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Adénomes hypophysaires gonadotropes

G. Raverot, A. Vasiljevic, V. Raverot, V. Lapras, V. Favrel, J. Trouillas, E. Jouanneau

Les adénomes hypophysaires gonadotropes représentent environ 90 % des adénomes hypophysaires non
fonctionnels (AHNF). Ce sont, le plus souvent des macro-adénomes, invasifs dans deux tiers des cas,
découverts à l’occasion d’un syndrome tumoral hypophysaire (atteinte visuelle dans plus de la moitié des
cas) ou d’une insuffisance antéhypophysaire. Ils sont exceptionnellement associés à des signes cliniques
liés à une hypersécrétion des gonadotrophines. Les concentrations basales des gonadotrophines ou de
leurs sous-unités libres sont élevées dans 30 à 50 % des cas. Les tests dynamiques (test à la gonadotro-
phin releasing hormone [GnRH] ou à la thyroid released hormone [TRH]) sont inutiles au diagnostic,
d’autant plus qu’ils sont associés à un risque d’apoplexie hypophysaire. En immunohistochimie, le plus
souvent 20 à 50 % des cellules se regroupant en îlots, expriment la beta follicle stimulating hormone (␤-
FSH), la beta luteinizing hormone (␤-LH) et/ou la sous-unité alpha (␣-SU, alpha subunit). Le récepteur
à la somatostatine de type 2 est exprimé dans 20 % des tumeurs, mais pas celui de type 5. Le traitement
des adénomes gonadotropes est chirurgical. La radiothérapie complémentaire est généralement indiquée
en cas de reliquat tumoral postopératoire avec un effet sur la prévention des récidives. Le traitement
médical (agonistes dopaminergiques, analogues de la somatostatine, agonistes et antagonistes de la
GnRH) est décevant.
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Mots-clés : Tumeur hypophysaire ; Adénome hypophysaire non fonctionnel ; Adénome gonadotrope ;

Gonadotrophine ; Agoniste dopaminergique ; Analogue de somatostatine

Plan  Introduction
■ Introduction 1 Les adénomes gonadotropes, issus des cellules gonadotropes
■ Tumorogenèse des adénomes gonadotropes 2 sont parfois associés à une hypersécrétion de gonadotrophines ou
■ Présentation clinique des adénomes gonadotropes 2 de leur sous-unité alpha (␣-SU, alpha subunit), mais dans la grande
Céphalées 2 majorité des cas, ils n’ont pas de signes cliniques ou biologiques
Troubles visuels 2 et sont inclus dans le groupe des « adénomes hypophysaires non
Troubles hormonaux 2 fonctionnels » (AHNF) en opposition aux « adénomes sécrétants ».
Apoplexie hypophysaire 3 Il est toutefois nécessaire de les individualiser du fait de leurs carac-
Découverte fortuite 3 téristiques cliniques et évolutives, différentes de celles des autres
adénomes constituant ce groupe de non-fonctionnels que repré-
■ Conséquences sur les autres fonctions hypophysaires 3 sentent les « adénomes silencieux » (généralement corticotropes
■ Imagerie hypophysaire 3 ou somatotropes, parfois thyréotropes ou exceptionnellement
■ Dosage des gonadotrophines et de leurs sous-unités 4 prolactinomes silencieux). Certains adénomes non immunoréac-
Concentrations basales des gonadotrophines et de leurs tifs, dont l’incidence diminue fortement (moins de 5 %) du fait
sous-unités 4 des progrès de l’immunohistochimie, seraient des formes peu dif-
Évaluation dynamique des sécrétions de gonadotrophines 5 férenciées d’adénomes gonadotropes.
En raison de leur caractère non fonctionnel, ces adénomes
■ Histologie et immunohistochimie 5
gonadotropes n’ont été décrits que tardivement. En 1976–1978,
Classification 5
les deux premiers cas avec hypersécrétion ont été rappor-
Histopathologie 5
tés [1, 2] , puis deux et dix ans plus tard, les premières séries
Immunohistochimie 7
d’adénomes gonadotropes avec et sans hypersécrétion de follicle
Carcinomes hypophysaires 7
stimulating hormone (FSH) et de luteinizing hormone (LH), diag-
■ Traitement 7 nostiquées en immunohistochimie [3–6] . Actuellement, ce type
Chirurgie 7 d’adénome occupe la première place des adénomes hypophy-
Radiothérapie 8 saires opérés (36 % dans notre série lyonnaise) (Fig. 1). Ils
Traitement médical 8 surviennent le plus souvent au cours de la quatrième ou cin-
■ Conclusion 9 quième décennie, avec une légère prédominance masculine
(60 %) [7] .

