Archives de pédiatrie 13 (2006) 284–292

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Mise au point

Épilepsies néonatales et erreurs innées du métabolisme

Neonatal epilepsy and inborn errors of metabolism
N. Bahi-Buisson a,b,*, K. Mention a, P.L. Léger a, V. Valayanopoulos a, R. Nabbout a,b,
A. Kaminska d, P. Plouin c, O. Dulac a,b, P. de Lonlay a, I. Desguerre a
a
Service de neuropédiatrie et maladies métaboliques, hôpital Necker–Enfants-malades,
Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 149, rue de Sèvres 75015 Paris, France
b
Inserm, Université René Descartes, U 663, 75005 Paris, France
c
Service d’explorations fonctionnelles, hôpital Necker–Enfants-malades, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, Paris, France
d
Service d’explorations fonctionnelles, hôpital Cochin–Saint-Vincent-de-Paul, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, Paris, France
Reçu le 18 juillet 2005 ; accepté le 17 octobre 2005
Disponible sur internet le 15 décembre 2005

Résumé
Les maladies métaboliques représentent une cause fréquente de maladie neurologique. L’épilepsie néonatale domine rarement le tableau
clinique qui comprend le plus souvent d’autres symptômes neurologiques tels qu’une hypotonie ou des troubles de la vigilance. Dans la plupart
des cas, l’épilepsie associée à une erreur innée du métabolisme est caractérisée par des crises polymorphes et des aspects électroencéphalogra-
phiques variés et il est difficile de les classer dans un syndrome épileptique précis. Toutefois, certains types de crises (comme les myoclonies), un
aspect électroencéphalographique particulier (tracé suppression–burst) ou un syndrome épileptique (encéphalopathie myoclonique précoce) sont
évocateurs de maladies métaboliques particulières. Le but de cette revue est d’aider le clinicien dans l’approche diagnostique de ces maladies
métaboliques à expression neurologique et d’aborder les investigations métaboliques à envisager dans ce contexte.
© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Abstract
Metabolic disorders constitute an important cause of neurologic disease, including neonatal epilepsy. Epilepsy rarely dominates the clinical
presentation, which is more frequently associated with other neurologic symptoms, such as hypotonia and/or vigilance disturbances. In most
cases, epilepsy secondary to inherited metabolic disorders presents with polymorphic clinical and electrographic features that are difficult to
classify into precise epileptic syndromes. However, specific types of seizures, such as myoclonic seizures or distinctive electroencephalographic
patterns, such as suppression burst patterns, epileptic syndrome or early myoclonic encephalopathy, may suggest a specific metabolic disease.
The aim of this article is to help clinicians in reviewing potential metabolic diagnoses and approaching metabolic evaluations.
© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Épilepsie ; Encéphalopathie myoclonique précoce ; Maladies métaboliques ; Convulsions vitaminosensibles ; Nouveau-né

Keywords: Epilepsy; Epilepsy, myoclonic; Metabolic diseases; Convulsions; Infant, newborn

1. Introduction les crises peuvent dominer le tableau clinique et s’intégrer dans

Les crises épileptiques sont rarement un symptôme révéla-
teur d’erreurs innées du métabolisme à l’exception d’un petit
nombre de maladies que nous détaillerons. Dans certains cas,
*
Auteur correspondant.
Adresse e-mail : nadia.bahi-buisson@nck.ap-hop-paris.fr
(N. Bahi-Buisson).
0929-693X/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.arcped.2005.10.024
un syndrome épileptique particulier appelé encéphalopathie
myoclonique précoce.
Les crises épileptiques du nouveau-né possèdent des parti-
cularités séméiologiques déterminées par la maturation céré-
brale : elles sont souvent partielles motrices, latéralisées ou à
bascule, associées à des troubles végétatifs ou généralisés toni-
ques, mais jamais tonicocloniques. Parfois, il est difficile de les
distinguer de l’activité motrice physiologique spontanée du
 N. Bahi-Buisson et al. / Archives de pédiatrie 13 (2006) 284–292
nouveau-né, car elles peuvent être très discrètes et réaliser un
simple arrêt d’activité (crises hypomotrices), un malaise avec
pâleur, une cyanose voire une tachycardie modérée ou encore
un simple mâchonnement. En fait, le caractère stéréotypé du
changement de comportement du nouveau-né, à début et fin
brusques, est probablement l’un des signes les plus évocateurs
de la nature épileptique de l’évènement.
Parmi les épilepsies néonatales, il existe un syndrome élec-
troclinique (association de manifestations cliniques et élec-
troencéphalographiques) fortement évocateur de maladie méta-
bolique. Ce syndrome appelé « encéphalopathie myoclonique
précoce » est caractérisé par l’association de myoclonies erra-
tiques (sursauts touchant les membres, les extrémités, le vi-
sage) et massives, et de suppression-burst sur l’électroencépha-
logramme. Ce dernier est caractérisé par la succession de
périodes d’inactivité, de bouffées diffuses de polypointes, et
d’ondes lentes de grande amplitude parfois asynergiques
(Fig. 1). Les décharges critiques qui accompagnent les myoclo-
nies ne modifient pas le caractère périodique de ces altérations
intercritiques [1]. Dans l’encéphalopathie myoclonique pré-
coce, on peut aussi observer d’autres types de crises, cloniques
focales ou encore des spasmes toniques.
