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LES BENZODIAZEPINES 5 année pharmacie (UMMTO) Dr SADOU

Les Benzodiazépines

I- Introduction
Les benzodiazépines sont des Psycholeptiques, nooleptiques; sédatifs psychiques, ralentissant
l'activité du système nerveux.
Tranquillisants mineurs (anxiolytiques : indiqué pour le traitement de l’anxiété*)
*L’anxiété: état émotionnel désagréable se manifestant par plusieurs symptômes psychologiques (ex:
nervosité, peur diffuse, sentiment de problèmes imminents) et physiques (ex: tremblements, nausée,
palpitations cardiaques, essoufflements

II- Historique :
 L’usage thérapeutique des benzodiazépines remonte aux années 1960.
®
 Depuis 1952, la seule molécule anxiolytique était le méprobamate (Equanil )
 l ‘arrivée des benzodiazépines marqua un tournant dans la prise en charge des états anxieux et des
®
troubles phobiques. La première benzodiazépine fut le Librium (1961), relayée en 1964 par le
®
diazépam (Valium ), qui reste la référence. Depuis, de nombreuses autres molécules ont été
fabriquées ;

III- Relation structure activité :

La structure de base est : noyau benzénique et un hétérocycle azoté (1.4 benzodiazépines)

Les atomes d’azote possèdent 3 positions : 1.4, 1.5 ou 3.4

Le cycle A : le X : un groupement attracteur d’électron : résultat : augmentation de l’activité de la

benzodiazépine : - Dérivés nitrosés : hypnotiques (Nitrazépam, Flunitrazépam)
- Dérivés halogénés : anxiolytiques.
CF3 > NO2 > Br > Cl > OCH3 > CH3
Le cycle B:
 un méthyl en N1: augmentation de l’activité
 R3= groupement carboxylique : pro-drogues Décarboxylation Métabolites
actifs

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Le cycle C : groupement actif, Sa suppression engendre une perte d’activité ( Flumazénil ).

Sa substitution en ortho par un halogène (F>Cl) entraine une augmentation de l’activité

La substitution peut également avoir des effets sur la demi-vie des molécules.
Si en position 3, il y a substitution par un groupement électronégatif (groupement hydroxyle par
exemple), cela entraînera une augmentation de polarité et donc une élimination plus rapide par
glucuronoconjugaison

IV- Cinétique :
A- absorption: Bases faibles
Voie orale : résorption rapide et complète au niveau du tractus intestinal.
Voie IM : résorption irrégulière moins complète et + lente que la V.O
Voie IR : intéressante chez l’enfant
 Pic plasmatique : délai variable 1h (diazépam et chlorazépate), 4h pour le Prazépam.
 Liaison aux protéines plasmatique >85%.
 Volume de distribution élevé : BZD (grande lipo-solubilité) fortement absorbés au niveau des
tissus, traversent la BHE et la BP, passage dans le lait maternel

B- Métabolisme : Essentiellement hépatique :

 métabolites primaires plus actifs.

Ex : Nordazépam: N-desméthyldiazépam (1/2 vie + longue).
 métabolites conjugués inactifs : Principales modifications métaboliques:
 Hydroxylation en C3 ;
 Conjugaison (surtout à l’acide glucuronique).
 Elimination des substituants sur le cycle B.

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C- Elimination
 élimination rénale après métabolisation,
 Une faible fraction : voie biliaire, également dans le lait maternel, 3% sous forme inchangée.
 Elimination des BZD retardé : obèses, vieillards, Nnés, insuffisance hépatique, inhibiteurs de
cyt P450.
 ½ vie d’élimination variable selon la molécule :
 Selon 1/2vie, on distingue 3 groupes de BZD:
 1/2vie courte (<5h) : Triazolam.
 1/2vie intermédiaire (5-20h) : Lorazépam, Bromazépam
 1/2vie longue (>24h) : Diazépam, Nordiazépam

Facteurs influençant les paramètres cinétiques :

L’âge: ralentissement résorption digestive : diminution des capacités métaboliques et excrétoires.
La Co-ingestion d’aliments diminue la résorption, d’alcool augmente la résorption du diazépam.
L’insuffisance hépatique et rénale

V- Mécanisme d’action :
Le mode d'action des BZD consiste à potentialiser l'effet inhibiteur du GABA par fixation allostérique
sur son récepteur. Elles vont ainsi augmenter la fréquence d'ouverture du canal chlore (induisent un
courant entrant Cl- hyperpolarisant et donc, inhibiteur) et augmenter ainsi l'activité inhibitrice du
GABA dès lors qu'il est fixé sur ses récepteurs.
 La Liaison BZD-Rcp GABA : Spécifique; Réversible et Saturable