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 11 > n◦ 3 > juillet 2014
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(14)64284-0
10-023-B-10  Adénomes hypophysaires gonadotropes

1% 1 2

27 %
36 %

21 %
13 %
A

1 2
2%

GH PRL ACTH
TSH FSH-LH NIR
Figure 1. Fréquence par type immunohistochimique des adénomes
hypophysaires opérés à Lyon entre 2007 et 2012. ACTH : adrénocortico-
trophine ; GH : growth hormone ; LH : luteinizing hormone ; FSH : follicle
stimulating hormone ; NIR : non immunoréactif ; PRL : prolactine ; TSH :
thyroid stimulating hormone. B
Figure 2. Exploration du champ visuel. 1. Œil gauche ; 2. œil droit.
 Tumorogenèse des adénomes A. Quadranopsie bitemporale supérieure.
B. Hémianopsie bitemporale.
gonadotropes
La tumorogenèse des adénomes hypophysaires, en particu-
lier des adénomes gonadotropes, reste encore inconnue. Il est Céphalées
reconnu une origine monoclonale à ces adénomes [8] , mais, à
ce jour, il n’a pas été identifié d’anomalies spécifiques des adé- Le développement d’une tumeur intrasellaire peut être respon-
nomes gonadotropes. Dans les rares formes familiales d’adénomes sable de céphalées chez près d’un quart des patients. Toutefois,
hypophysaires associés à des mutations du gène codant pour la ces céphalées sont non spécifiques, et aucune corrélation entre
ménine dans le cadre des néoplasies endocriniennes multiples l’intensité ou la localisation des céphalées ne peut être établie avec
de type I (NEM-1) ou à des mutations du gène AIP (aryl hydrocar- le volume ou l’extension de l’adénome.
bon receptor interacting protein) dans le cadre des formes familiales
d’adénomes hypophysaires isolés (familial isolated pituitary ade-
nomas [FIPA]), l’incidence des adénomes gonadotropes est très Troubles visuels
faible [9] , il s’agit le plus souvent d’adénomes somatotropes ou de
Les troubles visuels représentent un des principaux symptômes
prolactinomes [10] .
révélateurs des adénomes gonadotropes. Classiquement, il s’agit
Aucune mutation somatique associée aux adénomes gona-
d’une hémianopsie bitemporale qui est alors pathognomonique
dotropes n’a été identifiée ; l’expression du pituitary tumor
(Fig. 2). Celle-ci est fréquemment associée à une baisse d’acuité
transforming gene (PTTG), qui participe au contrôle du cycle
visuelle uni- ou bilatérale. Toutefois une possible atteinte rétro-
cellulaire, jouerait un rôle important dans la physiopatholo-
chiasmatique peut retarder le diagnostic et la prise en charge de
gie des adénomes hypophysaires [11] puisqu’il est très souvent
ces patients. En dehors de l’apoplexie pituitaire, les troubles ocu-
surexprimé. Plusieurs études de biologie moléculaire, en particu-
lomoteurs sont rares en comparaison avec les atteintes du champ
lier du transcriptome, ont tenté d’identifier des gènes impliqués
visuel (moins de 5 % des cas).
dans la tumorogenèse hypophysaire en comparant leurs profils
Un bilan ophtalmologique doit comprendre un fond d’œil,
d’expression dans les tumeurs et dans l’hypophyse normale. Mal-
une mesure de l’acuité visuelle et un champ visuel. Un bilan
gré l’identification de gènes candidats potentiels, ces résultats
de l’oculomotricité par Lancaster est fait à la demande. La
initiaux n’ont pu être confirmés [12] . Cette approche transcrip-
tomographie par cohérence optique (OCT) de la papille peut
tomique semble toutefois prometteuse pour l’identification de
également être utile pour le pronostic, mais sa valeur reste
marqueurs associés aux caractéristiques pronostiques des tumeurs
à confirmer [18] .
hypophysaires, en particulier l’invasion [12–14] ou la proliféra-
tion [12, 14, 15] .
Enfin, le rôle de MEG-3 (maternally expressed gene), capable de
stimuler l’activité transcriptionnelle du facteur p53 semble inter- Troubles hormonaux
venir dans le contrôle de la progression tumorale [16] . Une perte Chez la femme
spécifique d’expression de MEG3 a été décrite dans les AHNF
uniquement, suggérant un rôle spécifique dans la lignée gona- Les adénomes gonadotropes ne sont donc que rarement
dotrope [17] . associés à une hypersécrétion de gonadotrophine, et lorsque
celle-ci est présente, elle reste anarchique et n’entraîne
qu’exceptionnellement un tableau d’hyperstimulation [19, 20] .
Classiquement, ces adénomes sont donc révélés par des troubles
 Présentation clinique des règles ou une aménorrhée secondaire [21] . Le diagnostic est
plus difficile et parfois retardé chez les patientes en âge d’être
des adénomes gonadotropes ménopausées. L’absence de bouffées de chaleur, bien que non
spécifique, doit faire évoquer un éventuel déficit gonadotrope.
Les adénomes gonadotropes sont généralement diagnostiqués à Dans ces cas, une absence d’élévation des gonadotrophines
l’occasion d’un syndrome tumoral (troubles visuels ou céphalées) plasmatiques indique un déficit gonadotrope évocateur d’une
ou bien devant un tableau d’insuffisance antéhypophysaire. pathologie hypophysaire.

