10-023-D-10

Hypophysites lymphocytaires
et non lymphocytaires
I. Allix, V. Rohmer

L’hypophysite est une pathologie rare. Sa symptomatologie et les signes radiologiques sont non spéci-
fiques, rendant son diagnostic difficile. Le tableau clinique peut comprendre des symptômes neurologiques
liés à la compression du chiasma optique, des nerfs oculomoteurs et des méninges par la masse
hypophysaire et des symptômes « endocriniens » liés à l’atteinte de l’antéhypophyse (insuffisance antéhy-
pophysaire), de la posthypophyse (diabète insipide) et de la tige pituitaire (hyperprolactinémie). Il existe
plusieurs façons de classer cette pathologie : anatomique, histologique, ou selon l’étiologie. L’hypophysite
primaire reste la forme la plus fréquente. Sa physiopathologie reste encore mal comprise. De nouvelles
étiologies et formes histologiques ont été décrites ces dernières années : hypophysites par infiltration
lymphoplasmocytaire à immunoglobulines G4 (des critères diagnostiques ont été clairement identifiés) ;
hypophysites secondaires à des traitements immunosuppresseurs, tels que les anticorps monoclaux anti-
CTLA-4 utilisés dans le traitement de certains cancers. De plus, il a été rapporté pour la première fois
des hypophysites chez des patients présentant une vascularite à anticorps anti-cytoplasme des polynu-
cléaires neutrophiles. Le traitement consiste à corriger les déficits hormonaux, et en cas de troubles visuels
se discutent soit un traitement par corticoïdes à fortes doses, soit une décompression neurochirurgicale.
L’évolution de l’hypophysite est variable d’un patient à l’autre. La pathogenèse de cette maladie reste
encore inconnue, bien que plusieurs autoantigènes aient été identifiés ces dernières années.
© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Hypophysite ; Auto-immmunité ; Hypophysite par infiltration d’IgG4 ;

Anticorps monoclaux anti-CTLA-4 ; Insuffisance antéhypophysaire

Plan  Introduction
■ Introduction 1 L’hypophysite est une pathologie rare, correspondant à une
■ Épidémiologie 1 inflammation chronique de la glande dont la pathogenèse est
■
complexe et mal comprise. Les signes cliniques et radiologiques
Présentation clinique et anomalies hormonales 2
sont non spécifiques, rendant son diagnostic difficile. De nou-
■ Imagerie 2 velles formes ont été décrites. L’objectif de cet article est de faire le
■ Évolution 3 point sur le diagnostic, le mode de classification de cette patholo-
■ Prise en charge thérapeutique 3 gie, les nouvelles entités décrites. Enfin, un point est fait sur l’état
des connaissances en 2015 dans le domaine de l’auto-immunité
■ Classification et diagnostic histologique 4 hypophysaire et sur les autoantigènes possiblement impliqués
Classification selon la localisation 4 dans l’hypophysite.
Classification étiologique 5
Classification selon le diagnostic histologique 5
■ Nouvelles entités 6
Hypophysite à immunoglobulines G4 6
Hypophysite induite par un traitement immunomodulateur 7
Hypophysite lors des vascularites à anticorps anti-cytoplasme
des polynucléaires neutrophiles 7
 Épidémiologie
■ Modèles expérimentaux et auto-immunité 8 Il s’agit d’une pathologie rare, représentant 0,24 à 0,88 % des
■ Conclusion 8 pathologies hypophysaires. L’incidence annuelle est évaluée à un
cas pour neuf millions d’habitants [1] .

