandée !
Concentration plasmatique après administration orale et intraveineuse d’aspirine
Comparaison entre une administration orale et intraveineuse d’aspirine :

- Administration orale : absorption – phase plateau – élimination

- Intraveineuse : le médicament est instantanément homogénéisé avec le sang. Il n’y
a pas de phase d’absorption car le médicament est directement mélangé au flux
circulatoire, on est donc directement à la concentration plasmatique maximale et
l’effet est beaucoup plus rapide.

Notion d’interaction médicamenteuse

On parle d’interaction médicamenteuse lorsqu’on l’administration simultanée de 2
médicaments ou plus modifie les effets (thérapeutiques ou indésirables) d’au moins un de
ces médicaments.
On distingue 2 grands types d’interactions :
- Interactions pharmacodynamiques
= se situent au niveau des cibles thérapeutiques (récepteurs, systèmes effecteurs, …) et sont
relativement prévisibles.
Dans ce cas, les 2 médicaments agissent sur la même cible thérapeutique. L’interaction se
fait au niveau du site d’action et le fait de coadministrer différents médicaments ne modifie
pas les concentrations plasmatiques.
Exemple d’interactions médicamenteuses pharmacodynamiques :
➢ L’effet des 2 médicaments peut être opposé ➔ effet antagoniste

✓ L-Dopa + certains antiémétiques (métoclopramide) : risque d’aggravation des signes parkinsoniens (akinésie,
hypertonie)

✓ les médicaments suivants (qui augmentent la tension artérielle) s'opposent aux effets des antihypertenseurs
❖ Corticoïdes, AINS (anti-inflammatoires non-stéroïdiens)

❖ Triptans, IMAO (inhibiteurs de monoamine oxydases)

❖ Venlafaxine (antidépresseur, anxiolytique)

➢ L’effet des 2 médicaments est similaire ➔ effet additif / synergie - potentialisation

Synergie = c’est qd l’effet de 2 médocs sera sup à l’addition de l’effet de chacun.

Additif = on additionne les effets.

✓ les médicaments suivants (qui diminuent la tension artérielle) augmentent l'effet des antihypertenseurs

❖ les -bloquants utilisés dans le traitement symptomatique de l'hypertrophie bénigne de la prostate

(prazosine, térazosine,…)

❖ dérivés nitrés, sildénafil…

✓ risque accru d’hémorragie en cas d’association d’un antagoniste de la vitamine K et d’un antiagrégant
plaquettaire (acide acétylsalicylique)

- Interactions pharmacocinétiques
= résultent d’une modification du devenir de certains médicaments dans l’organisme
(ADME = administration, distribution, métabolisation, élimination).
Ces interactions sont difficilement prévisibles et présentent une grande variabilité
individuelle : ce sont des classes médicamenteuses à risque !
- Les risques d’interaction augmentent avec :
La polymédication = nombre de médicaments que prend le patient.
L’automédication
L’âge de la personne = risques d’interactions plus grands car pas mal de modifications au
niveau ADME chez les personnes âgées. De plus, les personnes âgées sont généralement en
début d’insuffisance rénale.
L’insuffisance rénale/hépatique = organes d’élimination qui fonctionnent moins bien, ce qui
augmente largement les risques d’interactions.
- Les interactions peuvent avoir des importances cliniques tout à fait variable : de
l’indétectable à la mort.
Étapes du développement d’un médicament
Il y a différentes phases dans le développement d’un médicament.
Ces phases consistent en un tri des molécules : pour 1 médicament sur le marché, la firme a
fabriqué 10 000 molécules.
Aujourd’hui, il y a une modification de la stratégie de recherche, on utilise des méthodes de
synthèses combinatoires, de doping moléculaire.
Selon les estimations récentes : 75 000 molécules sont testées pour arriver à 1 médicament
sur le marché.
Parfois, des années de développement n’aboutissent à rien à cause d’un bête effet
secondaire.

