¶ 17-190-A-05

Myosites à inclusions
G. Serratrice

Les myosites à inclusions antérieurement considérées comme la troisième forme des myopathies
inflammatoires ont un statut incertain : maladie dégénérative ou dysimmune. Les formes sporadiques
sont les plus fréquentes : atteintes musculaires des sujets âgés, surtout chez l’homme. Leur début est
insidieux et le diagnostic souvent tardif. L’amyotrophie est asymétrique prédominant sur certains
muscles. L’aréflexie, certains aspects morphologiques, l’EMG (électromyogramme) évoquent parfois une
neuropathie. Les vacuoles bordées en microscopie optique, les inclusions de 18 nanomètres de diamètre
en microscopie électronique affirment le diagnostic. L’évolution se fait vers une aggravation progressive
en l’absence de traitement efficace. Les formes héréditaires sont caractéristiques par l’absence
d’inflammation et une sémiologie différente.
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Mots clés : Myosites à inclusions ; Polymyosites ; Vacuoles bordées ; Inclusions intramusculaires ;

Myopathies distales

Plan maladie, il s’agit d’un syndrome. En effet, autour de l’anomalie

morphologique que sont les inclusions se situent des formes
sporadiques, des formes héréditaires et aussi des formes sans
¶ Introduction 1
grande spécificité observées au cours de quelques maladies
¶ Évolution des concepts 1 neuromusculaires.
¶ Formes sporadiques : myosites à inclusions 2 De ce fait la myosite à inclusions n’est pas étudiée dans le
Étude clinique 2 chapitre des maladies musculaires inflammatoires. Plusieurs
Méthodes de diagnostic 3 éléments justifient une place à part :
¶ Formes héréditaires : myopathies à inclusions 5 • le début tardif et souvent insidieux avec un diagnostic très
Syndromes cliniques 5 tardivement établi, ce qui les sépare des dermatomyosites et
Morphologie 5 des polymyosites ;
• une atteinte musculaire très asymétrique et multifocale,
¶ Physiopathologie 5
sélective, visible sur un scanner musculaire ;
Maladie dysimmune 5
• des éléments de type neuropathique : aréflexie, signes
Protéines anormales 6
électromyographiques de dénervation, petits groupes de fibres
Hypothèse nucléaire 6
musculaires anguleuses sur la biopsie musculaire ;
Délétions de l’ADN mitochondrial 6
• l’absence de signes biologiques inflammatoires ;
¶ Traitement 6 • la notion de formes héréditaires sans inflammation.
Corticothérapie 6 Il est d’ailleurs à noter à propos de cet ensemble sémiologique
Médicaments immunosuppresseurs 6 qu’à l’encontre des dermatomyosites qui sont observées par des
¶ Conclusion 7 disciplines diverses, les myosites à inclusions sont plus souvent
l’objet de publications neurologiques.
Le problème n’est pas pour autant résolu car à côté des
lésions dégénératives existe indiscutablement une inflammation
■ Introduction auto-immune dont on ne sait cependant si elle est primaire ou
spécifique ou encore liée à l’âge [1].
Les myosites à inclusions, affections d’individualisation
récente dont la nature même est encore en discussion, répon-
dent à une définition morphologique : présence dans le tissu
musculaire en microscopie optique de vacuoles bordées accom- ■ Évolution des concepts
pagnées d’inflammation lymphocytaire dans les cas sporadiques
et en microscopie électronique d’inclusions tubulofilamenteuses Le terme de myosite à inclusions a été avancé en 1971 [2],
d’environ 18 nm de diamètre dans le cytoplasme et aussi le sous l’appellation d’inclusion body myositis, chez une patiente
noyau des cellules musculaires. apparemment porteuse d’une polymyosite chronique mais dont
La maladie est sans doute mal nommée, sa pathogénie la biopsie musculaire comportait des inclusions filamenteuses.
inflammatoire primitivement invoquée laissant la place à une Cette individualisation se situait dans la ligne de quelques
origine dégénérative ou dysimmune. De plus, l’accumulation observations antérieures de myopathies avec inclusions cellulai-
des faits cliniques tend à prouver que, plutôt que d’une res [3] ou avec particules d’allure virale [4, 5].

Neurologie 1
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 17-190-A-05 ¶ Myosites à inclusions
Après la description initiale furent signalés plusieurs cas
analogues et, en 1978 [6], la myosite à inclusions est individua-
lisée comme la troisième forme de maladie musculaire inflam-
matoire, à côté des dermatomyosites et des polymyosites. Par la
suite, la maladie est ainsi considérée comme une polymyosite
corticorésistante.
Cependant quelques doutes se font jour quant à l’unicité de
la maladie qui n’est pas constamment une entité homogène :
fréquence d’anomalies cliniques, électrophysiologiques et
morphologiques évoquant une dénervation [7, 8], variabilité du
tableau clinique [9] , association fréquente à des maladies
auto-immunes [10].
L’origine dysimmune de la myosite à inclusions semble
probable après la description [11-14] du phénomène de l’invasion
partielle de fibres musculaires, entourées puis détruites par des
lymphocytes cytotoxiques CD8+, qui n’est pas spécifique car
observé également dans les polymyosites. Cependant aucune
thérapeutique immunosuppressive n’influence l’évolution
progressive de la maladie.
Le cadre nosologique de la myosite à inclusions apparaît alors
mal délimité. D’une part se séparent des formes sans inflamma-
tion, parfois nommées maladies neuromusculaires avec vacuoles
bordées [15], différentes des myosites à inclusions proprement
dites. Inversement, de nombreux cas décrits comme myopathies
distales au Japon [16] ou en Suède [17] sont certainement des
myosites à inclusions.