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 13 > n◦ 1 > janvier 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(15)64286-X
10-023-D-10  Hypophysites lymphocytaires et non lymphocytaires
 Présentation clinique
et anomalies hormonales
Les symptômes cliniques de l’hypophysite ne sont pas spéci-
fiques. Il est décrit des signes neurologiques liés à la compression
des structures adjacentes à l’hypophyse : céphalée (compression
des méninges et de la dure-mère), diplopie (compression des nerfs
oculomoteurs lors d’expansion latérale dans les sinus caverneux),
amputation du champ visuel (compression du chiasma optique)
et baisse de l’acuité visuelle. Les céphalées et les troubles du
champ visuel sont souvent les premiers symptômes. Des déficits
hypophysaires sont également fréquemment associés : isolés ou
touchant plusieurs lignées (liés à l’atteinte de l’antéhypophyse
par le processus inflammatoire), parfois un diabète insipide
(atteinte de la neurohypophyse), ou bien encore une hyperpro-
lactinémie. Plusieurs mécanismes sont évoqués pour expliquer
l’hyperprolactinémie : hyperprolactinémie de déconnection par
compression de la tige pituitaire levant le feedback négatif de
la dopamine sur les cellules lactotropes, destruction des cellules
lactotropes par le processus inflammatoire responsable d’un relar-
gage des stocks de prolactine, et enfin diminution de la production
hypothalamique de dopamine ou de l’expression du récepteur de
la dopamine par le processus inflammatoire [1] . L’axe le plus atteint
est l’axe corticotrope, puis l’axe thyréotrope, puis l’axe gonado-
trope et enfin l’axe somatotrope [1] . Cette présentation n’est pas
classique dans les autres atteintes hypophysaires où les axes soma-
totrope et gonadotrope sont principalement atteints.
Il est exceptionnel que l’hypophysite soit découverte de façon
fortuite sur une imagerie par résonance magnétique (IRM).
La latence diagnostique serait significativement plus longue
dans les adénohypophysites survenant en dehors de la grossesse
(médiane = 12 mois) que dans les adénohypophysites survenant
pendant la grossesse (4 mois), ou lors des infundibuloneurohypo-
physites (3 mois) ou des panhypophysites (4 mois), où le diabète
insipide est souvent bruyant et au devant du tableau clinique [1] .
 Imagerie
L’IRM est devenue la technique la plus performante pour explo-
rer l’hypophyse. Il est utile d’effectuer des coupes coronales et
sagittales avant et après injection de gadolinium. Le diagnostic
d’hypophysite est difficile puisque les signes ne sont pas spéci-
fiques. Toutefois, il est classique de noter dans l’adénohypophysite
un syndrome tumoral de l’hypophyse, symétrique, homogène
et iso-intense en T1. Le rehaussement après injection de gado-
linium est généralement homogène, rarement périphérique et
toujours très marqué (Fig. 1). Il peut également être noté une
prise de contraste le long de la tige pituitaire, ainsi qu’une prise
A B
Figure 1. Hypophysite dans le post-partum immédiat. Imagerie par résonance magnétique hypophysaire.
A. Coupe coronale en T1 avant injection de gadolinium.
B, C. Coupes coronale et sagittale après injection de gadolinium.
2 EMC - Endocrinologie-Nutrition
“ Point fort
• Les signes cliniques sont non spécifiques. Le diagnostic
doit être évoqué devant un syndrome tumoral (céphalée
et déficit du champ visuel) associé à un déficit antéhy-
pophysaire et une hyperprolactinémie, et ce d’autant s’il
s’agit d’une femme jeune enceinte ou dans le post-partum.
L’absence de montée laiteuse et/ou de retour de couche
associé à un syndrome tumoral doit faire évoquer le diag-
nostic.
• L’intensité de ces signes cliniques est très variable.
• Les formes asymptomatiques existent également. Le
diagnostic est alors souvent rétrospectif, plusieurs années
plus tard, évoqué chez un patient présentant un déficit
hypophysaire et une image de selle turcique vide ou une
hypophyse normale.
de contraste de la dure-mère [2] . Mais là encore, ces signes sont
non spécifiques. Les coupes coronales en T2 montrant des zones
hyperintenses ainsi que les coupes dynamiques montrant un
ralentissement de la prise de contraste peuvent avoir leur utilité
dans les cas douteux [3] .
Les principaux diagnostics différentiels sont :
• une « grosse hypophyse » dans une petite selle turcique. Le plan-
cher sellaire est alors étroit (< 10 mm) et la selle est souvent plate
(large pneumatisation du sinus sphénoïdal) ;
• un syndrome de Sheehan à son début. L’hypophyse ne prend
pas le contraste, car il existe une importante nécrose ;
• la grossesse. Lors de la gestation, l’augmentation de volume de
l’hypophyse peut être proche du chiasma ;
• une « grosse hypophyse » de la femme jeune ;
• l’hypotension intracrânienne. La déperdition de liquide céré-
brospinal entraîne une dilatation des veines responsable d’un
mauvais drainage de l’hypophyse et donc d’une congestion
hypophysaire ;
• un adénome holosellaire. Gutenberg et al. ont proposé en
2009 un score radiologique pour différencier les hypophy-
sites des adénomes avant une éventuelle chirurgie (Tableau 1).
Ce score prend en compte : l’âge du patient (< 30 ans), un
lien avec la grossesse, le volume de l’hypophyse, l’intensité
et l’homogénéité du rehaussement après injection de gadoli-
nium, la symétrie de la lésion, la perte ou non du bright spot
de la neurohypophyse, la taille de la tige et l’existence d’un
épaississement de la muqueuse sphénoïdale. La présence de
C

Tableau 1.
Hypophysite et adénome hypophysaire : aspects sur l’imagerie par réso-
nance magnétique. Critères de Gutemberg.
Hypophysite Adénome
Âge < 30 ans + –
Lien avec la grossesse + –
Volume de l’hypophyse > 6 cm3 – +
Intensité et homogénéité du rehaussement + –
Symétrie de la lésion + –
Perte du bright spot de la neurohypophyse + –
Tige pituitaire épaissie + –
ces signes oriente le clinicien vers une hypophysite. Dans leur
étude, ce score a présenté une excellente performance diagnos-
tique. Il a permis de porter un bon diagnostic préopératoire
dans 97 % des cas. Sa sensibilité était de 92 % et sa spécificité
de 99 %. Pour le diagnostic d’hypophysite, sa valeur prédic-
tive positive était de 97 % et sa valeur prédictive négative de
97 % [4] ;
• un kyste de la poche de Rathke. Celui-ci est souvent en posi-
tion médiane juste en avant de la posthypophyse sur une coupe
axiale. Le signal en T1 est très variable et dépend du contenu
en protéines du kyste. S’il est noté un hypersignal en T1, il
est classique dans les kystes de noter un hyposignal en T2.
Le contraire est également observé, surtout pour ceux de petit
volume [1, 5] .
Quant à l’infundibuloneurohypophysite, le diagnostic est évo-
qué sur des coupes axiales et sagittales en T1 où la tige pituitaire n’a
plus du tout la même morphologie. Elle est alors épaissie et tubu-
laire. L’atteinte de la neurohypophyse se traduit par une perte de
l’hypersignal spontané en T1. Les coupes dynamiques montrent
un rehaussement précoce retardé et diminué.
Les diagnostics différentiels sont :
• sarcoïdose / histiocytose ;
• métastases.
“ Point fort
• L’IRM hypophysaire est l’examen de référence.
• Les signes radiologiques ne sont pas spécifiques.
• Il est classique de noter un syndrome tumoral symé-
trique, homogène et iso-intense en T1. Le réhaussement
après injection de gadolinium est généralement homo-
gène, très marqué.
A B
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Hypophysites lymphocytaires et non lymphocytaires  10-023-D-10
 Évolution
L’évolution de l’hypophysite est variable d’un patient à l’autre.
Les données de la littérature sur le sujet sont pauvres et contradic-
toires selon les cas rapportés.
Compte tenu de la faible prévalence de la maladie et de son
hétérogénicité, aucun essai n’a pu comparer l’évolution selon les
différentes alternatives thérapeutiques.
Toutefois, il est décrit les évolutions suivantes.
Une récupération spontanée est possible sans traitement avec
restitution ad integrum (3 % selon la revue de Caturegli et al.) [1] .
La plupart des patients nécessitent une substitution d’un ou
plusieurs axes hypophysaires à long terme (73 % selon la revue de
Caturegli et al.) [1] . Les données de la littérature sont assez pauvres
car le suivi médian des patients n’est que de 1,3 an.
La survenue du décès est estimée dans 8 % des cas, probable-
ment lié à une insuffisance corticotrope non substituée [1] .
Le relapsing-remitting décrit l’amélioration des signes compres-
sifs avec le traitement anti-inflammatoire (Fig. 2), puis la récidive
à l’arrêt.
Lupi et al. ont montré sur un modèle animal expérimental que
l’évolution de l’hypophysite pouvait conduire à une selle tur-
cique vide [6] . Ces données expérimentales sont observées chez
l’homme [6] (Fig. 3).
“ Point fort
• L’évolution est le plus souvent favorable.
• Il est décrit des récupérations spontanées avec restitu-
tion fonctionnelle de tous les axes, des formes récidivantes,
la persistance de déficits antéhypophysaires et l’évolution
vers une selle turcique vide.
 Prise en charge thérapeutique
La prise en charge de l’hypophysite est controversée. Aucune
recommandation précise n’a été écrite compte tenu de la rareté
de la maladie, du manque d’essais prospectifs et de l’histoire de
la maladie variable d’un patient à l’autre. La correction du défi-
cit endocrinien, surtout de l’insuffisance corticotrope, reste une
priorité.
Bien que le diagnostic histologique d’hypophysite ne puisse être
confirmé que par la biopsie ou par la chirurgie, un diagnostic pré-
somptif peut souvent être posé en se basant sur le contexte, la
clinique et les signes radiologiques (cf. supra). Ainsi, la biopsie
Figure 2. Évolution d’une hypophysite du post-
partum après sept mois de corticothérapie.
Coupes frontale (A) et sagittale (B) après injection
de gadolinium.
3
10-023-D-10  Hypophysites lymphocytaires et non lymphocytaires

