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On distingue d'une part les anesthésiques administrés par inhalation, représentés essentiellement par les agents halogénés
et d'autre part les anesthésiques injectables, avec seulement quatre médicaments encore commercialisés en France. Quelle
que soit la voie d’administration, tous ces agents ont un délai d'action court, permettant d'obtenir une perte de conscience en
quelques dizaines de secondes.
A l’arrêt de l’administration, la survenue du réveil varie avec la durée d’administration et le médicament utilisé. Une
caractéristique des agents inhalés est que le monitorage de la concentration télé-expiratoire permet de connaître en
permanence la concentration sanguine du médicament. Les mécanismes d’action sont communs ou proches, consistant
essentiellement en la potentialisation de l'activité de canaux ioniques de type inhibiteur au niveau post-synaptique
intracérébral.
Les effets indésirables communs à tous les médicaments sont surtout la dépression cardiaque et respiratoire. Il existe
cependant des différences pharmacologiques entre chacun de ces agents, permettant d’identifier des indications
préférentielles et des contre-indications spécifiques à certains d’entre eux.
Item(s) ECN
136 (R2C) : Anesthésie locale, locorégionale et générale
330 (R2C) : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant:
Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant
Médicaments existants
1- Anesthésiques par inhalation :
2-Anesthésiques intraveineux :
Thiopental (Thiopental®)
Etomidate (Hypnomidate®, Etomidate Lipuro®)
Propofol (Diprivan®, Propofol®)
Kétamine (Eskesia®, Kétamine®)
Curares (/medicaments/par-specialites/item/curares)
Opiacés (/medicaments/par-specialites/item/opiaces-les-points-essentiels)
Benzodiazépines (/medicaments/par-specialites/item/benzodiazepines)
Dexmédétomidine (Dexdor®)
Bien que les mécanismes d’action des anesthésiques généraux ne soient encore que partiellement élucidés, nous savons que
les cibles moléculaires des anesthésiques sont des canaux ioniques post-synaptiques, couplés à des récepteurs GABA-A. Les
anesthésiques potentialisent l’activité innhibiteur du GABA par co-stimulation de ses récepteurs. Ce mécanisme aboutie à une
augmentation de la probabilité de l’ouverture d’un pore perméable au chlore, une hyperpolarisation membranaire et
une diminution de l’excitabilité cellulaire.
La dexmédétomidine possède un mécanisme d'action particulier : c'est un agoniste selectif du recepteur α2-adrénergique. Ce
mécanisme aboutie à une diminution de la libération de noradrénaline au niveau des terminaisons nerveuses et une
diminution de la stimulation du locus coerolus (principal noyau noradrénergique, situé au niveau du tronc cérébral).
L’amnésie, la perte de conscience, l’immobilité lors des stimulations douloureuses répondent probablement à ces
mécanismes d’actions.
Les effets indésirables des anesthésiques généraux passent aussi essentiellement par ces mécanismes. Par exemple, les
effets cardiaques sont la conséquence d’interactions avec les canaux ioniques, en particulier calciques et potassiques.
Selon la dose utilisée, l'anesthésie est plus ou moins profonde, permettant la réalisation de gestes plus ou moins douloureux
ou invasifs et s'accompagnant d'effets pharmacodynamiques (en particulier respiratoires et cardiovasculaires) plus ou moins
importants. A l'exception de la kétamine et du protoxyde d'azote, les anesthésiques généraux n'ont pas de propriétés
antalgiques.
Certains anesthésiques sont aussi utilisés pour la sédation en réanimation (en particulier le propofol) et pour le traitement de
l'état de mal convulsif et de certaines hypertensions intracrâniennes (en particulier le thiopental).
La puissance anesthésique des agents administrés par inhalation est décrite par les concentrations alvéolaires. Le
paramètre le plus utilisé est la "concentration alvéolaire minimale 50" (CAM 50) qui correspond à la concentration alvéolaire
(à l'équilibre, voir pharmacocinétique) pour laquelle la moitié des patients n'ont pas de réaction motrice à un stimulus
douloureux calibré. La CAM 50 chez l'adulte jeune respirant de l'oxygène est de 0,75 %, 1,15 %, 2,0 %, 6,0 % et 104 %
respectivement pour l'halothane, l'isoflurane, le sévoflurane, le desflurane et le protoxyde d'azote. La CAM 50 très élevée du
protoxyde d'azote (on ne pourrait anesthésier un sujet par le seul protoxyde d'azote que dans une chambre hyperbare)
témoigne de sa faible puissance anesthésique. On l'utilise en fait uniquement pour ses propriétés analgésiques et en
complément d'autres anesthésiques.
Avec la plupart des anesthésiques intraveineux, la dépression de l'activité électrique s'accompagne d'une diminution
concentration-dépendante du débit sanguin et du métabolisme cérébral, sans modification du couplage métabolisme – débit.
Les anesthésiques halogénés, en revanche, maintiennent ou augmentent le débit sanguin cérébral alors que le métabolisme
diminue, traduisant donc une modification du couplage métabolisme - débit.
La kétamine possède un profil particulier. Elle entraîne en effet une anesthésie de type "dissociatif" (dissociation entre les
systèmes thalamocortical et limbique) où le patient est dans un état proche de la catalepsie, indifférent au monde extérieur
mais gardant les yeux ouverts et des mouvements des extrémités sans relation avec une éventuelle stimulation douloureuse.
La kétamine augmente le débit sanguin cérébral et la pression intracrânienne.