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Effet pharmacologique des BZD : Les benzodiazépines possèdent des propriétés pharmacologiques
communes: anxiolytique, sédative, amnésiante, myorelaxante, anticonvulsivante.
 Activité anxiolytique est réelle, puissante. Elle se traduit par l’amélioration des manifestations
psychiques et somatiques (hyperactivité neurovégétative). Cette action est rapide
 L’effet sédatif est à l’origine de la somnolence provoquée par les BZD, contrairement à l’effet
anxiolytique, la sédation est soumise à une tolérance rapide puisqu’elle s’atténue en quelques jours.
L’effet sédatif est d’autant plus puissant que la demi-vie d’élimination du produit est courte. Pour une
action purement anxiolytique on choisira donc préférentiellement des BZD de T1/2 élevée.
 Effets anticonvulsivants: empêche l’apparition des convulsions cloniques et toniques. Elle peut
entraîner la survenue paradoxale de crises convulsives en cas de sevrage trop rapide après
imprégnation chronique à forte dose. Ex : Diazépam, Clonazépam Clobazam.
 Effets myorelaxantes: Les BZD diminuent le tonus des fibres striées. Myolastan®.
Les effets anxiolytique et sédatif expliquent la dépendance physique et psychique induite.

Effets utiles en clinique : Les BZD sont employées dans :

 l’anxiété primitive (anxiété généralisée, angoisse aiguë), l’anxiété symptomatique d’un autre
trouble (troubles névrotiques, phobie, psychose, dépression)
 les affections organiques où l’anxiété peut jouer un rôle étiologique ou aggravant.
 Dans les réactions anxieuses du sevrage alcoolique.
 Leurs propriétés myorelaxantes justifient leur utilisation dans les contractions musculaires
importantes notamment celles de l'épilepsie et du tétanos.
 Leurs propriétés sédatives et anxiolytiques sont utilisées en anesthésiologie et dans le cadre
de prémédication pour certaines explorations paracliniques, endoscopiques notamment.
 Trouble du comportement lié à un sevrage à un toxique,

VI- Toxicité :
a. T. aiguë :

Molécule Doses toxiques : Adultes Doses toxiques : Enfants

Diazépam, Clorazépate 500mg 5mg/kg
Lorazépam(Témesta) 100mg 1mg/kg
Flunitrazépam 20mg 0.02mg/kg

 Aggravation des effets sédatifs (somnolence, obnubilation coma calme, hypotonique).
 Dépression respiratoire rare
 Troubles cardiovasculaires (hypotension surtout avec BZD d ’action rapide).
L’intox seule aux BZD est rarement mortelle
b- T. chronique :
 TRT prolongé, toxicomanie
 Les effets peuvent être importants:
-Troubles de la vigilance;
-Altération performances physiques;

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-Sujets âgés : confusion mentale, hypotonie musculaire;
-Troubles de la concentration, amnésie;
-État dépressif;
-Effets paradoxaux (insomnie)
Toxicomanie et dépendance : Dépendance psychique et risque de dépendance physique.
L’Arrêt brutal du TRT donne un syndrome d’abstinence (hallucinations, anxiété, tremblements...)
Il faut diminuer progressivement la dose en fin de TRT.

VII - Traitement :
TRT symptomatique : Suffisant dans la majorité des cas.
 Si coma : intubation trachéale et ventilation assistée.
 Diurèse osmotique neutre peut accélérer l’élimination.
TRT évacuateur :
 LG : en cas de prise très récente d’une quantité très élevées absence de contre-indication
 50 gr de charbon activé
TRT spécifique :
Flumazénil (Anéxate®) s/f injectable (ampoules de 5ml=0.5mg et 10ml=1mg).
 Antagoniste pur et spécifique des BZD au niveau des récepteurs cérébraux.
-Effet rapide et spectaculaire en 30s à 3mn.
-Injections successives de 0.2 à 0.3mg IV jusqu'à levée de la dépression respiratoire et réveil.
-Bonne tolérance, à part quelques nausées et vomissements.

VIII-Toxicologie analytique :
a. Dépistage :
 test EMIT (enzyme multiplied immunoassay technic) sur plasma ou urine
Méthode rapide.
Elle peut donner un résultat semi-quantitatif.
d. Dosage :
Diazocopulation:
 Hydrolyse acide et à chaud BZD et leur métabolites donne une amine aromatique
diazocopulable de coloration violette qu’on peut caractériser et quantifier /
spectrophotométrie à 550 nm.
 Réaction croisée avec le paracétamol (également diazocopulable).
Dosage par CPG-SM.
Dosage par HPLC.