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Pharmacologie moléculaire
- Définition
- Constitution
- Mode d’action
- Pharmacodynamiques
- Pharmacocinétique : devenir du médicaments dans l’organisme (une approche) et pourquoi faut
faire attention a certaine itérations entre médicaments.

- Chimiothérapie se soigner par l’intermédiaire de médicaments :

- Chimiothérapie anti infectieuse
- Chimiothérapie anti-cancéreuse
Pharmaco et système nerveux centrale de MR Pierrefesh

I. Définition du médicaments

La définition du médicaments est donnée par le code de la santé publique (Art L 51)

Les molécules chimiques ont pour but d’établir une action curative (pour soigner) ou préventive.

Mais aussi en prévention de la maladie, pour empêcher l’apparition d’un symptôme lié à un état.
Médicaments pas de distinction entre humain et animal.
Les molécules pharmaco était commune entre humain et animal (pas le même nom).
Depuis 1990 les préparations médicamenteuses humaines spécifique à l’humain tout comme les
animaux. Évite les réactions croisées, une maladie résistante chez l’animal l’empêche d’être
résistante chez l’humain.

Un médicament pour réaliser un diagnostic. Réaction au médicament, il peut modifier les

fonctions physiologique dans le but de permettre la découverte d’une pathologie ou d’un
dysfonctionnement.
Exemple : d’un problème vasculaire silencieux -> révéler par le médicament (silencieux pas égale à
inoffensive)
Le médicament est destiné à prévenir, à guérir ou à diagnostiquer des maladies.

Médicaments = molécule chimique, avec lequel on prend un risque lors de la prise. En

France 75 morts par an suite à une intoxication aux médicaments paracétamole. Une
évaluation bénéfice sur risque.
Les risques sont listés sur la notice, un effet indésirable.

Exemple de l’AZT :
L’AZT principal médicament des symptômes du sida. Principale molécule qui pas permis de faire
survivre des malades du sida. SIDA maladie mortelle sans traitement.
Sans AZT aucune espérance de survie a moyen terme pour cette infection virale.
Faire survivre des malades au-delà d’une dizaine d’année, on dit alors que le médicament est
indispensable pour cette pathologie.

Mais 42 effets secondaire :

- Anémie : perte de globule rouge
- Neutropénie : perte globule blanc
- Pancréatite : 6 mois cancer pancréas
- Acidose lactique : fatigue musculaire
- Stéatose hépatique : Engorgement du gras au niveau du foie
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- Myopathie : Diminution de la masse musculaire

- Anxiété : entraîne paranoïaque
- Dépression clinique
En industrie le but est d’essayer d’apporter un mieux, et quel sont les effets secondaire on a des
études évaluant le bénéfice sur le risque, à savoir que toutes molécules ont des effets secondaires.

II. La constitution
Médicaments composé d’un principe actif, la dénomination :
- DCI : dénomination commune internationale : exemple molécule de PARACETAMOL
Sur les médicaments européen et le reste du monde sauf au USA la DCI fonctionne. Au
USA : TYLENOL dénomination américaine de Paracétamol.

- nom différent : même molécule, même principe actif et même dosage sauf le pacadgyne - le
générique pas de nom commerciale uniquement le DCI
Puisque les différentes forment commerciales ont le même principe actif, ils ont donc le même
effet.

Mais les médicaments sont aussi composés d’excipient donnant la forme galénique du
médicaments.
EXCIPIENTS : substances inertes faisant partie de la formulation galénique d’un médicament soit
pour faciliter sa préparation, soit pour le véhiculer et le rendre absorbable par l’organisme.

- les diluants : comprimé qui possède une forme et une texture. Molécule de liaison des principes
actifs. Mais aussi un rôle de remplissage au niveau des sirops
- Agglutinants : uniquement pour les gélules
- Lubrifiants : protège le corps suite à l’administration d’un médicament (tube digestif)
- Délitants : action de désintégration de la forme galénique au niveau des fluides corporelle =
meilleur libération du principe actif
- Adjuvants divers : les mouillants pour les molécules hydrophobes, l’excipient corrige cette
fonction. Substances tampons ajoutés pour protéger les principes actifs.

Ils ne rentrent pas dans l’action du principes actif juste une action dans l’optimisation.

Toujours vraiment inerte ?

Excipient à un potentiel dangereux tout comme les acides benzoïques (stabilisant).
Il sont responsables de nombreuses allergies cutanée, effet mutagène (inducteur de cancer) ou
trouble de l’hypertension activité.

L’éthanol : une cuite au sirop anti-toux

Un certain nombre de sucre (stabilisateur moléculaire) : facture énergétique quotidienne (potentiel
énergétique très fort).

LES GÉNÉRIQUES :
Une générique est exactement le même principe actif que le médicament, la même molécule de
même formulation. Un générique est réalise lorsque un système légale ou brevet tombe dans le
domaine public.
Plus besoin de payer un laboratoire, le nom doit être différent de l’origine.
Il possède la même composition qualitative et quantitatif en principe actif. Il
doit avoir une bio équivalent = un effet biologique équivalent.
On a pas dit exactement identique, mais équivalent (dans les écart types). Effet un peu moins ou
plus important par rapport a la molécule de référence.
L’excipient quand à lui peu être différent, il permet d’avoir des effets identiques avec des intensités
différentes.
Un générique ne nécessite pas d’essai clinique déjà réaliser lors du pré étage du principe actif.

Au bilan : même effet, mais particularité physiologique certaine personne réponde moins bien au
générique.

NOTION D’ÉQUIVALENT THÉRAPEUTIQUE (substitue thérapeutique) :

Utiliser, même principe actif et prescrit pour la même chose avec la même voies d’administration.
La seule différences, entre deux préparations c’est la tolérances entre l’individu qui change.
Exemple :
Patch Tran dermique -> substitution par le pharmacien lui même (attention convient pas a tout le
monde) parfois la nécessité de revenir à la formulation d’origine. Il ne doit pas provoquer d’autre
chose sinon pas un substitue.

Peu utiliser en Europe plus au USA.

NOTION D’EFFET PLACEBO

C’est je prend quelque chose que je pense être un médicaments et j’ai un effet supérieure des bases
attendus.

Écart positif observé entre le résultat thérapeutique et l’effet thérapeutique prévisible uniquement
sur la base des résultats pharmacologiques attendus.

Un effet placebo, ce qui est nécessaire pour susciter chez nous un effet placebo :
- la préparation colorée (rouge car dans le cerveau le rouge indique le toxique
☠)
- Comprimé gros peu facile à avaler (gros et rugueux) - Forme non
anatomique
Médicaments renforce l’effet placebo du le 🧠 .

Le médecin précis d’abord un placébo.

EFFET NOCEBO
Mais aussi un effet nocébo
Un effet négatif c’est de la farine psychologique, écart négatif ou contraire du placebo. —>
On se dit que : « ce médicament n’a pas d’action »
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III. La pharmaco-dynamique
Le médicament a besoin d’avoir une site d’action = cible récepteur cellulaire, système enzymatique,
activité au niveau réparation de l’ADN ...
Indispensable d’avoir l’action pharmaco qui va précéder l’action thérapeutique. Une
chronologie des enveniment immuable

Génération d’une réponse = action pharmacologique

Intégration médicament cible Action

pharmacologique
Action thérapeutique : effet observé au niveau humain ou animal
A chaque étape éléments clés, les conséquences

Parfois on peut observé un effet thérapeutique avant d’avoir un effet pharmacologique : je suis dans
le cadre d’un placebo. Parfois influence du psychisme sur la guérison.

Les différents stades

- médicaments et site d’action ; notion de biochimie, chimie, biologie moléculaire, biologie
cellulaire (connaissances diverses)
- Effet pharmacologique (étude de l’effet sur les cellules, l’organe et l’organisme en fonction des
concentrations courbe effet dose = pré requis). Essais clinique sur animal.
Les primates sur les immuno-déficience
- Effet thérapeutique : on commence sur l’animal on fini sur l’humain.

Environ 15 ans pour les étapes avec environ 70 millions d’euros.

Détermination de la cible pharmacologique :

Médicaments avec cellule et cible.

Le médicament vient se fixer sur la même race constitué de protéoglycane (couche protectrice plus
ou moins épaisse). Protection des éléments extérieurs, les protéoglycane incroyable
molécule de tampon exogène, liaison ionique avec interaction de Vander Vals.
Fixation dépendante de la quantité de la médicament administrer : une liaison aspécifique pour la
fixation.

Liaison spécifique, le médicament tourne ça cible, il se fixe spécifique à une cible donné (le drug
design) on constitue la forme du médicament selon le récepteur (on étude la forme).

On a une affinité forte avec un complémentarité de forme, le médicament se fixe rapidement au

cible limité à la surface de la cellule. Pas plus de fixation si plus de médicament car il y a un
maximum de récepteur spécifique. On atteint un plateau, une croissance très rapide du a l’affinité.
La vision globale interaction médicament cellule : association de liaison spécifique et de liaison
aspécifique
- Le médicament se fixe et se dé-fixe une interaction dynamique. Plus l’affinité est grande plus le
temps de fixation est long.

LA NOTION DE KD
Concentration du ligand donnant une occupation de la moitié des récepteurs.
Il rend compte de l’affinité que possède une molécule pour ça cible. Représente la quantité de
molécule qui va permettre d’avoir une occupation de 50% des sites.
Plus le KD est faible plus l’affinité entre les molécules est grande.
L’intubation, les cordes vocales (décontractant pour relâcher) le curare (toxine) il possède un KD
pour les récepteurs de l’acétyl-colline. Le curare reste sur la cible car le KD a une énorme affinité
avec les molécules des cordes vocale donc le cutané ne se décolle plus des sites.

NOTION DE RÉCEPTEUR :
Certains nombres de critères à remplir
- Saturabilité : liaison spécifique d’un ligand donné est saturable car elle correspond à un nombre
de récepteurs définis, par opposition, la liaison non spécifique n’est pas saturable

- l’affinité (KD) du médicament pour son site d’action doit être en rapport avec le KD du liant
naturel, évite que l’action deviennent quasi irréversible échappe.

- La stéréospécifique : médicaments avec cible relation de forme, dans la conception on tient

compte de la forme de la cible

- Les effets pharmaco : dose en relation avec le KD (KD à hauteur d’une micro mol, 100 mili mol
pour un effet c’est donc 100 fois supérieur) Quantité utilise en rapport avec cible.

- La réversibilité : action pharmaco réversible, situation initiale. L’observation observé suite à un

médicaments disparu ensuite.
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Les critères de réversibilité s’explique parce que l’interaction médicament cite s’effectue par Les
liaison ionique. La plupart des médiateurs physiologiques et des médicaments agissent de façon
réversible. Les forces e liaison qui interviennent entre le ligant et le récepteur sont constituées par
des liaison de Van der Waals, des liaisons hydrogènes (pont hydrogène) et des liaisons ioniques.
Des liaison de plus grande énergie s’opposeraient à la réversibilité de la liaison.
- Liaison réversible (pharmaco et l a plupart des ligands physiologiques)
- Liaison quasi-irréversible (Expérimentale) : venim
- Liaison irréversible (étude structurale chimie) description interaction médicament cite de liaison,
cadre de compréhension.

Pour comprendre la pharmacologie :

EFFET relier par une quantité de médicaments sur un effet attendu : courbe effet / dose.
Cette courbe montre les doses croissantes sur l’effet.

3 notions :
- le seuil : la plus petite concentration de médicament à parti de laquelle je constate un effet. Cette
notion est a affiner car cruciale
- Seuil maximal : dose de médicaments utilisé au delà de laquelle on a pas d’effet supplémentaire
au dessus un plateau.
= nous donne la fenêtre pharmacologique
- DE (dose efficace) 50 : quantité de médicaments qui donne 50% de l’effet maximal. Courbe
effet dose qui dépasse 100%.

Notion de puissance plus la DE50 est faible et plus un médicament est puissant. Il va donc falloir
distingué l’intensité sur l’effet observé. A partir de quelle concentration j’ai eu 50% de mon effet.
Effet je que je regarde axe des ordonnées.
La puissance 50% de l’effet maximal observé.

DÉTERMINATION DE L’EFFET DU MÉDICAMENT : mode d’action au niveau cellulaire

Effet d’agoniste c’est une molécule médicamenteuse qui va minuter l’effet d’une molécule
endogène. Utilisation d’un médicament pour mimer l’action endogène du ligant.

3 molécules A, B et C représenter sur des courbes effets doses. Est ce que l’effet et l’intensité
maximal est identique.
Ils sont le même effet et la m^me intensité, il arrive tout a 100 soit sont des antagonistes plein.
Même effet maximum même intensité mais la plus puissante est la À car DE50 plus faible.

Un médicament peut avoir pour objectif de restauré un fonction physiologique. Remplace un

déficit et mime : l’agoniste

L’agoniste plein est une molécule qui aura le même effet et efficacité, intensité de l’effet observé
sera similaire a ceux lui de l’effet endogène avec une puissance différente variable.
On peut déterminer la notion d’agonie plein et partiel
Molécule qui mime l’action de la molécule endogène mais l’effet sera inférieur à ceux lui observé
par la molécule endogène.
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Exemple du cours à voir sur le diaporama

Molécule A endogène
B similaire mais effet inférieur à A donc
agoniste partiel

Comment peut ton expliquer cette effet

partiel ?
Le KD différents avec une affinité différentes pour le récepteur. Une notion de sélectivité pour une
cible donné influençant un effet moins important.