2 EMC - Endocrinologie-Nutrition
 Adénomes hypophysaires gonadotropes  10-023-B-10

Chez l’homme Découverte fortuite

On retrouve un déficit gonadotrope avec baisse de la libido,
En raison de la facilité d’accès à l’imagerie hypophysaire
impuissance en rapport avec un effondrement des concentra-
moderne, la découverte fortuite des adénomes gonadotropes est
tions de testostérone en regard de gonadotrophines plasmatiques
de plus en plus fréquente, notamment en cas de céphalées aspé-
normales ou basses généralement. La spermatogenèse n’est
cifiques. Ces adénomes sont qualifiés d’incidentalomes [26] .
que rarement étudiée, mais celle-ci sera généralement altérée.
L’hyperstimulation testiculaire avec augmentation du volume tes-
ticulaire a rarement été décrite, et, dans ce cas, une élévation des
taux d’inhibine était également notée [22, 23] .
 Conséquences sur les autres
fonctions hypophysaires
Apoplexie hypophysaire En cas de macroadénome, la fréquence des déficits hypo-
physaires au diagnostic est variable selon les séries, mais un
L’apoplexie hypophysaire correspond à un syndrome clinique
déficit dans au moins un secteur est présent dans 60 à 85 %
associant des céphalées brutales (véritable diagnostic différentiel
des cas.
des hémorragies sous-arachnoïdiennes), des troubles ophtalmo-
Le déficit gonadotrope est le plus fréquent, retrouvé dans plus
logiques plus ou moins sévères (baisse de l’acuité visuelle [BAV],
de 80 % des cas, les déficits thyréotropes et corticotropes ne sont
altération du champ visuel, paralysie oculomotrice (POM) et/ou
présents que dans 20 à 50 % des cas [7, 27–29] . Dans la plupart des
une insuffisance anté- et/ou post-hypophysaire).
séries, le déficit somatotrope n’est pas évalué, mais pourrait être
La physiopathologie est soit un infarctus, soit une hémorra-
présent dans près de 70 % des cas [7] .
gie intra-adénomateuse qui augmente brutalement le volume
Une hyperprolactinémie modérée (toujours inférieure à
et la pression intrasellaire. Il s’agit d’un événement inaugural
200 ng/l, liée à une levée de l’inhibition hypothalamohypophy-
révélateur de la tumeur (80 % des cas) ou bien d’un événement
saire : syndrome de déconnexion) peut être retrouvée au moment
compliquant l’histoire d’un adénome hypophysaire [24] .
du diagnostic. Celle-ci ne doit absolument pas être confondue
L’incidence de l’apoplexie est faible (de 2 à 7 % de l’ensemble
avec l’hyperprolactinémie retrouvée dans le cadre d’un macropro-
des adénomes). Les facteurs favorisants sont l’hypertension arté-
lactinome qui sera toujours supérieure à 200 ng/l. En effet, dans
rielle, les anticoagulants, la chirurgie, un traumatisme crânien, la
ce dernier cas, il existe un traitement médical efficace, ce qui n’est
grossesse [25] .
pas le cas des adénomes gonadotropes pour lesquels la prise en
Le traitement de l’apoplexie a fait l’objet d’une conférence de
charge est chirurgicale.
consensus par la société anglaise d’endocrinologie [25] :
• un transfert dans un centre référent pour la pathologie hypo-
physaire doit être envisagé ;
• le patient doit être réhydraté et, après prélèvements sanguins,
mis sous hydrocortisone à dose de stress (bolus de 100 mg
en intraveineuse ou en intramusculaire, puis 50 mg toutes les
“ Point important
6 heures en intramusculaire par exemple) ;
• les antalgiques, s’ils sont nécessaires, sont adaptés en fonction Mode de révélation des adénomes gonadotropes
du niveau douloureux ; • Les adénomes gonadotropes sont historiquement
• la surveillance doit comporter la vision, le champ visuel, la classés parmi les adénomes non fonctionnels du
mobilité oculaire toutes les quatre à six heures, avec un examen fait de l’absence de signes cliniques, même en cas
ophtalmologique approfondi quotidien et un ionogramme san- d’hypersécrétion de gonadotrophines.
guin quotidien. • Le mode de révélation est un syndrome tumoral avec,
Il existe toutefois une controverse sur la question de l’indication
au premier plan, les troubles visuels (hémianopsie bitem-
du traitement « chirurgical ou conservateur », notamment en ce
porale) et les céphalées.
qui concerne les éventuels bénéfices ophtalmologiques. De plus,
• Une apoplexie hypophysaire peut être à l’origine d’une
la chirurgie n’améliore pas le pronostic endocrinien.
révélation brutale d’un adénome gonadotrope, non connu
jusque-là.
En urgence • Le développement de l’imagerie est actuellement res-
Sera considéré pour la chirurgie un patient ayant des troubles ponsable d’une augmentation du nombre de découvertes
visuels sévères (acuité visuelle, champ visuel) mais l’intervention fortuites de ce type d’adénome (incidentalome).
peut être différée de quelques heures car elle doit être faite par un • Bien que les troubles endocriniens d’hypopituitarisme
neurochirurgien référent. En semi-urgence, le patient qui a des
soient très fréquents, souvent négligés par le patient, ils
troubles importants (acuité visuelle, champ visuel), s’aggravant
ou restant stables après un recul de quelques jours (au maximum
ne conduisent que rarement au diagnostic.
• La découverte d’une hyperprolactinémie modérée (taux
huit jours). Les troubles de conscience par compression hypotha-
lamique ou hydrocéphalie seraient une indication chirurgicale. inférieur à 200 ng/l) en regard d’un macroadénome hypo-
La persistance de céphalées importantes et résistantes aux traite- physaire est liée à une levée d’inhibition de la prolactine et
ments médicaux peut faire discuter d’une chirurgie dont l’action ne doit pas faire prendre cet adénome gonadotrope pour
antalgique est spectaculaire. un macroprolactinome.
• Les paralysies oculomotrices ne sont pas des indications
en l’absence de problème d’acuité visuelle ou de champ
visuel.
• La chirurgie par voie transsphénoïdale est la règle.
 Imagerie hypophysaire
En l’absence de prise en charge chirurgicale L’imagerie fondée sur l’IRM met en évidence le plus souvent
Le suivi nécessitera une exploration des fonctions hypophy- un macroadénome (plus de 1 cm), sans caractéristique particu-
saires et une imagerie par résonance magnétique (IRM) à trois lière du signal en T1, T2 ou après injection de gadolinium, plus
mois de l’épisode aigu. Si l’IRM est normale, un suivi annuel souvent enclos (aux deux tiers) qu’invasif [30] . L’IRM assure le
pendant au moins cinq ans est préconisé, en raison des risques diagnostic et évalue les extensions suprasellaires (rapport avec le
de récidive tumorale. En cas de résidu, la discussion sera iden- chiasma et le diencéphale), latérales (loge caverneuse) et infra-
tique aux conduites à tenir en cas de résidu adénomateux sellaires (sphénoïde) et ainsi les possibilités d’exérèse complète
postopératoire. (Fig. 3).