Fig. 1. Encéphalopathie myoclonique précoce.
Aspect électroencéphalographique caractéristique alternant des périodes
d’inactivité où le tracé est plat et des bouffées diffuses de polypointes et
d’ondes lentes de grande amplitude.
Tableau 1
Classification des convulsions néonatales en fonction de leur mécanisme pathogénique GLUT-1 : transporteur de glucose ; SSADH : succinic semi-aldéhyde
déhydrogénase ; O-glycosylation
Mécanisme
Déficit énergétique
Intoxication endogène
Trouble du métabolisme des neurotransmetteurs
Malformations cérébrales associées
Dépendance vis à vis d’un cofacteur ou d’une vitamine
285
Les mécanismes pathogéniques de ces épilepsies néonatales
d’origine métabolique sont variables en fonction du bloc enzy-
matique qui caractérise la maladie métabolique (Tableau 1).
Schématiquement, on distingue 5 sous-groupes :
● en rapport avec un déséquilibre entre les influx neuronaux
excitateurs et inhibiteurs par modification des voies métabo-
liques des neurotransmetteurs ;
● en rapport avec un déficit de synthèse d’acide aminé essen-
tiel comme la sérine ;
● conséquences d’un déficit énergétique, notamment en glu-
cose, le carburant essentiel du cerveau ;
● conséquence d’une intoxication endogène comme dans l’hy-
perammoniémie ;
● en rapport avec des malformations cérébrales secondaires à
l’expression anténatale du défaut métabolique.
Dans cet article, nous choisissons de distinguer 2 groupes
d’épilepsies néonatales associées à des erreurs innées du méta-
bolisme. Les formes curables, accessibles dès le diagnostic à
un traitement spécifique, et les formes non accessibles à un
traitement immédiat mais dont le diagnostic est facile en néo-
natalogie. Ce mode de classification, selon le caractère curable
ou non, est probablement le plus utile en pratique usuelle pour
le pédiatre néonatalogiste.
2. Formes curables d’épilepsies néonatales associées
à une erreur innée du métabolisme
2.1. Épilepsies vitaminosensibles
2.1.1. Convulsions pyridoxinodépendantes
et pyridoxalphosphate dépendantes
Les convulsions pyridoxinodépendantes (ou B6 sensibles) et
pyridoxal-phosphate dépendantes (lié à un déficit en pyridox
(am)ine-phosphate-oxygenase) sont à l’origine d’encéphalopa-
thies épileptiques sévères, précoces et à début anténatal. Bien
que leurs bases moléculaires et leur mécanisme pathogénique
soient encore assez mal compris, elles sont en partie en rapport
avec un défaut d’activation de la glutamic acid décarboxylase
Erreur innée du métabolisme
Hypoglycémie
Déficit en GLUT1
Déficits de la chaîne respiratoire mitochondriale
Aminoacidopathies
Aciduries organiques
Déficits du cycle de l’urée
Hyperglycinémie sans cétose
Déficit en SSADH
Déficit en GABA transaminase
Maladies peroxysomales (syndrome de Zellweger)
Déficits de O-glycosylation
Déficit en Biotinidase
Épilepsie pyridoxine-dépendante et pyridoxal-phosphate-dépendante
Convulsions sensibles à l’acide folinique
286 N. Bahi-Buisson et al. / Archives de pédiatrie 13 (2006) 284–292
Fig. 2. Métabolisme cérébral du GABA.
Les traits indiquent les différents blocs métaboliques identifiés (1) déficit en
pyridoxine ; (2) déficit en pyridox(amine) phosphate oxygénase ; (3) déficit en
GABA transaminase ; (4) déficit en SSADH (Succinic semi-aldéhyde
déhydrogénase).
(GAD), enzyme responsable de la synthèse d’acide gamma-
aminobutyrique (GABA) via la transformation du glutamate
en GABA. Ce défaut de synthèse de GABA dans le système
nerveux central est probablement à l’origine d’une hyperexci-
tabilité cérébrale, responsable des convulsions pyridoxino- et
pyridoxal-phosphate dépendantes (Fig. 2). En outre, le pyrido-
xal-phosphate est impliqué dans de nombreuses réactions enzy-
matiques du système nerveux central, en particulier dans la
transamination et la décarboxylation des amines biogéniques,
Fig. 3. Convulsions Pyridoxinodépendantes. 3a : tracé intercritique caractérisé par des ondes lentes delta rythmiques de grande amplitude ; 3b : crise focale temporale
droite (souligné) associé des myoclonies ; 3c : spasmes épileptiques en salve.
tels que la noradrénaline et la sérotonine [2] et dans la dégra-
dation de la glycine et la thréonine [3].