Toujours en essayant analyser courbe effet dose on peut déterminer au niveau des agoniste partiel
une puissance différente. Puissance importante mais effet moins important que molécule endogène.
Ce décalage puissance effet permet d’avoir la maitrise de l’action médicamenteuse. On n’ira pas
vers un potentiel effet indésirable.

Puissance différent de effet au niveau intensité.

- La DE50 de C peut être plus élevé -> plus puissance mais moins efficace que B
Adaptation du traitement à l’effet recherché.
La notion d’antagoniste : est une substance qui se lie à un récepteur spécifique sans provoquer
d’effet mais qui peut ainsi bloquer l’action du médiateur endogène en occupant le récepteur.
Molécule qui ne provoque pas d’effet néanmoins elle empêche la molécule naturelle d’agir.
(Attention que l’effet inverse d’un agoniste)

L’effet physiologique d’un antagoniste se révélé son action en présence du ligant naturel.
Antagoniste empêche l’action d’un ligant naturel.

Les canaux ionique ; pas d’antagoniste d’un ion, antagoniste c’est une action qui est empêcher.
Un ion pas d’action propre il traverse une membrane. Un
inhibiteur : bloque une activité
Un antagoniste : bloque les récepteur et empêche l’activation par des ligants naturels.
2 types d’antagoniste :
- compétitif : molécule qui se fixe au même endroits que le ligant naturel, compétition pour la
fixation entre le ligant naturel et l’antagoniste. Mode d’action simple : plus il y a d’antagoniste
moins le ligant pourra se fixé. On se reporte à la notion de KD, le KD le plus faible remporte la
bataille = aura le plus d’affinité
- Non compétitif : Renseigne sur le faite que l’antagoniste ne se fixe pas au même endroits que le
ligant naturel sur le site d’action. L’antagoniste se fixe sur son site d’action, entraine un
changement de forme du site d’action, ce changement empêche le ligant naturel de venir se fixer.
Il est donc incapable de reconnaître le ligant naturel.
Changement de conformation, modification de la forme : changement conformationnel.

Il faut une courbe effet dose pour déterminer compétitif ou non.

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Compétitif : une courbe dose effet vers la droite, plus on met d’antagoniste plus il sera difficile pour
le ligant naturel d’effectuer son effet.
Concentration de molécule endogène de plus en plus importante.

Non Compétitif : on observe une diminution de l’efficacité du ligant naturel en présence de

l’antagoniste sans déplacement de la courbe effet dose. => effet allostérique

Attention il existe une cas de figure de la

cristallographie, caractérisation du site d’action par une
liaison covalence (Liaison chimique de très haute énergie) demande bcp d’énergie pour la casser.
Les liaisons covalentes sont permanente. Une interaction quasi irréversible.
Une liaison covalente rend en pharmaco une action irréversible, tant que la cible sera présente
dans l’organisme. Pas souhaité en pharmaco.

NOTION D’ANTAGONISTE INVERSE :

Un antagoniste inverse est une substance pharmacologique capable de bloquer l’activité
constitutive d’un récepteur membranaire.
Spécifique à la pharmaco, pas de molécule naturel
seulement des molécules chimiques. Dès agoniste
inverse. C’est une molécule qui mime une action
inverse d’un ligant naturel.
Pour pouvoir parler d’angoisse inverse il faut que le
site d’action est une activité constitutive. L’activité
d’un récepteur qui se manifeste en absence de ligant.
Récepteur qui peuvent avoir un effet en absence de
ligant (existe dans un cadre d’un grand nombre de
pathologie: le cancer) le récepteur déclenche une
cascade d’événement dans la cellule alors que rien ne
la stimule.

Cela découle d’une mutation qui créé un récepteur

avec une forme particulière dans l’espace qui peut
s’apparenter à la forme du récepteur activé : une activité de base. Il va donc activé les voies de
biosynthèse sous jacente.

Ligant naturel en présence du récepteur entraine une activité plus importante que la basale.
En présence de l’agoniste inverse, extinction diminution de l’activité de base.

Une activité constitutive pour parlé d’un antagoniste inverse.

Le récepteur alors qu’il n’ai pas stimulé, il produit une activité, soit une activation basale des voies
de signalisation sous jacente.
L’antagoniste inverse, fermeture canal ....

Action d’un agoniste des récepteurs à la LD :

—> D130 A ligant naturel
Une activité non nul au départ de la courbe donc probablement dans cette étude un agoniste inverse.
Regardé en l’absence de ligant

Courbe effet dose avec une allure différente selon l’agoniste, notion de puissance à discuter.
L’antagoniste n’a pas d’effet propre.
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IV. La pharmacocinétique
La pharmacocinétique a pour but d’étudier le devenir du médicament dans l’organisme. Elle
détordit le devenir du médicament dans l’organisme par des représentations mathématiques basées
sur des modèles

Rend compte du devenir du médicament dans

l’organisme pour prévenir les effets.

Envisager le devenir dans l’organisme. Très complexe.

Le médicament ingérer par voies orales, absorption au
niveau des voies digestives. Pas absorbé à 100% (1g de
paracetamol dans l’organisme). Des que le médicaments
se retrouve en présence de cellule une métabolisation se
réalise. Elle se fait au niveau de toutes les cellules. Le
foie première organe irrigué rencontré par le
médicament. Le foie est le meilleur organe de
détoxification de l’organisme (dégradation d’une
fraction). Oui le médicament distribué dans l’organisme.

A. Passage à travers les membranes :

absorbé
Il a besoin de traversé membrane biologique (intestinale, gastrique, buccale). Un médicament
possède un mode d’administration précis, sub linguale -> compartiment sanguin avec une peau fine
= zone d’absorption. La préparation galénique, chimique est étudier selon la zone.

Intestin : épithélium lâche, les cellules ne sont pas relier entre elle par des jonctions serré il est
possible d’avoir des passages inter cellulaire. Il est envisageable pour des petites molécules (faibles
volumes).
Une autre voies possible : le passage trans cellulaire : molécule médicamenteuse traverse une
cellule pour se retrouver dans un compartiment sanguin. Traverse 2 membranes, apicale et basale,
évite la métabolisation dans la cellule.
Une molécule chimique peut-elle traversé 2 couches de phospho ?
Pour imaginer des passage trans cellulaire, médicament toute petite molécule (tri atomique) sans
charge (neutre). Comparativement ou elle va essayé de traversé la cellule pas chargé
électriquement.
Cela dit qu’il va falloir connaître la forme du médicament en fonction des compartiments dans
laquelle elle doit être présente.

Médicament à but neurologie, gagné le cerveau : injection direct au niveau cérébral (intra rachidien)
ou injection sanguine.

Dans la vie, une étape de grossesse aucun médicament possible. Pas de médication car le placenta
est une passoire, tout y passe. Toutes les substances se retrouve au niveau fetal. Accessibilité au site
de liaison.

- PRINCIEPS DE BASES
NOTION de flux, le flux net est la résultante de la multiplication du coefficient de perméabilité
multiplié par la surface et par concentration du compartiment 2 moins le 1.

Le médoc traverse bicouche lipidique, médoc lipophiles pour être capable de travers la bicouche.
Hydrophile -> pas de traversé

- DIFFUSION NON-IONIQUE
Une autre paramétrer de la perméabilité c’est la charge, une molécule neutre non chargé. Plus la
surface d’échange est importante plus de proba d’absorption.
Le gradient chimique, plus il est important plus la molécule peut transité du compartiment le plus
concentré au moins concentré.

Notion qui conditionne l’introduction du médicament dans l’organisme.

La charge est déterminer par son pKa, une molécule médicamenteuse possède un comportement de
type acide ou basique.
L’aspirine : acide salicylique se comporte comme un acide avec un pKa faible.

ACIDE : pH = pKa + log (A-)/(AH) détermination de la

forme neutre et forme ionisé.
On peut déterminer au niveau de quelle compartiment on
aura la meilleure absorption au niveau de la forme de la
molécule (neutre)

BASE : pH = pKa + log (B) / (BH+)

Sous quelle forme se trouve la molécule dans le comportement
de l’organisme et déterminer la forme majoritaire selon le
comportement (neutre : absorption) (ionisé : absorption
prescrit)
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L’absorption ne s’effectue que pur des molécules neutres, faiblement polarisé, pas de charge et de
petites tailles.

B. Les principaux paramètres de cinétique

- Notion de concentration C : le compartiment centrale est celui sanguin.
Concentration en g/L-1 voir milligramme par mètre 2 (taille individu et non son poids).
- La quantité Q : administrer et la quantité dans
l’organisme (estimer)
- volume de distribution apparente : volume fictif qui
n’existe pas, calculé dans lequel le médicaments serait partout
à la même concentration.

Si on veux que le médicaments soit présent à la même

concentration, le médicament possède une affinité pour
les protéines de transports du compartiment sanguin :
forme non libre.
Volume de distribution rend compte du comportement
du médicament dans l’organisme (libre dans le sang, se
fixe a des protéines ou s’accumule dans un tissu).

Concentration plasmatique faible après infection d’un

digitalique, médicaments fixé sur des endroits de
stockage cardiaque, le volume de distribution indique
son mode de transport ou stockage.

C = Q / Vd

Vd = Q / C

- ke : la constante d’élimination : référence à la diminution du médicament dans l’organisme,

quantité de substance qui est éliminée par unité de temps.
- Demi-vie (t1/2) s : temps nécessaire de l’élimination de 50% du médicaments dans l’organisme.
Conditionne la posologie.
T1/2 = ln(2) / ke t1/2 = 0,7/ke

- Notion de clairance (Cl) volume de sang épurer par unité de temps.

ke = Cl / Vd

C. Les principaux modèles cinétiques

ORDRE 0
La caractéristique repose sur le modèle que la même quantité de médicaments est éliminer par unité
de temps.
On peut donc à partir de 2 concertations obtenu formé une droite : relation linéaire. Au niveau du
diagramme on pourra déterminer la valeur à t0. rend compte de la quantité de médicaments présent
dans le compartiment centrale avant toute métabolisation.

L’évolution de la concentration du médicament au cours du temps = concertations à l’origine -

élimination au cours du temps.

C(t) = c0 - k.t
E = k.t
La cinétique d’ordre 0 est un cas rare, peu fréquent et nécessite un travail en saturation.

ORDRE 1
Élimination d’une fraction constante d’un pourcentage de médicament éliminer par unité de temps
contenu dans l’organisme.
représentation de l’évolution de la consternation du médicament dans l’organisme ne représente
plus une droite.
C(t) = c0* exp(-k) e^t
Le C0 déterminer graphiquement => NON
Plus on se rapproche de 0, on se rapproche mais on arrive pas à la valeur d’origine.

Il faut linéarisé une exponentielle décroissance, on cherche à exprimé les log népérien de cette
concentration du médoc au cours du temps = TRANSFORMATION. Cela nous donne une droite.
La contraction à l’origine déterminer à partir de la droite.
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D. Détermination du Vd en fonction du modèle cinétique d’ordre 1

Vd = Q / C0
C = C0 * exp.(-ke.t)
Ln(C) = ln (C0) - ke.t
Ke = pente de la droite

Linéarisation permet d’étudier le

devenir du médicament dans
l’organisme.

Le volume de distribution rend

compte du comportement du médoc
dans l’organisme. Cette valeur
indique si le médoc est libre dans le
sang ou stocké dans les
tissus.

Si valeur est faible de l’ordre de 0,5 et

2 le médoc à plus de chance d’être
libre dans le compartiment sanguin.
Ne s’accumule pas, lors d’un dosage,
on voit une
élimination.

Si valeur supérieur à 2 jusqu’à des valeurs énormes (fictive) le médoc se stocke, il c’est bio
accumulé quelque part. Mais où ? Étude chez l’animal

Morphine : gros volume de distribution -> elle se fixe spécifiquement sur certain tissu, c’est un
antalgique.
Le shoot morphinique, plus de corps reste que l’esprit, seule une présence à l’état psychique.
Dé-complexation physique et psychique. Sous gros shoot morphinique le cœur ne bât plus.
Exemple : morphine, propanolol (dodo direct), Imiprane
E. Effet de l’administration de médicaments
Le mode d’administration :
- voie orale : l’allure de bosse, rentre dans le corps, absorption équilibre et élimination
- Voie sanguin : intra veineuse, absorption et élimination
La fréquence d’administration est inférieur au temps de demi vie.
Supérieur à 4 ou 5 demi vie, la concentration est stable on a atteint l’équilibre d’environ 94 à 97%.

La fréquence d’administration est hyper

importante, la fréquence d’administration, à droite
temps entre deux administration est supérieur au
temps de demi vie, sur la gauche inférieur.
La représentation la plus propice est celle de droite,
la zone thérapeutique est défini entre deux
concentration de médicaments. Reste dans la fenêtre
thérapeutique, ne dépasse pas de façon supérieur.