Figure 3. Évolution d’une hypophysite vers une

selle vide.
A. Coupe coronale.
B. Coupe sagittale.

A B

hypophysaire n’est pas toujours nécessaire [7] . La mesure des anti- Tableau 2.
corps antihypophyse manque de sensibilité et de spécificité pour Classifications des hypophysites.
aider au diagnostic. Basée sur la localisation Adénohypophysite
Le rôle de la chirurgie reste controversé. La chirurgie, en plus anatomique de l’atteinte Infendibuloneurohypophysite
de permettre un diagnostic histologique certain, est efficace pour hypophysaire Panhypophysite
diminuer les symptômes liés à la compression des structures sus-
Basée sur l’apparence Lymphocytaire
jacentes (les céphalées et les déficits visuels). Mais cette technique histologique Granulomateuse
reste non anodine et ne permet pas un traitement étiologique. Xanthomateuse
Il est actuellement recommandé de n’avoir recours à la chi- Nécrosante
rurgie qu’en cas d’anomalies importantes du champ visuel, de Forme plasmocytaire riche en IgG4
l’acuité visuelle, ou de troubles oculomoteurs ne répondant pas ou Forme mixte
s’aggravant sous traitement médical. Les patients présentant un Basée sur l’étiologie Primaire (isolé ou maladie systémique
diabète insipide, une hyperprolactinémie et un hypopituitarisme multiorgane)
ne sont pas améliorés par la chirurgie puisque leur symptoma- Secondaire
tologie est liée à l’infiltration diffuse lymphocytaire et non à la
compression du parenchyme hypophysaire [1, 7] . IG : immunoglobulines.
Les glucocorticoïdes semblent efficaces lorsqu’ils sont admi-
nistrés précocement. Les plus utilisés sont la prednisone (20 à
60 mg/j), l’hydrocortisone et la méthylprednisolone (120 mg/j
pendant 2 semaines) [8, 9] . Une seule étude prospective a été menée,
chez neuf patients présentant une hypophysite. Elle a montré
que la méthylprednisolone [10] améliorait la fonction hypophy-
“ Point fort
saire chez quatre patients et l’image IRM chez sept patients.
Mais l’absence de randomisation et de groupe contrôle ne per- • Le traitement passe par la substitution des axes défici-
met pas de conclure et de proposer des recommandations. Il taires.
apparaît toutefois raisonnable d’utiliser en première intention les • En cas de syndrome tumoral, l’utilisation d’un trai-
glucocorticoïdes. La réponse thérapeutique (clinique et imagerie) tement anti-inflammmatoire peut être discutée. La
permet de confirmer le diagnostic. D’autres médicaments immu- corticothérapie est le traitement le plus utilisé.
nosuppresseurs ont été utilisés, tels que l’azathioprine [11] et le • Le traitement chirurgical peut être indiqué en cas de
méthotrexate [12, 13] chez des patients ne répondant pas ou peu aux
symptômes visuels et de céphalées ne régressant pas sous
glucocorticoïdes.
Il a été rapporté deux cas où la radiothérapie a été efficace chez corticothérapie et menaçant le pronostic visuel.
des patients présentant une hypophysite ne répondant pas aux
traitements glucocorticoïdes et chez qui la chirurgie avait été un
échec [14] . Cependant, l’utilisation de cette technique dans le trai-
tement des hypophysites reste controversée [15] .
 Classification et diagnostic
histologique
“ Point fort Le terme « hypophysite » regroupe plusieurs variétés. Il existe
plusieurs façons de classer cette pathologie : selon la localisation
anatomique de l’atteinte, le caractère primaire ou secondaire, ou
• Le diagnostic de certitude est histologique. l’aspect histologique (Tableau 2).
• Cependant, dans la majorité des cas, un diagnostic pré-
somptif peut être posé sur l’histoire clinique, le contexte
et l’imagerie. La biopsie hypophysaire n’est pas toujours
nécessaire. Classification selon la localisation
• La mesure des anticorps antihypophyse manque de La localisation de l’atteinte hypophysaire distingue les adé-
sensibilité et de spécificité, et ils ne sont pas utiles au nohyphophysites, des infundibuloneurohypophysites et des
diagnostic. panhypophysites selon que le siège de la lésion est le lobe anté-
rieur, le lobe postérieur et la tige, ou les deux.