2.1.1.1. Convulsions pyridoxino-dépendantes. Les convulsions
pyridoxino-dépendantes ont été identifiées en 1954 [4]. Il s’agit
d’une pathologie extrêmement rare dont la prévalence est esti-
mée à 1/600 000 à 1/300 000 [5]. On distingue les formes clas-
siques dont le début est probablement anténatal, autour du troi-
sième trimestre de grossesse, et les formes plus rares, atypiques
et tardives qui peuvent débuter jusqu’à 3 ans [5]. Le mode de
présentation habituel est une encéphalopathie néonatale se ma-
nifestant chez un nouveau-né irritable, trémulant en perma-
nence, et hyperexcitable au moindre stimulus sensitif, avec
des troubles végétatifs tels qu’une détresse respiratoire, une
distension abdominale et des vomissements. Dans un tiers des
cas, il existe une notion de souffrance fœtale aiguë, pouvant
donner un tableau clinique évocateur d’encéphalopathie néona-
tale anoxo-ischémique [6]. Les premières crises apparaissent
entre 30 minutes et 3 jours de vie. La séméiologie de ces crises
est très variable, à type de crises partielles, atoniques, myoclo-
niques ou encore de spasmes. Aucune crise n’est spécifique
mais cette association de crises variées d’apparition très pré-
coce, extrêmement fréquentes et confinant à l’état de mal chez
un nouveau-né est si particulière qu’elle oriente le diagnostic
[7]. Ces crises sont habituellement résistantes à tous les traite-
ments antiépileptiques, mais il a été observé dans quelques cas,
une sensibilité transitoire aux benzodiazépines (Diazépam) ou
aux barbituriques (phénobarbital) qui peut être déroutante. Le
profil électroencéphalographique le plus évocateur est caracté-
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risé par des ondes lentes delta rythmiques de haut voltage as- PNPO perturbe le métabolisme des neurotransmetteurs GABA
sociées à des myoclonies (Fig. 3) [7]. Dans quelques cas, il et glutamate, mais, en plus, le pyridoxal-phosphate intervient
peut exister des malformations cérébrales associées comme dans la voie de dégradation de la glycine et dans la voie de
une hypoplasie de la partie postérieure du corps calleux, une biosynthèse des monoamines biogéniques. Ainsi, le tableau cli-
hypoplasie cérébelleuse, une hydrocéphalie ou encore des ano- nique du déficit en PNPO associe des signes cliniques de
malies de la substance blanche. Le diagnostic de ces convul- convulsions pyridoxino-dépendantes, de l’hyperglycinémie
sions repose sur un test thérapeutique avec de la pyridoxine sans cétose et du déficit en acides aminés aromatiques (dopa-
(Becilan®) administrée par voie orale ou par voie intravei- mine et sérotonine) [3].
neuse. La réponse thérapeutique peut prendre quelques minutes
après l’injection de pyridoxine, aboutissant à un arrêt complet 2.1.2. Convulsions sensibles à l’acide folinique
des crises. Toutefois, cette réponse peut parfois s’accompagner Les convulsions néonatales sensibles à l’acide folinique sont
d’une dépression cérébrale produisant un malaise sévère avec aussi une cause extrêmement rare d’épilepsie néonatale phar-
bradycardie, hypotonie, apnée et un aspect isoélectrique de l’é- macorésistante [10]. Leur mécanisme pathogénique n’est pas
lectroencéphalogramme. Cette réaction négative est favorisée bien compris, mais semble être lié à un trouble du métabolisme
par l’administration par voie intraveineuse et l’association à des acides aminés biogéniques. Les crises débutent dès les pre-
des produits antiépileptiques [7]. De ce fait, nous recomman- mières heures de vie, sous la forme d’état de mal de crises
dons la voie orale, et la poursuite de l’administration de pyri- polymorphes résistantes aux antiépileptiques usuels. L’élec-
doxine pendant au moins 15 jours car si la réponse thérapeu- troencéphalogramme est lent, très discontinu, avec des pointes
tique est habituellement observée dans les 3 premiers jours, elle multifocales. Les signes cliniques associés sont une grande ir-
peut être retardée jusqu’à 15 jours après le début de l’adminis- ritabilité, des troubles du sommeil et une tétraparésie spastique.
tration. Le seul moyen de confirmer le diagnostic est d’arrêter Progressivement, se développent une surdité centrale et une
la pyridoxine 3 mois après l’arrêt des crises, de manière à dé- atrophie optique. L’imagerie cérébrale révèle une atrophie cor-
montrer la récurrence des crises en l’absence de pyridoxine. La ticale à prédominance frontotemporale et des aspects de dé-
supplémentation vitaminique doit alors être prolongée toute la myélinisation périventriculaire. Le diagnostic repose avant tout
vie avec des doses autour de 15 mg/kg par jour et un maximum sur le test thérapeutique avec l’acide folinique (Lederfoline®) à
de 500 mg/j. En l’absence de traitement précoce, ces convul- la dose de 10 mg par jour par voie orale. L’épilepsie disparaît
sions B6 sensibles évoluent vers une encéphalopathie sévère. en moyenne 24 heures après le début du traitement. Il existe un
Toutefois, même traités très précocement, les patients concer- marqueur biologique sous la forme d’un pic en chromatogra-
nés peuvent présenter à long terme des troubles de l’apprentis- phie liquide à haute performance (HPLC) lors de l’étude des
sage et du langage [6].
neurotransmetteurs dans le LCR, pic dont la nature demeure
inconnue [11].