La pharmacocinétique des agents intraveineux est décrite par les paramètres habituels pour cette voie d'administration (voir
Tableau 3). Après injection unique, la distribution très rapide aux tissus richement vascularisés (dont le cerveau) détermine la
vitesse d'installation de l'anesthésie ; toujours après injection unique, la survenue du réveil est totalement indépendante de la
demi-vie d'élimination (métabolisme hépatique), mais liée à la redistribution depuis les zones richement vascularisées vers
les muscle et la graisse.
L'évolution des concentrations à l'arrêt d'une utilisation en injection continue dépend à la fois (et préférentiellement) des
phénomènes de redistribution et du métabolisme hépatique. Pour la décrire, on utilise la demi-vie "contextuelle", définie
comme le temps nécessaire pour observer une diminution donnée (généralement 50%, voire 80 %) de la concentration
sanguine ou cérébrale de l'agent anesthésique après maintien d'une concentration constante pendant des durées
d'administration variables (voir tableau).
La pharmacocinétique de la dexmédétomidine est caractérisée par une forte liaison aux protéines plasamatiques, une
métabolisation par les cytochromes P450 et par glycuronoconjugaison. Sa demi-vie d'élimination est de 2,5h.
FA/FI (10) : rapport de la fraction alvéolaire sur la fraction inspirée après une administration de 10 minutes.
FA/FA (0-10) : fraction alvéolaire 10 minutes après arrêt de l’administration rapportée à la valeur au moment de l’arrêt.
t1/2: demi-vie ;
g : distribution rapide ;
a : distribution lente ;
b : élimination ;
Cl E : clairance d'élimination.
Protoxyde d'azote
- Absolues : épanchements aériques non drainés (risque de surpression par diffusion rapide du protoxyde d'azote dans la
cavité) : pneumothorax, bulles d'emphysème ; exposition continue de plus de 24 heures (risque potentiel de toxicité
médullaire) ; chirurgie des voies aériennes au laser (gaz comburant).
- Relatives : déficit en vitamine B12, occlusion intestinale avec distension gazeuse majeure, chirurgie à risque élevé d'embolie
gazeuse, chirurgie de l'oreille moyenne, hypertension intracrânienne
Halogénés
Thiopental
- Absolue : porphyrie aiguë intermittente, allergie prouvée au thiopental
Propofol
- Absolue : allergie prouvée au propofol,; sédation chez l'enfant de moins de 15 ans
Etomidate
- Absolue : allergie prouvée à l'étomidate ; sédation en réanimation (cf. effets indésirables)
Kétamine
- Absolue : allergie prouvée à la kétamine, porphyrie aiguë intermittente, hypertension intracrânienne.
- Relative : éthylisme, hyperthyroïdie, maladie psychiatrique, insuffisance coronarienne, insuffisance cardiaque, hypertension
artérielle non équilibrée, plaie ou hypertension du globe oculaire
Concerant la dexmédétomidine, les contres-indications sont les suivantes : allergie prouvée à la dexmédétomidine, BAV du
2ème ou 3ème degré non appareillé, hypotension non controlée, maladie cérébrovasculaire, admistration en bolus IV.
Effets indésirables
Un risque de réaction anaphylactique, potentiellement létale, existe avec tous les anesthésiques intraveineux. Ce risque est
cependant très faible, la première cause d'anaphylaxie peranesthésique étant représentée par les curares (/medicaments/par-
specialites/item/curares). Par ailleurs, les anesthésiques ont en commun des effets indésirables dose dépendants, portant en
particulier sur les systèmes respiratoires et cardiovasculaires. L'importance de ces effets est variable d'un médicament à
l'autre (Tableaux 4 et 5), avec une mention particulière pour la kétamine dont les effets sont souvent très différents de ceux
des autres médicaments. En pratique, le risque de dépression respiratoire impose de disposer de tout le matériel nécessaire à
l'assistance ventilatoire avant de débuter une anesthésie. L'effet indésirable hémodynamique le plus fréquent est la survenue
d'une hypotension artérielle par surdosage modéré, le plus souvent de courte durée.
Il existe par ailleurs des effets indésirables spécifiques à chaque médicament ou classe de médicament :
- Protoxyde d'azote : effets sur l'hématopoïèse et la synthèse de myéline en cas d'administration répétée ou prolongée (> 24
h) ; augmentation temporaire de la pression et/ou des volumes des cavités aériques (cf. contre-indications).
- Halogénés : hépatites graves (quasi-exclusivement avec l'halothane ; incidence estimée à 1 / 35 000 anesthésies) ;
néphrotoxicité possible (sévoflurane)
- Thiopental : ischémie distale en cas d'injection intra-artérielle, nécrose tissulaire en cas d'injection extra-veineuse.
- Propofol : rare "syndrome de perfusion du propofol", associant état de choc, insuffisance cardiaque, rhabdomyolyse et
acidose lactique, parfois mortel, observé surtout chez l'enfant, pour des posologies > 5 mg/kg/h pendant plusieurs dizaines
d'heures.
Il existe enfin, pour les anesthésiques intraveineux, des effets secondaires "mineurs", mais dont l'incidence varie d'un agent à
l'autre et qu'il est important à prendre en compte pour l'utilisation quotidienne (Tableau 6).
Les principaux effets indésirables de la dexmédétomidine sont l'hypotension, la dépression respiratoire et la bradycardie.
- Thiopental : agent d'induction de référence (notamment pour les anesthésie en urgence, quand le patient n'est pas à jeun).
- Propofol : agent d'induction et d'entretien de l'anesthésie intraveineuse (le plus utilisé actuellement) ; situations à risque
élevé de nausées ou vomissements postopératoires
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