M I S E A U
Maladies métaboliques :
quand y penser, comment raisonner ?
Metabolic diseases: when to think of them, how to reason?
● F. Sedel*
P O I N T S F O R T
P O I N T S F O R T S
■ Les maladies métaboliques héréditaires sont dues à des
mutations de gènes codant pour des enzymes.
■ Les modes de présentation sont variables, allant d’affec-
tions neurologiques chroniques peu évolutives à l’encéphalo-
pathie aiguë, rapidement mortelle en l’absence de traitement
adéquat.
■ De nombreuses maladies métaboliques sont accessibles
à des traitements spécifiques, d’où l’importance d’en faire
le diagnostic.
■ Devant tout coma inexpliqué, il convient de réaliser un
bilan biologique à la recherche d’un trouble du métabolisme
intermédiaire, avec, en particulier, dosage de l’ammoniémie
et de l’homocystéinémie.
■ Devant une présentation neurologique complexe, la
démarche diagnostique doit être guidée par un bilan de
“débrouillage” incluant examen clinique neurologique
et général, IRM cérébrale, électromyogramme et examen
ophtalmologique. Les causes traitables doivent être recher-
chées en priorité.
■ L’approche diagnostique doit être pluridisciplinaire et
s’appuyer sur un réseau de spécialistes.
Mots-clés : Maladies métaboliques héréditaires – Coma –
Adulte – Leucodystrophie.
es maladies métaboliques héréditaires sont des maladies
L génétiques particulières dues à des mutations dans des
gènes codant, le plus souvent, pour des enzymes ou, par-
fois, d’autres protéines du métabolisme cellulaire. Le déficit
* Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris : fédération des maladies du système ner-
veux ; centre de référence des maladies lysosomales à expression neurologique ;
consultation pluridisciplinaire pour le diagnostic des maladies neurométa-
boliques (avec les Drs N. Baumann [neurochimiste] et A. Dürr [généticienne],
les Prs C. Lubetzki [neurologue], P. Aubourg [pédiatre] et J.M. Saudubray
[pédiatre métabolicien]).
frederic.sedel@psl.ap-hop-paris.fr
276
P O I N T
S SUMMARY
SUMMARY
Inborn metabolic diseases are rare diseases usually due to
mutations in genes coding for enzymes. Although first clinical
signs often appear in childhood, mild clinical forms exist that
can begin during adolescence or adulthood. The clinical pre-
sentation can be an acute encephalopathy which must be
diagnosed and treated quickly or a chronic progressive disorder
characterized by the heterogeneity of involved organs. The aim
of this review is to summarize main characteristics of adult forms
of inborn metabolic diseases with a neurological expression. We
also propose diagnostic orientations according to the radio-
logical, electrophysiological and ophthalmologic signs.
Keywords: Inborn errors of metabolism – Coma – Adult onset –
Leukodystrophy.
enzymatique est pathogène soit à cause de l’accumulation d’un
substrat toxique en amont du bloc métabolique, soit à cause du
défaut de synthèse d’un composé indispensable en aval. Contrai-
rement aux maladies génétiques diagnostiquées directement par
l’analyse moléculaire d’un gène, les maladies métaboliques héré-
ditaires sont diagnostiquées par des tests biochimiques spéci-
fiques qui cherchent à mettre en évidence l’accumulation ou le
défaut de synthèse d’un composé biochimique, ou bien à mesurer
l’activité d’une enzyme donnée. Ces maladies sont souvent acces-
sibles à des traitements tels qu’un régime spécial ou un médi-
cament visant à stimuler la voie métabolique perturbée ou une
voie parallèle, à remplacer un composé biochimique déficient, à
inhiber la synthèse d’un composé toxique ou encore à remplacer
l’enzyme elle-même (enzymothérapie). La prise en charge des
patients atteints de maladies métaboliques était traditionnel-
lement assurée par les pédiatres. Toutefois, cette situation risque
de changer. En effet, il est désormais acquis que la plupart des
maladies métaboliques peuvent débuter à l’âge adulte. De plus,
les progrès des traitements ont permis aux patients diagnostiqués
dans l’enfance de dépasser l’adolescence. Enfin, de nombreux
patients adultes, dont les premiers signes cliniques ont débuté
La Lettre du Neurologue - vol. IX - n° 8 - octobre 2005
dans l’enfance, n’ont pas été diagnostiqués par les pédiatres, car
le diagnostic de leur affection n’était pas possible à l’époque. Le
fait que ces pathologies touchent, dans la très grande majorité
des cas, le système nerveux explique que les neurologues sont
souvent les premiers à évoquer la possibilité d’une maladie
métabolique. Cette mise au point a pour but de donner un aperçu
général des maladies métaboliques dont les signes neurologiques
peuvent apparaître à l’âge adulte.
ÉPIDÉMIOLOGIE (1)
Il a été estimé que 30 % des maladies génétiques sont dues à des
mutations de gènes codant pour des enzymes du métabolisme (1).
Plus de 500 maladies métaboliques sont actuellement connues.