2.1.1.2. Déficit en Pyridox(am)ine-phosphate-oxydase. Le défi-
cit en Pyridox(am)ine-phosphate-oxydase (PNPO) est une en-
2.1.3. Déficits de la voie de la biotine : holocarboxylase-
tité pathologique récemment décrite, caractérisée par une encé-
synthase et biotinidase
phalopathie néonatale, assez proche des convulsions
Le cycle de la biotine est impliqué dans de nombreuses
pyridoxino-dépendantes, résistante à la supplémentation en vi-
voies métaboliques (catabolisme des acides aminés, synthèse
tamines B6 mais sensibles au pyridoxal-phosphate [8,9]. Bien
des acides gras et gluconéogenèse) [Fig. 4]. Les déficits en
que le nombre de cas décrits soit encore très faible (5 cas), la
présentation clinique semble associer un tableau caractéristique
comportant, chez un nouveau-né de faible poids de naissance,
une hypotonie néonatale et un aspect électroclinique d’encé-
phalopathie myoclonique précoce [3]. Le diagnostic repose,
comme pour les convulsions pyridoxino-dépendantes sur un
test thérapeutique avec du pyridoxal-phosphate, à la dose re-
commandée de 30 mg/kg par jour par voie orale [8]. Toutefois,
à l’heure actuelle, le pyridoxal-phosphate n’est pas disponible
en France. Contrairement aux convulsions pyridoxinodépen-
dantes, il existe des marqueurs biochimiques du déficit en
PNPO dans le liquide céphalorachidien (LCR). En effet, on
peut retrouver une diminution de la concentration en produits
de la dégradation de la dopamine et de la sérotonine (acides
homovanillique et 5-hydroxy-indole-acétique) et une augmen-
tation de la concentration en glycine, thréonine et 3-méthoxy-
tyrosine [3]. Des études récentes ont permis d’améliorer la
compréhension des mécanismes pathogéniques impliqués dans
le déficit en PNPO. En effet, non seulement le défaut de syn-
thèse du pyridoxal 5′-phosphate par un déficit d’activité de la Fig. 4. Cycle de la biotine.
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holocarboxylase-synthase et en biotinidase sont à l’origine
d’un dysfonctionnement du cycle de la biotine, responsables
d’une encéphalopathie sévère avec épilepsie. Le recyclage en-
dogène de la biotine est diminué, différents métabolites s’accu-
mulent dans les urines et il existe une acidose lactique. Le dé-
ficit en holocarboxylase-synthase est responsable d’une forme
précoce néonatale, alors que le déficit en biotinidase se révèle
plutôt vers l’âge de 3 mois [12]. Le déficit en holocarboxylase-
synthase est à l’origine d’un coma métabolique néonatal avec
acidose lactique, associé à des crises convulsives dans 25 à
50 % des cas. Lorsque les enfants survivent, l’évolution est
proche de celle du déficit en biotinidase, avec épilepsie myo-
clonique. Les symptômes sont contrôlés par des doses fortes de
biotine, entre 40 et 80 mg par jour.
Dans le déficit en biotinidase, l’épilepsie est quasiment
constante et débute dans les 3 premiers mois de vie. Il s’agit
le plus souvent d’une épilepsie myoclonique pharmacorésis-
tante [13]. Les éléments cliniques qui doivent orienter le diag-
nostic sont la présence d’une dermatite atopique sévère, d’une
alopécie et d’une hypotonie profonde. Les crises convulsives
réfractaires au traitement antiépileptique répondent de façon
spectaculaire à de faibles doses de biotine, entre 5 et 20 mg
par jour. Le diagnostic biochimique repose sur les dosages en-
zymatiques de la biotinidase et des carboxylases sur lympho-
cytes, qui permettent de distinguer les 2 affections.
Étant donné le caractère potentiellement curable de ces en-
céphalopathies sévères, il paraît légitime d’y penser devant tout
nouveau-né présentant une épilepsie inexpliquée pharmacoré-
sistante, même dans un contexte de souffrance fœtale, et de
faire un test thérapeutique avec de la vitamine B6 orale, de
l’acide folinique et de la biotine (Tableau 2).
2.1.4. Le déficit en transporteur du glucose-GLUT1
Le déficit en transporteur du glucose, responsable d’un dé-
faut de transport du glucose à travers la barrière hématoménin-
gée, est lié à des mutations dominantes du gène GLUT1 [14]. Il
s’agit essentiellement de mutations de novo, bien que quelques
familles soient décrites avec un mode de transmission autoso-
mique dominant [15].