Quand on a une molécule intéressante, il faut prendre un brevet pour la protéger.

La stratégie consiste à prendre le brevet le plus tard possible parce que, une fois qu’on l’a,
on donne des idées au concurrent. De plus, le brevet n’est valable que pour 20ans.

Une fois le brevet obtenu, on va faire différentes études :

Études de toxicité aiguë sur les animaux
Caractériser la pharmacologie de la substance (sur quel organe ma substance est-elle active
? Comment est-elle métabolisée ? …). Aujourd’hui, on tente de privilégier des molécules
ayant une stabilité métabolique, on perd donc beaucoup de molécules ne répondant pas à
ce critère.
Étude de toxicité chronique : plus longue, faite sur un nombre restreint de molécules.
Ensuite, on arrive dans la phase d’essais cliniques :
Essai clinique de phase 1
La phase 1 se fait sur 10 à 100 volontaires sains, elle correspond à la toute première
administration.
Le but est de voir s’il n’y a pas de toxicité qui apparaisse et d’étudier la pharmacologie de la
molécule.
La pharmacologie correspond-elle a ce qu’on a pu prédire à partir d’étude in vitro et sur les
animaux ?
Si tous les tests sont corrects, on passe en phase 2, mais il y a encore beaucoup de molécules
arrêtées à ce stade.
Essai clinique de phase 2 = sur 100 à 400 patients.
La phase 2 est une étude pilote, on travaille sur des malades. Elle sert à établir l’efficacité du
médicament et va permettre de trouver des doses optimales.
On fait des études dose-finding, qui servent à déterminer la dose active et la dose à laquelle
on fait les études ultérieurement. Si tout va bien, on passe en phase 3.
Essai clinique de phase 3 = plusieurs milliers de sujets sur une longue période.
La phase 3 vise à comparer l’efficacité et la sécurité du médicament à l’efficacité et la
sécurité d’un traitement de référence.
Aujourd’hui, pour être sur le marché, il faut être meilleur que le traitement existant.
Par contre, si pas de Tt de référence, un groupe reçoit le Tt d’essai et l’autre groupe reçoit le
placebo.
Enregistrement
Prix
Études pharmaco-économiques : le médicament doit être intéressant sur le plan santé
publique, c’est-à-dire être un traitement de moindre coût par rapport à un traitement
classique.
Remboursement
Pharmacovigilance
= aussi fin de la phase IV. Permet de relever les ES à plus grande échelle.
Après 20 ans, il y a expiration du brevet. Parfois, on a des possibilités de prolongation.
Hiérarchie des preuves
Comment sait-on qu’un traitement est intéressant ? Et qu’un médicament est efficace ? Pour
cela, il y a une hiérarchie des preuves :

La base correspond au nombre de preuves disponibles.

Plus c’est étalé, plus les preuves sont disponibles. Mais moins c’est étalé, meilleur est le
niveau de preuve.
Case report
= médecin qui rapporte son cas.
Il y a beaucoup de case report, ce sont donc des essais sur un patient, anecdotique.

Case series = séries de cas.

Bilan d’experts
= des experts revoient toute une série de case series et de case report.
L’opinion est alors basée sur l’expérience personnelle de l’expert et sur les case report et
series.

Suivi de cohorte
= rétrospectif ou prospectif.
Cohorte rétrospective
= un certain nombre de patients ont pris un certain traitement pendant un certain temps et
on regarde comment vont les patients maintenant.
Exemple : base de données de l’hôpital, …
Cohorte prospective
= on suit les patients au fur et à mesure.

Essais cliniques contrôlés non randomisés

= ressemblent à la cohorte

Essai clinique contrôlé randomisés en double aveugle

= excellent, peu présent dans la littérature.

Méta-analyse
= meilleur niveau de preuve. On refait les statistiques sur tous les patients des différentes
études. C’est le niveau de preuve ultime.