EMC - Endocrinologie-Nutrition 3
10-023-B-10  Adénomes hypophysaires gonadotropes

A B C

D E
Figure 3. Macro-adénome gonadotrope découvert devant des céphalées frontales depuis trois ans et une chute de l’acuité visuelle gauche depuis quatre
mois. L’imagerie par résonance magnétique sur ces séquences coronales en pondération T1 (A), T2, (B) puis coronale (C, D) et sagittale (E), après injection
montre un macro-adénome de 31 mm de hauteur en isosignal homogène T1, avec un discret hypersignal hétérogène T2, rehaussé par l’injection, envahissant
le sinus sphénoïdal et refoulant le clivus avec une extension caverneuse (Knops 3 à droite et 1 à gauche) et une extension suprasellaire refoulant le chiasma.
Il n’y a pas d’anomalie du bilan endocrinien en dehors d’un déficit gonadotrope en faveur d’un adénome non secrétant. Devant les signes visuels, le patient
est opéré par voie endoscopique endonasale ; l’histologie a montré un adénome gonadotrope de grade 2a.

On rencontre également des adénomes géants (supérieurs à

4 cm de grand axe), souvent invasifs pour le sinus caverneux.
Le potentiel évolutif de ces adénomes hypophysaires doit être
déterminé par un suivi radiologique à long terme et une sur-
veillance clinique. Dekkers et al [27] ont montré que 50 % des
adénomes gonadotropes présenteront une évolution au cours
d’un suivi de 118 mois et, dans la moitié des cas, cette évolution
sera responsable de troubles visuels.
L’aspect IRM de l’apoplexie est variable avec des images de
nécrose (en hyposignal T1 avec prise de contraste périphérique
ou défaut de rehaussement après injection et, précocement,
en hypersignal en diffusion) et d’hémorragie qui classique-
ment après un stade en isosignal T1 deviennent rapidement en
hypersignal T1 et T2 avec apparition d’hyposignal périphérique
d’hémosidérine [31, 32] .
Le diagnostic différentiel des adénomes gonadotropes se fait
avec toutes les lésions sellaires, en particulier tumorales ou
inflammatoires. Le méningiome sera évoqué devant une prise de
contraste méningé associée à une image en queue de comète,
le chordome et, surtout, le craniopharyngiome, d’aspect hétéro-
gène solide ou liquide, avec des calcifications souvent mieux vues
au scanner [33] . Le contexte clinique permet d’évoquer une méta-
stase intrahypophysaire. Une lésion bipolaire (sellaire et pinéale)
oriente vers un germinome. Enfin, le contexte clinique et biolo-
gique permet d’évoquer une hypophysite, en particulier dans le
cadre d’une sarcoïdose.
 Dosage des gonadotrophines
et de leurs sous-unités
Concentrations basales des gonadotrophines
et de leurs sous-unités
Dans le cadre des adénomes fonctionnels, le contrôle des
dosages hormonaux est un marqueur fiable pour le suivi évolutif
de ces tumeurs, la persistance d’un taux élevé d’hormones indi-
quant une exérèse incomplète de la tumeur, même en l’absence
de résidu tumoral visible à l’IRM. Dans les AHNF, il n’y a généra-
lement pas de marqueur hormonal [28] .
Les adénomes gonadotropes sont capables de synthétiser
les gonadotrophines ou leurs sous-unités, comme le montre
les études d’immunohistochimie. Cependant, l’élévation des
concentrations plasmatiques basales de FSH et/ou de LH est rare-
ment identifiée en préopératoire. Lorsque cette sécrétion existe,
elle reste modeste et n’est qu’exceptionnellement associée à des
signes cliniques spécifiques [19, 20, 34, 35] . Cependant, la moitié des
hommes porteurs d’un adénome gonadotrope (ultérieurement
prouvé par immunohistochimie ou lors d’étude de la sécrétion
tumorale in vitro), secrètent en excès de la FSH, de la LH et/ou
leurs sous-unités libres en quantité dosable dans le plasma [5, 36–40] .
Chez la femme, avant la ménopause, cette éventualité est plus
rare (30 % environ) ; après la ménopause, il est beaucoup plus