Il s’agit d’une maladie rare dont la forme la plus classique
est caractérisée par une épilepsie précoce pharmacorésistante
de la première année de la vie, associée à une microcéphalie
et un retard mental. Les crises sont polymorphes, assez mal
décrites dans la littérature, avec soit des chutes ou des absences
atoniques, soit des crises généralisées tonicocloniques, et le
plus souvent des myoclonies. De façon caractéristique, les cri-
ses et l’aspect électroencéphalographique s’aggravent au jeûne,
avec une augmentation des décharges de pointes focales ou
généralisées, et s’améliorent après le repas [16]. L’imagerie cé-
Tableau 2
Protocole de traitement devant toute convulsion néonatale suspecte de maladie
métabolique
Pyridoxine : 30 mg/kg par jour
Pyridoxal-phosphate : 10–50 mg/kg par jour
Acide folinique : 10 mg/jour
Biotine : 10-50 mg/jour
rébrale est habituellement normale. En l’absence de traitement,
le déficit en GLUT1 évolue vers une encéphalopathie sévère
avec des mouvements oculaires anormaux et des troubles mo-
teurs variables avec ataxie ou syndrome dystonique. L’hypoto-
nie d’origine musculaire est quasi constante. Il s’agit d’un diag-
nostic facile à évoquer sur la mise en évidence d’une
hypoglycorachie et surtout un abaissement du rapport glycora-
chie sur glycémie (inférieur à 0,3). La confirmation repose sur
un test fonctionnel (sur les érythrocytes qui expriment la pro-
téine GLUT1) et sur la recherche de mutations [17]. Le traite-
ment repose sur la mise en place d’un régime cétogène qui
apporte des corps cétoniques comme substrat énergétique alter-
natif au cerveau. Il faut éviter les traitements antiépileptiques
qui diminuent l’activité de GLUT1 comme le phénobarbital et
le diazépam [18].
2.1.5. Déficits de biosynthèse de la sérine
Les déficits de synthèse en L-Sérine sont à l’origine d’une
encéphalopathie à début anténatal potentiellement curable. Sur
les 3 déficits enzymatiques aujourd’hui connus, la forme cli-
nique la mieux caractérisée correspond au déficit en 3-phos-
phoglycératedéhydrogénase [19]. Il s’agit d’une encéphalopa-
thie à début anténatal associant microcéphalie congénitale,
retard de croissance intra-utérin, retard psychomoteur sévère
et épilepsie sévère. L’épilepsie est assez mal caractérisée, sou-
vent d’apparition secondaire, avec soit des crises toniques gé-
néralisées, soit des spasmes infantiles. L’imagerie cérébrale re-
trouve une hypomyélinisation globale [20]. Le diagnostic
repose sur la mise en évidence d’un effondrement dans le plas-
ma et dans le liquide céphalorachidien du taux de sérine à jeun
qui se majore en période postprandiale (potentialisé par le re-
pas). Les taux de glycine sont variables mais classiquement
abaissés. Le traitement par de fortes doses de L-Sérine (400–
600 mg/kg par jour) et parfois de glycine (200–300 mg/kg par
jour) s’il est précoce, permet de contrôler l’épilepsie, une re-
prise de la croissance du périmètre crânien et une reprise de la
myélinisation cérébrale.
2.2. Maladies curables associées à une décompensation
métabolique
2.2.1. Hypoglycémie
Devant toute convulsion néonatale, il convient de recher-
cher systématiquement une hypoglycémie, de la traiter le plus
rapidement possible et d’en rechercher la cause. L’hypoglycé-
mie est responsable de troubles de la conscience chez le nou-
veau-né et parfois de crises généralisées souvent prolongées.
En l’absence de traitement, des hypoglycémies prolongées ou
répétées sont responsables de lésions cérébrales dont le méca-
nisme est excitotoxique avec une nécrose qui touche en pre-
mier les neurones du gyrus denté à l’origine d’une sclérose
hippocampique [21]. Les principales causes d’hypoglycémie à
rechercher sont les hyperinsulinismes, les déficits de la glyco-
génolyse, de la bêtaoxydation des acides gras et de la néoglu-
cogenèse. Ces déficits peuvent être dépistés par un dosage sys-
tématique dans le plasma, en période d’hypoglycémie, des
lactates, des corps cétoniques, des acides gras libres, des acides
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aminés, des acylcarnitines, de l’ammoniémie, et de l’insuliné-

mie, et, dans les urines, des acides organiques et des corps
cétoniques.

2.2.2. Hyperammoniémie
Le coma hyperammoniémique n’est pas classiquement asso-
cié à des crises convulsives. Toutefois, dans certains cas, elles
peuvent être présentes mais elles sont le plus souvent précédées
par les troubles de la conscience. Les principales causes à évo-
quer sont les déficits du cycle de l’urée, et les aciduries orga-
niques (acidémie méthylmalonique et propionique). Il s’agit de
causes curables qui nécessitent un dépistage très précoce, avant
la constitution de lésions cérébrales irréversibles. La prise en
charge requière des compétences et des possibilités techniques
spécialisées, en particulier, pour les stratégies d’épuration et la
prise en charge diététique de ces patients.
2.2.3. Troubles du métabolisme des acides aminés
–– leucinose ––
Dans sa forme néonatale, la plus fréquente (75 % des cas),
la leucinose est révélée, après un intervalle libre de 2 à 5 jours,
par des manifestations digestives et neurologiques (coma avec
vomissements, refus de boire, troubles respiratoires, mouve-
ments anomaux de pédalage) dont les symptômes sont souvent
pris pour des manifestations épileptiques. D’authentiques crises
convulsives peuvent survenir qui sont le plus souvent cloni-
ques à bascule, comportant parfois des épisodes de fixité du
regard, de rotation de la tête, suivis d’un accès tonique avec
apnée. Elles sont associées à un aspect électroencéphalogra-
phique très particulier avec un « rythme en peigne » ressem-
blant à un rythme μ dans les régions centrales [22]. Il s’agit
aussi d’une cause curable nécessitant une prise en charge spé-
cialisée.