L’incidence des maladies métaboliques est évaluée à environ
1/2 500 nouveau-nés vivants. Ces maladies débutent dans 20 %
des cas à l’adolescence, voire à l’âge adulte (2). Toutefois, ce
chiffre est probablement très sous-estimé car, du fait de l’absence
d’enseignement spécifique, les maladies métaboliques sont mal
connues et donc rarement recherchées par les médecins en charge
d’adultes. Une illustration en est donnée par le déficit en porpho-
bilinogène désaminase (porphyrie aiguë intermittente), présent
chez un sujet sur 500 dans les études de dépistage systéma-
tique, mais diagnostiqué chez un sujet sur 100 000 seulement,
une différence qui ne s’explique pas uniquement par la péné-
trance faible de la maladie (estimée à 10 %). De même, alors que
l’incidence du déficit en ornithine transcarbamylase est évaluée
à 1/12 000 naissances, une dizaine de cas seulement sont dia-
gnostiqués chaque année en France !
QUAND SUSPECTER UNE MALADIE MÉTABOLIQUE ?
Il est difficile d’établir un tableau clinique commun aux maladies
métaboliques tant celles-ci diffèrent les unes des autres. Les circons-
tances de leur découverte peuvent être un aspect de leucodystrophie
en IRM, un tableau neurologique paraissant inhabituel ou une
encéphalopathie aiguë. Les signes neurologiques d’appel sont peu
spécifiques et peuvent être isolés au début : mouvements anormaux,
aspect de leucoencéphalopathie en IRM, troubles psychiatriques,
ataxie cérébelleuse, polyneuropathie, paraparésie spastique, troubles
visuels, épilepsie. Les épisodes d’encéphalopathie associent sou-
vent des troubles de la vigilance, des signes généraux (signes
digestifs, céphalées, hyperpnée en cas d’acidose métabolique),
parfois des crises convulsives, voire des signes neurologiques
focaux tels qu’une parésie oculomotrice, un déficit uni- ou bila-
téral, et apparaissent volontiers dans un contexte fébrile (dans ce
cas, le diagnostic d’encéphalite est souvent porté à tort). D’une
façon générale, plusieurs éléments de l’anamnèse et de l’examen
clinique doivent faire suspecter une maladie métabolique :
• Une affection neurologique pour laquelle les étiologies habi-
tuelles (vasculaires, infectieuses, dysimmunitaires, inflammatoires,
tumorales, dégénératives classiques, métaboliques acquises,
toxiques, etc.) ont été recherchées et éliminées.
La Lettre du Neurologue - vol. IX - n° 8 - octobre 2005
• Le caractère hétéroclite, parfois multisystémique, du tableau
clinique est un bon élément d’orientation. Par exemple, il est fré-
quent d’observer chez un même patient une atteinte du système
nerveux central, une atteinte oculaire, une atteinte du système
nerveux périphérique, une organomégalie, des signes cutanés tels
que des angiokératomes.
• Le mode de transmission est habituellement autosomique récessif,
parfois lié à l’X, mais exceptionnellement autosomique dominant.
• Ces maladies peuvent évoluer de façon chronique mais parfois
– et dans ce cas il s’agit d’un élément très évocateur –, il existe des
épisodes aigus isolés ou apparaissant sur un fond de détérioration
neurologique chronique. Ces épisodes aigus sont d’autant plus évo-
cateurs qu’ils sont déclenchés dans des situations de sollicitation
métabolique accrue (grossesses, infections, efforts inhabituels,
jeûne, repas riches en protéines, interventions chirurgicales, etc.).
• Enfin, même si les premiers symptômes peuvent apparaître à
l’âge adulte, il est habituel de retrouver des signes, même discrets,
dans l’enfance.
COMMENT RAISONNER DEVANT UNE SUSPICION
DE MALADIE MÉTABOLIQUE ?
Étant donné le nombre très important de maladies métaboliques,
il serait illusoire d’envisager un bilan systématique. On peut pro-
poser toutefois quelques schémas généraux.
L’existence d’épisodes aigus nécessite de réaliser des examens à la
recherche d’un trouble du métabolisme intermédiaire [métabolisme
des sucres, des acides gras, des acides aminés, voies de production
d’ATP, métabolisme des neurotransmetteurs, porphyries], (encadré).
Nous insistons sur la nécessité de doser l’ammoniémie devant une
encéphalopathie aiguë inexpliquée. Cet examen simple permet de
dépister les troubles du cycle de l’urée et, en particulier, le déficit
en ornithine transcarbamylase qui peut se révéler à l’âge adulte (dans
les deux sexes) par une encéphalopathie évoluant vers un coma avec
œdème cérébral diffus et aboutissant au décès si un traitement adé-
quat n’est pas mis en œuvre rapidement. De même, il faut connaître
les troubles de la reméthylation de l’homocystéine, qui peuvent se
présenter par des encéphalopathies aiguës ou subaiguës à répétition
souvent associées à des troubles psychiatriques, et dont les séquelles
neurologiques peuvent être catastrophiques en l’absence de trai-
tement.