Une nouvelle étape dans la compréhension de la maladie se
fait jour avec la découverte de dépôts amyloïdes congophiles
dans les fibres musculaires [18] puis de dépôts divers [19-21] :
protéine précurseur de la b-amyloïde, protéine b-amyloïde,
ubiquitine a1 antichymotrypsine, protéine tau hyperphospho-
rylée et même prions. La signification de ces dépôts, phéno-
mène primaire ou secondaire, n’est pas déterminée.
Une hyperexpression de l’acide ribonucléique (ARN) messager
de deux de ces protéines, la protéine précurseur de la protéine
b-amyloïde et des prions, indiquerait une synthèse augmentée
de ces deux protéines.
Un point de départ nucléaire est soupçonné par certains [22]
du fait d’anomalies ultrastructurales montrant l’issue du
contenu du noyau dans le cytoplasme.
Enfin, la notion de formes héréditaires [23, 24] avec dans
certains cas un profil clinique et morphologique particulier
définissant des « myopathies » à inclusions s’est peu à peu
confirmée [25].
■ Formes sporadiques :
myosites à inclusions
L’incidence de la maladie, considérée comme la plus fré-
quente des maladies musculaires après 50 ans, en particulier
chez l’homme, est d’appréciation difficile. Elle est tantôt
surestimée tantôt sous-estimée.
La prépondérance masculine est manifeste : trois hommes
pour une femme. Elle ne s’explique pas, notamment par un
facteur hormonal.
Étude clinique
Début tardif et insidieux
Le début tardif est habituellement caractéristique. La myosite
à inclusions survient principalement chez l’adulte, une fois sur
deux entre 50 et 70 ans. Cependant, dans 20 % des cas le début
se fait entre 10 et 30 ans et des cas débutant dans l’enfance sont
connus. Il pourrait s’agir de formes héréditaires méconnues.
Le début est en général insidieux et lentement progressif, ce
qui différencie ces formes des polymyosites. Le diagnostic n’est
souvent établi que plusieurs années, 6 à 7 ans en moyenne,
après le début. La durée des symptômes avant le diagnostic
biopsique s’étend de 4 mois à 36 ans [6, 10, 26].
Sémiologie générale
La sémiologie n’est pas univoque [27, 28]. Elle est dominée par
une faiblesse et une atrophie musculaires, souvent asymétriques,
2 Neurologie
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à prédominance distale ou proximale, avec ou sans dysphagie.
Cette variabilité rend artificielle une description d’ensemble.
Néanmoins on peut retenir comme noyau sémiologique les
éléments suivants.
Faiblesse et atrophie musculaires
La faiblesse musculaire à la fois distale et proximale est
généralisée ou localisée aux membres. Les premiers symptômes
portent sur les membres supérieurs ou plus souvent sur les
membres inférieurs ou sur les quatre membres simultanément
ou successivement. Dans plus de la moitié des cas, le déficit est
à prédominance distale avec une composante proximale.
Aux membres supérieurs, le déficit prédomine sur les muscles
fléchisseurs ou extenseurs du poignet et des doigts, le biceps et
le triceps. Curieusement, le fléchisseur commun profond est
plus atteint que le superficiel [29].
Aux membres inférieurs, le quadriceps et le tibial antérieur
sont le plus souvent atteints.
L’importance du déficit quadricipital entraîne souvent un
genu recurvatum [9]. Une faiblesse de la musculature paraspinale
à l’origine d’un syndrome de flexion du rachis [30] a été
signalée [31].
Une atrophie sélective du sterno-cléido-mastoïdien a un
intérêt diagnostique car ce muscle n’est guère atteint qu’au
cours de la dystrophie myotonique. Une atteinte des muscles de
la face portant sur l’orbiculaire des paupières est rare.
Aréflexie
Une aréflexie rotulienne ou achilléenne est présente dans
40 % des cas, même en l’absence d’amyotrophie. Son origine
neurogène est discutée mais n’est pas prouvée [7].
Myalgies
Des myalgies, diffuses le plus souvent, sont présentes dans
20 % des cas. Parfois il s’agit de myalgies transitoires survenant
au début ou dans le cours de l’évolution. Parfois elles prédomi-
nent et le tableau clinique est proche de celui d’une
polymyosite.
Dysphagie
Une dysphagie est également présente dans 20 % des cas,
initiale souvent, en général modérée, surtout pour les solides,
parfois sévère [32] et alors améliorée par dilatation passive. Elle
contribue également à faire errer le diagnostic.
“ Point fort
Signes cliniques de myosites à inclusions
sporadiques
Début insidieux et tardif : homme après 50 ans.
Diagnostic souvent retardé de 6 à 7 ans.
Faiblesse et amyotrophie proximodistale asymétrique,
quadriceps, tibial antérieur, fléchisseurs des doigts, sterno-
cléido-mastoïdien.
Aréflexie.
Parfois myalgies, dysphagie.
Évolution lentement progressive.
Sous-groupes, formes trompeuses
Selon la prédominance de tel ou tel symptôme ou signe, la
sémiologie s’organise habituellement en sous-groupes qui
peuvent réaliser des formes trompeuses.
Amyotrophies asymétriques et multifocales
Ces formes sont fréquentes. Une faiblesse et une atrophie
musculaires progressives atteignent progressivement le biceps, le
long supinateur, les extenseurs du poignet d’un côté, les
muscles péroniers mais aussi les muscles de la ceinture pel-
vienne. Chez d’autres patients, un déficit proximal est associé à

une faiblesse et à une atrophie distale asymétriques. Dans de
rares cas il s’agit d’une atteinte isolée du quadriceps. Une
atrophie du sterno-cléido-mastoïdien a une valeur sémiologique.