A gauche est peu fréquent, monte en fenêtre

thérapeutique, puis supérieur avant de
redescendre. Risque d’effet secondaire.

La pharmacocinétique notion de fréquence d’administration et fréquence

Si je rate l’administration faut-il rattrapé ? Je reprend la posologie habituelle pour ne pas allé au
dessus de la fenêtre thérapeutique.

F. Notion biodisponibilité
Les médicaments par voie orale on un petit handicap, il ne sera efficace que si il est dispo dans
l’organisme, la bio disponibilité, elle est dite totale par voie intraveineuse. L’injection en grande
quantité ce trouve présente puis au court du temps cinétique d’ordre 1 pour élimination.

Pour pénétrer dans le compartiment centrale, traverse des cellules, phase d’absorptions
dépendant des différents paramètre avec un maximum a moment donné. Le max représente un
équilibre entre le phénomène d’absorption et le phénomène d’élimination. On arrive a une point
d’équilibre ou phénomène absorption = élimination.

Une élimination l’emporte sur l’absorption on retrouve une cinétique d’ordre 1.

Pour comparer médoc entre eu on parle de bio disponibilité. Si il est meilleur par voie orale ou
intraveineuse il faut comparer leur bio dispo.
Si elles sot comparable alors l’administration par voie orale sera privilégié.

La bio dispo est calculé en considérant l’air sous al caroube de la concentration plasmatique au
cours du temps. Calcul de la zone de l’aire sous la courbe, pour la voie intra et voie orale.
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Comment expliquer cette évolution ?

Le trajet de la molécule, molécule absorbé niveau intestinal, la présentation pharmacologique subi

différent traitement, le passage buccale, l’étape gastrique, l’intestin (épithélium lache) dépendant de
la vitesse du transite. Plus la molécule reste longtemps avec la muqueuse intestinale plus elle sera
absorber.

Est-il facile de médicaliser une personne avec un diarrhée importante.

Pas de médicament par voie orale, trop grand risque d’élimination.
On ne donne jamais des anti diarrhéique, car étape d’élimination des toxiques de l’intestin lui
même.

Transite normal, les principaux obstacle,

le médoc travers la paroi intestinale de
façon inter cellulaire (petit) ou Tran
cellulaire. Des limites pour traversé les
membranes, petit et non polaire (non
chargé). Il existe des mécanismes,
cellules permettant de dégrader les
molécules exogènes.

Il existe un métabolisme intra intestinal,

seul une fraction de la molécule ne
pourra gagné le compartiment sanguin. Il
est représenter par le principale système
irriguant l’intestin (système porte).
Système sanguin achemine tout se qui
vient de l’intestin directement au foie.
Le foie est spécifique dans la
détoxification, dans l’élimination et
dégradation des molécules exogènes. Le métabolisme hépatique n’est pas
constant dans le temps, plus on prend un médicament longtemps plus le métabolisme hépatique sera
efficace.
Des données pharmaco permettant de donnée la métabolisation du médicament ne le laissant plus
allé dans le compartiment sanguin.
Ce qui reste, fraction plus ou moins importante, une fraction
apparaît dans le compartiment sanguin. Fraction moins
importante que par voie intraveineuse.

Exemple :
Un doliprane pour une blessure -> calme la douleur, dans 10
jours le doliprane sera moins efficace car la quantité de
doliprane sera moins importante dans le sang. Le corps
métabolise bcp plus, La dose augmente mais l’efficacité diminue.

G. Métabolisme du médicament

La dégradation des molécules pharmaco suit deux grandes étapes :

- phase 1 : étape de fonctionnarisation, modification de la molécule médicamenteuse pour la rendre
sensible, étape dite préparatoire
- Phase 2 : rend la molécule non fonctionnelle

Toutes les cellules sont douées du mécanismes, mais

aussi les organes :
- Tube digestif (intestin, foie)
- Les poumons : élimination des molécules volatil
(anesthésique), l’éther déshydrate les neurones
- La peau : organe réservoir de médicament, stocke les molécules médicamenteuses
- Système enzymatique
- Le rein : organe excréteur
Association des deux phases dans l’ensemble des cellules du corps humain pour avoir
métabolisation.

RÉACTION DE PHASE 1 :
La phase de fonctionnarisation : elle repose sur une transformation de la molécules
médicamenteuses par l’intermédiaire de réaction chimique, généralement étape d’oxydation ou de
réduction. Sur des éléments réactif pour l’oxydation, variable selon structure de la molécule
médicamenteuse. Étape d’hydrolyse (casser molécule) pour la rendre fonctionnelle et sensible à la
deuxième étape. JE REND LA MOLÉCULE FONCTIONNELLE.

- oxydation par un cytochrome P450

- autres réactions d’oxydation
- réduction
- hydrolyse d’ester, d’amide, de liaison péptidique

RÉACTION DE PHASE 2 :
La seconde étape consiste à une liaison de la molécule médicamenteuse avec d’autre composé
pour rendre hydrophile la molécule médicamenteuse : c’est une conjugaison de la molécule
médicamenteuse avec un certain nombre de composé réactif pour la rendre hydrophile.
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Le faite de la rendre hydrophile on la rend libre dans le compartiment sanguin.

L’intérêt de l’hydrophile est de permettre au molécule de passer
au niveau des reins, pour permettre l‘élimination totale (=
nécessité d’une molécule fortement hydrophile). L’ensemble de
ces conjugaisons sera dépendante de la molécule
médicamenteuse.
- conjugaison avec l’acide glucuronique
- conjugaison avec un sulfate
- acétylation (à partir d’acétyl-Co-A)
- conjugaison avec une cystéine ou un glutathion ou autre acides
aminé (glycine, glutamine, taurine)
- méthylation à partir du donneur S-adénosylmethionine

LES ACTEURS DE LA MÉTABOLISATION :

Ou ce passe les étapes : dans les cytochrome P450 des complexes
protéiques associées au reticulum endioplasmique. Ces deux
étapes sont présentes dans l’ensemble des cellules de
l’organisme donc tous les cellules du corps sont capable de
dégrader.

12 familles de cytochrome selon leur structure et leur tache : -

CYP + numéro
Quelques familles dédier à :
-la dégradation médicamenteuse : CYP1, CYP2 et CYP3
(s’occupent de la dégradation par phase 1 et 2 des molécules médicamenteuses)
- 4 à 12 destiner a la dégradation molécules endogène (hormones : stéroïde, acide gras et
dérivés)
LES PARAMÈTRES INFLUENÇANT LA MÉTABOLISATION :
L’INDUCTION
CYP 1, 2 et 3 avec un certain nombre de modification possible par induction. Elle
peut s’effectuer à deux niveaux :

- modification de la hausse de la capacité d’induction des molécules exogène peut induire

l’augmentation de l’activité du CYP 450. On change la cinétique d’élimination, donc on change
la pharmaco cinétique donc on doit ajuster les posologie et fréquence d’administration
(médicalement inefficace si pas assez concentré dans l’organisme). L’augmentation est
potentiellement très importante dans l’activité du systèmes métaboliques (P450 mais aussi sur les
enzymes de phases II) par de nombreux médicaments, hydrocarbures, aromatiques polycycliques,
insecticides, stéroïdes.
Augmentation de l’expression des CYP 450, la présence d’un médicament peut induire à une
modification du mécanisme du à son élimination.

- L’induction apparait en un ou quelques jours et nécessité la synthèse de nouvelle protéines par

stimulation de la transcription.

Les inductions les plus rapides sont de l’ordre de 6 à 7 heures, apparition des modifications de
l’expression. Pleines puissance au bout de 24 à 48 heures. On limite dans le temps, réalisation du
cure. L’expression des CYP450 reviennent à la normale.
Conséquences de l’induction :
Une accélération considérable de la vitesse d’élimination de toutes les substances métabolisées par
le système induit (demi-vie diminuée), médicaments mais aussi hormones endogènes ou formation
accélérée de métabolites toxiques ou carcinogènes.

Une idée, garder les paramètres pharmacocinétique intacte.

Cette induction induite interaction médicamenteuse mais aussi comportement :
- fumeur : composé de goudron ayant la capacité d’être un inducteur du CYP450 site 1 et 3. -
L’éthanol est un modulateur de site 2
Modification de la pharmacocinétique du médicament si on fume, le médicament intervenant sur le
site 1 et 3, la cigarette augmente la dégradation.

L’éthanol peut être un excipient capable de moduler l’expression des cytochromes.

Une molécules médicamenteuses peut être un inducteur de la modification des CYP, pour une autre
molécule => interaction.
L’INHIBITION
L’inhibition est un blocage.

Exemple :
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Une inhibition spécifique, la quinidine est un médicament inhibiteur d’un cytochrome de type 2, il
ne faut donc pas associé médicament jouant sur site 2.

Compétition de deux substrats pour un même CYP = inhibition compétitive inhibition et induction
peuvent coexister c’est l’exemple de l’éthanol dans l’alcool.

L’éthanol peut être inducteur mais également un inhibiteur cela s'observé lors d’une alcoolisation
aiguë.
Molécule qui en fonction de sa concentration va utilisé son cytochrome spécifique P450, lors
d’alcoolisation aiguë disparue, métabolisation par l’ensemble des CYP450. Si on est sous traitement
d’un doliprane, l’éthanol devient prioritaire dans la métabolisation, le médicament n’est ainsi plus
dégradé, il va alors stagner sous la forme toxique (risque effet indésirable du médoc). Même effet
sur une induction.

D’autres causes de la modulation de l’activité des CYP450 :

• âge
- La petite enfance, aucun médoc pour les nouveaux nés : il existe une immaturité des
mécanisme de dégradation chez les nouveaux nés et prématuré.
- Activité diminuée chez les personnes âgées : la pharmaco cinétique est modifié, pas la
même médicalisation, traitement non transposable
Exemple toxicité du chloramphénicol chez le nouveau né due à l’immaturité d’une estérase
hépatique.
• États physiologique ou pathologique du foie : masse corporelle inférieur à 18, modification
pharmaco cinétique, un organisme affaiblie et faible. La cirrhose, pathologie hépatique.
• Polymorphisme génétique : tout le monde est différent génétiquement quantitativement et
quantitatif.
La caféine combat l’apnée du nourrisson, la caféine stimule le système nerveux.
- Le métaboliser lent, stimule sur un temps long avec un effet diurétique.
- Le métaboliser rapide, n’a pas d’effet.
Dans le chocolat la molécule d’endorphine possède le même effet que la caféine.
LES CONSÉQUENCES DE LA MÉTABOLISATION :
Infecte la dégradation du médicament. Un contrôle sur le devenir, étude très fine.
S —> substance
M —> métabolite
La pénicilline est un antibiotique, la pénicilline perd son action lors sa métabolisation

Les anti dépresseur : les barbituriques, métabolisées et élimées sous forme métabolique. Plusieurs
variables externes.

Certains médicaments possèdent des

formes toxiques.
La lyse du foie, lyse hépatique entraine la
mort par la suite.
Facteur métabolisation du paracétamol, les
personnes qui favorise la prise d’éthanol
avec un paracétamol entraine la formation
d’une forme toxique.

PA R A C É TA M O L + A L C C O L =
AUGMENTATION DES RISQUES

Stimuler la métabolisation du médicaments, basé sur une métabolite curatif. Dans la production d’anti
cancéreux, administration d’un composé non miscible sans effet propre. Elle est métabolisé dans le
5Fu. Administrer pas par voie orale, la drogue produite au niveau des cellules cancéreuses
majoritairement.
Le 5FU bloque transcription, la traduction c’est un anti nicotique puissant : pro drogue.
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H. Élimination du médicament
Il faut la penser au niveau de l’organisme. Il en existe une au niveau cellulaire. Au niveau organique
l’organe des reins, élimination optimale avec une fonction rénale.

- reins : l’organisme urinaires des substances hydrosolubles (ou rendues hydrosolubles par le
métabolisme hépatique
- Foie : principale voie de métabolisation, élimination de la forme active hydrosoluble élimination
rénale sinon lipophile incorporation dans la voie fécale (selle biliaire)
- Poumon : gaz anesthésique
- Peau, phanères (poils, cheveux) : organe de stockage qui permet d’éliminer les molécules
pharmaco (élimination dite passive)

Les organes de stockage :

Préparation médicale sportif : dans les cheveux stockages sur les 40 derniers jours. Le
THC reste 30 jours dans le sang.

Texas : interdiction d’être enterrée car pollution du sol lié aux molécules stocké dans les organes.

Interaction médicamenteuse par sur dose.

Les jus de fruit naturel pas en bouteille, jus pressé, les jus d’agrume font des modificateurs du pH
plasmatique sanguin. Comportement alimentaire avec médicaments
Contraceptif avec jus d’agrume : c’est comme si que la femme n’a pas prit de contraceptif.
Chimiothérapie anticancéreuse
- Plan médicale, stratégie et cible (mode d’action)
- Comprendre les bases du cancer pour appréhender les difficultés thérapeutique.
Le cancer est ce une maladie récente ou ancienne ?
Fragment ancien de la préhistoire posséder des laissions près cancéreuse. Maladie
pas spécifique à l’humain.

Une fréquence des cancer moins importante à la préhistoire (Espérance de vie 25 ans). Maladie
dégénérative, avec une dizaine d’année entre stade laissions cancéreuse et détection clinique.