(suite de texte p. 281)
Encadré. Causes métaboliques d’encéphalopathies aiguës chez l’adulte.
Maladies Examens biologiques de dépistage
Troubles du cycle de l’urée Ammoniémie
Troubles de la reméthylation de l’homocystéine Homocystéinémie, CAA
Déficit en pyruvate déshydrogénase Lactates/pyruvate sanguins ± LCR
Aciduries organiques CAO
Hyperglycinémie sans cétose CAA
Porphyries aiguës Aminolévulinate, porphobilinogène urinaires
Maladie de Wilson Cuprémie/céruléoplasminémie
Déficit en medium-chain acyl-CoA dehydrogenase Profil des acylcarnitines
Cytopathies mitochondriales Lactates/pyruvate sanguins ± LCR
CAA : chromatographie des acides aminés (sang et urines) ; CAO : chromatographie des acides organiques (urine).
277
M I
Tableau I. Principales maladies métaboliques dont les signes neurologiques peuvent apparaître à l’âge adulte.
Troubles du métabolisme
intermédiaire
Déficit en ornithine
transcarbamylase (lié à l’X)
Phénylcétonurie
Homocystinurie par déficit
en cystathionine bêta-synthase
Homocystinurie par déficit
en méthylène tétrahydrofolate
réductase ou trouble
du métabolisme de la cobalamine
Hyperglycinémie sans cétose
Déficit en ornithine
aminotransférase
Acidurie glutarique de type I
Acidurie propionique
Acidurie 2-hydroxyglutarique
Cytopathies mitochondriales
Déficit en coenzyme Q10
Déficit en pyruvate déshydrogénase Ataxie épisodique, retard mental, crises d’épilepsie,
(lié à l’X le plus souvent)
Déficit en long-chain
hydroxyacyl-CoA déhydrogenase
(LCHAD)
Déficit en medium-chain acyl-CoA Rhabdomyolyse aiguë lors du jeûne prolongé
dehydrogenase
278
S E A U P O I N T
Principaux signes cliniques et radiologiques Principale(s) anomalie(s) biologique(s) Traitement Test de dépistage
Épisodes d’encéphalopathie (syndrome confusionnel, Hyperammoniémie. Régime pauvre en protéines, Ammoniémie.
troubles psychiatriques, troubles digestifs, céphalées, coma). CAA : hyperglutaminémie, hypocitrullinémie. phénylbutyrate, benzoate
IRM : normale ou hypersignal cortical étendu CAO : augmentation de l’acide orotique urinaire. de sodium, arginine.
(insulaire et frontal). TDM : normale ou œdème cérébral
au cours des décompensations.
Paraparésie spastique, démence, troubles visuels, Hyperphénylalaninémie, hypotyrosinémie. Régime pauvre en phénylalanine. Test de Guthrie
leucoencéphalopathie. (dépistage néonatal)
ou CAA.
Retard mental, psychose, épilepsie, accidents Homocystéine > 100
M, hyperméthioninémie, Pyridoxine (vitamine B6) Homocystéine
thromboemboliques, dystonie focale ou généralisée, activité cystathionine bêta-synthase effondrée. ± folates, bétaïne, vitamine B12. plasmatique totale.
syndrome marphanoïde, luxation des cristallins.
Épisodes psychotiques récidivants, para- ou tétraparésie Hyperhomocystéinémie, hypométhioninémie Vitamine B12 per os, folates, Homocystéine.
spastique, épisodes d'encéphalopathie, accidents ischémiques ± acidurie méthylmalonique ± folates diminués. bétaïne.
cérébraux, rétinite pigmentaire (inconstante),
polyneuropathie. IRM : leucoencéphalopathie (inconstante).
Ataxie cérébelleuse, paraparésie spastique, mouvements Hyperglycinémie, hyperglycinurie, rapport glycine Benzoate de sodium, CAA.
choréiques, atrophie optique, épilepsie, atteinte de la corne LCR/sang > 0,08. Diminution de l’activité dextro-méthorphane.
antérieure. Évolution chronique ou par crises déclenchées du complexe de clivage de la glycine (sang).
par des épisodes fébriles.
IRM : agénésie du corps calleux (inconstante).
Rétrécissement concentrique du champ visuel (atrophie Hyperornithinémie : 5 à 20 fois la normale, Vitamine B6 : 300 à 600 mg/j CAA.
chorio-rétinienne progressive) ± faiblesse musculaire, activité ornithine amino-transférase effondrée. ± régime pauvre en arginine.
polyneuropathie, retard mental, troubles psychiatriques.
Céphalées, paralysie supranucléaire, crises d’épilepsie, Pic urinaire d’acide glutarique et d’acide Carnitine (Lévocarnyl®). CAO.
troubles cognitifs, leucoencéphalopathie. 3-hydroxyglutarique. Diminution de l’activité
Décompensation lors d’épisodes fébriles. glutaryl-CoA déshydrogénase.