4 EMC - Endocrinologie-Nutrition

difficile d’évaluer le caractère « fonctionnel » ou « silencieux »
des adénomes gonadotropes, compte tenu de l’élévation phy-
siologique des gonadotrophines ou de leurs sous-unités chez la
femme de cet âge. Dans l’étude de Ho et al. [40] l’augmentation
des taux de gonadotrophines est notée chez 25 % des patientes de
moins de 50 ans, alors que ces taux sont généralement dans les
limites de référence chez les femmes ménopausées. Toutefois, des
taux faibles de gonadotrophines en postopératoire chez la femme
ménopausée témoignent en fait d’une insuffisance gonadotrope
masquée par la sécrétion tumorale [5] .
Enfin, même lorsque la concentration de la sous-␤-LH est
élevée initialement, son dosage ne permet pas de prédire la
persistance d’un résidu tumoral, ni la récidive ou la progres-
sion d’un résidu existant lors du suivi de ces adénomes gonado-
tropes [41] .
Évaluation dynamique des sécrétions
de gonadotrophines
Stimulation par la « gonadotrophin releasing
hormone »
Une élévation de la FSH et de la LH après stimulation
par la GnRH est retrouvée dans 75 et 50 % des cas, respec-
tivement [42] . Toutefois, il n’existe pas de consensus pour la
définition d’une réponse normale au test au GnRH. De plus,
la réponse au test est variable en fonction de la période
du cycle menstruel chez la femme. Enfin, cette réponse au
GnRH n’est pas spécifique puisqu’elle a aussi été retrouvée
dans d’autres types d’adénomes hypophysaires, notamment à
prolactine [36, 37, 43, 44] .
Stimulation par la « thyroid released hormone »
Lorsqu’il existe une hypersécrétion basale de FSH,
l’administration de TRH est capable de stimuler la production
de FSH dans 60 à 70 % des cas, alors qu’en cas d’hypersécrétion
basale de LH une telle réponse paradoxale de LH à la TRH
intéresse seulement 20 à 30 % des adénomes gonadotropes.
En l’absence d’augmentation des concentrations basales des
gonadotrophines ou de leurs sous-unités, il est rare d’assister à
une stimulation paradoxale par le TRH.
Comme pour le test au GnRH, des stimulations non
spécifiques peuvent être présentes dans d’autres types
d’adénomes [36, 38, 39, 41, 45–47] .
Le test au TRH ne permet pas d’affirmer le diagnostic d’adénome
gonadotrope. De plus, il n’est pas un marqueur prédictif suffisant
pour identifier un résidu tumoral ou une récidive précoce lors du
suivi des patients [28, 41] .
Tests de freinage
Différents tests de freinage ont été proposés. Chez l’homme,
les androgènes peuvent freiner de manière incomplète
l’hypersécrétion des gonadotrophines, mais pas celle de la
sous-unité ␣. L’effet des estrogènes est également très variable
chez la femme.
Différents agonistes ou antagonistes de GnRH ont été testés
avec des réponses très variables d’un adénome à l’autre, limitant
leur intérêt d’autant plus que des complications avec progressions
tumorales, apparitions de troubles visuels ou apoplexie ont été
décrites [48] .
Risques des tests dynamiques
Non seulement ces tests dynamiques au GnRH ou au TRH ne
sont pas utiles, mais ils ne sont pas dépourvus de risque. En
effet, il a été décrit des cas d’apoplexie hypophysaire compliquant
ces tests [48–51] . Bien que ces complications soient rares, la gravité
potentielle et l’absence de bénéfice réel de ces tests rendent leur
prescription inutile.
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Adénomes hypophysaires gonadotropes  10-023-B-10
“ Point important
Mesure des gonadotrophines
• Une élévation des gonadotrophines basales (LH, FSH et
sous-unités alpha et/ou bêta), retrouvée dans 50 % des
cas, n’aide pas au diagnostic et ne modifie ni la prise en
charge thérapeutique ni le suivi de ces adénomes gona-
dotropes. Leur dosage n’est donc pas indispensable.
• Les dosages de LH et de FSH sont toutefois recomman-
