Pharmacogénétique N.

M
Introduction
➢ Médicament idéal (n’existe pas) est celui qui traite tout le monde d’une maladie, de façon efficace sans effets
indésirables
➢ Cependant un médicament est rarement efficace et sans danger pour tous les patients traités avec la même dose.
✓ Rx + ☹1 = ☺
✓ Rx + ☹ 3 = ☠
✓ Rx + ☹ 2 = ☹
➢ Inconvénients d’une thérapie qui administre les mêmes doses à tous les patients :
✓ D’importantes différences interindividuelles dans la réponse aux médicaments.
✓ La diversité des effets (effets secondaires) des médicaments est un problème important de santé publique.
Ampleur du problème :
➢ Environ 30% des patients ne bénéficient pas du traitement médicamenteux adéquat
➢ Les effets secondaires : 6,7 % sévère réaction au médicament (0,32 % fatal, 100 000 décès par année).
➢ Efficacité : Un pourcentage élevé des patients résistants : répond mal ou ne répond pas du tout au traitement
ADRs = effets secondaires, qui sont classés 5ème dans les causes de décès après les maladies cardiaques et le cancer.
➢ Il y des médicaments qui ne peuvent pas être toxiques donc on n’est pas obligés de respecter la bonne dose par
ex : la pénicilline car son spectre d’action est large (dose d’efficacité ↑)
➢ La chimiothérapie a un intervalle d'efficacité qui est étroit, si on ne donne pas la dose exacte, on aura le risque de
tomber rapidement dans l’intervalle d’inefficacité ou pire de toxicité
➢ Ce therapeutic range peut-être vaste (wide) donc je ne suis pas vraiment obligé de respecter les bonnes doses,
sinon on doit donner une dose exacte si le spectre d’action est étroit (narrow).
➢ Parfois on ne sait pas quelle dose à prescrire au malade donc on est obligé de donner un médicament pour après le
doser dans son sang dans un laboratoire de toxicologie dans le but pour le médecin est de savoir si le traitement est
dans le bon intervalle ou pas (thérapeutic range)

Les facteurs associés à la réponse variable aux médicaments :

➢ Le risque d’une réaction indésirable à un médicament dépend de facteurs génétiques et environnementaux.
➢ L’environnement comprend : Médicament(s), Maladies, Nutrition, mode de vie, âge, sexe, interactions
médicamenteuses, tabac ...)
Approche « gènes candidats » :
➢ Gènes qui codent pour les déterminants pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des effets des médicaments :
✓ Récepteurs
✓ Canaux ioniques Ce dont le médicament a besoin
✓ Enzymes métabolisant le médicament
✓ Transporteurs ...
➢ La pharmacocinétique (pharmacodynamique) explique le cheminement du médicament c.à.d. comment il est
absorbé dans l’intestin, passera dans le sang pour enfin se retrouver dans le foie.
➢ Le médicament quand il entre dans l’organisme, il doit être métabolisé par des enzymes, mais il a besoin aussi des
transporteurs et des récepteurs cellulaires ou canaux ioniques s’il nécessite l’entrée à l’intérieur de la C pour qu’il
agit => tous ces éléments dépendent étroitement de nos gènes qui coderont pour ces protéines.
Donc : 2 personnes différentes => 2 gènes différents => 2 Enzymes différentes
Par ex : une enzyme travaille normalement, l’autre exagère, l’autre n’arrive pas à accomplir l’action biochimique
nécessaire => effet de médicament diffère d’une personne à une autre
Pharmacogénétique | Pharmacogénomique :
➢ Certains individus à l’intérieur d’une population ont des réactions différentes lorsqu’ils sont mis en présence d’un
même médicament.
➢ Cette différence peut entraîner une efficacité différente, voir des effets secondaires néfastes.
➢ La science expliquant ce phénomène est la pharmacogénétique et sur le plan physiologique la
pharmacogénomique.
R ! Donc on peut dire que la pharmacogénétique est plus penchée sur les maladies, alors que la pharmacogénomique
c’est le fonctionnement (physiologie) mais c’est pratiquement la même chose.
Pharmacogénétique : Etude des facteurs génétiques et environnementaux qui contrôlent et influencent la fonction des
enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments (enzymes sont les plus importantes), et elle permet
d’établir un lien entre le polymorphisme de la structure génique et la variabilité de la réponse à l’effet d’un
médicament (xénobiotiques), elle étudie la manière dont la génétique influence l’efficacité et la toxicité
médicamenteuse donc les liens entre la constitution génétique individuelle et la réponse thérapeutique.
Objectifs de la pharmacogénétique :
➢ Améliorer la maîtrise de la variabilité interindividuelle.
➢ Individualiser le traitement médicamenteux (chaque personne on lui donne le traitement qu’il lui faut) : choix de
la molécule mais aussi posologie et rythme d’administration => Médecine prédictive.
➢ But : Prescrire la bonne dose du bon médicament dans la bonne indication pour le bon patient au bon moment ce
qui permet : l’efficacité ↑ effets indésirables ↓ coûts ↓
SNP (Single Nucleotides Polymorphism) : par ex : la 1ère séquence à gauche : TTT et à droite : TAT, un seul
nucléotide change et ça reste toujours la même protéine mais par ex : la 1ère travaille normalement et la 2ème travaille
d’une capacité moindre et donc ça donnera un médicament qui ne sera pas métabolisé de la même façon.
R ! SNP ne sont pas considérés comme des mutations, puisque la mutation donne directement la maladie et la
mutation est plus rare alors que les SNPs sont plus fréquents et ne donnent pas forcément des maladies
Pharmacogénétique ne peut pas s’appliquer à tous les médicaments, d’ailleurs le paracétamol, on ne peut pas lui est
appliqué la pharmacogénétique puisqu’il a un large spectre thérapeutique