3. Maladies non curables dont le diagnostic est facile à faire
3.1. Hyperglycinémie sans cétose
L’hyperglycinémie sans cétose est un trouble de la dégrada-
tion de la glycine, neurotransmetteur excitateur du système ner-
veux central et inhibiteur du tronc cérébral et de la moelle.
Cette encéphalopathie métabolique débute dès les premières
heures de vie, avec un coma, une hypotonie massive, une té-
traplégie flasque, des myoclonies segmentaires incessantes, un
hoquet (myoclonies diaphragmatiques) et des signes d’atteinte
du tronc cérébral avec une ophtalmoplégie et des troubles res-
piratoires.
L’hyperglycinémie sans cétose est la principale cause d’en-
céphalopathie myoclonique précoce [23] (Fig. 5). L’imagerie
cérébrale peut être normale ou révéler une hypoplasie ou une
agénésie du corps calleux. Le diagnostic peut être suspecté de-
vant une élévation de la glycine (mesurée par la chromatogra-
phie des acides aminés) dans le sang et les urines. Parfois, seul
le taux dans le LCR est élevé avec un rapport de la glycine
LCR/sang supérieur à 0,08. Toutefois, l’interprétation de ce
rapport peut être délicate car 2 causes de faux positifs sont
fréquentes : un traitement par valproate (Dépakine®) et la
Fig. 5. Hyperglycinémie sans cétose.
Aspect électroencéphalographique de suppression-burst : alternance des
périodes d’inactivité où le tracé est plat (« suppression ») et des bouffées
diffuses de polypointes et d’ondes lentes de grande amplitude (« burst »).
contamination du LCR par des cellules. La confirmation du
diagnostic est obtenue par l’étude de l’activité enzymatique
du système de clivage hépatique de la glycine dans les lympho-
cytes et la recherche de mutations. Le mécanisme pathogénique
de l’hyperglycinémie sans cétose est lié à la conjonction du
pouvoir inhibiteur de la glycine sur le tronc cérébral et la
moelle, responsable de l’hypotonie massive et des troubles vé-
gétatifs et de son pouvoir excitateur sur les neurones du cortex
cérébral expliquant l’encéphalopathie myoclonique précoce.
Dans des conditions physiologiques, le site de liaison de la
glycine du récepteur N-méthyl-d-aspartate (NMDA) au gluta-
mate est partiellement occupé et la liaison à la glycine participe
à l’ouverture du canal ionique associé [24]. Dans l’hyperglyci-
némie sans cétose, l’excès de glycine entraîne une activation
excessive du récepteur NMDA, responsable d’une cascade ex-
citotoxique. Cette activation serait à l’origine de l’encéphalopa-
thie myoclonique précoce. On ne connaît pas de traitement spé-
cifique de l’hyperglycinémie sans cétose. Le régime pauvre en
glycine est inefficace, de même que les traitements chélateurs
(benzoate de sodium, à la dose de 50–150 mg/kg par jour) ou
antagonistes de la glycine sur les récepteurs NMDA (dextromé-
torphan à la dose de 5–10 mg/kg par jour) [25]. Enfin, le val-
proate est contre-indiqué en raison de son effet inhibiteur sur le
système de dégradation hépatique de la glycine dans le foie
[26].
3.2. Déficits en sulfite oxydase et en cofacteur molybdène
Le déficit en sulfite-oxydase isolé, et le déficit en cofacteur
molybdène, responsables d’un déficit combiné en sulfite- et
xanthine-oxydase, sont 2 déficits de la voie du catabolisme
des acides aminés soufrés à l’origine d’une encéphalopathie
précoce avec épilepsie néonatale.
Le déficit en sulfite-oxydase se manifeste par une encépha-
lopathie myoclonique précoce associant une épilepsie sévère,
des myoclonies aux moindres stimulations, une hypotonie
axiale avec spasticité des membres, une dysmorphie faciale,
290 N. Bahi-Buisson et al. / Archives de pédiatrie 13 (2006) 284–292
un refus d’alimentation et parfois des vomissements. L’aspect
électroencéphalographique peut être celui d’une encéphalopa-
thie myoclonique précoce avec aspect de suppression-burst. La
luxation du cristallin, qui est un des signes cardinaux de la
maladie, est souvent tardive. L’imagerie cérébrale révèle un
aspect d’œdème cérébral dans la première semaine de vie puis,
à partir de la deuxième semaine, des lésions de leucoencépha-
lopathie cavitaire et une atrophie corticale sévère, d’aggrava-
tion progressive [27]. La positivité du Sulfitest® dans les uri-
nes, qui traduit une sulfaturie anormale, oriente le diagnostic.