4 EMC - Endocrinologie-Nutrition
 Hypophysites lymphocytaires et non lymphocytaires  10-023-D-10

Tableau 3.
Classification des hypophysites selon l’étiologie.
Hypophysites Lymphocytaire (auto-immune)
primaires Granulomateuse
Xanthomateuse
Lymphoplasmocytaire riche en IgG4
Formes mixtes :
– lymphogranulomateuse
– xanthogranulomateuse
Hypophysites Lésions locales
secondaires Adénomes hypophysaires
Craniopharyngiomes
Kystes de la poche de Rathke
Germinomes
Méningiomes

Maladies systémiques
A
Inflammatoires
– Sarcoïdose
– Maladie de Wegener
– Vascularite à ANCA
Infectieuses
– Tuberculose
– Syphilis
– Abcès (bactérie à Gram positif)
– Champignons (aspergillose et coccidioïdomycose)
Infiltratives
– Hémochromatose
– Amylose
– Histiocytoses langherhansiennes
– Histiocytoses non langherhansiennes

Hypophysite secondaire à un traitement B

Anticorps monoclonaux anti-CTLA-4
Figure 4. Examen anatomopathologique d’une hypophysite.
Interféron ␣
A. Dissociation du tissu antéhypophysaire normal par de nombreux lym-
Ig : immunoglobulines ; ANCA : anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires phocytes.
neutrophiles. B. Immunomarquage par le CD3.

Classification étiologique
Il est également possible de classer les hypophysites en fonc-
tion de l’étiologie, selon que l’atteinte est primaire ou secondaire
(Tableau 3).
L’hypophysite primaire est la principale cause, et elle peut
être isolée ou faire partie d’un tableau avec atteinte de plusieurs
organes (syndrome auto-immun polyglandulaire).
Elle englobe plusieurs causes dont la principale est
l’hypophysite lymphocytaire. Cette cause ainsi que les autres
étiologies « primaires » (cf. infra).
Dans les hypophysites secondaires, un agent étiologique peut
clairement être identifié. L‘inflammation de l’hypophyse peut
être secondaire à une pathologie de la selle turcique (kyste de
la poche de Ratkhe, craniopharyngiome, germinome, adénome)
ou secondaire à une pathologie inflammatoire multisystémique
(tuberculose, granulomatose avec polyangéite, sarcoïdose, syphi-
lis, etc.), ou enfin secondaire à un traitement (cf. infra).
Les causes d’hypophysites secondaires à une maladie de système
ont été bien décrites depuis une dizaine d’années [1, 16] .
Classification selon le diagnostic histologique
Un diagnostic histologique de certitude peut être effectué par
biopsie ou chirurgie, et permet de différencier plusieurs formes :
lymphocytaire, granulomateuse, xanthomateuse, nécrosante,
forme riche en cellules plasmocytaires à immunoglobulines G4
(IgG4) et formes mixtes.
La forme lymphocytaire (également décrite dans la littéra-
ture comme hypophysite auto-immune) est la plus fréquente des
inflammations chroniques primitives de l’hypophyse [1] .
Le parenchyme hypophysaire apparaît dissocié par un infil-
trat cellulaire lymphoplasmocytaire, mais un nombre variable
d’éosinophiles, de neutrophiles, de macrophages et d’histiocytes
est également décrit (Fig. 4). Parfois, les lymphocytes forment de
véritables follicules lymphoïdes avec un centre germinatif. Le type
cellulaire le plus fréquent est le lymphocyte T CD4 [17] , sauf dans
les formes à évolution rapide de la femme enceinte où on constate
une activation préférentielle des CD8. La prépondérance fémi-
nine de l’hypophysite lymphocytaire est nette (sept femmes pour
un homme) [17] , les sujets caucasiens étant les plus atteints. L’âge
moyen au diagnostic chez la femme est de 34,5 ans [18] , soit en
moyenne une décennie plus tôt que chez les hommes. Cependant,
l’âge d’apparition est très variable dans la population générale et
dépend de l’étiologie de l’hypophysite.
Association entre grossesse et hypophysite : l’auto-immunité
hypophysaire est fortement associée à la grossesse. La moitié des
cas décrits chez les femmes ont été observés durant la grossesse
et le post-partum immédiat, avec une incidence maximale dans
le dernier trimestre de la grossesse et les six premiers mois après
l’accouchement [1] . Dans ces cas, l’apparition des symptômes est
beaucoup plus précoce par rapport aux hypophysites survenant
en dehors des grossesses. Cette association frappante entre hypo-
physite et grossesse reste encore mal expliquée. L’hypophyse subit
d’importantes modifications pendant la grossesse : augmentation