Ce n’est pas toujours les enzymes qui

interviennent mais souvent ce sont
les enzymes.
R ! CYP + un chiffre = nom
d’enzyme.
Causes de variation du métabolisme des xénobiotiques :
1- Induction : médicaments sera mieux métabolisé
2- Inhibition : le rôle d’interactions médicamenteuses, composants alimentaires (colorants, aromes),
contaminants de l’environnement).
3- Polymorphisme génétique
4- Âge (immaturité chez le nouveau-né ou prématuré, activité diminuée chez les personnes âgées).
5- Pathologie (foie sain ou malade)
Polymorphismes génétiques :

R ! Ces gènes codent pour des enzymes.

➢ Pas de gène actif => enzyme à activité lente => Si on métabolise le médicament trop lentement, il peut se
condenser et causer alors une toxicité (surdosage)
➢ 1 seul gène normal et l’autre défectueux => enzyme à activité rapide ou intermédiaire => la personne est
normale (le meilleur cas).
➢ 2 gènes actifs => enzymes à activité rapide.
➢ Plus de 2 gènes actifs (amplification) => enzyme à activité ultra-rapide => le métabolisme du médicament sera
trop rapide de tel sorte qu’il ne pourra même pas agir (inefficacité = sous dose)
Conséquences négatives de la variabilité interindividuelle :
➢ Absence de réponse au traitement => notion de non répondeur (quand le métabolisme est trop rapide).
➢ Apparition d’effets indésirables (Puisqu’il y a condensation quand le métabolisme est trop lent).

➢ Réponse à un médicament modulé par un polymorphisme d’une enzyme du métabolisme ou du récepteur cible du
médicament.
➢ Parfois ce n’est pas le gène de l’enzyme qui va influencer, même le récepteur peut influencer.
➢ Un médicament a besoin toujours d’un récepteur mais parfois le polymorphisme de ce récepteur est important
aussi.
➢ La combinaison de l’enzyme avec le récepteur il y aura une variabilité d’action encore plus complexe.
➢ Par ex : Dans (A) : on a (wt/wt) c.à.d. il est homozygote avec le gène sauvage (naturel) et dans (B) on a (wt/m)
c.à.d. sauvage et muté (hétérozygote) et dans le cas (C) on a (m/m) c.à.d. les 2 gènes sont mutés et il est
homozygote.
➢ On prend le cas (A) :
✓ Récepteur (wt/wt) avec l’enzyme (wt/wt) => l’effet thérapeutique 75% (très efficace) et toxicité 1%
✓ Récepteur (wt/m) avec l’enzyme (wt/wt) => l’effet thérapeutique 35% et toxicité 1%
✓ Récepteur (m/m) avec l’enzyme (wt/wt) => l’effet thérapeutique 10% (pas du tout efficace) et toxicité 1%
➢ Ce médicament ne donne pas de toxicité parce que l’enzyme est (wt/wt) => effet rapide => pas de condensation du
médicament.
➢ Dans le dernier cas (C) : plus on augmente la dose du médicament, plus la toxicité augmente 80%