dés pour le diagnostic d’insuffisance gonadotrope, dans
le cadre d’une insuffisance antéhypophysaire associée au
syndrome tumoral.
• Il est inutile, et même dangereux, de réaliser des tests
de stimulation au GnRH ou au TRH pour le diagnostic ou
le suivi de ces adénomes hypophysaires.
 Histologie et immunohistochimie
Classification
Les tumeurs endocrines hypophysaires sont considérées comme
des tumeurs bénignes et appelées « adénomes ». Elles posent par-
fois des problèmes d’agressivité avec des récidives multiples.
Rarement, elles peuvent donner lieu à des métastases au cours
de leur évolution ; elles sont alors considérées comme malignes et
appelées « carcinomes ».
Actuellement, ces tumeurs sont classées selon leur expression
hormonale détectée par l’immunohistochimie en cinq types : adé-
nome à prolactine (PRL), growth hormone (GH), adrenocorticotrophic
hormone (ACTH), FSH/LH, thyroid stimulating hormone (TSH). En
2004, selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS) [52] , ces
tumeurs ont été classées en trois types :
• les adénomes bénins ;
• les adénomes « atypiques » de malignité incertaine (exprimant
fortement la p53, présentant de nombreuses mitoses, sans
valeur seuil pour ces deux marqueurs et un index de prolifé-
ration KI 67 supérieur à 3 %) ;
• les carcinomes (avec des métastases cérébrospinales ou systé-
miques).
Cette classification reste difficile d’utilisation et ne prend pas
en compte l’invasion. De plus, sa valeur pronostique n’a pas été
étudiée sur des cohortes cliniques.
Dans le cadre d’un travail français, multidisciplinaire et mul-
ticentrique (le PHRC national Hypopronos), une étude de cas
témoins rétrospective a été réalisée et a permis de proposer une
nouvelle classification pronostique [53–55] . Cette classification s’est
révélée capable de prédire avec une forte probabilité, établie par
des études statistiques variées, la guérison et la récidive ou pro-
gression à huit ans quel que soit le sous-type histologique. Elle
individualise des tumeurs de grade 2b, à fort risque de résidu tumo-
ral (25 fois supérieur au grade 1a), ou de récidive ou progression
(12 fois supérieur au grade 1a). Dans le cadre spécifique des adé-
nomes gonadotropes, le grade 2b est associé à un risque sept fois
et demie plus élevé de ne pas être guéri par la chirurgie, mais
également de récidiver ou de progresser au cours du suivi, compa-
rativement à une tumeur de grade 1a.
Cette première classification pronostique, fondée sur la clas-
sification d’autres tumeurs endocrines (tumeurs du pancréas et
de la surrénale) dont le diagnostic de malignité est difficile, per-
met au clinicien de s’appuyer sur des données objectives pour
prendre des décisions de traitement complémentaire en cas de
résidu postchirurgical.
Histopathologie
Les adénomes hypophysaires gonadotropes sont caractérisés
par une prolifération cellulaire bien vascularisée, d’architecture
5
10-023-B-10  Adénomes hypophysaires gonadotropes

A B

C D

E F
Figure 4. Caractéristiques histologiques et immunohistochimiques des adénomes gonadotropes.
A. Adénome d’architecture diffuse, richement vascularisé (coloration hématoxyline, éosine, safran [HES], agrandissement × 400).
B. Agencement des cellules en palissade autour des vaisseaux (HES, agrandissement × 400).
C. Cellules adénomateuses au noyau arrondi ou ovoïde, régulier, à la chromatine fine, pourvues d’un cytoplasme chromophobe (HES, agrandissement × 600).
D. Positivité cytoplasmique diffuse et intense avec l’antichromogranine A (agrandissement × 400).
E. Cellules adénomateuses immunoréactives avec l’anti-beta follicle stimulating hormone (␤-FSH) (agrandissement × 200).
F. Cellules adénomateuses faiblement immunoréactives avec l’anti-beta luteinizing hormone (␤-LH) (agrandissement × 200).