Un tel tableau, chez un homme adulte, est assez évocateur en
raison de la lente et inéluctable progression du déficit, de la
répartition multifocale de l’atrophie, de la fréquente coexistence
d’une aréflexie. Cependant, le diagnostic différentiel peut se
poser cliniquement, notamment avec une sclérose latérale
amyotrophique ou avec certaines neuropathies motrices avec
bloc de conduction et anticorps antigangliosides au cours
desquelles la topographie de l’atteinte musculaire peut égale-
ment être multifocale.
Formes pseudopolymyositiques
Les myosites à inclusions ont été décrites comme des poly-
myosites résistantes aux traitements et en particulier à la
corticothérapie [33]. Il est de fait que les formes comportant une
faiblesse proximale, des myalgies, une dysphagie et parfois des
anomalies biologiques et électrophysiologiques de type inflam-
matoire en imposent pour une polymyosite. De plus, certains
patients ont une affection auto-immune associée qu’il s’agisse
de sclérodermie [34], de syndrome de Gougerot-Sjögren [35], de
connectivite mixte [36]. De même sont connues des associations
à diverses maladies systémiques : mutations de la transthyré-
tine [29], séropositivité HTLV1 [37], syndrome post-polio [38]. Le
diagnostic de polymyosite peut être d’autant plus maintenu de
façon erronée qu’une biopsie musculaire montre des lésions
inflammatoires, les vacuoles bordées pouvant rester inaperçues
par un œil peu exercé. C’est alors la corticorésistance totale qui
doit faire évoquer l’hypothèse d’une myosite à inclusions.
Formes pseudodégénératives
Ces formes sont également trompeuses. Elles simulent tantôt
une amyotrophie spinale progressive tantôt une dystrophie
musculaire. Dans le premier cas, la sémiologie comporte une
atteinte musculaire, proximale ou distale avec aréflexie, signes
de dénervation non seulement sur l’électromyogramme mais sur
la biopsie musculaire où sont visibles de petits groupes de fibres
musculaires anguleuses. Si les vacuoles bordées ou les inclusions
ne sont pas détectées, le diagnostic peut rester pendant de
longues années celui d’amyotrophie spinale. Seules une révision
des coupes histologiques ou une nouvelle biopsie sont en
mesure de rectifier celui-ci.
Quant aux formes pseudodystrophiques, elles se présentent
parfois comme une myopathie distale ou encore comme une
forme scapulopéronière avec décollement des omoplates,
faiblesse des muscles de la ceinture scapulaire et des loges
antéroexternes des jambes. Le taux des enzymes musculaires
sériques est alors élevé. Des aspects myogènes sont visibles sur
l’électromyogramme.
Ces trois sous-groupes ne résument pas la totalité des
tableaux cliniques qui sont souvent moins systématisés. On doit
cependant évoquer le diagnostic de myosite à inclusions devant
un syndrome musculaire, souvent chez un homme, après
50 ans, plus ou moins diffus, à prédominance distale, souvent
asymétrique, avec des localisations suggestives (fléchisseurs des
doigts et du poignet, quadriceps, sterno-cléido-mastoïdien), non
étiqueté, corticorésistant et d’évolution lentement progressive.
Une forme juvénile récemment décrite [29] débute entre 10 et
20 ans avec les caractères habituels aux formes sporadiques mais
avec des atypies morphologiques proches de celles des formes
héréditaires.
Évolution générale
L’histoire naturelle des myosites à inclusions est mal établie.
Seule l’évolution lentement progressive est un fait certain. Le
degré de sévérité n’est cependant pas apprécié de façon uni-
forme. La durée des symptômes et des signes après que le
diagnostic a été établi est indiquée dans une série [10]. Pendant
une période de 72 mois, 28 patients ont été suivis. L’aggrava-
tion a été lente et progressive. Le handicap a été sévère chez les
six malades suivis pendant plus de 15 ans.
L’évolution inexorable caractérise la maladie. Quelques
patients restent ambulatoires pendant de nombreuses années
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Myosites à inclusions ¶ 17-190-A-05
après le début. Mais souvent leur handicap s’aggrave dans les
années suivant le diagnostic. D’autres sont en fauteuil roulant.
Dans l’ensemble la myosite à inclusions est une affection plutôt
sévère et invalidante.
Méthodes de diagnostic
Seule la biopsie musculaire établit de façon absolue le
diagnostic. Souvent divers examens complémentaires, d’intérêt
moindre, ont été préalablement entrepris.
Examens complémentaires divers
Le taux de créatine-kinase sérique est normal ou modérément
élevé, sans relation avec l’importance des lésions. Il n’y a pas de
syndrome biologique inflammatoire comme dans les polymyo-
sites non plus que des autoanticorps.
Le scanner musculaire montre la sélectivité d’atteinte des
muscles, en particulier au membre supérieur du muscle fléchis-
seur profond des doigts [39]. Aux membres inférieurs un aspect
déchiqueté des jumeaux, une hypodensité des loges antéroex-
ternes ne sont pas rares.
Électromyogramme
Il est fréquemment anormal.
Les anomalies notées à l’examen de détection sont l’associa-
tion d’une activité spontanée à type de potentiels de fibrillation
ou de potentiels lents positifs et de potentiels d’unité motrice
(PUM) polyphasiques et de durée diminuée. Les tracés sont
donc du type de ceux observés dans un processus myositique ou
un processus myogène actif.
La présence fréquente de potentiels polyphasiques de durée
augmentée rend difficile l’interprétation et fait discuter soit des
tracés dits mixtes (à la fois « myogène » et « neurogène »), soit
un processus neurogène.