➢ Métaboliseur lent (risque de toxicité) : on lui donne 1 seul comprimé

➢ Métaboliseur ultrarapide (sous dose) : on lui donne 5 comprimés sinon => inefficacité.
Conséquences cliniques :
➢ Métaboliseurs lents : Accumulation de la molécule mère et risque d’effets indésirables, de toxicité (CPT11 et Sd.
De Gilbert) / Pas d’effet thérapeutique des prodrogues.
➢ Métaboliseurs ultrarapides : Pas d’effets thérapeutiques.
Ex : Polymorphisme du CYP2D6 qui métabolise la Codéine (sirop de la toux et somnolent puisque la codéine
ressemble à la morphine) = ↓ effets analgésique (enlève la douleur + sommeil) chez les métaboliseurs lents.
Le polymorphisme génétique des enzymes de métabolisation des médicaments modifie les paramètres
pharmacocinétique :
Phase I (modification du métabolisme oxydatif) :
➢ Cytochromes P450 +++
➢ Alcool et aldéhyde déshydrogénases.
Phase II (conjugaison) : conjugaison dans foie par des enzymes :
➢ Uridine diP glucuronosyl transférase (UGT).
➢ N-acétyl transférase (NAT).
➢ Thiopurine méthyltransférase (TPMT).
➢ Glutathion S transférase (GST).
Polymorphisme génétique du métabolisme d’oxydation (phase I) (Distribution trimodale (en 3 phénotypes) :
Conséquences cliniques :
➢ Métaboliseurs lents (PM) : accumulation de la molécule, plus sujets aux effets indésirables, pas d’effet
thérapeutique des prodrogues ou intoxication par accumulation d’un métabolite actif.
➢ Métaboliseurs ultra rapides (UM) : absence de réponse thérapeutique.
➢ Métaboliseurs intermédiaires (EM).
Cytochromes P450 : C’est une famille d’enzymes participant au métabolisme des stéroïdes, corticostéroïdes,
Vitamine D, prostaglandines, sur des drogues, des anticancéreux, dans la biosynthèse des AA et dans le métabolisme
des médicaments.
➢ Cytochromes P450 ou monooxygénases microsomiales : famille complexe d’hémoprotéines membranaires,
généralement associées au RE, qui contiennent un groupe prosthétique hème. Localisées majoritairement au
niveau hépatique, mais aussi au niveau intestinal.
➢ 12 grandes familles de cytochrome P450 : CYP1 ...CYP12
➢ Les familles CYP1, CYP2 et CYP3 sont les principales concernées par le métabolisme des médicaments.
Induction : (pas forcément a un bon effet) :
➢ Est une augmentation potentiellement importante de l’activité de systèmes métaboliques (P-450 et enzymes de
phase II) par de nombreux médicaments, stéroïdes…
➢ L’induction nécessite la synthèse de nouvelle protéines par stimulation de la transcription.
➢ Conséquence : accélération de la vitesse d’élimination de toutes les substances métabolisées par le système induit
(demi-vie diminuée), médicaments mais aussi formation accélérée de métabolites toxiques ou carcinogènes.
➢ Il est possible qu’un médicament induise un autre c.à.d. influence son efficacité.
➢ Par ex : si on prend un médicament A et on lui ajoute un médicament B. le B influence sur le A très positivement
comme si on prenait une dose double du médicament A. (par ex quelqu’un prend un comprimé de drogue et en
plus il boit une bouteille d’alcool, l’alcool va augmenter l’effet de la drogue)
➢ C’est la raison pour laquelle le médecin insiste sur le fait d’éviter la consommation d’un médicament quelconque
avec un autre qui a la capacité de lui faire une induction (2 médicaments qui induisent la même enzyme)
Médicaments inducteurs des CYP-450 : L’oméprazole et l’éthanol influencent sur la même enzyme CYP2E1 donc
ils ne doivent jamais être associés.
Médicaments inhibiteurs des CYP-450 : l’acide valproïque ne marche pas avec l’amiodarone puisqu’ils vont inhiber
la CYP2C9 (CYP2CP)
Exemple phase I : La thérapie anticoagulante
➢ Warfarine est largement prescrite pour prévenir et contrôler la thrombo-embolie (surtout les malades qui ont des
problèmes cardiaques pour qu’il n’y pas de bouchage d’artères = thrombose)
➢ L’efficacité de l’anticoagulothérapie est d’habitude mesurée par le rapport international normalisé (INR).
➢ La dose de warfarine nécessaire afin d’atteindre un INR requis varie beaucoup entre les individus et l’INR dépend
de beaucoup de facteurs (poids du malade, de la pharmacogénétique, les aliments qui contiennent la vitamine K)