2800 av JC des textes parlant de cancer, mais aussi état de gérison de cancer mais peu de détail.
Très tôt on sait qu’il était possible de retirer cette tumeur cancéreuse, sur les momies ont retrouve
des trous.

Le mot cancer vient de crabe, car l’hypocrate parle de cancer, maladie formant des courbures et des
propagations dans le tissu en forme de pâte de crabe.

Cancers soit bénin ou Malin

COMMENT TRAITÉ CETTE MALADIE ? (3 POINTS)

- Détruire toutes les cellules cancéreuses tumorales en prolifération ou quiescente sans

toucher aux cellules saines et aux tissus.
Essayer de déterminer les différences majeures entre cellule cancéreuse et un saine.

Marqueur différent pour les ciblés et ainsi lutter contre ces cellules.
Une différence d’expression, d’activité, mais peu de manière qualitative.
Adopter un traitement anti cancéreux va avoir un effet sur le patient (voir le bénéfice sur risque),
objectif une survie.

- L’empêcher que les cellules cancéreuses soit résistantes au traitement médicamenteux

(échec thérapeutique et récidive). Une récidive, plus dure car déjà résistante au traitement donc
chercher un nouveau traitement (adaptation).

- Certaine molécule thérapeutique porte le nom de poison, toxique pour engendrer des effets
indésirable dont la qualité de vie du patient.

QUELLE SONT LES PRINCIPALES

THÉRAPEUTIQUE ? Ordre variable selon les cancers :
- chirurgie : cancer solide et insitu au niveau des organes (localisé) (pas de métastase) mutilation
physique et perte de mobilité.
Cérébrale plus compliqué moins accessible
- chimiothérapie : réduction tumorale (préventive, réduction avant un geste chirurgical) préventive,
curative (traitement, et on observe le résultat sur la tumeur). Chimiothérapie palliative pour
rendre chronique le cancer, qu’il se développe plus lentement, en espérant un nouveau traitement
dans l’intervalle de temps. (Un confort de vie)
- Radiothérapie : avancer majeur, plus efficace. But par des rayon ionisant ou micro onde de cuire
la tumeur en interne. Intersection de 3 faisceaux et chauffe la tumeur à 70°C. Est associé à la
chimiothérapie.
Ne peu être utiliser que pour des cellules localisées.
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- Technique émergente : l’hormonothérapie (cancer hormonodépendant), mais bon nombre de

cancer influencer par les hormones (le sein, eustrogéno dépendant) 80% des cas.
- L’immunothérapie : le but d’éduquer le système immunitaire du patient pour qu’il se défend
contre les tumeurs. Dans les stades très précoce du cancer le système immunitaire est capable de
le combattre, éradication par le système immunitaire. (Adjuvant) Tout le monde possède des
laissions cancéreuses.

I. Le Cancer : caractéristiques de la cellule tumorale

La compréhension de la biologie des cellules tumorales apparait donc essentielle pour développer
de nouvelles thérapies. Les cellules cancéreuses possèdent 6 caractéristiques majeurs :

-évasion
apoptotique : moins sensible au signaux apoptotique, possèdent une durée de vie plus longue.
Capable d’avoir un pouvoir réplication très important (plus de mitose). Le cycle cellulaire d’une
cellule cancéreuse est plus cours, mitose moins longue. Si altération génomique, plus de production
de cellule cancéreuse.

- Insensibilité à des gènes supresseurs de tumeur, laissions du matériel génétique

- Pour ce multiplier tous cellules ont besoin d’inducteur, ce son des facteurs de croissance : la
cellule elle croit elle grossit pour préparer la mitose. Facteur mitogène : induit la mitose. Les
cellules cancéreuses capables de préparer la mitose sans signal, puis libère un facteur mitogène
dans le milieu : autoclinie. Indépendance totale avec le milieu

- invasion métastatique, elles restent rarement au sein du même tissu, possède des caractéristiques
de dégradation de l’environnement = propagation.

- nourriture, capacité à détrôner la micro circulation locale, pour avoir propre respiration et
nutrition, détournement de vaisseau à son profit. SI on empêche la propagation des vaisseaux la
tumeur meurt.

LES PRINCIPAUX PROBLÈMES DU TRAITEMENT :

Les molécules utilisées sont des drogues avec une toxicité avérer. Les répercutions sont multiples
sur des cellule à fort pouvoir multiplicatif.
Cutané, la peau se renouvelle perpétuellement, si la molécule est cytotoxique alors on touche
l’épithélium, peu, transite intestinal (digestif).
En chimiothérapie, max de molécule entraine une anémie (chute rapide du taux de globule rouge),
mais aussi chute brutale des globules blancs. Une mauvaise oxygénation, chute des défenses
immunitaires. Une valeur base permet de stopper la chimiothérapie. - Vomissement et diarrhée,
déficit énergétique est un état réversible voir irréversible pour certain. Répercutions majeur sur le
traitement.
- Dessèchement entrainent par conséquence des brûlures, l’épithélium ne se renouvel pas.
- Les cellules à fort développement sont celles de la moelle osseuse.
- Toxicité organe vitaux rein (endocrinien, rein lache le cœur lache) et foie.
- Asthénie : perte de tonicité musculaire, (la cinétique : le taux d’urée est un toxique poison qui
augmente)

Pour éradiquer le plus grand nombre de cellule, il faut une bonne connaissance de la biologie.
Le but viser est d’éradiquer le maximum de cellules, utilisation de produit le plus adapté à la tumeur
et à son stade (diagnostic, connaissance des médicaments)

Statuts hormonaux et mutation possible.

Il faut utiliser une concentration de médicaments la plus élever possible, avec des effets indésirables
toujours plus importante.
Le traitement est effectué par cure, application de forte dose, massive sur un temps court pour ne
pas laisser les cellules s’adapter au traitement. (Éviter l’induction de résistance)

La monothérapie est rare, utilisation le plus souvent de plusieurs stratégies, des traitements
différentes, anti mytotique et anti misogénique (on combat sur 2 fronts).
Un seul agent permet rarement d’obtenir des rémissions prolongées et/ou des guérisons. Il n’y pas
plus de traitement standardisé, on réalise une biopsye pour regarder les marqueurs de la tumeur et
ainsi administrer une bi ou tri thérapie au patient.
Chaque agent possède un mode d’action et un mécanisme distincts, les agents ne doivent pas
avoir une toxicité semblable à celé d’un autre agent inclus dans la combinaisons Thérapie
adjuvante ou associative pour essayer de combattre.

Le principe est d’avoir des axes différents d’actions, une autre voie de signalisation pour des cibles
différentes pour une réponse globale à la thérapie. Ce calcul est réalisé avec l’air sous la courbe.

LA RÉSISTANCE CANCÉREUSE :
Le problème majeur des thérapies anti-tumorales est l’apparition rapide de résistances aux
traitements conduisant le plus souvent à une rechute de la maladie :

La résistance d’un cancer au traitement :

2 théories :
- résistance inée : résultat de la mise en place de mécanisme dans la cellule cancéreuse, provoque
une résistance contre des stratégies. Modification génétique de la cellule, pour résister à les
molécules exogènes.
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- Résistance acquise : le pancréas (6 mois) folforinox chimiothérapie tue le patient avant le cancer,
les poumons (fumeur ou non fumeur) 18 mois, taux de survie de 15%. 95% de mort après 5 ans.
La cellule possède une stratégie anticancéreuse
très rapidement.

COMMENT EXPLIQUÉ CES

RÉSISTANCES ? Cette résistance peut passer
par de nombreux mécanismes cellulaires :

Elle met en place des sytème de flux,

augmentation du nombres de mécanismes cellulaires, pompes à efflux. Ces pompes se spécialise
pour les molécules de chimiothérapie.
Les cellules cancéreuse se sont altérations génétique (altération du génome apoptose) plus grande
tolérance due au système de réparation qui sont déficient.

Augmentation de l’expression du P450 pour métabolisé.

Drogue pour inhabité une protéine muté à l’intérieur d’une cellule. Inhibition complémentarité de
forme (ligand/récepteurs).
La résistance d’une tumeur peut passer par l’explication que la tumeur est un ensemble hétérogène,
formé de plusieurs clone tumoraux. L’application du traitement peut sélectionner un clone résistant
(5 à 6 clone tumoraux résistants).

Mais certains traitement possède la capacité d’activé les clones. Un acteur mitogène ou de
croissance, lié à l’altération génétique.

L’hétérogénéité tumorale, augmentation du nombre d’adverses qui influence le diagnostic

(complexe).

II. L’évolution de la stratégie anticancéreuse

- Marie curie 1930 : avec la radioactivité et les effets cellulaires. Radiation du radium capable
d’altérer les cellules, bombe au radium mise en contact avec des cellules cancéreuses. Mais pas
spécifique, composé radioactif avec altération génétique entraine la mort et génère le cancer.
RADIOTHÉRAPIE
- Guerre de 1945, on découvre le gaz moutarde (agent de mort) suffocant qui créé des eudèmes
pulmonaire. Ce gaz a faible concentration permet d’éradiquer le cancer du poumons. Avant
1945, personne pouvait coïncider cette action. Un alkylant qui interagît sur l’ADN.

III. Les différentes stratégies de la chimiothérapie anticancéreuse

Un grand nombre de stratégie :
- médicaments cytotoxiques agents alkylants et analogues (liens covalence au niveau DNA)
Liaison covalente irréversible, molécule sur une base de l’ADN , elle est donc non transcriptible
(meurt de la cellule) impossibilité de ce multiplié.

- Les anti métaboliques (base azoté et réplication) empêche le métabolite des bases azotés pour
bloqué les voies de synthèse des bases azotés constituant l’ADN
- Les antibiotiques interaction avec le matériel génétique.
Pour mitose il faut qu’il y est disposition, formation des fuseaux de l’ADN, possibilité de bloqué les
microtubules, soit poison mitotique.
Nouveaux agents (voies de signalisation cellulaire) en amont de la mitose, récepteur et réponse
cellulaire.

HORMONOTHÉRAPIE
Stratégie hormonale, transformation d’une hormone en une autre. (Aromatase)
Les voies liées aux voies de signalisation intracellulaire. Des anti-métabolites, les topoisomérases,
enzyme capable de déroulé les brins l’ADN et à l’origine de la synthèse. Si ils sont bloqués pas de
réplication.
Le pamplemousse inhibiteur de l’absorption.

IV. Les difficultés de la chimiothérapie anticancéreuse

- Les molécules ont des efficacités différentes, l’état de la cellule varie.
- Les cellules en G0 et ou dans une phase non sensible au produit.
- Une perte des caractères différencier d’une cellule, cancer du poumons cellule souche qui ce sont
dédifférencier (poilus potentiel pulmonaire) : perte des répéteurs et ou des antigènes.
- Si la tumeur est mal vascularisé, chimiothérapie par le sang donc les doses sont faible à parvenir
à la tumeur.

Le type de cancer entraine une chimiothérapie différente.

Une toxicité intrinsèque d’un très grand nombre de médicament anticancéreux (car dirigés vers des
cibles communes avec des cellules normales.
Une vitesse de multiplication souvent inférieure à celle des cellules des tissus à renouvellement
rapide. Atteintes médullaires, destruction / perte des épithéliums de surface, stérilité …

Une action directe sur le génome et ou des constituants essentiel au développement de la cellule
tétragénicité, carcinogénicité.

Un oncologie préfère se battre contre un cancer qui ce développe rapidement (bcp de

mitose, vascularisée, meilleur chance d’efficacité du traitement). La toxicité est tout le
temps présente, mais parfois entraine une stérilité.

A. Notion De Pharmacologie Cellulaire

- pharmacologie des cancer
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- Pharmacologie cellulaire
Cellulaire supporter par les pompes à efflux. Composé d’un grands
nombres de molécules qui fonctionne selon le mode transport actif
pour faire sortir les molécules pharmacologique du cytoplasme. Ils
sont spécifiques au famille pharmaco.
Inductive avec des mécanisme de régulation présent au niveau des
pompes.
Deux grands mécanismes, la glycoprotéine P, et MDR (mutiple drag
resistance), augmentation de l’expression du système qui est capable de prendre en charge la
drogue.

Cette pharmaco cellulaire permet d’expliquer la résistance organique (organe) mais aussi au niveau
de l’organisme.
UNE NOUVELLE APPROCHE : LA PHARMACOGÉNOMIE

Caractéristiques du génome tumoral

Les mutations somatiques des tumeurs sont des événements caractéristiques des cancers. Il ne faut
pas confondre cette notion avec celle des polymorphisme génétique.

Le génome tumoral est profondément remanié et présente par rapport au génome constitutionnel
dont ils dérivent des centaines de mutations.

Le traitement ne fonctionne pas face à un alkylant.

Ce champ d’investigation est en pleine essor. Le médecin réalise un génotypage (4500 euros et 10
jours) et en fonction il programme le traitement = meilleur efficacité car il connaît les constituants
intracellulaires.

