Intoxication aux Benzodiazépines

Plan

I. Introduction

II. Etiologie des intoxications

III. Rappel: Structure et pptés pharmacologiques

IV. Mécanisme d’action toxique

V. Toxicocinétique

VI. Symptomatologie de l’intoxication

VII. Traitement de l’intoxication

VIII.Recherche Identification dosage

 I- Introduction
L’arrivée des benzodiazépines sur le marché des médicaments au début des année 1960 a été
une avancée importante.

Elles constituaient des produits présentant un rapport bénéfice/risque plus favorable que les
barbituriques utilisés jusque-là et qui étaient des substances potentiellement létales et
Addictogènes.

À dose thérapeutique, les benzodiazépines ont la réputation de présenter une faible toxicité.(si
elles ne sont pas combinées à d’autres substances causant des dépressions respiratoires) et de

provoquer peu d’effets secondaires et d’interactions médicamenteuses.

 II- Rappel: Structure et pptés pharmacologiques
L’acide γ-aminobutyrique (GABA) est le principal neurotransmetteur ‘’inhibiteur du SNC’’
Système nerveux central.

Il exerce ses effets par l’intermédiaire du récepteur GABA ( Cortex, Tronc cérébral, Noyaux gris
centraux). Ce récepteur GABA comporte plusieurs sites récepteurs capables de reconnaître des
substances pharmacologiquement actives dont les benzodiazépines et les barbituriques.
Mode de fonctionnement du récepteur GABA
Structure chimique de base des Benzodiazépines
 Classification des BZD en fonction des indications
A.BZD anxiolytiques
1)Oxazépam = SERESTA
2)Bromazépam = LEXOMIL
3)Alprazolam = XANAX
4)Chlorazépate = TRANXENE
B.BZD hypnotiques
1)Nitrazépam = MOGADON
2)Témazepam = NORMISON
3)Loprazolam = HAVLANE
4)Triazolam= HALCION
C.BZD antiépileptiques / Anticonvulsivants
1)Clonazépam = RIVOTRIL
2)Clobazam = URBANYL
3) Diazépam = VALIUM
D.BZD anesthésiques
1)Midazolam = HYPNOVEL
2)Flunitrazépam = ROHYPNOL
Effets des Benzodiazépines
 III- Mécanisme d’action toxique
1) Effets dépresseurs du SNC par l’activation du GABA

Site de fixation des BZD dans le complexe récepteur du GABA

Ouverture du canal Cl -

Hyperpolarise le neurone ( perturbation de la conduction nerveuse)

Effets dépresseurs
 IV- Toxicocinétique
Absorption : Elle intervient en général très rapidement selon la voie d’administration: Complet /
VO; plus lente IM; rapide de complète /IV.

Distribution : la fixation protéique peut atteindre 80% au niveau sanguin ( fraction libre 2 à 35 %).
En raison de leurs Lipophilie les BZD traversent la BHM ( Barriere hémato-méningée).

Métabolisme : ils subissent un métabolisme oxydatif suivi de désalkylation, d’hydroxylation et

d’une conjugaison enfin.

Elimination: principalement par les urine où l’on trouve une faible pourcentage de forme
inchangées mais surtout de métabolites. les benzodiazépines peuvent être sécrétées dans le lait,
la sueur et les cheveux.
 V- Symptomatologie de l’intoxication
Intoxication aigue :
La dose toxique est de ≥ 50 mg chez le jeune enfant , ≥ 500 mg chez l’Adulte.

Le surdosage ou l’intoxication aigue se manifeste par une aggravation des effets sédatifs sur le
système nerveux central, avec somnolence, Obnubilation, pouvant conduire au coma on observe
assez rarement une dépression respiratoire ( sauf avec le flunitrazepam), des troubles
cardiovasculaires, une hypotension.

L’intoxication aux BZD seules est rarement mortelle: le risque le plus élevé intéresse les sujets
âgées et les BZD à action rapide. Mais lorsqu’il s’agit d’une poly-intoxications le pronostic est
mauvais.