Chorée, démence, retard mental, Pic urinaire d’acide propionique, de glycine, Régime pauvre en acides aminés CAO.
antécédents de vomissements/léthargie dans l'enfance. de 3-hydroxy-propionate et de propionylglycine. ramifiés (leucine, isoleucine, valine).
Retard psychomoteur, syndrome frontal, syndrome Pic urinaire d’acide 2- hydroxyglutarique. Carnitine (Lévocarnyl®). CAO.
parkinsonien, syndrome cérébelleux. IRM :
leucoencéphalopathie à la jonction cortex-substance blanche.
Syndrome myogène, neuropathie sensitive, épilepsie, Signes d’orientation : élévation des lactates dans Pas de traitement efficace Lactates, pyruvate dans
syndrome cérébelleux, syndrome parkinsonien, dystonie, le sang et le LCR, avec rapport lactate/pyruvate > 20 ; démontré. On peut proposer sang et le LCR ± biopsie
céphalées, pseudo-AVC, syndrome pyramidal, cataracte, CAA : augmentation de l’alanine ; CAO : présence carnitine (Lévocarnyl®), musculaire si tableau
rétinite pigmentaire, troubles oculomoteurs, ptosis, vertiges, d’intermédiaires du cycle de Krebs ; coenzyme Q10 (ubiquinone), clinique évocateur
hypoacousie, diabète, troubles endocriniens. biopsie musculaire : fibres rouges déchiquetées, riboflavine. ou si lactates élevés.
Signes IRM possibles : nécrose ou calcifications des noyaux fibres COX négatives, diminution de l’activité
lenticulaires, hypersignal des faisceaux pyramidaux, des complexes de la chaîne respiratoire,
des noyaux rouges, de la substance blanche cérébelleuse, mutations de l’ADN mitochondrial ou nucléaire.
des noyaux dentelés, de la substance blanche sus-tentorielle.
– Forme musculaire : triade myoglobinurie récurrente, Diminution du coenzyme Q10 Coenzyme Q10. Dosage coenzyme Q10.
intolérance à l'exercice, atteinte du CNS. (dosage sur biopsie musculaire).
– Forme ataxique : ataxie cérébelleuse, polyneuropathie,
crises d'épilepsie, signes pyramidaux, retard mental.
Élévation des lactates et du pyruvate dans le sang Régime cétogène, dichloroacétate, Dosage lactates, pyruvate
polyneuropathie, atrophie optique, chorée, (postprandial) et le LCR, avec rapport vitamine B1 à jeun et en postprandial.
syndrome parkinsonien. IRM : nécrose des noyaux gris lactates/pyruvate < 20. Baisse de l’activité PDH
centraux, parfois normale. (leucocytes).
Hypoglycémies, rhabdomyolyses à l'effort, rétinite Augmentation des acylcarnitines à longues chaînes. Éviter le jeûne prolongé. Profil des acylcarnitines
pigmentaire, polyneuropathie. plasmatiques.
Augmentation des acylcarnitines à chaînes moyennes. Perfusion de soluté glucosé. Profil des acylcarnitines
ou d’efforts inhabituels ; encéphalopathie aiguë, plasmatiques.
troubles du rythme cardiaque.
.../...
La Lettre du Neurologue - vol. IX - n° 8 - octobre 2005
.../...
Troubles du métabolisme
de la créatine (parfois liés à l’X)
Déficit en GTP cyclohydrolase 1
(autosomique dominant)
Déficit en pyruvoyl-
tetrahydrobioptérine synthase
(PTPS)
Syndrome de Lesch-Nyhan
(lié à l’X)
Porphyries aiguës
Troubles du métabolisme
des molécules complexes
Maladies lysosomales
Leucodystrophie métachromatique Troubles psychiatriques, troubles cognitifs, paraparésie,
ataxie cérébelleuse, crises d’épilepsie, polyneuropathie
démyélinisante.
IRM : leucoencéphalopathie diffuse périventriculaire.
Maladie de Krabbe
Maladie de Fabry
(liée à l’X)
Maladie de Niemann-Pick
de type C
Gangliosidose à GM1
Gangliosidose à GM2
Maladie de Gaucher de type I
Maladie de Gaucher de type III
Maladie de Sanfilippo
(mucopolysacchari-dose
de type III)
Déficit en -mannosidase
La Lettre du Neurologue - vol. IX - n° 8 - octobre 2005
Retard mental, troubles du comportement, crises d'épilepsie, Spectro-RMN cérébrale : baisse du pic de créatine. Supplémentation en créatine. Spectro-RMN cérébrale.
mouvements anormaux.
Dystonie prédominant aux membres inférieurs, Diminution des bioptérines et de la néoptérine, L-dopa ou anticholinergiques Test à la L-dopa.
syndrome parkinsonien, aggravation diurne des symptômes, dans le LCR, mutations du gène de la cyclohydrolase 1. ou agonistes dopaminergiques.
réponse complète à la L-dopa.