Dans la série de 40 cas de myosites à inclusions de la Mayo
Clinic [10] la présence de potentiels de fibrillation est notée dans
75 % des muscles étudiés et dans au moins un muscle par
patient dans 100 % des cas. Les PUM de durée diminuée sont
observés dans 77 % des muscles et dans au moins un muscle
chez 100 % des patients. En revanche, les PUM de durée
augmentée sont notés dans 40 % des muscles et chez 77,5 %
des patients pour au moins un muscle. Les PUM sont polypha-
siques dans la majorité des cas. La comparaison de cette série de
myosites à inclusions à 42 cas de polymyosites montre que la
proportion de PUM « mixtes » (mélange de durée diminuée et
augmentée) n’est pas différente mais a tendance à augmenter
avec la durée d’évolution.
Dans une série de 30 cas de myosites à inclusions [40] s’asso-
cient une activité spontanée et des PUM de taille et de durée
diminuées dans 56,6 % des cas. Des tracés mixtes sont observés
dans 36,7 % et uniquement de type neurogène dans 6,7 % des
cas. Dans une série de 17 cas de myosites à inclusions [41] une
activité spontanée dans au moins un muscle est observée dans
14 cas, des PUM de type myogène dans 13 cas, de type mixte
dans deux cas et de type neurogène dans deux cas. Dans une
série de 14 cas, une activité spontanée est présente dans 100 %
des cas, un tracé « myogène » pur dans 57 % des cas, « mixte »
dans 36 % des cas et « neurogène » dans 7 % des cas [42].
On peut donc retenir qu’en électromyographie convention-
nelle, une activité spontanée est quasi constante mais que les
tracés peuvent être d’interprétation difficile dans environ 40 %
des cas.
Il apparaît donc opportun d’utiliser des techniques d’électro-
myogramme (EMG) quantifié, par exemple par l’analyse quan-
titative des PUM en EMG concentrique dans 13 cas de myosites
à inclusions [43]. Un polyphasisme anormal est retrouvé dans
11 cas, une diminution de durée pour tous les potentiels dans
10 cas et une diminution de durée des PUM simples dans la
totalité des cas. En utilisant la décomposition automatique de
l’EMG (ADEMG) dans sept cas, un polyphasisme s’observe dans
deux cas, une durée diminuée dans trois cas et augmentée dans
trois cas, une amplitude diminuée dans cinq cas et augmentée
dans un cas [42]. Dans 17 autres cas [44], l’analyse quantifiée des
PUM est en faveur d’un processus myogène 16 fois et normale
3
 17-190-A-05 ¶ Myosites à inclusions
dans un cas. L’étude quantifiée du tracé interférentiel est
myogène dans 13 cas sur 13. Bien que les séries étudiées soient
peu nombreuses, il semble donc que l’analyse quantifiée des
PUM laisse moins de doute à l’interprétation que l’EMG
conventionnelle.
Les résultats obtenus en EMG de fibre unique [7] conduisent
à discuter la nature neurogène de la myosite à inclusions. En
effet, s’observaient une densité de fibres très augmentée allant
de 4,3 à 7,8 et un jitter modérément augmenté, compatibles
avec un processus de réinnervation. Cette augmentation
importante de la densité de fibres ne fut pas confirmée par les
études ultérieures [40]. Dans un cas isolé, la macro-EMG mon-
trait une taille des unités motrices légèrement augmentée
compatible avec une réorganisation des unités motrices au cours
d’un processus myositique chronique [45]. Dans 11 cas [46] sont
retrouvés dans le jambier antérieur, 6 fois des valeurs normales,
4 fois une diminution des macro-PUMs et dans un cas une
augmentation de l’amplitude sans augmentation de surface [44],
la taille des macro-PUMs est normale dans 14 cas sur 17 et
diminuée dans trois cas. L’ensemble de ces dossiers montre que
le remaniement des unités motrices est probablement lié aux
mécanismes de régénérescence et de remodelage de l’architec-
ture dans une pathologie myogène chronique et non à un
processus neurogène.
Les anomalies des vitesses de conduction nerveuse ne sont
pas rares dans les myosites à inclusions : 11 fois dans une série
de 40 cas [10] avec souvent aréflexie. Elles sont de même
diminuées dans plusieurs séries [39, 41]. Même si cette neuropa-
thie périphérique minime n’explique pas l’atteinte musculaire,
à l’inverse il ne semble pas que l’atteinte musculaire distale
permette à elle seule d’expliquer les anomalies observées. Il
pourrait s’agir dans un petit nombre de cas d’une discrète
neuropathie de type axonal, associée à la myosite à inclusions
et pour laquelle les données morphologiques restent à
déterminer.
Biopsie musculaire
La biopsie musculaire permet seule le diagnostic en objecti-
vant les anomalies qui définissent la maladie, encore que ces
dernières ne soient pas totalement pathognomoniques
puisqu’elles s’observent parfois au cours de maladies neuromus-
culaires différentes et autonomes.
.
Microscopie optique
Elle met en évidence les vacuoles bordées et une inflamma-
.
tion mononucléée associées à d’autres anomalies. Les coupes en
paraffine ne suffisent souvent pas à voir les vacuoles bordées.
Elles montrent seulement des variations de diamètre de taille
.
des fibres, de rares nécroses, des fibres anguleuses, l’inflamma-
tion, une fibrose, une infiltration graisseuse. C’est l’analyse
histochimique qui montre les anomalies caractéristiques.
Les vacuoles bordées [47] sont visibles en histochimie dans 2
à 90 % de fibres musculaires, uniques ou multiples, sous-
sarcolemmiques ou centrales, rondes ou irrégulières [48]. Elles
sont souvent entourées par un matériel granulaire basophile,
parfois présent à l’intérieur de la vacuole visible avec la
coloration au trichrome de Gomori. Ces granulations sont
colorées par l’hématoxyline, le noir Soudan, le tétroxyde
d’osmium. Contrairement aux vacuoles autophagiques, les
vacuoles bordées sont peu colorées par la phosphatase acide.