EMC - Endocrinologie-Nutrition 5
10-023-D-10  Hypophysites lymphocytaires et non lymphocytaires
de taille [19] , hyperplasie et hypertrophie des cellules lactotropes,
modification du débit sanguin hypophysaire sous l’influence de
l’imprégnation estrogénique, rendant la glande plus exposée au
système immunitaire [20] . Ces modifications pourraient conduire
à la libération d’antigènes hypophysaires [21] .
La forme granulomateuse a été décrite la première fois en
1917 par Simmonds après avoir examiné 2000 hypophyses lors
d’autopsie. Elle se révèle souvent par des céphalées, des nausées,
un diabète insipide et une hyperprolactinémie. Les infiltrats cellu-
laires diffus contiennent des cellules géantes, des histiocytes et des
lymphocytes. Parfois coexistent des lésions d’hypophysite lym-
phocytaire, suggérant que l’hypophysite granulomateuse puisse
représenter un stade évolutif ultérieur de cette dernière. Cepen-
dant, l’hypophysite granulomateuse ne partage pas les mêmes
caractéristiques épidémiologiques que l’hypophysite lymphocy-
taire, notamment l’association à une maladie auto-immune et
on ne retrouve pas l’association avec la grossesse constatée dans
l’hypophysite lymphocytaire. Une revue de 82 cas de la littérature
sur les hypophysites granulomateuses a été publiée en 2014 [22] .
Compte tenu de la rareté de la pathologie, il s’agit de la plus
grande série sur le sujet. L’hypophysite granulomateuse peut cor-
respondre à un phénomène primaire ou être secondaire à une
maladie de système. Avant de conclure à une forme idiopathique,
il convient bien entendu d’éliminer les autres causes : tubercu-
lose ; sarcoïdose ; syphilis ; adénome hypophysaire ; histiocytose
langherhansienne ; maladie de Wegener ; rupture d’un kyste de
la poche de Rathke. Cette revue décrit pour la première fois une
prédilection féminine de la maladie. L’âge moyen à la présen-
tation est de 44,4 ans. La durée moyenne des symptômes avant
que le diagnostic ne soit évoqué est de huit mois. Les principaux
signes cliniques sont des céphalées (61 %), des troubles du champ
visuel (41,5 %), des paralysies des nerfs oculomoteurs dans plus de
20 % des cas et un diabète insipide chez 25 % des malades. De la
fièvre, des nausées et vomissements à la présentation permettent
un diagnostic plus rapide. Les caractéristiques radiologiques de
cette forme d’hypophysite ne semblent pas différer de ceux des
hypophysites lymphocytaires. Dans cette série, la majorité des
cas sont traités par chirurgie seule (46,9 %), dans 35,9 % des cas
par chirurgie et traitement corticoïdes, et dans 14,1 % des cas par
corticoïdes après biopsie hypophysaire. Un panhypopituitarisme
initial est prédictif de la nécessité d’une substitution hypophysaire
au long cours alors qu’une hyperprolactinémie, une euthyroïdie
ou un fonctionnement normal de l’axe gonadotrope au moment
du diagnostic sont associés à une plus grande probabilité de récu-
pération d’une fonction hypophysaire normale [22] .
La forme xanthomateuse a été initialement décrite en 1998 par
Folkerth [23] . Cette maladie rare touche de façon similaire les deux
sexes. L’aspect histologique variable (hypophysite xanthoma-
teuse ou xanthogramuloteuse) soulève la question de sa véritable
identité. L’aspect histologique, à la fois kystique et infiltratif (lym-
phocytes et histiocytes spumeux riches en lipides), suggère que ces
lésions pourraient apparaître en réponse à une rupture de kyste.
Le traitement chirurgical peut amender complètement la sympto-
matologie en l’absence de composante chronique fibreuse. Trois
case-reports rapportés en 2015 soulignent la présentation variable
de cette forme d’hypophysite [24] .
La forme nécrosante est la moins fréquente. Seuls deux cas ont
été décrits dans la littérature, tous deux chez des hommes. Les
lésions étaient panhypophysaires et comportaient une nécrose,
une fibrose extensive, ainsi qu’un infiltrat dense lymphoplasmo-
cytaire et quelques éosinophiles [25] .
L’hypophysite avec infiltrat lymphoplasmocytaire riche en
IgG4 a été récemment décrite (cf. infra).
 Nouvelles entités
Hypophysite à immunoglobulines G4
Cette forme a été diagnostiquée la première fois selon des cri-
tères cliniques en 2004 [26] , puis décrite par l’anatomopathologie
en 2007 [27] . Leporati et al. décrivent en 2011 le premier patient
avec ce type d’atteinte hypophysaire prouvée par la biopsie et pro-
posent des critères diagnostiques pour cette nouvelle entité [28] .
6 EMC - Endocrinologie-Nutrition
Tableau 4.
Critères diagnostiques des hypophysites liées à une infiltration lympho-
plasmocytaire riche en immunoglobulines G4 (IgG4) (d’après Leporati
et al. [28] ).
Critère 1 Infiltration mononucléaire de la glande
Histologie pituitaire, riche en lymphocytes et en
plasmocytes avec plus de 10 cellules IgG4+ /
champ
Critère 2 Masse sellaire ou épaississement de la tige
IRM hypophysaire pituitaire
Critère 3 Biopsie prouvant l’atteinte d’autre organe
Autre atteinte
Critère 4 Taux plasmatique d’IgG4 > 140 mg/dl
Sérologie
Critère 5 Diminution de la masse hypophysaire et
Réponse au traitement amélioration des symptômes avec les
corticoïdes
Diagnostic retenu si :
Critère 1
Critères 2 + 3
Critères 2 + 4 + 5
IRM : imagerie par résonance magnétique.
Cette atteinte fait partie d’une maladie systémique multifocale,
maintenant dénommé « maladie fibrosclérosante à IgG4 » (MFS
IgG4) [29] . Depuis, le nombre de publications sur la maladie fibro-
sclérosante à IgG4 est en croissance constante. Ces publications
émanent essentiellement du Japon et de la Corée, ce qui suggère
que la MFS IgG4 y serait plus fréquente que dans les pays occi-
dentaux. La prévalence est mal connue dans les pays européens.
Cette maladie est caractérisée par l’infiltration des organes cibles
par des lymphocytes et des cellules plasmocytaires riches en IgG4
associée à une fibrose très caractéristique et des thromboses in
situ [30, 31] . Elle peut toucher tous les organes. La physiopatholo-
gie de cette maladie ferait appel à un mécanisme auto-immun
ou allergique. L’IgG4 est un anticorps particulier par sa structure
dynamique et ses propriétés anti-inflammatoires. Actuellement,
plus de 20 cas d’atteinte hypophysaire ont été rapportés dans la
MFS IgG4 [28, 32–34] . Les hommes sont plus particulièrement tou-
chés et présentent une atteinte des fonctions antéhypophysaires
à des degrés divers. Le diabète insipide est plus rare. Un cas
d’hypophysite lié à une infiltration par IgG4 a été décrit sans insuf-
fisance hypophysaire [35] . Les données de l’imagerie par IRM sont
variées, montrant une hypertrophie diffuse de l’hypophyse, un
hypersignal en T1 de l’antéhypophyse ou d’une partie de celle-
ci [32] . Le diagnostic de la maladie repose essentiellement sur des
arguments cliniques et histologiques, et le taux d’IgG4 pour une
part. Leporati et al. ont établi cinq critères pour établir le diagnos-
tic d’hypophysite liée à une infiltration plasmocytaire riche en
IgG4, présentés dans le Tableau 4. Un article japonais publié en
2013 a étudié la prévalence de cette forme d’hypophysite parmi
les maladies hypophysaires. Après avoir exclu les patients présen-
tant une pathologie tumorale ou des anomalies congénitales, ils
ont noté 30 % d’hypophysite à IgG4 chez les patients présentant
un tableau d’hypophysite et 4 % chez tous patients présentant
un hypopituitarisme et/ou un diabète insipide. L’âge moyen de
découverte de la pathologie était de 61,8 ± 8,8 ans et le niveau
moyen d’IgG4 sérique était de 191,1 ±78,3 mg/dl (valeur normale
entre 5 et 105 mg/dl). Ces données suggèrent que la prévalence de
l’hypophysite à IgG4 a été probablement sous-estimée. Toutefois,
ces données sont à analyser avec prudence, puisqu’elles ont été
décrites au Japon où la prévalence de la maladie fibrosclérosante
semble plus élevée que dans les pays occidentaux. Il paraît intéres-
sant chez tout patient présentant une atteinte par infiltration d’un
organe par les IgG4 de surveiller l’apparition d’un diabète insipide
ou d’un hypopituitarisme qui pourrait révéler une hypophysite à
IgG4 [36] .
Le traitement de choix reste les corticoïdes. Toutefois, il a été
publié en 2014 un premier cas d’hypophysite lié à une infiltration
par IgG4 traité efficacement par azathioprine après échec de la
corticothérapie [37] .