Dans le déficit combiné en sulfite- et xanthine-oxydase, le
tableau clinique est assez proche, rappelant parfois le syndrome
de Leigh, associé à des lésions de nécrose cérébrale précoce et
d’encéphalopathie multikystique [28]. Sur le plan biologique, il
existe une hypo-uricémie et une hypo-uraturie évocatrices, en
rapport avec un trouble associé de la voie des purines [29]. La
chromatographie des acides aminés sanguins et urinaires per-
met de confirmer le diagnostic par la présence d’un pic de S-
sulfocystéine associé à une baisse de la concentration plasma-
tique de cystine et de taurine. Par ailleurs, les activités enzy-
matiques des sulfite- et xanthine-oxydases, mesurées dans les
fibroblastes sont effondrées. Le mécanisme pathogénique de
cette encéphalopathie serait lié à un déficit énergétique comme
le suggère l’aspect des lésions de nécrose corticale et de leu-
coencéphalopathie cavitaire extensive, assez proches des lé-
sions d’anoxie néonatale sévère. À l’heure actuelle, on ne
connaît aucun traitement étiologique à ces deux pathologies.
3.3. Déficit en adénylosuccinate-lyase
Dans le déficit en adénylosuccinate-lyase, déficit de la syn-
thèse de novo de la purine, le retard psychomoteur est sévère et
s’associe de façon quasi constante à une épilepsie précoce [30].
Le phénotype épileptique associé à cette maladie n’est actuel-
lement pas décrit. On ne connaît pas de traitement étiologique
et le pronostic neurologique est très mauvais [31]. Le diagnos-
tic de ce déficit enzymatique est facile par la mise en évidence
d’une excrétion anormale de succinyl-purine, de 5-amino-4-
imidazole-N-succinocarboxamide riboside (SAICAr), et de
succinyl-adénosine (SAdo) dans les urines par le test Bratton-
Marshall.
3.4. Déficits du métabolisme du GABA
3.4.1. Le déficit en succinic semi-aldéhyde déhydrogénase
(SSADH)
Il s’agit d’un trouble du métabolisme de la voie de dégrada-
tion du GABA [19]. Le phénotype clinique associe un retard
psychomoteur, une hypotonie dans plus des deux tiers des cas,
et une épilepsie généralisée pouvant débuter en période néona-
tale (25 % des cas). Les crises peuvent être tonicocloniques
généralisées, et il existe parfois des ruptures de contact. L’as-
pect électroencéphalographique est aussi très polymorphe, par-
fois normal, parfois marqué par des bouffées de pointes multi-
focales sans rythme de fond individualisable [32]. Le
diagnostic biochimique repose sur la mise en évidence d’une
accumulation de γ-hydroxybutyrate dans les urines par une
chromatographie des acides organiques. Le seul traitement
ayant montré son efficacité est le vigabatrin, γ-vinyl-GABA,
(Sabril®), antiépileptique qui inhibe la GABA-transaminase,
et de ce fait, réduit l’accumulation toxique du γ-hydroxybuty-
rate [33]. Toutefois, il doit être utilisé avec prudence car il en-
traîne une augmentation des concentrations de GABA dans le
LCR et probablement dans le cerveau.
3.4.2. Le déficit en GABA-transaminase peut aussi être
à l’origine de convulsions néonatales
Il s’agit d’une pathologie extrêmement rare puisque seuls 3
cas ont été rapportés dans la littérature [19]. Le tableau clinique
est celui d’une encéphalopathie convulsivante à début néonatal,
associée à une accélération de la vitesse de croissance staturo-
pondérale (2 cas). Le diagnostic biochimique repose sur la
mise en évidence d’une élévation des taux de GABA dans le
plasma et le LCR, en l’absence de traitement par vigabatrin
(Sabril®). Il n’existe pas de traitement étiologique.
4. Erreurs innées du métabolisme associées
à des malformations cérébrales
Le syndrome hépatocérébrorénal de Zellweger, déficit de la
biogenèse des péroxysomes, est aussi caractérisé par une épile-
psie néonatale. Ce syndrome associe en outre des signes clini-
ques assez évocateurs, tels qu’une dysmorphie faciale avec
front haut, fontanelle large, oreilles mal ourlées et bas implan-
tées, hypotonie massive, une surdité, cécité centrale et hépato-
mégalie. Dans ce syndrome, l’épilepsie est lésionnelle, en rap-
port avec les anomalies caractéristiques de la gyration corticale
hautement épileptogènes. Celles-ci associent une polymicrogy-
rie et parfois une pachygyrie dans les régions frontales et oper-
culaires, un aspect de dysmyélinisation très évocateur, des kys-
tes de germinolyse dans les noyaux caudés et thalamiques [34].
Cette épilepsie lésionnelle se traduit souvent par des crises par-
tielles motrices pharmacorésistantes [35]. Le diagnostic repose
sur le dosage des acides gras à très longue chaîne et le dosage
enzymatique sur fibroblastes. Le pronostic de cette affection est
très sévère et les enfants décèdent dans la première année de
vie sans aucune acquisition psychomotrice.