Elle se base sur : pour produire une cellule cancéreuse, une cellule normale vers cancéreuse suite à
l’apparition de mutation, altération génomique (avantage stratégique de prolifération dans son
milieu = théorie monoclonale). Le génome tumorale est remanier, il existe un polymorphisme
génétique entre les cancers (pharmacogénomique).
De La Génétique Vers L’épigéntique
Épigénétique : deux génome identique mais l’expression des gènes est sous la dominante de
l’environnement. On est acteur de notre génome.
Lorsque l’on réalise une action on modifie la capacité de
l’expression du génome sur des gènes spécifique, on
modifie le taux d’expression de certaine protéine,
modification de certaines caractéristiques
physiologiques.

La méthylation de l’ADN sur les cytosines de la région

promotrice constitue un mode important de la
régulation négative de l’expression des gènes.

Exemples :
- Première expérience sur les souris, clones avec
plusieurs individus avec matériel génétique identique
(mais problème pas les mêmes caractéristiques).

- Un cas dans ‘espèce humaine, américain, grossesse jumulaire de personne noir, un enfant blanc et
un enfant noir mais vrai jumeaux avec même ADN.
Dans le cancer elle est fondamentale, le génome est pareil, le degré d’expression diffère selon
l’environnement cellulaire.

Le cancer possèdent comme base la mutation, on peu également altérer l’expression des gènes en
fonction de l’environnement (erreur dans le gène), épigénétique, acteur supresseurs de tumeurs
présent mais mit sous silence par des facteurs d’environnement.

Modification des degré de méthylation des gènes de l’ADN pour avoir un retour des supresseurs de
tumeurs.
Une approche psychologique face au cancer est indéniable, modification de l’axe épigénétique pour
une meilleure chance de survie face au cancer.

Notion de pharmacogénomie

Effet de la modification du génome tumoral : combinaison de l’effet génétique et épigénétique

SaraSA

Exemple : la résistance aux inhibiteurs de la topoisomérase I

La formation du complexe ADN_TOP1 est un prérequis à l’effet cytotoxiques des poisons de
TOP1.
- Le niveau d’expression de TOP1
- L’activation de TOP1 ou la désactivation de TOP1 par phosphorylation, sumoylation. - Les
mutations de TOP1
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Agents chimio-thérapeutiques anti-infectieux et anti-fongiques

Micro biologie pure pour les agents anti-infectieux. (Adaptation au monde des champignons) I.
Introduction :
Les anti infectieux terme médical qui défini les molécules, naturel ou synthétique de lutte contre les
bactéries.
Les découvertes fruit du hasard, expérience raté, la première molécule découverte par Alexander
Flemming étude le staphylocoqus : découverte par des nécrose de plaie.

Des manipulations une souche bactériennes, un milieu par stérile, un champignon est apparu sur les
boite de génoise. La ou il y a le champignon pas de bactérie. La pénicilline est produit par le
champignon, c’est l’un des plus grand médicament.
Dans le monde macroscopique dès microorganisme qui sont capable de se défendre entre eux. Les
grands progrès apporté par des grandes guerre.

Le concept à évoluer :
- antibiotique : substance d’origine naturel pour lutter contre les bactéries, toutes substances
produit par un micro organisme pour lutter, tuer un micro-organisme. Un principe actif.
- Le corps humain habité par des bactéries, la destruction peu être à l’organe de la prise
d’antibiotique.
- L’anti-infectieux : molécule naturel ou non qui a pour but de tuer tout agent pathogène. Le
bénéfice sur risque, il est souhaitable que les agents n’altère pas les cellules normales. Mais
néanmoins des spécificité entre les agents pathogènes et les anti-infectieuse (antivirale,
antiparasite, chimiothérapie)

Chimiothérapie antivirale :
empêche la réplication du virus, une nécessité de cellule haute, la chimio rendre dans les cellules
haute et empêche la réplication du virus.
Une chimiothérapie est dure à mettre en place, l’objectif est de rentrer sans toucher le métabolisme
des cellules.
Exemple le virus du SIDA, aucun traitement permettant de guérir la maladie (l’AZT)

La chimiothérapie antiparasitère :
Touche les pays en voie de développement
Elle est présente de façon confiner à certain pays riche.
Elle possède bcp d’effet secondaire, médicament à heure fixe. Le paludisme.

Le mode de vie et le nombre de personne touché. II.

Définitions :
- Bactériostatique : ce n’est pas un produit qui permet de ce débarrasser d’un bactérie. C’est un
produit qui inhibe la prolifération bactérienne -> l’alcool
- Bactéricide : capacité de tuer les bactéries -> Javel (chlore = principe actif)
Attention pas d’association bactériostatique et bactéricide.

Le produit possède des spectres d’activité :

Notion de spectre d’activité :
- spectre étroit car efficace sur un nombre restreint de bactéries. Appliquer la stratégie
antibactérienne à la bactérie qui correspond, nécessité d’un bactério-gram.
- Spectre large car efficace contre les bactéries gram positives et négatives. Utiliser pour un grand
nombre de bactéries dans sélectivités. Le problème c’est que le commun à plusieurs bactéries :
mécanisme de résistances très rapides.
III. Administration :
Administration des antibio par voies orale souvent :
- le premier passage hépatique - La biodisponibilité
- Intraveineuse voie d’urgence, effraction de l’organisme pénétration potentiel de bactérie. Au
niveau de l’injection on utilise de l’éthanol pour éviter de rentrer des bactéries.
- Les antibiotiques se fixent aux protéines plasmatiques, tissu réservoir. Des surdose
d’antibiotique avec métabolisme puissant
- La duré du traitement variable selon la durée, respecter la durée du traitement, induction de
résistance au niveau des bactéries.

Dans le monde médical la sélection de bactéries (clone) résistant pas une multitude, les souches
bactériennes hyper résistant.

Les doses d’attaque dépendante des paramètres pharmaco cinétiques, âge (métabolisme hépatiques,
poids, la fonction rénale (excrétion et élimination des molécules pharmacologique) on adapte la
dose. Pour tout traitement on étude les paramètres.

Pour les femmes, la grossesse pas de médication pharmacologique et antibiotique, le fœtus est un
organe réservoir, ou tissu réservoir des antibiotiques. L’enfant est en développement, interaction
entre développement fœtal et l’antibiotique.

Critères pharmococinétique :
Les constantes délimitation et temps de demi vie, détermination des fréquences d’administration
pour éviter les effets indésirables. (Fenêtre pharmacologique)

IV. Mode d’action des antibiotiques :

Constitution de la paroi des bactéries
- gram moins : la constitution de la paroi, rend les molécules anti-bactériennes moins accessible -
Gram plus : paroi plus simple acceptable
Pas la même stratégie antibiotique, pour lutter contre la bactérie il faut y accéder soit agir sur la
paroi ou dans la bactérie.

Gram moins : double bicouche lipidique, membrane externe et interne. ZEN externe des protéines
membranaire associés à des porcines (structure canalaire qui réalise des échanges avec le milieu
pour apporter la nécessiter à la bactérie)
La membrane externe délimite un périplasme dans laquelle on retrouve des peptidoglycane. Une
paroi rigide.

Gram positif : une membrane entouré de peptidoglycane assurant une rigidité, des protéines
membranaires et transmembranaires pour les échanges avec le milieu extérieur. Directement en
contact avec le milieu environnant.

- les différentes stratégies possibles

5 grandes :
- inhiber la synthèse de la paroi bactérienne : bloqué pour que la bactéire ne puisse plus réaliser la
sisi-parité.
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- Détruire la membrane cytoplasmique (la plus interne), il faut que la molécule est accès à la
membrane interne
- Bloquer l’acide folique qui est anti-métabolique, empêche la production des base azoté nécessaire
à la duplication de l’ADN
- Inhibition de la synthèse de l’ADN, on agit sur les enzymes nécessaire à la duplication duplicase
et topoisomérase.
- Réaction enzymatique réaliser par des protéines, interférence avec les productions métaboliques
Il faut avoir accès à la bactérie pour accéder au site, interaction.

Des porcines au niveau du périplasme, seul voie d’entrer des moélcules anti bactérienne, l’effciacité
dépendante des porines. Unique voie d’entrer, un axe stratégique majeur de la lutte. SI on
administre un traitement, les bactéries capablent de s’adapter en modifiant l’isophorme des potine
au niveau de la membrane externe : une résistance acquise.

Capacité de passé au niveau des porines et hydropores, spécifique à certain antibio. La population
bactéire avec la transportation de certain isophorme de porine. Une résistance dite acquise.

Dés résistance inés : l’isophorme de porine présente est pas celle attendu. Lors d’analyse pas la
bonne isophorme attendu, pas de réponse au traitement, car molécule anti bactérienne pas capable
de rentrer dans la bactérie. Une porine modifier imperméable à la molécule antibiotique. Un
biomodification rendant la souche insensible au traitement standard.

La porine permet de faire rentrer la molécule au niveau de la membrane externe, elle se retrouve
dans le périplasme. La bactérie au court du traitement peu produit un activité ß lactamate, qui
détruit la molécule avant d’avoir atteint le site d’action.
Idem au niveau des gram positif, stratégie commune.
La porine spécifique au gram négatif.

Une activité enzymatique périplasmique. La cible ne possède plus la bonne conformation.

Stratégie de production de pompes à efflux (protéine de type ABC) au niveau de la membrane

cytoplasmique. Il prenne la moélcule méédicamenteuse et la rejeté dans le périplasme, une
concentration dans le cytoplasme bactérien ne pouvant donner lieu à une réaction
pharmacologique.

Plus le traitement dure longtemps plus on génère une capacité aux bactéries de se défendre.

1) les inhibiteurs de la synthèse de la paroi bactérienne

2) Les inhibiteurs de la fonction de la paroi bactérienne
3) Les inhibiteurs de la synthèse protéique
Altère la production des protéine nécessaire pour la synthèse des acides nucléiques
4) Les inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques
5) Les inhibiteurs de la synthèse métabolique
Action sur le métabolisme pure, empêcher la synthèse des bases azoté (réplication de l’ADN) ou
affecter le métabolisme énergétique de la bactérie.

Traverser ou désorganiser la membrane, modifier la cible ou activation des pompes à efflux.

C) Multirésistance
Même avec un mono thérapie, la bactérie développe une résistance face aux molécules destiner à
modifier la membrane, défense face à un mode d’action pour toutes les molécules. La prise de
plusieurs antibiotiques, les bactéries apprennent à ce défendre face aux molécules
médicamenteuses.

Dans le monde de l’élevage de volait, un max d’animaux au mètre carrée. Une vaccination
systématique pour éviter des contaminations. Les antibiotiques à doubles fonction -
propagation des maladies, évite la prolifération
- Anabolisant : grossie vite
Apparition de souche résistance.

En milieu hospitalier, pleins des souches bactériennes multirésitante

Administrer la plus grosse chimio en un minimum de temps, le système immunitaire du patient est
négligé. Le taux de globule blanc chute énormément, on confine le patient pour continué la chimio.
Le malade est immuno-déprimé qui développe des infections, on administre des antibiothérapies
puissants. Les maladies nocaosomiales, bactérie résistante aux principaux antibiotiques.

Causes : Multirésitant présente par

- pression de sélection par antibiothérapie (en mono-application)
- antibiothérapie large spectre (limiter la prise)
- Doses trop faibles (bactérie en contact, mais trop faible quantité pour induire une réaction)
- La durée de l’antibiothérapie
- Dissémination des clones résistants
Les Antifongiques (champignons)
Même stratégie entre antibiotique et antifongique

Les champignons qui provoque les quandidoses.

Candidose champignons pathogène au niveau des muqueuses , blanchie, gonfle et pue.

Cryptococcosse champignons interne qui touche organe du système nerveux central

(neuroméningite), pulmonaire et cutanée.

II. Les antifongiques

La paroi des champignons composé de protéine de surface en contact avec des sucres qui donne un
espace, une enveloppe visqueuse aux champignons. Chitin donne la rigidité et forme. La
membrane une bicouche de phospholipides relié par une molécule d’Ergosterol (assure la
cohésion). Mais aussi des protéines membranaire et transmembranaire qui assure les échanges avec
le milieu transmembranire.

La composition de la paroi pour la stratégie. L’action nécessite la traversé ou l’interaction de la

molécule avec la paroi.

- Joué sur l’ergostérol pour joué sur la cohésion de la membrane plasmique pour interagir avec.
- Joué avec la formation des acide nucléiques, bloque le développement et la multiplication du
champignon en touchant à la réplication de l’ADN
- Joué avec la formation des glycanes
La plus développé est l’ergosétrol, spécifique au molécule fongique. Un cible différente de celle des
cellules animales, pas la même voie de synthèse.
Le cholestérol et l’ergostérol même moélcule avec des positions spatiales qui change. L’ergostérol
dans la membrane plasmique assure la cohésion. Il existe les molécules qui sont capables interagir
avec l’ergostérol : amphotericin B, elle encadre l’ergostérol. Grande molécule qui permet la
formation d’une molécule transmembranaire, canal impliqué dans les flux d’eau et ionique. Cela
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permet de modifié pression osmotique (paramètre vital clé pour toutes cellules vivantes) et
oncotique.

Cette molécule marche bien sur les stratégies antifongiques.

On peut agir plus spécifiquement en agissant sur la synthèse de l’ergostérol.