diffuse (Fig. 4A) ou cordonale, plus rarement lobulaire. Les kystes se disposer en palissade autour des vaisseaux (Fig. 4B) réalisant
muqueux et les cellules folliculostellaires sont volontiers obser- des pseudo-papilles ou pseudo-rosettes périvasculaires. Quand ces
vés dans ce type d’adénome. Les cellules adénomateuses peuvent structures sont nombreuses et que les cellules adénomateuses sont

6 EMC - Endocrinologie-Nutrition

“ Point important
Une nouvelle classification des tumeurs hypophy-
saires [53]
• L’invasion est définie par un envahissement radiologique
(IRM) et/ou histologique du sinus sphénoïdal (avec fran-
chissement de la dure-mère et de l’os) et surtout du sinus
caverneux (classification de Knosp [54] et de Cottier [55] ).
• La prolifération a été définie à l’histologie par la pré-
sence de deux des trois marqueurs suivants : des mitoses
(n supérieur à 2/10 champs au 40), un index de proliféra-
tion KI 67 supérieur à 3 % et une p53 positive (plus de dix
noyaux pour dix champs au 40).
• En fonction de l’invasion et de la prolifération, cinq
grades ont été définis :
◦ grade 1a non invasif non proliférant ;
◦ grade 1b non invasif mais proliférant ;
◦ grade 2a invasif non proliférant ;
◦ grade 2b invasif et proliférant ;
◦ grade 3 métastatique.
allongées, le diagnostic d’adénome gonadotrope à FSH peut être
suspecté. Dans les adénomes gonadotropes, les cellules sont pour-
vues d’un cytoplasme chromophobe avec des contours nets. Elles
ne présentent pas de signe nucléaire d’activité sécrétoire : leur
noyau est en général arrondi, régulier avec une chromatine fine,
sans volumineux nucléole (Fig. 4C).
Immunohistochimie
Les adénomes gonadotropes se caractérisent habituellement par
une expression cytoplasmique granuleuse, intense et diffuse, de
la chromogranine A (Fig. 4D). Le diagnostic d’adénome gona-
dotrope est confirmé par l’immunoexpression des sous-unités
␤-FSH (Fig. 4E) et/ou ␤-LH (Fig. 4F) ± ␣-SU. Cette expression est
en général focale, concernant des groupes de cellules représen-
tant de 20 à 30 % de l’ensemble de l’adénome. Dans certains cas,
l’immunoréactivité se concentre autour des vaisseaux. Le plus
souvent, les deux hormones sont détectées (adénome FSH/LH),
l’immunoréactivité avec l’anti-␤-FSH est en général plus étendue
et plus intense que celle observée avec l’anti-␤-LH. Dans certains
cas, seule la FSH est détectée (adénome FSH). L’adénome gona-
dotrope LH est exceptionnel. De façon arbitraire, on affirme le
caractère gonadotrope de l’adénome lorsque plus de 5 % des cel-
lules sont immunoréactives. Dans le cas contraire, le diagnostic
d’adénome hypophysaire non immunoréactif est posé (null cell
adenoma). La sensibilité des anticorps antigonadotrophines, les
conditions de fixation et la technique d’immunomarquage uti-
lisée (manuelle ou automatique) ont une influence directe sur la
qualité de l’immunomarquage et donc sur le ratio entre adénomes
gonadotropes et adénomes hypophysaires non immunoréactifs.
À titre d’exemple, avec l’automatisation de la technique immu-
nohistochimique, plus sensible, le pourcentage d’adénomes non
immunoréactifs est passé de 11 à 1 % dans la série lyonnaise.
D’après une étude récente [56] , 20 % des adénomes gonadotropes
expriment le récepteur à somatostatine de type 2 (SSTR-2), mais
aucun le type 5 (SSTR-5).
La prolifération cellulaire, appréciée sur la présence de mitoses
et de l’index de prolifération KI 67, est le plus souvent faible. La
détection de la p53 est rarement positive. Dans notre série, envi-
ron 15 % des adénomes gonadotropes sont invasifs et prolifératifs
(grade 2b).
Carcinomes hypophysaires
Les carcinomes hypophysaires, définis par la présence de méta-
stases sont très rares puisqu’ils représentent moins de 0,2 % de
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Adénomes hypophysaires gonadotropes  10-023-B-10
toutes les tumeurs hypophysaires. De plus, les carcinomes gona-
dotropes sont encore plus exceptionnels ; seuls, de rares cas ont été
décrits dans la littérature [57–59] . En l’absence de métastases, il ne
semble pas exister de signes histologiques spécifiques, ces tumeurs
étant généralement invasives avec des indices de prolifération éle-
vés.
 Traitement
Chirurgie
Le traitement chirurgical est le traitement de première option