Par exemple : BZD + ( Antidépresseurs , Alcool, Barbituriques, et autres hypnotiques,

neuroleptiques …etc.)
Intoxication chronique :
Les effets secondaires des benzodiazépines peuvent être augmentés :Trouble de la vigilance,
altération des performances physiques.

L’ingestion simultanée des boissons alcoolisées et de benzodiazépines (Exemple???) provoquerais

«une soumission médicamenteuse» favorable aux agression sexuelles.

Les effets sur l’ humeur peuvent révéler un état dépressif : hostilité, agressivité, insomnie, ce qui
justifie l’arrêt du traitement.

 Chez le sujet âgé : confusion mentale, hypotonie musculaire pouvant entrainer des chutes.

 Autres effets: Hypersalivation, incidents cutanés, dans certains cas (injection de Diazépam / IV)
risque de gangrène et d’Ischémie.
Toxicomanie et dépendance :

Les benzodiazépines peuvent engendrer une dépendance psychique et physique dans le 3 à 10

jours qui suivent l’arrêt du traitement prolongé.

Un véritable syndrome de sevrage « abstinence » peut s’installer il se manifeste par des crise

d’anxiété, hallucination visuelle, paresthésie, trouble de l’équilibre, des crampes, tremblement ,

douleurs musculaires, céphalées….etc.

La prévention du syndrome de sevrage est difficile, il faut surtout à la fin du traitement prendre

soin de réduire progressivement la posologie.

 VI - Traitement de l’intoxication
Le traitement est le plus souvent symptomatique:

 Lavage gastrique + charbon activé pour retarder l ’absorption, si le toxique est connu début

 Pour le coma : réanimation respiratoire et cardiovasculaire

 Diurèse osmotique : Mannitol et Glycose hypertonique pour augmenter l’elimination urinaire tout en
contrôlant l’equilbre acidobasique.

Le traitement Antidotique : Flumazenil = Anexate

Une Imidiazobenzodiazépine qui deplace les BZD de leurs recepteurs de façon comptétive apres
administration en perfusion veineuse à raison de 0,2 à 0,5 mg/min, le rtour à la conscience peut
survenir en 5 minutes. Par ailleurs à par quelques nausées ou vomissements possibles le Flumazenil
présente une bonne tolérance
Le flumazénil est indiqué dans les intoxications isolées aux benzodiazépines et molécules
apparentées avec présence d’un coma nécessitant une assistance ventilatoire.

Le flumazénil peut être utilisé comme test diagnostique et/ou thérapeutique lorsque le tableau clinique
et ECG est compatible avec une intoxication aux benzodiazépines et en l’absence de

complications et de contre-indication.
 Recherche Identification dosage
Les benzodiazépines sont des bases faibles, insolubles dans l’eau, solubles dans solvants organiques.
Leurs méthodes de recherche en toxicologie analytique comprend :

Le dépistage : il peut être pratiqué dans le liquide de lavage gastrique le plasma, l’urine, ou l’extrait
methanolique du sang total.

Isolement : les BZD peuvent être extraites des milieux biologiques ( Sang , Urine ) par l’éther ou un
autre solvant approprié. Les phase organiques recueillies sont évaporées et les résidus repris dans un
solvant sont prêts à l’indentification.

Identification:

Si les résidus sont importants, ils peuvent être repris par HCl 2N et soumis au spectrophotométrie UV à
240 et à 285 nm deux pics d’absorption, caractéristique des BZD. Applicable au LG

Chromatographie sur couche mince (CCM): isolement par extraction/ solvant org ou par absorption
( sur charbon ou sur résine) puis élution, migration et révélation par hydrolyse.
Dosage:

 CPG : technique de choix les BZD sont extraites par l’éther, le résidu hydrolysé est méthyle
avant injection. On peut utiliser plusieurs types de détecteurs ( FID, ECD).

 HPLC : sur silice et détection UV c’est aussi une technique majeure.

 Colorimétrie:

Extraction par le CH2CL2 dichlorométhane; puis hydrolyse à 100°C par HCl, réextraction de la
phase aqueuse par le tétrachlorure de carbone. Apres évaporation, la coloration obtenue est
lue au spectrophotomètre à 550 nm.