Elles sont surtout présentes après quelques années d’évolution
ou plus tardivement. Une accumulation de lysosomes est
habituelle.
Une méthode mettant en évidence les vacuoles en petit
nombre pouvant passer inaperçues, associe au trichrome une
.
mise en évidence du rouge Congo en foyers amyloïdes simples
ou multiples par fluorescence [49] au cristal violet, les anticorps
antiprotéine tau et l’absence de coloration du périmysium par
.
la phosphatase alcaline, au contraire des polymyosites. Des
inclusions éosinophiles sont présentes dans le cytoplasme au
contact des vacuoles.
Une inflammation mononucléée est de degré variable,
prédominant dans le début de l’évolution et s’estompant parfois
par la suite. Les cellules inflammatoires sont, comme dans les
4 Neurologie
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“ Point fort
Biopsie musculaire
Microscopie optique :
• vacuoles bordées
• inflammation mononucléée
• invasion partielle des fibres non nécrotiques par
lymphocytes CD8+
• rouge Congo : dépôts amyloïdes
Microscopie électronique :
• inclusions filamenteuses de 18 nanomètres de diamètre
dans le cytoplasme et le noyau
• altérations nucléaires, enroulements myéliniques
polymyosites chroniques, des lymphocytes T cytotoxiques
essentiellement CD8+[11,14]. Les lymphocytes B sont absents. Ces
lymphocytes entourent les fibres non nécrotiques puis les
pénètrent. C’est le phénomène de l’invasion partielle. Les
macrophages représentent environ 20 à 30 % des cellules
inflammatoires. Ils sont en plus grand nombre, près de 80 %
dans les fibres nécrotiques. L’expression de l’HLA de classe I se
fait essentiellement autour des fibres envahies non nécrotiques.
Des fibres atrophiques anguleuses isolées ou en petits grou-
.
pes [7, 10] évocatrices d’une dénervation, colorées en nombre par
nicotinamide adénine dinucléotide (NADH) tétrasodium réduc-
tase sont pratiquement constantes.
Enfin, des fibres rouges déchiquetées sont quasi constamment
présentes [50], de même que des fibres cytochrome oxydase
.
négatives et des mitochondries avec inclusions paracristallines
visibles en ultrastructure. Le nombre de capillaires est augmenté
contrairement à ce qui est observé dans les polymyosites [6].
Microscopie électronique
.
Elle montre les inclusions caractéristiques de la maladie.
Les inclusions filamenteuses sont présentes dans le cyto-
plasme, dans le noyau ou dans les deux [47] . Elles ont un
diamètre externe moyen de 18 nm et interne de 6 nm. La
longueur des filaments est de 1 à 5 µm ou plus. Les filaments
cytoplasmiques forment des paires de filaments torsadés de 15
.
à 21 nm de diamètre externe souvent en chapelet. Ces aspects
sont proches des paires de filaments de la maladie d’Alzheimer.
On observe également des fibres amyloïdes de 6-10 nm.
Les inclusions sont rectilignes avec parfois des striations de
5 nm le long de leur axe. À haute résolution, les filaments
longitudinaux sont composés d’une mosaïque d’unités globu-
laires de 3 à 4,5 nm de large. Les filaments cytoplasmiques sont
parallèles, soit réunis en groupes concentriques soit diffusément
répartis. Ils sont parfois mélangés à des myofibrilles désorgani-
sées. Les filaments intranucléaires sont en parallèle ou disposés
au hasard. Ils sont entourés de chromatine. Certains perforent
la membrane nucléaire et font issue dans le cytoplasme. Les
filaments cytoplasmiques sont le plus aisément visibles. Les
inclusions intranucléaires ne sont détectées que dans 40 % des
cas.
Les altérations nucléaires [22] comportent surtout des solutions
de continuité dans la membrane avec des irrégularités et des
boursouflures. Des indentations sont visibles avec des vacuoles
entourées par la membrane. Le contenu du noyau se répand
dans le cytoplasme. Il pourrait s’agir d’un phénomène primitif
jouant un rôle dans la physiopathologie [22].
Divers produits de dégradation cytoplasmique sont présents.
Il s’agit surtout d’enroulements myéliniques. Des vacuoles
autophagiques contiennent des granulations de glycogène, des
.
mitochondries en dégénérescence. Des dilatations des triades
sont signalées. Le cytoplasme contient aussi des amas de fibrilles
amyloïdes de 6 à 10 nm [19].
Anomalies morphologiques particulières
Dépôts amyloïdes. Des dépôts amyloïdes colorés par le rouge
Congo et biréfringents présents dans les vacuoles bordées sont

Tableau 1.
Myopathies à inclusions.
Hérédité autosomique récessive
Formes épargnant le quadriceps :
- début dans l’enfance ou chez l’adulte jeune dans des familles juives
iraniennes
- quadriceps respectés même tardivement
- aréflexie, EMG neurogène
- évolution lente
- mutation du gène GNE, liaison au chromosome 9p12.p11
- cas avec leucoencéphalopathies
Formes diffuses sans innervation du quadriceps
Myopathie distale sévère type Nonaka
Hérédité autosomique dominante
Myopathies distales avec vacuoles bordées type Welander, type Udd
(myopathie tibiale, gène VCP, liaison 9p13-p12)
Myopathie oculopharyngée
EMG : électromyogramme.
considérés comme spécifiques [18]. L’amyloïde peut être colorée
par la thioflavine et le cristal violet [18] mais peut parfois passer
inaperçue si elle est en petite quantité, ce qui rendrait compte
des résultats négatifs. La technique de fluorescence avec
ultraviolets [49] identifie mieux les faibles quantités de dépôts
amyloïdes qui sont alors présents chez presque tous les patients
et dans 60 à 80 % des fibres vacuolisées. Le point de départ de
. la substance amyloïde dans la fibre reste inconnu. Certains
dépôts sont profonds, d’autres sous-sarcolemmiques, d’autres
extracellulaires.