Hypophysite induite par un traitement
immunomodulateur
Les anticorps monoclonaux anti-cytotoxic T cell associated
antigen-4 (CTLA-4) sont une nouvelle immunothérapie utilisée
dans certains cancers. Ils agissent en perturbant la tolérance
immunitaire des antigènes présents sur les cellules tumorales.
Ces molécules (ipilimumab et tremelimumab) agissent en blo-
quant le CTLA-4 et ainsi stimulent l’activation des lymphocytes
cytotoxiques. La réponse antitumorale médiée par le système
immunitaire est alors augmentée.
Deux essais cliniques de phase 3 utilisant l’ipilimumab dans le
traitement du mélanome métastatique ont été publiés en 2010 et
2011 [38, 39] . L’ipilimumab a été approuvé par la Food and Drug
Administration en février 2011 puis par l’Agence européenne
du médicament en juillet 2011 dans le traitement des formes
avancées (métastatiques ou non réséquables) de mélanomes ne
répondant pas à la chimiothérapie [40] . En 2015, 47 essais cliniques
utilisant l’ipilimumab dans le traitement des mélanomes, des
cancers du rein, du cancer pulmonaire, du cancer de la pros-
tate, des adénocarcinomes pancréatiques, du cancer du foie et
de la maladie du greffon contre l’hôte sont en cours. Ce trai-
tement immunomodulateur s’accompagne de multiples effets
secondaires d’ordre immunologique dénommés immune related
adverse events. Les effets les plus fréquents sont l’entérocolite,
un rash cutané et des hépatites [41] . L’hypophysite est la patho-
logie endocrinienne la plus fréquente sous ce traitement. Des cas
de thyroïdites et d’insuffisance surrénalienne ont également été
décrits [39] . Les effets secondaires auto-immuns sont dépendants de
la dose utilisée. Juszczak et al. ont rapporté un cas d’hypophysite
et fait une revue de la littérature sur le sujet [42] .
Les symptômes évocateurs du diagnostic étaient des cépha-
lées, nausées, asthénie, léthargie, perte de la libido et dans de
rares cas anomalies du champ visuel. Le principal diagnostic dif-
férentiel est l’apparition de métastases cérébrales [41] . La plupart
des patients présentaient un hypopituitarisme après avoir reçu la
dose de 3 mg/kg d’ipilimumab et développaient des symptômes
après 11 semaines de traitement. Dans ces hypophysites secon-
daires à l’ipilimumab, il a été noté un déficit corticotrope et
thyréotrope dans 100 % des cas [43, 44] . La majorité des hommes
(87 %) présentaient un déficit gonadotrope. Dans la série de Min
et al., trois patients sur cinq présentaient un taux d’insulin-like
growth factor-1 bas [45] . Un seul case report décrit un diabète insi-
pide [43] et un cas d’hyponatrémie secondaire à un syndrome de
sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique a été rapporté.
L’hyperprolactinémie n’est pas constante [44] .
L’IRM hypophysaire chez les patients traités par ipilimumab
et présentant un hypopituitarisme retrouvait les signes iconogra-
phiques classiques d’hypophysite, mais ils semblaient de moindre
ampleur que dans l’hypophysite lymphocytaire et dans certains
cas l’IRM a été décrite dans les limites de la normale [45] . La réponse
aux glucocorticoïdes évaluée sur l’IRM est variable d’un cas à un
autre, mais il est noté dans l’ensemble une tendance à la diminu-
tion du volume hypophysaire [42, 45] .
Le traitement recommandé des principaux effets secondaires
des anticorps anti-CTLA-4 est de fortes doses de glucocorti-
coïdes (dexaméthasone 4 mg toutes les 6 heures, prednisolone 45
à 60 mg/j ou méthylprednisolone). Il est bien entendu néces-
saire de traiter les déficits hypophysaires. Dans tous les cas
rapportés d’hypophysite induite par l’ipilimumab, les symptômes
s’amendaient sous glucocorticoïdes et substitution de l’axe thy-
réotrope et gonadotrope. Seulement un patient avait récupéré
une fonction corticotrope normale [43] . La plupart des patients res-
taient sous substitution glucocorticoïdes. À l’opposé, on constate
un retour à la normale de la fonction thyréotrope chez 37 à
50 % des patients [43, 45] . Dans la série de Blansfield et al., 57 % des
hommes récupèrent une fonction gonadotrope normale [44] . Une
étude rétrospective française sur six ans et sur 131 patients trai-
tés par ipilimumab confirme ces données. Il est noté l’apparition
d’une hypophysite chez 11,5 %, survenant dans 66 % des cas
après la troisième injection. Les principaux symptômes étaient
les céphalées et l’asthénie. L’insuffisance corticotrope persistait à
distance (33 mois de suivi) alors que les fonctions thyréotrope et
gonadotrope récupéraient dans la majorité des cas [46] .
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Hypophysites lymphocytaires et non lymphocytaires  10-023-D-10
Une autre étude souligne que l’utilisation de fortes doses de
corticoïdes n’améliore pas le pronostic de l’hypophysite induite
par l’ipilimumab, mais en revanche la substitution correcte des
axes déficitaires est de rigueur [47] .
Ces données soulignent l’importance d’évaluer régulièrement
les fonctions hypophysaires des patients traités par ces nouvelles
molécules et l’intérêt de les adresser en consultation à un endo-
crinologue puisque les déficits peuvent être permanents. Dans le
suivi initial sous ipilimumab, un dosage de la thyroxine libre et
une cortisolémie à huit heures sont à préconiser.
“ Point fort
• Les anticorps monoclaux anti-CTLA-4, agents immuno-