Dystonie généralisée avec fluctuations diurnes, Hyperprolactinémie. BH4, L-dopa, lévotonine, Prolactinémie,
dystonie paroxystique, retard mental, syndrome pyramidal, Hyperphénylalaninémie. LCR : bioptérine basse ; régime pauvre en phénylalanine. phénylalanine,
crises d’épilepsie, myoclonies, hypersalivation. augmentation des néoptérines. test à la L-dopa.
Mouvements choréoathétosiques, automutilations, Hyperuricémie, dosage enzymatique (HGPRT). Allopurinol. Uricémie.
retard mental (inconstant).
Attaques : douleurs abdominales, constipation, vomissements, Hyperexcrétion d’acide -aminolévulinique + Perfusions d’hème (Normosang®) ; Dosage urinaire
neuropathie sensitivomotrice aiguë, syndrome confusionnel, porphobilinogène urinaire éviter les facteurs favorisant de l’acide
troubles psychiatriques, convulsions, dysautonomie, (sauf déficit en aminolévulinate déshydratase). les crises (médicaments, alcool). -aminolévulinique
hyponatrémie, urines rouges/noires à la lumière. et du porphobilinogène.
Signes cutanés (si coproporphyrie héréditaire ou porphyrie
variegata).
IRM : leucoencéphalopathie postérieure (inconstante).
Principaux signes cliniques et radiologiques Anomalies biologiques Traitement Test de dépistage
Activité arylsulfatase A effondrée, sulfatidurie positive. Discuter l’allogreffe Dosage
de moelle osseuse. de l’arylsulfatase A
(sang).
Paraparésie spastique, ataxie, syndrome bulbaire, troubles Déficit en galactocérébrosidase. Discuter l’allogreffe de moelle Dosage
vésicosphinctériens, neuropathie périphérique, pieds creux. osseuse. de la galacto-
IRM : leucoencéphalopathie postérieure touchant cérébrosidase (sang).
les faisceaux pyramidaux.
Douleurs/paresthésies des extrémités survenant par crises. Déficit en -galactosidase. Enzymothérapie Dosage de l’-galacto-
AVC, polyneuropathie, hypohydrose, cornée verticillée, (Fabrazyme®, Réplagal®). sidase (sang).
cataracte, insuffisance rénale, cardiomyopathie,
angiokératomes, surdité.
Troubles psychiatriques, troubles cognitifs, dystonie, Test à la filipine (sur fibroblastes) : Miglustat (Zavesca®) ? Test à la filipine
syndrome parkinsonien, syndrome cérébelleux, paralysie accumulation anormale de cholestérol libre. sur fibroblastes.
oculomotrice supranucléaire verticale, splénomégalie.
IRM : atrophie.
Dystonie généralisée, syndrome parkinsonien, dysarthrie, Activité effondrée de la ß-galactosidase. Miglustat (Zavesca®) ? Dosage
retard mental modéré, cyphoscoliose, tassements vertébraux. de la ß-galactosidase
IRM : hypersignal des putamens. (sang).
Syndrome cérébelleux, atteinte du motoneurone, dystonie, Déficit en hexosaminidase A (maladie de Tay-Sachs) Miglustat (Zavesca®) ? Dosage
syndrome pyramidal, démence, troubles psychiatriques, ou A+B (maladie de Sandhoff). des hexosaminidases
paralysie oculomotrice supranucléaire, dysautonomie, (sang).
polyneuropathie. IRM : atrophie cérébelleuse et corticale.
Syndrome parkinsonien peu DOPA-sensible, syndrome Déficit en ß-glucosidase. Enzymothérapie (Cerezyme®), Dosage
du canal carpien, compression médullaire, tremblement Miglustat (Zavesca®). de la ß-glucosidase
d’attitude, splénomégalie, cytopénies, douleurs osseuses, (sang).
fractures pathologiques, hypertension artérielle pulmonaire.
Épilepsie myoclonique, ataxie cérebelleuse, Déficit en ß-glucosidase. Enzymothérapie (Cerezyme®), Dosage
démence, paralysie supranucléaire horizontale, Miglustat (Zavesca®). de la ß-glucosidase
hépatosplénomégalie, troubles hématologiques et osseux. (sang).
Troubles du comportement, démence, Excrétion urinaire d’héparane sulfate, Aucun. Dosage
retard mental (inconstant), dysmorphie, surdité. mesures des activités enzymatiques. des mucopolysaccharides
urinaires.
Retard mental (inconstant), ataxie cérébelleuse, surdité, Excrétion urinaire anormale d’oligosaccharides, Discuter l’allogreffe de moelle Recherche
syndrome pyramidal, ± (peuvent manquer) infections ORL déficit en -mannosidase. osseuse. d’oligosaccharides
à répétition, splénomégalie, dysmorphie, urinaires.
anomalies squelettiques. .../...
279
M I
.../...
