CHIMIOTHERAPIE

Moyens thérapeutiques : chimiothérapie, hormonothérapie, thérapies ciblées, immunothérapie, soins de support.

Indications des traitements médicaux :
Curative Péri-opératoire Palliative Radio-sensibilisante
Visant Maladie localisée pour ↘ risque de décès et de récidive. Pour maladie (en association avec la
guérison. Néoadjuvante Adjuvante métastatique afin de radiothérapie).
ex: tumeurs Avant TTT local afin de réduire volume Après TTT local, prolonger la survie,
germinales, tumoral, favoriser le TTT conservateur pour irradier la réduire symptômes, et
hémopathies. et traiter précocement les micro- maladie micro- améliorer la qualité de
métastases. métastatique. vie des malades.

I. GÉNÉRALITÉS DE LA CHIMIOTHERAPIE :
- Définition : emploi de substances cytotoxiques ou cytostatiques en vue de détruire les cellules tumorales.
- Il faudrait idéalement :
+ détruire toutes les cellules tumorales en prolifération ou quiescentes sans détruire les tissus et cellules saines,
+ empêcher l’apparition de résistance,
+ éviter les toxicités, les effets indésirables et maintenir la qualité de vie.
- Il n'y a pas de drogues cytotoxiques spécifiques aux cellules cancéreuses.
- Tous les médicaments utilisés sont plus ou moins toxiques pour les cellules normales.
- Les agents anticancéreux « classiques » ou « conventionnels » ou cytotoxiques agissent tous sur l’ADN situé dans
noyau de chaque cellule quelle que soit la cellule… Expliquant les effets délétères sur potentiellement tout l’organisme.

II. PRINCIPES DE CHIMIOTHÉRAPIE :

Objectif :
- Stopper la multiplication (cytostatique) ou détruire (cytotoxique) les cell malignes en préservant les cellules saines.
- LOIN D’ETRE ATTEINT : + Toxicité élevée pour les cellules saines.
+ Aucun des cytotoxiques n’est sélectif des seules cellules cancéreuses.
+ Les EI sont dus à la marge thérapeutique étroite.
Principe :
- Les cellules malignes ne sont pas toutes au même stade de reproduction
→ Association de plusieurs cytotoxiques.
- Principe de polychimiothérapie → Amélioration de l’index thérapeutique.
- Recherche d’un gain d’efficacité sans augmentation des effets toxiques.
Conséquences : - L’association ou la combinaison vise à obtenir un effet de nature:
Additive Synergique
Addition des effets de chaque substance individuellement. Activité supérieure à la somme des effets individuels.
- Etudes cliniques randomisées comparatives.
- Combinaisons de cytotoxiques.
- Dans tous les cas, facteur limitant.
- Recherche d’un mode d’utilisation optimal.
- Réparation des cellules normales plus rapide que celle des cellules cancéreuses.
- D’où la notion de cycle (ou cure): les chimio sont réintroduites périodiquement (tous les 7, 14, 21, 28 jours …):
+ Au moment où les cellules normales se sont reconstituées.
+ Avant que les cellules cancéreuses se soient multipliées.
+ Exemples: C1J1 ou J1 à J5 avec J1=J15 ou J1=J22.
Voies d’administration des chimiothérapies :
- Voie orale : comprimés, capsules.
- Voie veineuse périphérique : IVD, perfusions.
- Voie veineuse centrale à privilégier.
- Voie sous cutanée : cytarabine, MTX, azacitidine, bortezomib.
- Voie endovésicale : mitomycine C.
- Voie péritonéale : chimiothérapie hyperthermique.
- Voie intrapéritonéale (chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale (CHIP).
- Voie intrahépatique : chimioembolisation par un cathéter artériel permet l’administration de doxorubicine diluée
à un radioopacifiant dans les tumeurs hépatiques.
Expression des posologies :
- En général : en mg/m² (m² = surface corporelle indiqué par une table). Ex : poids = kg, taille = cm, SC = m².
- Si cisplatine = 100 mg/m² pour SC = 1.70 → dose = 170 mg.
- Carboplatine : AUC 2 à 6 (mg/ml/min).
- Toutes les posologies peuvent être réduites en cas de mauvaise tolérance, ou la cure peut être reportée si J1 ou
annulée si J8 ou J15.