Dans la voie de synthèse de l’ergostérol intervention d’une activité enzymatique ERG11, la
structure de l’activité enzymatique est proche d’un cytochrome P450. Bloqué par des molécules
avec un cœur azoté, imidazole, thiazole, tetrazole se fixe sur le ERG11 et empêche l’activité
enzymatique. Lutter contre tous les types de champignons. ETG11 spécifique des molécules
fongiques (à dose thérapeutique)

Au niveau des particules fongiques ont observe des mutation qui modifie la forme des molécules.
Le R11 modifié non fixation, diminution de l’affinité. Mutation invalidante pour le traitement mais
pas pour la production de l’ergostérol.

Modification de la membrane plasmique avec les pompes à efflux.

Une augmentation que la présence de la cible au niveau de la membrane plasmique. Un
enrichissement de la membrane plasmique en ergostérol.
Deuxième axe :
Agit sur les glycanes présent au niveau de la paroi fongique, produit par un complexe protéique,
Rho1p et Fks1P, consiste à bloqué l’inhibition de ce complexe.

La caspofungine est l’une des molécules qui empêche la multiplication des glycanes car pas de
complexe qui peut se former.

Troisième stratégie :
Une interaction avec la voie métabolique, soit au niveau de la synthèse des acides nucléique,
protéique pour empêcher le développement dû champignons, altération de son fonctionnement.
Exemple : 5-fluorocytosine même stratégie, ressemble à la molécule anti-cancéreuse car même voie
et stratégie
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Parmaco2

IV Pharmacocinétique
La pharmacocinétique a pour but d’étudier le devenir du médicament dans l’organisme, Elle
décrit le devenir du médicament dans l’organisme par des représentations mathématiques
basées sur des modèles.

Intraveineuse directement dans le compartiment central donc plus rapide

Absorption dépend :
A) Passage à travers les membranes
Etc h2o grand max et les gaz, sans charge car sinon hydrosoluble, glucose ne rentre pas trop
gros Seule molécule neutre peut être absorber sinon reste dans le compartiment

Plus VD grand plus molécule se fixera sur un tissu spécifiquement et s’accumulera et donc
attention à la surdose
Cinétique d’ordre 0 toujours même quantité qui est dégrader
Cinétique d’ordre 1 une fraction mettre logarithme pour faire une
droite 1% a disparu de l’organisme donc effet de sevrage

Vd quelle cette valeur si sup a 2, elle se fixe dans organisme attention

B car dans zone thérapeutique ne va pas dans indésirable et inefficacité

F. Notion de Biodisponibilité

Voie orale : le médicament doit franchir un nombre importent d’étape

Biodisponibilité que la quasi-totalité du principe actif ce retrouve dans le compartiment

central ce calcule en AUC – l’aire est petite – le médicament est disponible dans le
compartiment central Forme galénique orale ou intra

Ce qui joue sur la biodispo : Non réabsorbé,

Etapes gastrique : ph
Intestinale : temps de transit pas éjecter ou retenu trop vite
Transcellulaire dans cytoplasme ont capacité de
dégradation Foie : énorme métabolisme hépatique

Vitesse de transite
Metabo intest : degrad ds cytoplasm ;
Hépathiq : efficace ds degrad des cell exogen
Effet de premier passage

G. Métabolisation du médicament
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Pro drogue inactif a la base , besoin d’être métabolisé pour devenir active

1 Introduction de groupement réactif qui permettent a la molécule d’être sensible a la

deuxième etape , oxydoreduction
2 Greffet des groupements sui vont la rendre hydrosoluble cette molécule
médicamenteuse pour etreéliminer par voie urinaire ! modifie forme medic et ne peut plus
ce fixer sur sont site de fixa , + hydrosoluble et don + easy d’etre excreter
Cytochrome p750 rend sensible (ubiquitaire ,on le retrouve partout,on s’interesse a 1,2,3 il
prenne en chrche les medocs) C’est un complexe proteine ,des injec medocs , vont se
spécialiser , un induction peut arriver en 6h , up de la vitesse de l’limination du medoc

Induction faciliter par tabac alcool et autre

Inhibition peut provoquer accumulation

Nvx née système immature

Personne âgée Diminue
M metaboliser

Peau phanères(poils cheveux) stockage

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Pharmacologie du système nerveux central

Pharmacologie vient du grec Pharmakon substance qui peut agir soit comme un remède ou un
poison.
Substance qui modifie une fonction de l’organisme.
Pharmacologie à pour discipline d’étude entre les substance et les organismes vivant
(fonctionnement de l’organisme vivant quelqu’il soit).

Deux champs d’étude en pharmacologie :

- pharmacodynamiques étude de l’action du médicament sur l’organisme propriété de la substance
en fonction de la cible et mécanisme de la substance. (substance à connaitre avec les propriétés)
- pharmacocinétique : action de l’organisme sur le médicament, le devenir de la substance dans
l’organisme.

Etapes de genèse d’un effet

une concertation dans le plasma : concertation biophase qui génère un effet au sein de l’organisme :
pharmacocinétique
Pharmacodynamique interaction des cibles et de l’organisme.

Pharmacodynamique : -
absorption effet
-
cheminement de la substance, le principe actif du médicament selon les différentes voies
d’administration

I. Pharmacocinétique
Cinétique de la concentration d’une substance dans le plasma (taux de plasmatique) fonction de la
voie d’administration.
La bonne voie d’administration est nécessaire, veineuse, sous cutané…
La voie d’accès entre une administration différente, la veineuse est la plus rapide. L’injection d’un
substance entre un pic de concertation de la substance dans l’organisme.

La substance peut atteindre le cerveau, les possibilités d’accès au cerveau sont possibles mais très
contrôlé et difficile.
Il est protégé par la BHE, composé d’astrocyte accolé au vaisseau sanguin qui forme une barrière
quasi impénétrable avec des jonctions sérées. Protection du cerveau, des corps étrangers, un
substance adapté au BHE ou alors injection intracérébrale nécessaire pour atteindre le cerveau.
Dans les ventricules injections, mais la meilleure pénétration de la substance de façon précise est
l’intra-cérébrale, méthode qui nécessite de trépané l’individu.

Une thérapie ciblée au travers la BHE :

- augmenter la perméabilité de la BHE à la substance, état pathologique
- perturbation temporaire de la BHE
- injection via cathéter dans le milieu interstitiel
- utiliser des microchips ou de polymère
Limiter et terme d’exploration scientifique on préconise l’injection en tissu.

La distribution de la substance, il faut faire attention que la substance soit libre, possibilité de ce lié
a de nombre acteurs.
- protéines plasmiques (albumine)
- muscles
- tissus adipeux (barbiturique accumulation dans les tissus graisseux)
Attention la concentration sanguine ne reflète pas la concertation en produit dans le corps.

- Pas d’activité propre si fixés

- biodisponibilité d’une substance qui peut être active sur le site d’action, attention au interaction
propre avec l’albumine, cela départ de son affinité pour ces dépôts.

En terme d’élimination on a des cinétique différente en fonction des substances, de type 0 lorsque la
substance est en trop grosse quantité, les enzymes de dégradations sont saturées
(l’alcool)

La cinétique de 1ère ordre

- élimination proportionnelle à la concertation de la substance
- courbe exponentielle (la majorité des substances
- demi vie : temps nécessaire à éliminer 50%
La clairance des médicaments
La demi-vie est spécifique pour chaque médicament.

Le niveau plasmatique d’une substance dépend de :

- son dosage de départ
- sa cinétique d’absorption
- sa demi-vie
Injection de substance répété pour obtenir une dose stable au cours du temps. Un taux plasmatique
stable demande des injection régulière formant un plateau puis entretien du plateau. = courbe
cinétique de l’élimination de la substance (l’alcool)

II. Pharmacodynamique

1) Définition
Étude du fonctionnement de la substance dans l’organisme. La plupart des substance utilisés en
laboratoire de recherche ou les médicaments agissent sur des cibles moléculaires, ou sont des
substitues à des molécules naturelles (exemple : insuline) C’est l’étude des cibles et de l’action sur
les cibles.

La pharmacodynamiques est l’étude de ces cibles et des actions.

Les substances peuvent se fixer sur la cible et avoir différents types d’actions (interaction avec la
cible cellulaire).

Substance ne provoque pas d’effet et empêche une effet : antagoniste

Agoniste inverse, un effet X avec substance inverse, le récepteur à un effet -X. Déclenche des effets
inverses.

- l’efficacité : mesure de la capacité d’une substance à produire son effet. une quantification de
l’effet par rapport à l’indice mesuré sur l’indice de référence.
- agonistes compétitifs : se lie au même site que la substance (l’agoniste) endogène.

Les liaisons au récepteurs en fonction 1) de la concentration de la substances exogène / à la

substance endogène et 2) de leur affinité respectives pour la cible.
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Quand on applique des substance il faut des volumes données et proportionnelle.

- Antagoniste non compétitifs : se lie à un site différent de celui de la substance endogène

(l’agoniste)
- modifient l’efficacité de l’agoniste endogène sans affecter sa capacité à se fixer (modification
allostérique du récepteur).
- Agoniste allostérique se lie à un site différent de celui de la substance endogène (l ‘agoniste)
mais mime ses effets
- agoniste allostérique augmente l’efficacité de l’agoniste endogène et n’a pas d’effet en absence
de l’agoniste endogène.

Exemple : modulations allostériques du R au GABA de type GABA-A

récepteur GABA de type A est imperméable aux ions Cl- qui produisent une hyperpolarisation du
potentiel de membrane (action inhibitrice).

Il y a deux sites sur le récepteurs GABA, il viennent captés GABA et donc GABA va se fixer et il va
y avoir un canal qui va s’ouvrir une fois fixé entraînant l’entrée du chlore modifiant la capacité du
récepteurs à s’ouvrir.
-> effet sédatif des benzodyazépine augmente la perméabilité du récepteurs GABA. L’alcool
augmente l’ouverture des récepteurs.

- l’affinité d’une substance : capacité d’une substance de se lier à son récepteur

Pour des agonistes compétitifs qui ont les mêmes concentrations

- courbes dose-réponse : établie la quantité de réponse en fonction de la quantité de substance.

Réponse en fonction du dosage agoniste (ou médicament)

DE50 : dose efficace médiane (la dose qui produit 50% de la réponse max) est un indice de la
puissance de l’agoniste.

La dose minimal active, la DE50 et la réponse maximale (DE100) entrée du plateau, (100% de ma
réponse maximal);
- souvent exprimée en % de la réponse maximale pour comparer des individus différents selon les
effets
- permet de déterminer des doses clés dose efficace, DE50 et 100.

On peut comparer plusieurs courbes dose-réponse permet de comparer l’action de différentes

substances.
La puissance des opioïdes augmente mais leur efficacité reste la même.
L’aspirine à une puissance et une efficacité réduites par rapports aux opioïdes.

- pour une substance, comparer les courbes dose-réponse de ces différentes effets permet d’évaluer
le rapport bénéfice/risque pour cette substance : l’index thérapeutique (IT)

Effet thérapeutique : anxiolytique

effet toxiques : sédation, dépression respiratoire, DT = dose toxique IT
= DT 50 / DE50
Une marge de sécurité sédation pour ne pas dépasser l’ordre et éviter les effets secondaires.

- courbe dose - réponse est établie pour une substance peut-être modifiée en présence d’un
antagoniste.
- courbe dose réponse avec un antagoniste compétitif, un décalage vers la droite signe un effet de
compétition.
- décalage vers la droite, mais plus 100% donc antagoniste non-compétitif : substance antagoniste
non compétitif, décale la DE50 et le 100%.

La réponse à une substance peut-être modifiée par son utilisation répétée : Une
réponse au médicament modifié.

1) la tolérance / habituation
- diminution de la réponse à la substance
2) Sensibilisation / potentiation
- augmentation de la réponse à la substance
Le type de réponse est en fonction de la substance, sa dose, sa fréquence d’utilisation, du contexte
d’utilisation, des mécanismes cérébraux mis en place. dépend du type de circuit neuronale.

Tous les effets d’une même substances ne sont pas affectés pareil au cours des répétitions d’usage
(BZD chronique : effet thérapeutiques diminuent et effets toxiques augmentent).

- tolérance aiguë : dès la première prise de substance (exemple : alcool) Pas toutes les substances.

- tolérance métabolique : diminution de la biodisponibilité de la substance (exemple :

augmentation des enzymes de dégradation)

- tolérance pharmacodynamique : diminution des effets au niveau cellulaire (exemple : diminution

de récepteur disponibles pour la substance) et changement membranaire des neurones. Effet des
répétions, adaptation du système nerveux centrale.

Protocole expérimental : comprendre comment le cerveau devient addicts à l’alcool. Le comportement

de l’animal étudié. Une dose de 2g/Kg effet et mesure sur la locomotion, mesure de la réponse à
chaque dose. Une évolution au cours du temps avec un plateau de cette effet. Abstinence pendant
quelque jour. Puis réadministration d’une dose pour voir l’effet.
Actimètre utiliser pour la mesure du moyen de locomotion (cellule infrarouge), l’animal croise des
faisceau infra rouge pour indiqué sa position.

résultat la distance parcouru en fonction des injections. Un plateau atteint, avec un maximum, une
réponse qui augment au fur et a mesure des répétions d’injection. 7 jours tranquille puis le 8 ème une
présentation de la dose pour atteindre le maximum de l’expression.