Les études cliniques

Pour avoir le meilleur niveau de preuve, un essai clinique doit être :
Comparatif
Il faut le comparer à un placebo (pas de principe actif mais le même médicament) pour
prouver son efficacité.
Si le médicament est plus actif que le placebo, il continue son chemin.
Dans certaines pathologies, les patients réagissent à 20% avec le placebo.
Les grosses avancées thérapeutiques sont de + en + rares.
On compare également le nouveau médicament à un traitement de référence : ce
médicament est-il meilleur que le meilleur traitement existant actuellement ?
Parfois, on a des essais à 3 branches, comparaison de : traitement + comparatif + placebo

Randomisé
= échantillon doit être représentatif de la population de patients que l’on vise par la suite.
Définitions

Échantillonnage
= technique permettant d’obtenir à partir d’un échantillon représentatif des résultats
extrapolables à l’ensemble de la population.
Randomisation
= répartition aléatoire par tirage au sort de sujets issus d’une même population aboutissant
à 2 groupes (ou plus) qui seront ainsi affectés au hasard aux traitements à étudier. Le but de
la randomisation est d’obtenir 2 groupes comparables, en ce sens qu’ils ne diffèrent que par
le traitement administré.
But de la randomisation
= assurer un équilibre entre les différents traitements pour les facteurs :
- connus (âge, sexe, …)
- inconnus (facteurs confondants)
Le but de la randomisation est donc d’éliminer toutes les sources de biais dans les essais
cliniques. Les seuls biais acceptables sont les biais accidentels car, dans ce cas, le hasard seul
explique le déséquilibre.
! Ne pas confondre : comparabilité (assurée par la randomisation) et la représentativité
(assurée par les techniques d’échantillonnages) !

Biais
= erreur systématique généralement involontaire, plus ou moins difficile à déceler, qui
fausse la comparaison de 2 groupes, l’évaluation d’un critère diagnostic, …

Effets
On distingue les effets :
- objectifs (tension, pression cardiaque, …)
- subjectifs (niveau de douleur, …)
Essai clinique : (pour info)
- Source de patients
- Critères d’admission
- Obtenir le consentement éclairé des sujets = leur expliquer tout ce qu’on va faire et
les risques encourus.
- Mesurer l’état initial du patient = mesurer les paramètres dont on espère qu’ils vont
s’améliorer.
- Randomiser = assigner les patients de manière aléatoire au traitement A ou B puis
mesurer l’effet. = end point de l’étude.
Différents biais : (pour info)
- Biais de sélection = randomisation mal faite.
- Biais de procédure = infirmières différentes qui s’occupent de mon patient (par
exemple).
- Biais de détection = au niveau du point final de l’étude.
- Biais de transfert = perte de patients au cours de l’étude (= retrait de patients non
aléatoire)
Études cliniques

Quand on fait une étude, on a une population mal définie avec un taux de réponse au
traitement inconnu.
L’échantillon peut être soit :
- Aléatoire = représentatif de la population.
! Il est très difficile d’avoir un échantillon représentatif de la population !
- Non aléatoire = chaque sujet n’a pas la même chance d’être tiré au sort.
Exemple : échantillonnage dans des centres hospitaliers précis.

Pour éviter les biais, il est nécessaire que la randomisation parvienne à des groupes
équilibrés (facteurs connus et inconnus) au niveau du traitement de référence et au niveau
du traitement à étudier.
Juger de la qualité d’une étude clinique
- Nombre de patients inclus
- Multi-centrique
- Critères d’inclusion
- Design de l’étude : comparatif randomisé (= vs placebo ou traitement de référence)
- Double aveugle (parfois impossible : huiles essentielles, …)
- End point de l’étude
 Paramètre évalué = parfois subjectif, comme la qualité de vie du patient, le
score de douleur, de dépression, …
 Paramètre physiologique ou biochimique mesuré.