2<INR<4 = dose efficace Efficacité plus faible INR < 2 = toxicité INR > 4 = saignements.
➢ R1 ! On donne la warfarine aux souris pour qu’ils meurent par hémorragie (Ce n’est pas un poison)
➢ R2 ! Warfarine = anticoagulant (anti vitamine K) tandis que la vitamine k = coagulant.
➢ R3 ! Pour éviter tout ça, il faut faire une étude pharmacogénétique tout simplement
➢ Pour avoir entre 2 et 3 on donne 14 doses différentes pour obtenir 2<INR<4
La warfarine est métabolisé par l’enzyme CYP2C9, et l’obtention d’un 2<INR<4 dépend du gène de cette enzyme :
✓ wt/wt : 9mg/jour Wt = Wildtype = sauvage= naturel.
✓ wt/var (hétérozygote) : 4mg/jour.
✓ var/var : 2mg/jour. Var= Variable= muté (m).
En plus de l’enzyme CYP2C9 il faut tenir compte du récepteur qui s’appelle VKORC1
Par ex : si on prend le génotype 1*1* de CYP2C9 et on l’associé avec :
✓ Le génotype AA du VKORC1 : il faut une dose de 2.41mg/j
✓ Le génotype GA du VKORC1 : il faut une dose de 4.36mg/j
✓ Le génotype GG du VKORC1 : il faut une dose de 5.20mg/j
R ! AA, GA, GG sont des SNPs
Variants alleliques CYP2C9 *2/*2, *2/*3, *3/*3 (métaboliseurs lents donc la dose doit être plus basse) dans le cas :
➢ Des Anticoagulants oraux : fréquence augmentée des complications hémorragiques surtout si associée à une
mutation de VKORC1. Plus de 50% de la variabilité de la dose est expliquée par ces 2 polymorphismes.
➢ Des AINS (Anti Inflammatoire Non Stéroïdiens) : prédisposition génétique à des saignements gastriques. (il ne
faut pas prendre les anticoagulants oraux avec les AINS).
Variations alléliques : 1*1* est pour un métaboliseur rapide alors que 1*2, 1*3 sont métaboliseur intermédiaire.
Réactions de phase II :
➢ Utilisation d’un groupe fonctionnel pour former une liaison covalente avec une molécule fortement hydrosoluble
➢ Les réactions de la phase II, c’est pour la conjugaison des médicaments pour les rendre solubles dans le sang.
Ex : polymorphisme génétique N-acétylase (NAT) : phase II
Métaboliseurs rapides et lent de l’isoniazide (antituberculeux) :
Existence de 2 populations avec des vitesses d’élimination de l’isoniazide très différentes. Causé par un
polymorphisme dans l’expression d’une enzyme N-acétylase (NAT) qui métabolise l’isoniazide
➢ A droite => métaboliseur rapide (NAT rapide a métabolisé rapidement médicament donc risque d’être inefficace)
➢ A gauche => métaboliseur lent. Au milieu c’est l’état normal

Cancer du côlon :
Viande rouge très cuite + activité du CYP1A2 élevé + statut acétyleur rapide (NAT2) = Risque élevé cancer du côlon
Le but de la pharmacogénétique : médecine préventive ; traitement à la carte
Conclusion
La pharmacogénétique étudie les différences de réactions aux médicaments (efficacité, effets indésirables ou toxiques)
qu'ont les individus, directement liées aux variations dans les séquences d'ADN (SNPs).
Des études montrent que l’analyse de marqueurs génétiques peuvent prédire l’efficacité et la toxicité des médicaments
et donc améliorer le rapport coût-efficacité de la prise en charge des patients.
La Pharmacogénétique et la pharmacogénomique restent des disciplines encore en phase essentiellement exploratoire,
un accroissement de leur application dans les soins de santé est attendue (montée en puissance avec le génotypage des
enzymes)