Changement dans le cerveau qui reste ne place, et capable de s’adapté : neuro adaptation. Comment
se traduit cette état neuro maximal ?

Classification des substances :

- par mécanisme d’action : exemple : bêtabloquant, pénicillines, anti-histaminique
- par système physiologique : exemple médicament de l’appareil respiratoire, de l’appareil
cardiovasculaire dermatologiques
- par familles chimiques : sulfamides, phénothiazines, dibenzodiazépines
Cibles des substances sont souvent des protéines :
- récepteurs naturels (endogènes ) : récepteurs de la dopamine
- enzymes : enzyme de conversion de l’angiotensiosinogène
- protéine canaux : calciques
- protéines de l’immunité : anticorps
- hormones naturelles : mélatonine, insuline
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- protéines exogènes : sous unité du ribosome bactérien

Cibles ne sont pas toujours des protéines :
- lithium, calcium, glucose, potassium, paraffine, bicarbonato de potassium, ADN, …

- agissent toutes au niveau cellulaire en interagissant avec un R

- au niveau membranaire : récepteurs métabotropiques (couplé à protéine G : voie de second
messager) caractérisé par un second message intracellulaire qu’il déclenche.
un avantage de l’amplification de la réponse du signal sur son répéteur pour le rôle du second
messager. Pour un récepteur un amplification de second messager pour amplifier le signal capté par
un récepteur.

- au niveau membranaire : récepteurs canaux : couplé à une perméabilité cationique ou anionique

nommé bionotropique (exemple récepteur nicotinique à l’acétylcholine)

Récepteur nicotiniques :
composé de 17 sous unité différents avec plus de 10 combinaisons. Différentes molécules neuronales,
ganglions, mixte, SNC. Adaptation à l’environnement on dit que « ça bouge ». Au niveau musculaire
1 seul récepteur plaque motrice.

Il laisse tous passer du sodium, leur cinétique peut-peut-être différents à voir.

Exemple de R ionotropes cibles de médicaments :

Récépteurs Perméabilité neuromédiateur Médicament indication

nicotinique cationique acétylcholine nicotine servrage

tabagique
5HT3 cationique sérotonine ondansétron anti-vomissement

NMDA cationique glutamate amantadine ant-parkinsonnien

GABA-A anionique GABA benzodiazépines anxiolytique

sédatif
hypnotique
III. Pharmacologie au niveau synapse
= cible de substance à action neuropharmacologique

Schéma d’un neurone et d’un synapse. Les sites d’action principaux différents.

Synapse :
- excitatrice possède des neurotransmetteur : glutamate, noradréanline, acétylcholine du système
nerveux central.
- Mécanisme : ouverture des canaux perméables aux cations (Na+, CA2+) - un effet d’excitation

- inhibitrice neurotransmetteur acide y-aminobytyrique (GABA) la glycine

- ouverture des canaux perméables aux anions Cl-
- un effet inhibiteur
L’effet fonctionnel d’un substance qui agit au niveau synaptique dépend du type de synapse.
exemple : drogue qui diminue la transmission synaptique. - inhibitrice : diminution de l’effet
inhibiteur
- excitatrice on diminue l’effet de A sur B, diminution de la transcription avec moins de potentiel
d’action enregistré : diminution de l’excitation.
Sites d’actions possibles des substances
- inhibition d’auto récepteurs qui inhibent la libération du NT
- activation d’autre récepteur qui inhibent la libération du NT
- inhibiteurs de la dégradation de NT
- bloquer de la recapture du NT
Dépression, anti dépresseur bloc une voie de la sérotonine pour rétablir le défisicité de transmission.

SYNAPSE EXCITATRICE :
A) les récepteurs au glutamate : NT le plus important du CNS
Glutamate dérivé d’acide aminé naturel, petit. On le retrouve dans le monosodium glutamate, le
glutamate est un neurotransmetteur.
Neurochimie peu complexe, on part de l’acide glutamique, intervention de l’enzyme glutamate
synthase pour obtenir la glutamine puis glutamate.
Le glutamate se promène et utiliser dans les astrocytes. Peu être recapré par les cellules gliales,
importante pour assurer un stocke suffisant de glutamine pour les neurone près synaptique.

Recyclage local du glutamate, le neurotransmetteur pas excellence.

B) Les répéteurs au glutamate

Le glutamate ne fait pas la différence il se fixe sur les récepteurs présent.
- récepteurs ionotropiques : NMDA, AMPA et Kaiïnate
- récepteurs métabotropiques : les mGluR
3 types de réponse possible sur la synapse :
- rapide (R ionotropique)
- lente (R- métabotropes à couplage direct) : protéine G modulé
- lent (R-métabotropes avec second messager) : intervention d’un enzyme
La synapse excitatrice donne naissance à un potentiel graduable qui dépolarise la membrane vers un
seuil PA = potentiel post synaptique excitateur (PPSE) pouvant être rapide ou lent

PPSE rapide : typiquement entrée de charges positives (NA+, Ca2+, pas de K+) au travers d’un
canal ionotropique). Rapide à se développer et court.

PPSE lent : fermeture de canaux K+ via une protéine G et l’AMPc. Ces potentiels sont lents à se
développer et durent pls longtemps.

- agonistes du R-NMDA : le glutamate et le NMDA N-méthyl-D-aspartate.

- antagonistes du R-NMDA : compétitif D-APV : Acide phosphonovalérique e non
compétitifs : PCP = phencyclidine ; MK-801 ; Mémantine.

C) Fonctionnement des R-NMDA

Une dépolarisation initial de la membrane pour voir l’ion magnésium exporté à l’intérieur du canal.
Dépolarisation

Site de régulation :
- co agoniste
- modulateur le zinc (circulant) la magnésium est voltage dépendant
La glycine est un co agoniste, glutamate en présence de glucide pour s’ouvrir le
taux de glutamate régule l’affinité du récepteur pour son ligant
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Familles de récepteurs, avec un grands nombre de combinaison que l’on peut avoir Glu I,
II et III -> connaitre pour imaginer effet.

Les systèmes excitateur au glutamate sur l’ensemble de l’encéphale

- partout
- grande voie inter-structure
- des cellules pyramidales
- corticostriées
pas d’endroit sans connection, inter et intra structure au sein du système nerveux centrale. Très
largement disséminé.

La synthèse du glutamate, glutamine subit une glutaminase

Localisation des récepteur au glutamate dans la synapse glu :

R-Glut, le glutamate libéré de la cellule glyale, récepteur métanotropique et métanotrope.
Récépteur au glutamate, élément près synaptique sont différents, distribution sélective entre pré et
post synaptique.

Localisation et type de récepteur auquel je fais référence, pré et post

Rôle R mGlu
MGlu1 et mGlu5 post synaptique régule
- régulation de la transmission son
- impliqué dans apprentissage moteur
- impliqué dans maladies neurodégénératives
Groupes II Glu 2 et 3 : pré synaptique
- inhibe la libération de glutamate (autorécépteur autocontrôle pour inhibé la
propose libération)
- ont des effets neuro protecteurs
Goupe 3 (4, 6, 7 et 8)
- inhibe la libération de glutamate ou de GABA
exemple de la mémantine et des ampakines
mélanine bloque récepteur R-NMDA
faible affinité blocage voltage
dépendent

En état physiologique un repos de la synapse, activation faible avec fuite de glutamate, la libération
de glutamate dans les circuits de l’apprentissage entraine une activation de la synapse.

En situation pathologie de Alzheimer, plus de fuite, changement d’affinité avec des pseudos
transmission plus augmenté le bruit de fond augmente plus que la normale.
Une fois le bruit de fond trop grand, perte de mémoire et difficulté d’apprentissage : une détection
post-synaptique imposible.

Contrecarrer le bruit de fond trop important, utilisation de la mémantine pour réduire le bruit de
fond.
La mélanine bloque le R-NMDA
la fuite de glutamate a donc moins de conséquences, le but de fond à diminué lors d
»u apprentissage, l’activation massive du réseau va faire sauter la mélanine ainsi le
signal d’apprentissage va maintenant sortir du bruit de fond plus faible.
L’utilisation d’un antagoniste avec une affinité importante mais pas trop est très utilisé avec du
calcium fait un bloc.

L’ampakine favorisent l’activation des récepteurs glutamatergique appelé : AMP.

Elle permet l’augmentation des performances de mémoire chez le singe. Plus il y a de l’ampakine
plus le nombre de réponse est correcte. Mais chez l’humain cette effet n’est pas le même.
IV) Pharmacologie de la synapse inhibitrice au GABA : acide gamma aminobutyrique
Neurotransmetteur inhibiteur le plus important au SNC : 30% des synspases inhibitrices la
biochimie des GABA identité en 1950

L’acide glutamique par une protéine glutamate

Pas de grande voie inter-structure, mais des taches interneurones, avec quelque grandes voies
gabanergique mais essentiellement interneurone
interneurone, un neurone entre deux neurone, donc l’axone ne quitte pas le soma. Fonction de ne
pas laisser s’emballer le système exitateur. Une information régulé qui arrête les transmissions
exemple typique la substance gabanergique.

B) les révcépteurs au GABA

- ionique GABA-A : captation du neurotransmetteur gaba, le potentiel de repos chute, entrer du
chlore. Donne naissance à un potentiel pré synaptique.
modulation de l’inportance de chlore
Rôle important dans le déclenchement des crises d’épilepsie,il contre balance l’effet excitation du
glutamate, anxiété, vigilance, sommeil et mémoire.

Sites de régulation / R GABA-A antagoniste

endogène : GABA
modulateur : site barbiturique er neurostéroide antagoniste
non compétitif classique : picrotoxin
un site supplémentaire au benzodiazépique et partir sa sur le même site, antagoniste inverse
(diminue le canal chlore), agoniste et compétitif.

La bicuculline antagoniste compétitif

Connaitre site de régulation des récepteur

Annestésiques généraux volatils (gazeux), (halothane, isofurane, chloroforme) ou intraveineux, dits

hypnotiques, exemple le propofol, le pentobarbital (barbiturique)
Les alcools se fixent au récepteurs au gaba, effets sédatifs endormant, relaxant … Les premiers
effets, sont des effets passant par GABA.

4 actions des benzodyazépine, anxualitique

Grande classe de médicaments jouant sur GABA
- anxiolytique - sédatifs
- myorelaxants
- antiépileptiques (déscendre hyperpolarisation des neurones)
Les BZD ont leur propre site : augmente l’affinité des ces récepteurs pour le GABA : effet
allostérique positif.
Pour une même quantité de GABA, la fréquence d’ouverture du canal ionique augment passage de
plus d’ions chlorures et inhibition plus forte.
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Le site de fixation de BZD, entre gama et alpha elle se fixe entre les soluté avec des interactions
spécifique et sélective.
La sensibilité des répéteurs sont fonctions des sous unités, Elle diminue en fonction de la
composition des sous unité, absence de gama pas de sensibilité.

Les BDZ déplace la courbe dose réponse au GABA vers la gauche, favorise l’activité GABA.
- métabotropiques GABA-B et C
Gaba - B1 : longue chaine AA extra cellulaire fixation des lisants
GABA - B2 : interaction / protéine G
- activité modifiée par modulateur allostériques (partie intra cellulaire)
- modifie l’ouverture, l’affinité des lignas pour GABA-B1
L’organisation des récepteurs GABA-B
- pré synaptique (corps dendrites) :
- GABA-B1 et 2
- neuronesGABA (auto-R) non GABA (hétéro-R)
Post synaptique
- GABA B1b et B2
- neurones non GABA
Auto R et hétéro R :
bloque la libération de NT en fermant des canaux Ca2+ (Glut, …)
EN post synaptique hyperpolarisaiton le neurone en bloquant des canaux K+

BACLOFÈNE :
L’agoniste le plus connu : le Baclofène
- active GABA-B1
- effets myorelaxant, antidouleur, anticraving (lien avec les addictions, besoins d’y retourné,
comportementale), anxiolytique
- faible pénétration cérébrale -> forte dose
- mais durée d’action courte, tolérance, faible marge thérapeutique, nausée, vertiges et confusion
…

le baclofène polémique, car un médecin alcool dépendant c’est soigné avec ça. Intérêt communauté
scientifique pour une généralité, mais manque de moyen. Dose importante avec une balance
bénéfice sur risque trop important.

Le GHB : oxybate de sodium

- activateur des GABA-B - Métabolite du GABA entraine des effets sédatif, confusion,
hallucination, euphorie, amnésie, désinhibition, anesthésie

La kétamine, antagoniste drogue.