Les anomalies de la O-glycosylation des protéines peuvent
se manifester par une lissencéphalie du groupe des pathologies
dites « muscle-eye-brain », maladies autosomiques récessives
caractérisées par une dystrophie musculaire congénitale, des
anomalies oculaires et une lissencéphalie. Comme dans le cas
du syndrome de Zellweger, il s’agit d’une épilepsie symptoma-
tique liée à la malformation corticale. Les crises épileptiques
associées à ces lissencéphalies sont souvent polymorphes et
pharmacorésistantes. L’aspect électroencéphalograhique est ce-
lui d’une lissencéphalie avec des activités rapides « alpha like »
[36] (Fig. 6).
5. Conclusion et conduite pratique
Les erreurs innées du métabolisme sont rarement la cause
d’une épilepsie néonatale. À l’inverse, les convulsions néona-
tales font partie du tableau clinique de décompensation de
 N. Bahi-Buisson et al. / Archives de pédiatrie 13 (2006) 284–292 291

nombreuses pathologies métaboliques. En raison du faible un traitement d’épreuve en cas d’encéphalopathie myoclonique
nombre de patients, les phénotypes électrocliniques de ces épi- néonatale qui ne trouve pas de cause.
lepsies sont souvent mal caractérisés. Seule l’encéphalopathie Devant une encéphalopathie inexpliquée du nouveau-né, les
myoclonique précoce est fortement évocatrice d’erreur innée explorations métaboliques doivent être larges et accompagnées
du métabolisme. De ce fait, en dehors de ce syndrome épilep- d’un électroencéphalogramme (avec des électrodes musculaires
tique, il est difficile de savoir quel nouveau-né est le « bon pour enregistrer les myoclonies) et d’une imagerie cérébrale
candidat » pour un screening métabolique. (scanner à la recherche de calcifications et IRM avec spectros-
En principe, nous pensons que tout enfant qui présente des copie). Les Tableaux 3 et 4 précisent les différentes explora-
convulsions néonatales sans étiologie reconnue doit recevoir tions biochimiques recommandées devant une encéphalopathie
un traitement d’épreuve par vitamine B6 (pyridoxine), biotine néonatale avec épilepsie, suspecte de maladie métabolique.
et acide folinique. Cela est d’autant plus vrai que les convul- La prise en charge thérapeutique d’une épilepsie néonatale
sions sont résistantes au traitement antiépileptique convention- n’est pas spécifique, en dehors du traitement métabolique. Tou-
nel. L’incidence de la dépendance en pyridoxalphosphate de- tefois, il convient d’éviter le valproate (Dépakine®) susceptible
mande à être précisée, et à ce jour, il est nécessaire d’en faire d’aggraver l’hyperglycinémie sans cétose et les pathologies du
Tableau 3
Explorations biologiques devant une encéphalopathie néonatale avec épilepsie,
adaptées des recommandations du groupe Amalfi [37] examens de routine
Sang
● Carnitine, acylcarnitine
● Gaz du sang, pH
● Ionogramme sanguin
● Glucose à jeun
● Bilan hépatique
● Acide urique
● Lactate, Pyruvate, Alanine
● Ammoniémie
Urines
● Corps cétoniques
● Lactate
● Ionogramme urinaire
● Sulfitest
Liquide céphalorachidien
Fig. 6. Lissencéphalie : activité rapide (rythme alpha) de grande amplitude ● Glucose
prédominant dans les régions postérieures, combinée à des rares ondes lentes et ● Protéines
diffuses. ● Lactate

Tableau 4
Explorations biologiques devant une encéphalopathie néonatale avec épilepsie, adaptées des recommandations du groupe Amalfi [37] examens spécialisés
Paramètre Anomalie recherchée
Sang
Aminoacides Aminoacidopathie
Déficit de biosynthèse de la sérine
Alanine, déficit énergétique
Acides gras à très longues chaînes Maladies peroxysomales
Plasmalogènes
Transferrine (Isofocalisation) Syndrome CDG
Apolipoprotéine A3 Syndrome CDG (O-Glycosylation)
Activité biotinidase et carboxylase Déficit du cycle de la biotine
Prolactine, hormone de croissance Métabolisme des neurotransmetteurs
Urines
Acides organiques Test préliminaire à de nombreuses explorations plus spécifiques
Aminoacides Aminoacidopathies
Sulfitest® Déficit en sulfite oxydase
Bioptérines Cofacteur de synthèse des neurotransmetteurs
AICAR/SAICAR Déficit en adénylosuccinate-lyase
Créatine et acide guanidinoacétique Métabolisme de la créatine
Liquide céphalorachidien
Aminoacides Hyperglycinémie sans cétose
Déficit de biosynthèse de la sérine
Amines biogéniques (dérivés de la dopamine et de la sérotonine) Déficits de synthèse des neurotransmetteurs
Dérivés du GABA
CDG syndrome : syndrome d’hypoglycosylation des protéines ; GABA acide γ-aminobutyrique ; AICAR : 5-aminoimidazole-4-carboxamide ; SAICAR 5-ami-
noimidazole-4-carboxamide riboside.
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cycle de l’urée. De la même manière, les prélèvements pour
dosage des neurotransmetteurs doivent être faits avant que ne
débute un traitement par vigabatrin.
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