modulateurs utilisés dans le traitement de certains cancers,
sont responsables de nombreux effets secondaires d’ordre
immunologique.
• L’hypophysite est fréquemment retrouvée dès sept
semaines de traitement.
• Un dosage de la thyroxine libre et une cortisolémie à
huit heures sont à préconiser dans le suivi initial sous ipili-
mumab.
• Il est important chez tout patient présentant une
atteinte par infiltration d’un organe par les IgG4 de
surveiller l’apparition d’un diabète insipide ou d’un hypo-
pituitarisme qui pourrait révéler une hypophysite à IgG4.
Hypophysite lors des vascularites à anticorps
anti-cytoplasme des polynucléaires
neutrophiles
Il a été décrit pour la première fois à l’Endocrine Society à
Houston en 2012 des atteintes hypophysaires associées à une
vascularite à anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neu-
trophiles (ANCA). Un poster de la Mayo Clinic détaillait leur
expérience [48] . Entre janvier 1996 et décembre 2011, Singh et al.
ont observé que 1,3 % des patients suivis pour vascularite à ANCA
ont présenté une hypophysite. L’âge médian des patients au diag-
nostic de l’atteinte hypophysaire était de 48 ans. Le diagnostic
a été fait sur l’IRM (réalisée pour céphalées) dans 63 % des cas
et dans 37 % des cas dans le bilan d’une insuffisance hypophy-
saire. Soixante-quinze pour cent de ces patients ont présenté un
diabète insipide. Les fonctions antéhypophysaires étaient conser-
vées chez un seul patient. Sept patients présentaient un déficit
gonadotrope, quatre un déficit thyréotrope, deux une insuffisance
corticotrope et un patient avait une hyperprolactinémie. Deux
patients présentaient une anomalie du champ visuel. L’IRM hypo-
physaire révélait une masse sellaire prenant le contraste et chez
trois patients un élargissement de la tige pituitaire. Les autres
organes atteints par cette maladie étaient le nez et la gorge (100 %),
les poumons (63 %), les reins (50 %), la peau (25 %), les articula-
tions (25 %) et le cœur (12 %). Les patients ont été traités selon le
traitement standard de la maladie systémique. La durée moyenne
du suivi a été de 80 mois. Tous les patients sauf un ont présenté
une diminution de la masse hypophysaire au cours du traite-
ment, observée dans la première année. Un patient a présenté
une progression de la masse. Le diabète insipide s’est amendé
chez quatre patients sur six. Sur les sept patients présentant une
insuffisance hypophysaire, trois patients ont retrouvé des fonc-
tions hypophysaires normales, deux ont amélioré leurs fonctions
et chez deux patients il a persisté une dysfonction. Cette équipe
conclut que l’atteinte hypophysaire dans les vascularites à ANCA
reste rare. La majorité des patients présente une insuffisance
hypophysaire qui répond de façon inconstante au traitement de
la maladie, bien qu’il soit noté une amélioration de l’imagerie
hypophysaire [48] .
7
10-023-D-10  Hypophysites lymphocytaires et non lymphocytaires
 Modèles expérimentaux
et auto-immunité
L’hypophysite est depuis longtemps assimilée à un proces-
sus auto-immun. En effet, cette pathologie peut être associée à
d’autres maladies auto-immunes et l’infiltration de l’hypophyse
par des cellules immunitaires caractérise son anatomopatholo-
gie. Cependant, les antigènes et anticorps impliqués dans cette
réponse immunitaire n’ont pas été clairement identifiés. Le dosage
des anticorps antihypophyse est peu sensible et peu spécifique. La
réelle pathogenèse des autoantigènes pituitaires reste à découvrir,
bien que plusieurs « candidats » aient été identifiés.
Les anticorps antihypophyse ont initialement été décrits par
Bottazzo et Doniach en 1978 [49] . Puis des séries de patients
atteints d’insuffisance antéhypophysaire partielle ou totale por-
teurs d’anticorps antihypophyse ont été rapportées, en particulier
par l’équipe de Pouplard [21, 50, 51] . Le parallélisme avec le terme
actuel d’hypophysite n’est cependant pas certain, même s’il
peut être suggéré. Depuis 2010, plusieurs auteurs ont à nouveau
évalué l’utilité et la présence d’anticorps antihypophyse dans
plusieurs pathologies hypophysaires. Ainsi, De Bellis et al. ont
retrouvé 19,6 % d’anticorps antihypophyse et 18,5 % d’anticorps
antihypothalamus dans des hypopituitarismes idiopathiques [52] .
Landek-Salgado et al. ont identifié par immunofluorescence et
immunoblotting la présence d’anticorps dirigés contre l’hormone
de croissance et la pro-opio-mélanocortine chez un patient
présentant une hypophysite à IgG4 (documentée par une ponc-
tion) [53] .
Certains de ces anticorps ont également été retrouvés à des
titres élevés chez des patients présentant d’autres pathologies
que l’hypophysite [54] . Il apparaît que l’évolution de l’hypophysite
peut conduire à une selle turcique vide. Lupi et al. ont étudié la
prévalence des anticorps antihypophyse chez des patients pré-
sentant une selle turcique vide et une hypophysite, et chez des
sujets contrôles. Il a été noté que la prévalence des anticorps
antihypophyse était plus importante chez les patients présen-
tant une selle turcique vide (6 %) que les sujets contrôles (0,5 %,
p = 0,003) mais plus faible que chez les patients présentant une
hypophysite auto-immune (50 %, p < 0,0001). Les anticorps anti-
hypophyse n’ont pas été retrouvés chez les patients présentant
une selle turcique vide secondaire à un traumatisme. Cette étude