III. MÉCANISMES D’ACTION :

1. ACTION SUR LE CYCLE CELLULAIRE 2. ACTION SUR LA MULTIPLICATION CELLULAIRE
Dérèglement mécanismes qui régissent le comportement normal d’une cellule // (Action centrée sur l’ADN)
altérations par activation d’oncogènes ou délétions de gènes suppresseurs de tm.
Cellule tumorale : Les agents cytostatiques exercent leur action par
- Prolifération cellulaire anarchique ininterrompue. l’intermédiaire d’une:
- La cellule devient immortelle. - Action sur l’ADN.
- Résiste à l’apoptose. - Interaction avec l’ARN.
- Perd le contrôle de son cycle cellulaire. - Interaction avec les protéines qui interviennent
- Diminue ses besoins nutritifs. dans la formation du cytosquelette.
- Présente des altérations géniques. Actions:
Cycle cellulaire : 2 périodes: - Alkylation.
- Période active : comporte 4 phases : - Intercalation.
+ G1: post-mitotique/ synthèse ARNm et protéines. - Génération de radicaux libres.
+ S: synthèse ADN (dédoublement ADN). - Antimétabolites.
+ G2: pré-mitotique/ synthèse ARN et protéines. - Inhibition des topoisomérases 1 et 2.
+ M : mitose (dédoublement chromosome). - Inhibition de la polymérisation tubulaire.
- Période de repos = G0. - Inhibition de la dépolymérisation tubulaire.
Après les 4 phases actives, une cellule tumorale a 3 ↓
possibilités : Blocage ou interruption de la mitose
- S’engager de nouveau dans le cycle actif. Action centrée sur l’ADN :
- S’engager en G0 et assurer le minimum vital.
- Perdre la capacité de division et mourir.
La rapidité de croissance dépend :
- De la durée du cycle cellulaire.
- Du nombre de cellules engagés dans le cycle.
Les anticancéreux cytotoxiques agissent à différentes
phases du cycle cellulaire :
Agent cycle- Agent phase Agent cycle-
dépendant dépendant indépendant
- Actif sur les cellules Actif sur les cellules Actif sur toutes les
engagées dans cycle se trouvant à une populations cell en
(Proliférantes: P). phase donnée du division,
- Inactif sur les cycle (ex : 5 FU, notamment sur
cellules en G0 Arac, MTX : action cellules souches
(Quiescentes: Q). sur synthèse DNA). multipotentes MO.
↓
L’accessibilité de la cellule tumorale (= cible d’un Implication thérapeutique :
cytotoxique) sera variable dans le temps: Poison du fuseau = Antimitotique
- Selon sa position dans le cycle. Interaction avec la tubuline (dont la polymérisation
- Selon sa position au sein de la tumeur (p/p aux axes vx). est nécessaire à la construction du fuseau mitotique)
↓
Blocage de la cellule en mitose
Molécules phase ↓
indépendantes: Les cytotoxiques qui bloquent les cellules dans une
- Alkylants. phase antérieure à la mitose empêchent les
- Anthracyclines?? antimitotiques d’agir et ne doivent pas être utilisés
en association.
- Cisplatine.
 IV. CLASSIFICATION DES ANTICANCÉREUX :
4 grandes familles :
1. Les anti-métabolites.
2. Agents alkylants.
3. Les inhibiteurs de topoisomérase.
4. Les poisons du fuseau.

V. TOXICITÉS :
COMMUNES
- Hématologique : Chimio détruit cell souches hématopoïétiques.
Les conséquences sont une leucopénie qui ↗ risques infectieux,
anémie et thrombopénie qui ↗ le risque hémorragique.
- Digestive : Vomissements anxiogènes.
+ Des vomissements aigus qui surviennent dans les 24h après
l’administration de la chimiothérapie, l’intensité dépend du
degré émétisant du composé.
+ Des vomissements retardés > 24h, moins sévères que les
vomissements aigus mais tout aussi handicapants avec baisse
de l’activité, des déséquilibres nutritionnels et anorexie.
+ Vomissement par anticipation, le stress est responsable,
souvent la veille de la cure, dû à des stimuli olfactifs, visuels
ou auditifs.
- Toxicité cutanée et toxicité des phanères :
+ Toxicité au niveau des follicules pileux entraîne la chute des
cheveux, qui est généralement réversible (alopécie). Certains
médicaments sont plus alopéciants que d’autre.
+ Altération de la croissance des ongles.
SPECIFIQUES
En fonction de la molécule utilisée :
- Toxicité rénale : Certains médicaments
entraînent des liaisons tubulaires : prévention
par l’hydratation du patient et l’alcalinisation
des urines.
- Toxicité cardiaque : des molécules de
chimiothérapie induisent une toxicité aigüe et
chronique qui peut induire une IC qui se
manifeste même plusieurs mois après le TTT.
- Toxicité pulmonaire : Concerne la
bléomycine qui entraîne une forte toxicité
avec fibrose mortelle chez 1% des patients.
- Neurotoxicité : risque de toxicité
périphérique avec paresthésie au niveau des
pieds et des mains, perte de réflexes
tendineux, et une toxicité centrale.
- Fertilité.
- Carcinogenèse.

VI. PRÉPARATION ET ADMINISTRATION :

- Molécules toxiques avec potentiel cancérigène démontré.
- Protection des manipulateurs et de l’environnement indispensable.
- En pratique : centralisation à la Pharmacie (obligatoire depuis 1998)
→ Création d’URCC = Unité de Reconstitution des Cytostatiques Centralisée :
+ Manipulation sous hotte à flux laminaire ou isolateur.
+ Zone à atmosphère contrôlée (ZAC).
+ Système qualité + personnel formé et dédié.
+ Informatisation de l’ensemble du circuit : prescription, préparation et administration → sécurisation +++
Circuit de soins pour les patients :
- Détection par médecin de ville.
- Examens complémentaires.
- Consultation spécialiste d’organes.
- Passage dossier en RCP.
- Rendez-vous avec oncologue ou chirurgien en fonction.
- Consultation d’annonce avec IDE spécialisée.
- Si chimio, prise de rendez-vous.
- Consultation avec médecin avant de valider la chimiothérapie.
- Conseils techniques lors administration.
- Conseils pour prémédications et effets secondaires.
- Posologie adaptée à chaque malade : dose calculée en fct de la SC → dose en mg/m² (mg/kg pour Ac monoclonaux).
- Voie centrale +++ (toxicité pour les veines).
- Chambre Implantable Percutanée (CIP) ou « Port-a-cath » (PAC).
Surveillance de la chimiothérapie :
Efficacité Tolérance
Évaluation de la réponse (clinique, biologique, radiologique). - Évaluation clinique (perte de poids).
- Biologique : hémogramme, fonction rénale.
- Échographie cardiaque, EFR, audiogramme.
- Psychologique ++
L.M.