Déficit en ß-mannosidase
Sialidose
(déficit en neuraminidase)
Céroïde-lipofuscinose
(maladie de Kufs)
(parfois autosomique dominant)
Maladies péroxysomales
Adrénoleuco-dystrophie
(liée à l’X)
Maladie de Refsum
Déficit en -méthylacyl-
CoA racémase (AMACR)
Métabolisme du glycogène
Maladie à dépôts
de polyglucosans
Métabolisme du cuivre
Maladie de Wilson
Métabolisme du fer
Hypocéruléoplasminémie
Troubles du métabolisme
des acides biliaires
Xanthomatose cérébrotendineuse Retard mental, syndrome pyramidal, ataxie cérébelleuse,
démence, polyneuropathie, épilepsie, cataracte, xanthomes
tendineux, diarrhée chronique.
IRM : hypersignaux des noyaux dentelés, de la substance
blanche périventriculaire, des pallidums.
Troubles du métabolisme
du cholestérol
Maladie de Tangier
280
S E A U P O I N T
Retard mental, troubles du comportement, tics, surdité, Excrétion urinaire anormale d’oligosaccharides, Non connu. Recherche
angiokératomes, infections ORL à répétition, déficit en ß-mannosidase. d’oligosaccharides
polyneuropathie démyélinisante. urinaires.
Myoclonies, épilepsie, ataxie, macula rouge cerise. Excrétion urinaire anormale d’oligosaccharides Aucun. Recherche
sialylés, déficit en neuraminidase. d’oligosaccharides
urinaires.
Démence, syndrome extrapyramidal, épilepsie, Dépôts de lipofuscine (aggrégats lipido-protéiques) Aucun. Biopsies de peau
syndrome cérébelleux. IRM : atrophie cérébrale diffuse. en forme d’empreintes digitales en microscopie et de rectum.
électronique.
Adrénomyéloneuropathie (hommes) : paraparésie spastique, Augmentation des acides gras à très longue chaîne, Discuter un régime à base d’huile Dosage des acides gras
troubles sensitifs, polyneuropathie, insuffisance surrénale. mutations du gène de l’ALDP. de Lorenzo. à très longues chaînes.
IRM : normale ou hypersignaux touchant les faisceaux
pyramidaux et/ou la SB postérieure.
Adrénoleucodystrophie cérébrale (hommes) : troubles
psychiatriques, troubles visuels, déficit moteur, démence,
surdité.
Femmes hétérozygotes, dans 20 % des cas, paraparésie
spastique, troubles sphinctériens, troubles sensitifs
de début tardif. IRM le plus souvent normale.
Rétinite pigmentaire, polyneuropathie, ataxie cérébelleuse, Augmentation de l’acide phytanique, acidité effondrée Régime pauvre en acide Dosage de l’acide
surdité, anosmie, ichtyose, hyperprotéinorachie. de la phytanoyl-CoA hydroxylase. phytanique, LDL aphérèses. phytanique.
Rétinite pigmentaire, polyneuropathie, crises d'épilepsie, Augmentation acide pristanique et acides biliaires Régime pauvre en acide Dosage de l’acide
paraparésie spastique, atrophie optique, épisodes (DHCA et THCA). phytanique. pristanique.
d’encéphalopathie aiguë. IRM : normale ou hypersignal
thalamique, protubérantiel et des pédoncules cérébelleux.
Atteinte progressive des premiers et seconds motoneurones, Biopsie de creux axillaire : mise en évidence Aucun. Biopsie de creux axillaire.
troubles sensitifs, polyneuropathie, troubles vésicaux, de polyglucosans. Parfois, mutations de l’enzyme
démence, syndrome parkinsonien. branchante du glycogène.
IRM : leucoencéphalopathie diffuse, atrophie cérébrale,
cérébelleuse et du tronc cérébral.
Syndrome parkinsonien, tremblement d’action, dystonie, Céruléoplasmine plasmatique et cuprémie basses, Zinc, D-pénicillamine, trientine. Dosage cuprurie,
troubles psychiatriques, dépôts cornéens, atteinte hépatique, cuprurie des 24 heures augmentée. cuprémie,
crises hémolytiques. IRM (T2) : hypersignal putamen, céruléo-plasmine.
thalami, protubérance, noyaux dentelés.
Syndrome parkinsonien, mouvements choréiques, Céruléoplasmine plasmatique et cuprémie basses, Déféroxamine (Desféral®). Céruléo-plasmine.
dégénérescence rétinienne, démence, ataxie cérebelleuse, ferritinémie élevée, fer sérique bas,
diabète. IRM : hyposignaux des noyaux gris centraux. anémie microcytaire.
Élévation du cholestanol plasmatique Acide chénodésoxy-cholique, Dosage du cholestanol.
et des alcools biliaires. statines.
Mononeuropathie multiple à rechute ou neuropathie Cholestérol-HDL effondré, élévation des triglycérides, Régime pauvre en cholestérol. Dosage HDL-cholestérol.
touchant les petites fibres (syndrome diminution de l’ApoA1.
pseudo-syringomyélique), diplégie faciale, amygdales
oranges, splénomégalie ± hépatomégalie, dépôts orangés
cutanés et cornéens, cataracte.
La Lettre du Neurologue - vol. IX - n° 8 - octobre 2005
Tableau II. Orientation diagnostique en fonction de l’IRM.