Ubiquitine. Les dépôts d’ubiquitine normalement unique-
ment présents à la jonction neuromusculaire sont ici présents
dans les vacuoles [21] proches de la protéine b-amyloïde et de
l’a-1-chymotrypsine. L’immunomicroscopie électronique [21]
montre leur présence dans les filaments, dans les structures
amorphes et les fibrilles amyloïdes de 6 à 10 nm. L’ubiquitine
(également présente dans la dégénérescence neurofibrillaire et
les plaques séniles de la maladie d’Alzheimer, les corps de Lewy
de la maladie de Parkinson et les motoneurones de la sclérose
latérale amyotrophique) pourrait avoir un rôle d’induction de
l’amyloïdogenèse (Tableau 1).
Protéine précurseur de la b-amyloïde et protéine
b-amyloïde. La protéine b-amyloïde [19] est sous-sarcolemmique
ou plus interne. L’immuno-électro-microscopie à l’or montre la
. présence dans ces dépôts des chapelets de substance amorphe,
du matériel flocculaire, des fibrilles amyloïdes de 6 à 10 nm. Ces
dépôts ne sont pas présents dans les inclusions elles-mêmes.
Les séquences terminales C et N de la protéine précurseur de
b-amyloïde ont la même localisation dans les vacuoles que la
protéine b-amyloïde et l’ubiquitine [19] . Ces protéines sont
caractéristiques du cerveau de la maladie d’Alzheimer.
En outre, l’ARN messager du précurseur de la protéine
b-amyloïde est augmenté dans la région où s’accumule le
précurseur, cela comme dans la maladie d’Alzheimer.
Accumulation anormale de protéine tau phosphorylée.
Celle-ci est localisée dans les filaments hélicoïdaux. Ceci est le
seul exemple d’accumulation tissulaire autre que cérébral. Elle
pourrait participer à la formation des filaments.
Accumulation d’apolipoprotéine E. Elle est également en
quantité anormale dans les vacuoles et localisée essentiellement
dans les filaments. L’allèle apolipoprotéine E-4 serait parfois
augmenté.
Accumulation de prions. Le dépôt de protéine prion a été
montré [20] au voisinage des épitopes de protéines précurseurs,
présentes dans les filaments, le matériel amorphe, les structures
flocculaires, les fibrilles amyloïdes de 6-10 nm.
L’ARN messager du prion est augmenté au même endroit que
le dépôt de protéine prion. Il s’agit sans doute d’un phénomène
de transcription locale qui ne s’observe pas dans les maladies
cérébrales à prions.
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Myosites à inclusions ¶ 17-190-A-05
“ Points essentiels
Dépôts protéiques proches de ceux de la maladie
d’Alzheimer
• Dépôts d’amylose.
• Protéine b-amyloïde.
• Protéine précurseur de la b-amyloïde.
• Protéine tau phosphorylée.
• Apolipoprotéine E.
• Protéine prion.
■ Formes héréditaires :
myopathies à inclusions
De connaissance plus récente, les formes héréditaires des
myosites à inclusions diffèrent sensiblement des précédentes par
des éléments :
• cliniques : le début à un âge plus jeune, la topographie
parfois particulière de l’amyotrophie, l’évolution plus béni-
gne ;
• morphologiques : l’absence habituelle d’inflammation ;
• génétiques : des mutations N.
Le terme de « myopathies à inclusions » (hereditary inclusion
body myopathy ou HIBM) a été proposé [25].
Syndromes cliniques
Plusieurs formes ont été observées avec un mode de trans-
mission variable, tantôt autosomique récessif tantôt autosomi-
que dominant [27, 51] . La plus typique est caractérisée par
l’intégrité du muscle quadriceps (Tableau 1).
Morphologie
Les vacuoles bordées, les fibres anguleuses et les inclusions
sont analogues à celles des formes sporadiques. La plupart des
vacuoles sont de grande taille et apparemment vides. Les fibres
anguleuses sont nombreuses et ont pu faire parler de
myopathie-neuropathie héréditaire. Des signes de régénération
sont présents. Les inclusions sont analogues à celles des formes
sporadiques. Les fibres rouges déchiquetées et cytochrome
oxydase négatives sont absentes, de même que les anomalies
des mitochondries et de leur ADN.
En revanche, l’inflammation est très fréquemment absente,
de même que l’expression de l’antigène HLA de classe I.
Les autres anomalies morphologiques des formes héréditaires
diffèrent sensiblement de celles des formes sporadiques en plus
de l’absence d’inflammation. L’accumulation de la plupart des
protéines caractéristiques de la maladie d’Alzheimer est identi-
que sauf en ce qui concerne la protéine tau phosphorylée. Cette
dernière, présente dans 60 à 80 % des formes sporadiques, l’est
seulement dans 24 % des formes héréditaires.
Quant aux dépôts amyloïdes intracellulaires ils sont beaucoup
moins importants que dans les formes sporadiques. La congo-
philie est exprimée chez 15 à 20 % des patients porteurs de
formes récessives et, chez eux, dans seulement 10 à 25 % des
vacuoles. Les dépôts ont une forme arrondie et sont moins
diffus que dans les cas sporadiques. La présence d’amyloïde
négative pour le rouge Congo serait la traduction d’un stade
précoce.
■ Physiopathologie
Plusieurs hypothèses dont aucune n’exclut l’autre tentent
d’expliquer le mécanisme de la maladie qui reste mystérieuse.