Il existe des modulateur allostérique du récepteur GABA-B sur les sous unité
GABA-B2 avec un changement de puissance et d’efficacité

Interaction entre les deux systèmes Glut et GABA

- GABA vient régulé négativement la régulation du glutamate, le glutamate vient lui aussi régulé
GABA ils se contrôlent en ralentissante la libération de l’autre récepteur.
- Des métabolismes peuvent joué sur un autre système
Une idée d’interaction, libération au travers des récepteurs, se contrôle et se maitrise.
V) Les récepteurs à l’acétylcholine : neuromédiateur le plus abondant de l’organisme
- ionotropiques : R-Nicotinique et métabotopiques : R- muscarinique
- Agoniste : Nicotine et muscarine on donné le nom aux récepteurs
2 types de récepteurs dans le SNC

Récepteur nicotinique à l’acétylcholine est un canal à Na+ et K+. Dans

le SNC répepteur nicotinique

Le récepteur muscarinique est métabotrope.

On en connait 5 types, M1 3 et 5 complet à protéine Gq uqui active les sécrétions cellulaire. Les
M4 et 2 protéine Gi et Gk active la diminution du Ca2+ inotrope et le coeur diminution de la
dépolarisation lente.

localisation
- voie sympathique
- voie parasympathiques l’acétylcholine se trouve dans les ganglions qui active les
récepteurs nicotinique. Deux neurones à l’acétalcholine pour para, la sympathique libère
de la noradrénaline.

Biochimie et physiologie de l’Ach

- synthèse à partie d’acéthylCoa + de la choline
- recyclage après dégradation enzymatique synaptique acétylcholinestérase)
Les récepteurs localisé
post : nicotinique ou aspiration avec métanotrope, M2, M1, M3, M5, m4 et M2 pré
: M2

Les précurseurs de l’acéty-Choline est la serine.

Dépolarisation du neurone par entrer des cations.
Substances associé au récepteurs cholinergique :
Curare et dérivés :
- antagoniste
- plus de contraction musculaire possible : paralysant musculaire
- relaxation obtenue
- utile en anesthésie
- ou poison mortel
Succinylcholine :
- agoniste
- paralysant musculaire
- dépolarisant musculaire
- catabolisme lent, empêche le muscle de se repolariser
- utile en anesthésie
Lez neurones du SNC :
- nicotine
- agoniste
- combinaison d’effet parasympathique et synaptique : action positif attention,
mémorisation, anxiolytique respiration vomissement convulsions

- Varanicline (champix@)
- agoniste partie des R-Nic alpha4beta2 - dépendance
Les grandes voies centre à l’acétylcholine
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- deux grands groupes de noyaux, qui produise et utilise l’acétyl choline

- pédonculopontin (PPN) il apporte l’acétycholine dans le thalamus pour le réguler
- noyau de la base (4 ou 5) inerve l’ensemble du cortex, Assure le système d’éveille
cortical

Résumé des Ach

- les R-muscariniques sont plus lents que les nicotiniques
- les effets des R-M peuvent être excitateurs ou inhibiteurs (en fonction du type de R-M)
- les R-M n’affectent pas les muscle squelettique mais affectent les glandes exocrines, les
muscles lisses et les sytème de conduction cardiaque.
- les activités des muscles lisses et du muscles cardiaque sont modulés par les R-M et pas
inhibés.
- les effets des R-M sur le système nerveux périphérique (muscle cardiaque, glandes,
muscle lisse) concernant tous les sytème parasympathique à l’exception de la sudation qui
est sous contrôle du système sympathique.
V) Les synapses aux monoamines
A) les monoamines
Molécules régulatrices (neuromédiateurs) dérivée des acides aminées aromatiques : tyrolien et
tryptophane.
Les synapses ou système monoamines

Noyau catécol + fonction amine

Groupe 1 : catécholamine CA dérivant de la tyrosine : adrénaline, noradrénaline, dopamine,
l’indolamine.

AD et NA produites par les glandes surrénaliennes. Agissent comme des hormones peptidiques ->
R-sécifique transmembranaires
DA et Na produit dans le SNC et nerfs synaptiques post ganglionnaires agissant comme NT et
neuromodulateur NM.

Les monoamines :
- indolamines : sérotonine - 5HT = sérotoninergiques
- catécholamines : dopamine (DA), Norépinéphrine NE et Epinéphrine E = Adrénergique
Distribution cellulaire
Neuradréaline périphérique + centrale
Adrénaline est importante Médullosurrénale et centrale DA
est SNC et SNP

Dans le cerveau et dans les aires périphériques.

= SYSTÈME NEUROMODULATEURS DIFFUS

1) les neurones DA dans la SN de l ‘ATV
2) les neurones 5-HT dans les noyaux du raphé
3) les neurones NA du locus coeruleus
4) les neurones Ach du cerveau antérieur basal et du tronc cérébral

Connaitre ou ce trouve les cites de synthèse de la région cérébrale. Le noyau dans lequel l’ensemble
de cellule produise le NT.

DIFFUS :
- chaque système = petit nombre de neurones (quelque milliers)
- Noyaux localisés dans le tronc cérébral
- Chaque neurone est connecté : 1 axone en contact avec plus de 100 000 neurones postsynaptiques
- neurones a fonction de régulation module, renforce ou diminue ce qui existe déjà
- modulent l’activité des grandes populations de neurones (dans le cortex, le thalamus, la moelle
épinière
- affectés par de nombreux drogues psychotropes dont ils sont la cible. (l’alcool)

- rôle dans le contrôle de nombreuses fonction différentes, moteur, mémoire, humeur, motivation,
métabolisme cérébral
- agissent dans plusieurs sous-réseaux de neurones en disposent de R spécifique sur leur cibles -
selon le R activés ou inhibé, le NT déclenche des effets différents.

B) Synthèse des monoamines

Tyrosine qui subit les effet la tyrosine hydroxylase
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Apprendre la voie de la tyrosine en epinephrine (étude pour le système de la dopamine) L-DOPA

le traitement de base de la maladie de parkinson.
1ère étape de régulation : HT diminues par NA et L-DOPA (rétrocontrôle négatif) et augmente par
l’activité neuronale.
Étape finale spécifique des cellules chromaffines.

C) Catabolisme des catécholamines

Dopamine dégradé par les deux enzymes, les MAO (A et B) et la COMT (catéchol-o-
méthyltransférase)
La dopamine peut être modifié, MAO d’abord et COMT après.
Urines étude pour le système des catécholamines.

GROUPE 2 : HORMONES THYROÏDIENNES T3 ET T4

- action comparable aux hormones stéroïdiennes
- liées au prétoriens plasmique dans le sang
- agissent pour les cible s via des R intracellulaires pour modifier l’ecrepbsion des gènes cibles

D) La synapse dipaminergique
MAO = monamines oxydase (A et B)
COMT = catéchol-o-métyl-transférase

DOPAC = Dopacétate
HVA = homovanillate

DAT est un transporteur de la dopamine

VMAT = permet à la dopamine de sortir

VIOES DOPAMINERGIQUES

- l’aire Tegmentale ventrale -> noyau accumbens (striatum ventral) cortex

préfontral soit le circuit de la récompense voies mésocorticolimbiques
- substance noire -> ganglions de la base ensemble du cortex pré frontale et
des noyaux basales qui utilise la dopamine

La voie tubéroinfundibulaire : noyau arqué -> hypothalamus ou la DA inhibe la libération de

prolactine par le lobe antérieure de l’hypophyse. La dopamine est une neuro-hormone.

RÔLE PHYSIOLOGIQUE DE LA DOPAMINE :

- comportement
- cognition
- fonctions motrices
- motivation
- récompense
- sommeil
- mémoire
- hyperprolactinémie Tableau qui rassemble les informations

Récepteurs a la dopamine DA
- RCPG 7TM -> couplé à une protéines G
Les récepteurs a la dopamine module l’adénylate cyclase

L’ensemble de de la répartition, on peut leur associer une fonction

D1 cortical et semi cortical -> activité motrice et mémoire de travail

D2 -> modulation de la motricité

D3 -> récepteur dans le ganglions de la base, système logique

D4 et 5 manifestations psychiatriques (SCH) et motivation

D3 selon la thèse : effet antagoniste sur la bâillement et effet antagoniste sur thermorégulatrice

- D1 : pré synaptique
- D2 : post synaptique et pré synaptique
Beaucoup de substances qui agissent sur les récepteurs, les protéines G.
Les antagonistes dopaminergiques, les neuroleptiques pour soigner les maladies mentales
(schizophrénie)

Les neuroleptiques deux grandes familles

- les antipsychotiques conventionnels
- les antipsychotiques atypiques
Le neuroleptiques familles de médicaments des année 50, révolution dans la SCH
- avant : camisole physique e sédation (barbituriques ou antihistaminiques)
- après : les NL ont permis d’entrer e contact avec les patients inaccessibles du fait de leurs
symptômes (agitation, délire, repli autistique, négativisme)
le système DA = cible des substances d’abus
La cocaïne place le système de re- capture de la dopamine, la DA reste plus longtemps dans la
synapse.
Les amphétamines rentre en compétition avec la DA pour être transporté dans le système de
recapture des neurones DA. Dans la terminaison pré synaptique, l’amphétamine bloc les vésicules
de remplissage de la dopamine =accumulation dans l’intracellulaire et inversement du sens de
fonctionnement des transporteurs = va faire sorti de la DA au lieu dans faire rentrer = notion de
plaisir surdimensionné.

Exemple d’un Prolactinome :

- adénome (tumeur béguine sur uneglande) typo
Physiopathologie de l’hyperprolactinémie durant le
grossesse E2 va venir bloqué ce système de frein.

E) La synapse Sérotoninergique
le procureur est le tryptophane qui vient de la nourriture. Hydroxylase
puis décarboxylase

Le tryptophane subit l’intervention d’une enzyme tryptophane hydroxylase ….

Les voies sérotoninergiques, par du noyaux du Raphé, jusqu’à l’ensemble du cerveau.

Les récepteurs à la Sérotonine

Nombre + lettre = il y en a 13 classes réparti en 7 types.
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Des sous catégories, ce sont des récepteurs métabotropes sauf le 5-HT3 seul ionotrope fait rentré du
calcium.
Les autres sont essentiellement à l’origine de l’inactivation de la protéine kinase pas
déphosphorylation du canal calcique.

La synapse sérotoninergiques : Schéma, transporteur SERT (transporteur de la sérotonine)

Système de re-capture

SERT = cible de l’ecstay MDMA

site d’extasie un agoniste neurotoxique du SERT.
Cible des antidépresseurs, bloque le système de re-capture de la sérotonine. Faire remontrer le taux
de la sérotonine dans la synapse, on rééquilibre les transmissions sérotoninergiques dans la synapse.

Sérotonine ( 5 hydroxytyptoamine)
- pas une CA - périphérique : 98 % dans le sang et les muscles lisses
- rôles : humeur, relaxation, sommeil, bien-être et calme - Faibles taux de

Mécanisme d’action des différentes molécules antidépresseurs :

D’autres antidépresseurs modifiant le système noradrénergique et sérotoninergique.

- Voies monoaminergiques DA/ sérotonine

F) Synapse Adrénergique et Noradrénergique : synthèse

Passsage dopa adrénaline

Voies Noradrénergiques : système diffus

- du locus Coeruleux jusqu’à l’ensemble du cerveau (noyau) (savoir ou il se situe) - système
limbique
- veille
- émotions/troubles affects (dépression)
- apprentissage/mémoire

Voies adrénergiques
- du bulbes rachidien jusqu’au thalamus et hypothalamus (sensorielle, comportement et réaction
comportementale)
- rôle dans le SNC peu étudié
- rôle dans le SNP « fight or flirt » réponse au stress via le système nerveux sympathique.

Adrénaline-Noradrénaline
-Métabolisme : inactivation par la MAO et COMT
- Récepteurs :
- récepteurs adrénergique alpha
- Beta
- les récepteurs beta sont situées au niveau du sytème nerveux périphérique : Beta 1 se situe
essentiellement dans le coeur et les beta 2 sans le poumon
AD et NA = ligands des récepteurs alpha AD et beta AD. NA a une affinité inférieur pour tous
les types de répéteurs. Forte dose, NA possède un effet beta. Faible dose de …

Récepteurs adrénergiques :
- RCPG 7TM : lignais endogènes = catécholamine
- permettant la traduction cellulaire et tissulaire de l’activation du système nerveux synaptique
- cibles de médicaments traitant divers maladies (hypertension artérielle, insuffisance cardiaque
glaucome, migraine…)

3 types de transductions

Autre rôle :
- régulent le métabolisme des carbohydrates et des lipides (stimulent la dégradation des
triglycérides et du glycogène) production de sucre.
- augmentent la pression artérielle
Les effets sur le coeur a connaître.

Récepteurs Beta :
- l’activation des Beta1 au niveau cardiaque a pour conséquence :
- augmentation de la force de concertation du myocarde : effet inotrope + …

Localisation des Récepteurs AD - NA

Auto-récepteur alpha 2 présynaptique : inhibition de la libération le
transporteur qui re-capte et recycle la noradrénaline.

AGONISTES DES AD : médicaments sympathomimétiques

- action direct sur les récepteurs AD : action adrénergique = action synaptique direct
- action indirect par augmentation (NA) (AD) au niveau synaptique : action sympathomimétiques
indirect

Conclusion :
- R GABA et glutamate
- antagoniste GABA et Glut le rest non
- voie de second messager D1 et D2
- adrénaline neuroadrénaline
- exemple le schizophrène, neuroleptique
- agoniste transmission cérébrale
Schéma synapse ou récepteurs