Atteinte prédominante de la substance blanche Déficit en arylsulfatase A
périventriculaire sus-tentorielle Troubles de la reméthylation de l’homocystéine
Maladie à dépôts de polyglucosans
Phénylcétonurie
Cytopathies mitochondriales
Hypersignal des faisceaux cortico-spinaux Adrénomyéloneuropathie
Xanthomatose cérébrotendineuse
Maladie de Krabbe
Cytopathies mitochondriales
Maladie à dépôts de polyglucosans
Leucoencéphalopathie touchant les fibres en U Aciduries organiques
Cytopathies mitochondriales
Anomalies de signal des noyaux dentelés Xanthomatose cérébrotendineuse
Maladie de Wilson
Cytopathies mitochondriales
Anomalies de signal des noyaux lenticulaires Xanthomatose cérébrotendineuse
Cytopathies mitochondriales
Déficit en pyruvate déshydrogénase
Maladie de Wilson
Gangliosidose à GM1
Acéruléoplasminémie
Tableau IV. Orientation diagnostique en fonction de l’atteinte oculaire.
Troubles oculomoteurs Maladie de Niemann-Pick de type C
Maladie de Gaucher de type III
Gangliosidose à GM2
Cytopathies mitochondriales
Déficit en pyruvate déshydrogénase
Hyperglycinémie sans cétose
Acidurie glutarique de type I
Rétinite pigmentaire Maladie de Refsum
Cytopathies mitochondriales
Déficit en coenzyme Q10
Troubles de la biogenèse des péroxysomes
Céroïde-lipofuscinose
Déficit en LCHAD
Troubles de la reméthylation de l’homocystéine
Cataracte Xanthomatose cérébrotendineuse
Maladie de Refsum
Cytopathies mitochondriales
Maladie de Fabry
Déficit en -mannosidase
Homocystinurie
Maladie de Tangier
Atrophie optique Cytopathies mitochondriales
Céroïde-lipofuscinose
Hyperglycinémie sans cétose
Adrénoleucodystrophie
Leucodystrophie métachromatique
Déficit en pyruvate déshydrogénase
Luxation du cristallin Homocystinurie
Atrophie gyrée Déficit en ornithine aminotransférase
Dépôts cornéens Maladie de Wilson
Maladie de Fabry
Sialidose de type I
Macula rouge cerise Sialidose de type I
La Lettre du Neurologue - vol. IX - n° 8 - octobre 2005
Tableau III. Orientation diagnostique en fonction de l’électromyogramme.
Atteinte de type corne antérieure Gangliosidoses à GM2
Hyperglycinémie sans cétose
Troubles de la reméthylation de l’homocystéine
Maladie à dépôts de polyglucosans
Maladie de Krabbe
Polyneuropathie Leucodystrophie métachromatique
(à prédominance) démyélinisante Maladie de Krabbe
Maladie de Refsum
Déficit en ß-mannosidase
Polyneuropathie (à prédominance) axonale Troubles de la reméthylation de l’homocystéine
Maladie à dépôts de polyglucosans
Adrénomyéloneuropathie
Porphyrie
Déficit en LCHAD
Xanthomatose cérébrotendineuse
Cytopathies mitochondriales
Polyneuropathie touchant Maladie de Tangier
les petites fibres sensitives Maladie de Fabry
ou le système nerveux autonome Gangliosidose à GM2
Porphyries aiguës
(suite…)
À l’inverse, une détérioration neurologique chronique sans à-coups
oriente plutôt vers un trouble du métabolisme des molécules
complexes. Dans ce cas, le bilan étiologique doit être orienté par
les résultats d’un bilan de “débrouillage” qui doit inclure au mini-
mum : un examen neurologique et général, une IRM cérébrale,
un électromyogramme, un examen ophtalmologique complet
(recherche d’une rétinopathie, d’une atteinte du nerf optique,
d’une cataracte, de dépôts cornéens). Ce bilan sera complété, si
nécessaire, par un électrorétinogramme, une spectro-RMN céré-
brale, un audiogramme, une échographie abdominale. En effet,
plus que l’atteinte neurologique centrale, souvent peu spécifique,
les signes extraneurologiques, les anomalies oculaires, neuroradio-
logiques, électrophysiologiques ont une meilleure valeur d’orien-
tation diagnostique. Du fait de la complexité de l’approche diagnos-
tique, le neurologue traitant doit le plus souvent s’entourer d’avis
de généticiens, “métaboliciens”, neuropédiatres, neuroradiologues,
ophtalmologues. Ainsi, l’approche de ces maladies ne peut se
concevoir que dans un travail pluridisciplinaire, en réseau. Dans
un souci de concision, nous présentons dans le tableau I les
signes cliniques et radiologiques caractéristiques, les anomalies
biologiques et les traitements potentiels des principales maladies
métaboliques héréditaires pouvant se révéler à l’âge adulte. Les
maladies métaboliques à expression extraneurologique (y compris
musculaire) ont été exclues. Toutes ces maladies sont de trans-
mission autosomique récessive, sauf lorsque cela est précisé. Les
diagnostics à évoquer en fonction des caractéristiques IRM, électro-
myographiques et ophtalmologiques sont présentés dans les
tableaux II, III et IV. On insistera sur le fait que l’enquête étio-
logique doit s’orienter en priorité sur les maladies métaboliques
curables (tableau I). Afin de compléter ses connaissances, le lec-
teur peut également consulter d’autres revues récentes (3-6). ■
281
M I S E
Cas cliniques.