Maladie dysimmune
Divers arguments plaident en faveur d’une anomalie immu-
nitaire. L’association à diverses maladies dysimmunes est
5
 17-190-A-05 ¶ Myosites à inclusions
présente dans 15 % des cas [10].Il s’agit de syndrome de Ray-
naud, de maladie cœliaque, de mésenchymome malin, de
sclérodermie [34], de sarcoïdose, de thrombocytopénie [52], de
collagénose [30], de dermatomyosites, de lupus érythémateux
disséminé [53], de diabète, de syndrome de Gougerot-Sjögren [35],
de gammapathies monoclonales anormalement fréquentes [37].
Le phénomène de l’invasion partielle de cellules non nécro-
tiques par des lymphocytes CD8+ et des macrophages, analogue
à ce qui s’observe au cours des polymyosites chroniques, est
bien établi [11, 14].
Quantitativement les fibres non nécrotiques envahies par les
lymphocytes T8 sont en plus grand nombre que les fibres
positives au rouge Congo. Les cellules entourent la fibre, la
pénètrent puis la détruisent et l’envahissent. Les lymphocytes
envahissent les fibres non nécrotiques exprimant l’antigène HLA
de classe I. Ils reconnaissent sans doute un peptide soit endo-
gène soit environnemental lié à l’antigène de classe I. Les
lymphocytes T pourraient être stimulés par un antigène ou un
superantigène.
Une association quasi constante existe avec l’antigène
HLA DR3 dans 93 % des cas [54]. Les peptides présentés par les
antigènes HLA de classe II sont reconnus par les lymphocytes
CD4 + . L’antigène DR 3 agit sur ces lymphocytes CD4 + qui
initient et maintiennent la réponse CD8+. Enfin a été signalé un
pourcentage élevé de lymphocytes natural killers (NK) dans des
cas d’immunodéficience commune variable associés à une
myosite à inclusions [55].
Ainsi, des anomalies immunologiques sont indiscutablement
présentes. Le facteur déclenchant n’est pas déterminé. Le
phénomène cytotoxique, très en faveur d’une dysimmunité,
peut être primaire ou secondaire. La résistance aux thérapeuti-
ques immunosuppressives oppose manifestement la maladie aux
polymyosites chroniques qui comportent le même phénomène
d’invasion partielle.
Protéines anormales
Les divers dépôts de substance amyloïde, de protéines habi-
tuellement présentes dans des affections dégénératives (précur-
seur de la protéine b-amyloïde, ubiquitine, a-1-chymotrypsine,
protéine tau phosphorylée, protéine prion) sont interprétés
selon deux possibilités [21].
La première est celle de l’activation d’un master gene qui,
directement ou indirectement, activerait les gènes des diverses
protéines accumulées et pourrait également diminuer l’expres-
sion génétique d’une enzyme protéolytique. Il en résulterait un
dépôt anormal de ces protéines. L’activation du master gene
pourrait être directe dans les formes héréditaires ou déclenchée
par un facteur environnemental, virus par exemple, dans les
formes sporadiques.
Une autre éventualité serait la synthèse primaire excessive
d’une première protéine qui commanderait l’accumulation des
autres soit en se liant à elles, soit en agissant comme facteur
d’activation-transcription, soit en freinant leur catabolisme.
“ Point fort
Hypothèses physiopathologiques
Maladie dysimmune :
• association à diverses maladies dysimmunes dans 15 %
des cas ;
• invasion partielle de fibres par lymphocytes CD8+ HLA
DR3 dans 93 % des cas.
Dépôts protéiques de type dégénératif proches des
accumulations protéiques de la maladie d’Alzheimer.
Altérations de la matrice nucléaire déchargeant dans le
cytoplasme.
Délétions de l’ADN mitochondrial (plutôt secondaires que
causales).
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Dans les deux cas, la modulation génétique induirait la
destruction cellulaire par une anomalie encore inconnue, soit
insuffisance d’une protéine régulatrice, soit excès d’une protéine
cytotoxique.
Les relations avec la pathogénie de la maladie d’Alzheimer, au
cours de laquelle s’accumulent des protéines identiques dans le
cerveau, sont discutées [20] sur la base de mécanismes
identiques.
Hypothèse nucléaire
Des anomalies du contour nucléaire sont visibles en micros-
copie électronique [22] avec accumulation périphérique de
chromatine, altérations du noyau, pycnose. Les inclusions
pourraient être le témoin d’une altération de la matrice
nucléaire.
La succession des phénomènes anormaux serait la suivante :
agent étiologique inconnu, perturbation de la matrice nucléaire
(qui détermine la structure du noyau et l’organisation génomi-
que de l’ADN), attrition nucléaire, décharge de son contenu
dans le cytoplasme (avec formation de dépôts membranaires et
d’inclusions), contribution à la formation des vacuoles bordées,
expression génétique aberrante de molécules, dépôts d’amy-
loïde, prolifération mitochondriale, délétion de l’ADN mito-
chondrial, déplétion nucléaire induisant l’atrophie des fibres.
Délétions de l’ADN mitochondrial
Des anomalies mitochondriales sont présentes dans les formes
sporadiques : fibres rouges déchiquetées, déficit en cytochrome
oxydase dans 2 à 5 % des fibres. Ceci a amené à rechercher des
délétions de l’ADN mitochondrial [56, 57] qui sont présentes sous
forme de délétions multiples.
Leur signification pathogénique est discutable. Toutefois
plutôt que liées à l’âge ou à l’inflammation, elles pourraient
résulter d’une communication imparfaite entre génome
nucléaire et mitochondrial. Le phénomène paraît secondaire et
n’a pas de valeur d’altération primaire.
■ Traitement
Aucune thérapeutique n’a pour l’instant fait sa preuve [58].