suggère que la selle turcique vide dans certains cas soit l’évolution
finale d’une hypophysite auto-immune [55] . Il est à noter toute-
fois que les anticorps antihypophyse ont également été identifiés
chez des patients ne présentant pas de pathologies auto-immunes,
notamment dans l’acromégalie (10 %), chez des patients présen-
tant un prolactinome (8 %) ou un adénome non fonctionnel
(12 %) [56] .
En 2014, Caturegli et al. ont analysé toutes les publications rap-
portant l’utilisation du dosage des anticorps antihypophyse par
immunofluorescence pour déterminer les sources de variabilité
et pour concevoir un protocole d’immunofluorescence optimisé.
Ils ont ainsi développé un protocole basé sur l’utilisation de sub-
strat d’hypophyse humaine, et ont mis au point une méthode
d’interprétation utile pour identifier et monitorer les patients pré-
sentant une auto-immunité hypophysaire [57] .
La GH a été également identifiée comme un possible candi-
dat susceptible d’être impliqué dans la genèse de l’hypophysite
par Takao et al. [58] . L’alpha-enolase [59] et les pituitary gland speci-
fic factors 1a et 2 ont été identifiés également comme de possibles
candidats. Leurs transcrits ont été découverts en 2002, mais les
études expérimentales sur la protéine manquent [60] .
La sécrétogranine 2 est également identifiée comme possible
candidat. Cette protéine est exprimée de façon importante dans
l’hypophyse, mais également dans les organes contenant des
cellules neuroendocrines et a été identifiée chez un homme pré-
sentant un tableau d’hypophysite [61] .
En 2008, Lupi et al. décrivent deux nouveaux candi-
dats d’autoantigènes susceptibles d’être impliqués dans les
hypophysites auto-immunes : CG199 et l’hormone somatomam-
motrophine chorionique (CSH) [62] . Il est intéressant de noter que
cette hormone placentaire est très proche en structure de la GH
hypophysaire et appartient à la même famille d’hormones. Cela
8 EMC - Endocrinologie-Nutrition
pourrait expliquer la relation entre hypophysite auto-immune et
grossesse. Une réaction immunitaire contre un épitope particu-
lier de la CSH placentaire pourrait s’étendre à l’hypophyse où le
même épitope de la GH serait reconnu [62] . De nouvelles études
sont encore nécessaires pour valider leur rôle pathogène et leur
utilité diagnostique.
Deux autres papiers ont été publiés présentant Pit-1 [63] et TPIT,
un facteur de transcription spécifique de la lignée corticotrope
(identifié chez 10,5 % de patients présentant une hypo-
physite lymphocytaire) [64] comme de possibles autoantigènes
impliqués dans l’hypophysite auto-immune. Les autoanticorps
anti-Rabphilin-3A sembleraient être un bon marqueur pour le
diagnostic d’infundibuloneurohypophysite et pourraient être
utiles dans le diagnostic étiologique de diabète insipide [65] .
Enfin, Iwama et al. proposent un mécanisme expliquant la toxi-
cité hypophysaire des anticorps anti-CTLA-4. Ils ont montré que
les patients traités par ipilimumab et présentant une hypophysite
développaient des autoanticorps antihypophyse (non présents
avant le traitement). Par ailleurs, ils ont mis en évidence que
l’antigène CTLA-4 était présent et exprimé dans l’hypophyse,
notamment dans les cellules lactotropes et thyréotropes. Les
anticorps anti-CTLA-4 en se liant sur cet antigène activent le
complément et entraînent le recrutement de cellules inflamma-
toires, et ainsi amplifient la réponse immunitaire hypophysaire
induite par la molécule [66] .
 Conclusion
L’hypophysite est une entité pathologique regroupant des
atteintes variées de l’hypophyse pouvant être secondaires ou pri-
maires. Il existe plusieurs façons de classer cette pathologie. Une
nouvelle forme histologique a été décrite et s’inscrit dans une
maladie multisystémique liée à une infiltration lymphoplasmo-
cytaire riche en IgG4. Il a été décrit pour la première fois des cas
d’hypophysite secondaire à un traitement immunomodulateur.
Les anticorps monoclonaux anti-CTLA-4 utilisés dans le traite-
ment du mélanome peuvent être responsables d’hypophysite.
L’utilisation croissante de l’immunothérapie en cancérologie doit
maintenir notre vigilance pour ne pas méconnaître ces formes,
accessibles à un traitement médical. Le mécanisme physiopa-
thologique de l’hypophysite reste encore mal compris, bien
que plusieurs candidats d’autoantigènes aient été identifiés. La
recherche dans l’auto-immunité hypophysaire reste un défi sti-
mulant dans la compréhension des pathologies et la découverte
d’outils diagnostiques. Il n’existe pas de consensus concernant
la prise en charge thérapeutique de cette pathologie du fait
du manque d’essais prospectifs en rapport avec la rareté de la
pathologie. Le traitement de l’hypophysite repose sur la substi-
tution des axes déficitaires et sur l’utilisation d’un traitement
anti-inflammatoire à discuter au cas par cas.
Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en
relation avec cet article.
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Département d’endocrinologie diabétologie nutrition, CHU d’Angers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex 9, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Allix I, Rohmer V. Hypophysites lymphocytaires et non lymphocytaires. EMC - Endocrinologie-Nutrition
2016;13(1):1-10 [Article 10-023-D-10].
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