Une jeune femme de 20 ans, végétarienne, ayant comme antécédents des épisodes de céphalées,
parfois accompagnées de douleurs abdominales
et de nausées, va présenter, à la suite d’une rhi-
nopharyngite traitée par corticoïdes, des troubles
du comportement (agressivité, désinhibition, agi-
tation) conduisant à une hospitalisation en psy-
chiatrie. Au troisième jour, le tableau clinique
s’aggrave avec l’apparition d’un syndrome confu-
sionnel évoluant vers un coma. Elle est hospita-
lisée en réanimation, et un dosage de l’ammo-
niémie permet de retrouver une concentration
plasmatique de 700 µM (n < 50). Une hémodia-
filtration est commencée, associée à un régime
sans protéines, une perfusion de lipides (intra-
lipides) et de soluté glucosé (apports totaux de
2 500 Kcal/j visant à empêcher le catabolisme
protéique générateur d’ammoniaque) ainsi qu’un
traitement épurateur par benzoate de sodium,
phénylbutyrate de sodium et arginine i.v. L’évo- Figure.
lution sera favorable sous traitement. Le dia-
gnostic de déficit en ornithine transcarbamylase sera confirmé (observation non publiée).
R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S
1. Stout JE, Yu VE, Link P et al. Potable water as a cause of sporadic cases of
community-acquired legionaires disease. N Engl J Med 1992;326:151-3.
2. Jimenez-Sanchez G, Childs B, Valle D. Human disease genes. Nature 2001;409:
853-5.
3. Gray RG, Preece MA, Green SH, Whitehouse W, Winer J, Green A.
Inborn errors of metabolism as a cause of neurological disease in adults:
A U T O - É
A U T O - É
I. Parmi les examens suivants, lesquels font partie du
bilan à demander devant une suspicion d’encéphalo-
pathie métabolique ?
a. dosage de l’ammoniémie
b. dosage des acides gras à très longues chaînes
c. dosage de l’homocystéinémie
d. dosage des lactates
II. Quand suspectez-vous une maladie métabolique
héréditaire ?
a. devant un coma inexpliqué
b. devant un syndrome inflammatoire avec atteinte neurologique
282
A U P O I N T
Une femme de 44 ans ayant comme antécédents une crise d’épilepsie à l’âge de 16 mois ainsi qu’un retard
mental apparu à l’âge de 12 ans et ayant conduit à
une déscolarisation, présente depuis l’âge de 30 ans
des troubles de la marche d’aggravation progressive,
liés à l’existence d’un syndrome cérébelleux et pyra-
midal. Un électromyogramme met en évidence une
polyneuropathie démyélinisante. L’examen ophtal-
mologique montre une cataracte bilatérale asymp-
tomatique. L’IRM (séquence FLAIR) met en évidence
une leucoencéphalopathie périventriculaire associée
à un hypersignal des noyaux dentelés du cervelet
et de la substance blanche cérébelleuse. Le dosage
du cholestanol montre un taux plasmatique dix
fois supérieur à la normale, confirmant le diagnostic
de xanthomatose cérébrotendineuse. Un traite-
ment par acide chénodésoxycholique (Chenofalk®,
250 mg X3/jour) associé à une statine (Vasten®
20 mg/jour) est commencé. Notons que cette
patiente ne présentait pas de xanthomes (présents
dans seulement 70 % des cas), et que la polyneuro-
pathie est habituellement décrite comme axonale au cours de cette maladie (observation non publiée).
an approach to investigation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:
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4. Saudubray JM, Nuoffer JM, de Lonlay P, Castelnau P, Touati G. Here-
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5. Turpin JC, Baumann N. Presenting psychiatric and cognitive disorders in
adult neurolipidoses. Rev Neurol (Paris) 2003;159(6-7 Pt 1):637-47.
6. Sedel F, Tourbah A, Baumann N et al. Les leucoencéphalopathies génétiques
de l’adulte. Rev Neurol (Paris) 2005;sous presse.
V A L U A T I O N
V A L U A T I O N
c. devant une paraparésie spastique de transmission autoso-
mique dominante
d. devant une affection neurologique associée à une rétinite
pigmentaire
III. Parmi les maladies suivantes, lesquelles vous parais-
sent susceptibles d’être à l’origine d’une leucoencé-
phalopathie diffuse périventriculaire chez une femme ?
a. déficit en arylsulfatase A
b. adrénoleucodystrophie
c. maladie de Refsum
d. déficit en ornithine transcarbamylase
Résultats : 1 : a, b, d ; II : a, d ; III : a.
La Lettre du Neurologue - vol. IX - n° 8 - octobre 2005