Dans l’ensemble le traitement est considéré comme inefficace,
à l’exception de courtes séries, sensibles notamment à la
corticothérapie. Les critères d’efficacité éventuelle du traitement
sont essentiellement cliniques et ne doivent pas tenir compte de
l’évolution du taux de créatine kinase qui s’élève souvent après
arrêt de la corticothérapie. De même, la diminution de l’inflam-
mation observée après corticothérapie lors d’une seconde
biopsie [59] ne correspond à aucune amélioration clinique et le
nombre de vacuoles et de dépôts amyloïdes s’accroît pendant le
traitement.
Corticothérapie
Ce n’est que chez de rares patients que la corticothérapie a
entraîné une amélioration. Au maximum une stabilisation est
observée. D’ailleurs dans un certain nombre de cas le diagnostic
n’a été établi qu’après échec de la corticothérapie. L’absence de
réponse est signalée par la plupart [3, 4, 6, 10, 26, 33, 59, 60].
Médicaments immunosuppresseurs
Dans la plupart des cas ils ont été utilisés après échec de la
corticothérapie. Le cyclophosphamide a été un échec dans deux
cas de même que le chlorambucil. Un seul cas [61] aurait été
amélioré pendant 15 mois par le chlorambucil. Pendant les
3 ans qui suivirent aucune amélioration ni aucune aggravation
ne se produisirent.
Une discrète amélioration par azothioprine est signalée et
parfois une stabilisation.
Dans une autre étude [28] un patient parut stabilisé, cinq
légèrement améliorés. Dans la même série est indiquée dans
trois cas une rémission à long terme avec méthotrexate, tandis

que la ciclosporine aurait six fois entraîné une stabilisation ou
une discrète amélioration. On doit cependant remarquer que la
notion de stabilisation est d’appréciation malaisée, dans la
mesure où l’histoire naturelle de la maladie n’est pas connue.
Les tentatives d’échanges plasmatiques ont été sans effet.
L’irradiation corporelle totale a été un échec dans quatre cas [62].
Les immunoglobulines par voie veineuse ont été un échec
dans neuf cas. Dans cinq cas traités pendant plus de six mois,
quelques groupes de muscles furent améliorés au testing mais
sans véritable récupération fonctionnelle [63]. Enfin une étude
contrôlée en double aveugle contre placebo [64] n’a pas montré
de différence significative entre le groupe traité et le groupe non
traité.
Parmi les traitements susceptibles d’être ultérieurement
bénéfiques l’interféron b, les globulines antilymphocytes T sont
parfois suggérés.
Enfin, les stabilisations de quelques mois ne sont pas rares
dans l’histoire naturelle de la maladie, de même que l’associa-
tion à des maladies auto-immunes, ce qui pose la question de
patients répondeurs et non répondeurs [58].
■ Conclusion
La myosite à inclusions reste une maladie mystérieuse [24].
Cliniquement les formes sporadiques s’expriment par une
sémiologie relativement évocatrice bien que l’expérience montre
que le diagnostic ne soit établi qu’après plusieurs années. Les
anomalies morphologiques sont variées. Ajoutées aux vacuoles
bordées et aux inclusions filamenteuses qui définissent la
maladie, la mise en évidence de substance amyloïde (dans les
fibres alors qu’elle est habituellement de siège extracellulaire) et
de dépôts protéiques analogues à ceux qui s’observent dans la
maladie d’Alzheimer ou même dans les maladies à prions doit
être prise en compte. Considérer qu’il s’agit d’une simple
accumulation secondaire à une anomalie nucléaire n’explique
pas pour autant l’origine de la maladie. L’intervention d’une
dysimmunité à médiation cellulaire est une réalité mais en
désaccord avec la résistance quasi totale à toute thérapeutique.
Enfin, la notion de formes héréditaires ne comportant pas
d’inflammation pose la question de l’unité de la maladie et de
la parenté entre ces formes et les formes sporadiques. De toute
manière il paraît désormais illogique de classer les myosites à
inclusions comme la troisième forme des myopathies
inflammatoires.
.
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Faculté de médecine, 27, boulevard Jean-Moulin, 13385 Marseille cedex 5, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Serratrice G. Myosites à inclusions. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologie, 17-190-A-05, 2009.
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Iconographie supplémentaire 3
Biopsie musculaire, microscopie optique. Deux fibres anguleuses évocatrices de dénervation x 1 250.
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Iconographie supplémentaire 4
Biopsie musculaire, microscopie optique. Dépôts amyloïdes dans les fibres vacuolisées (rouge Congo avec fluorescence) x 1 250.
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Iconographie supplémentaire 5
Biopsie musculaire, microscopie optique. Dépôts sombres avec anticorps SMI-31 dans une vacuole x 2 400.
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Iconographie supplémentaire 6
Microscopie électronique. Inclusions mitochondriales paracristallines x 42 600.
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Iconographie supplémentaire 7
Microscopie électronique. Inclusions filamenteuses caractéristiques x 100 000.
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Iconographie supplémentaire 8
Microscopie électronique. Amas de filaments de 6-10 nm x 24 000.
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Iconographie supplémentaire 9
Microscopie électronique. Corps myéliniques et débris intravacuolaires x 5 000.
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Iconographie supplémentaire 10
a. Immunofluorescence. β-amyloïde x 1 250. b. Immunofluorescence. Précurseur de la protéine β-amyloïde
(épitope C terminal) x 1 250. c. Immunofluorescence. Épitope N terminal de la précédente x 1 250. d. Immunofluorescence.
Marquage de la β-amyloïde x 1 250. e. Immunofluorescence. Colocalisation de l'ubiquitine x 1 250 (reproduit avec la
permission de : Am J Pathol 1992;141:31-36 et Ann Neurol 1993;34:551-560).

© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 16/11/2013 par UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX (14200)
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