dans les adénomes hypophysaires gonadotropes. Dans la majo-
rité des cas, la chirurgie est dite transsphénoïdale car le chirurgien
utilise le sinus sphénoïdal pour atteindre la région hypophy-
saire. Actuellement, une chirurgie moins invasive endoscopique,
utilisant les voies naturelles (fosses nasales) est le plus souvent
réalisée [60] .
Résultats ophtalmologiques
En cas de troubles visuels, l’indication est indiscutable. À moins
d’atrophie optique, les résultats ophtalmologiques sont bons avec
plus de 90 % d’amélioration visuelle permettant une vie person-
nelle et professionnelle normale [61] .
Résultats endocriniens
Les résultats endocriniens montrent une amélioration des fonc-
tions antéhypophysaires postopératoires en cas d’insuffisance
partielle dans 30 à 50 %, mais il n’y a pas d’amélioration en
cas d’insuffisance antéhypophysaire totale. La morbidité est
d’environ 15 % et concerne principalement l’aggravation des
déficits antéhypophysaires (13 %) ou la survenue d’un diabète
insipide (< 10 %, souvent transitoire) [61] .
En cas d’adénomes hypophysaires compliqués de déficits endo-
criniens, mais sans troubles visuels ou en cas d’incidentalome,
l’indication chirurgicale sera discutée avec le patient. Si l’adénome
menace les structures optochiasmatiques, une option chirurgicale
peut être proposée.
Si la tumeur est intrasellaire et de moindre volume, une
preuve d’évolutivité avec une IRM à six mois, puis annuelle,
est exigée avant la chirurgie (conférence de consensus de la
Société française d’endocrinologie [SFE], 2012). La décision
est partagée avec le patient, sachant que les résultats sont
meilleurs si l’on intervient tôt avec, dans notre expérience, une
absence de complications visuelles chez les patients indemnes en
préopératoire [61, 62] .
Résultats tumoraux
La difficulté de ces adénomes réside dans leur exérèse totale.
Le critère de jugement est radiologique avec l’IRM. Le pourcen-
tage de résidu postopératoire est variable dans la littérature (entre
10 et 30 %) [61] et dépend principalement de l’envahissement des
loges caverneuses et de la taille (hauteur surtout) de l’adénome.
Il s’agit d’une chirurgie spécifique dont les résultats sont corré-
lés à l’expérience du chirurgien. Ces tumeurs doivent donc être
traitées dans des centres référents où existent des équipes multi-
disciplinaires.
Suivi postopératoire
Le bilan biologique postopératoire est souvent réalisé à un mois
et la première IRM à trois mois.
Une IRM considérée comme normale ne peut faire éliminer
un résidu microscopique et le suivi, quels que soient les résul-
tats, sera de longue durée, d’au moins dix ans (consultation avec
IRM à six mois, puis annuellement, avec un espacement du suivi
à discuter).
En cas de résidu tumoral, il faut évaluer la persistance d’une
menace visuelle, le volume du résidu et la possibilité d’être radi-
cal avec un deuxième geste chirurgical. Le contexte clinique (âge,
facteurs de comorbidité, classification anatomopathologique) sera
aussi pris en compte. Ainsi, plus le résidu est volumineux,
7
10-023-B-10  Adénomes hypophysaires gonadotropes
menaçant chez un sujet jeune, avec une tumeur invasive, pré-
sentant des signes de prolifération en histologie (grade 2b), plus il
sera discuté une reprise chirurgicale pouvant alors utiliser d’autres
voies d’abord, notamment intracrâniennes.
Les cas de récidive ou de progression tumorale du résidu font
aussi l’objet d’une discussion en réunion de concertation pluri-
disciplinaire (RCP) regroupant des neurochirurgiens, des endocri-
nologues, des radiothérapeutes, des anatomopathologistes et des
radiologues.
Une discussion de reprise opératoire ou de radiothérapie est
fondée sur le volume, la menace, le contexte, etc.
Radiothérapie
En préambule, il est important de souligner que l’évaluation
objective des résultats de la radiothérapie à partir des études
publiées est difficile. En effet, il ne s’agit que d’études rétrospec-
tives, avec souvent des effectifs faibles et/ou un suivi insuffisant
pour la pathologie. De plus, lorsque le suivi est suffisamment
long, les techniques de radiothérapie sont obsolètes ou dif-
férentes, avec des doses très variables, et les cohortes sont
souvent hétérogènes, avec des adénomes fonctionnels et non
fonctionnels.
La chirurgie suivie de radiothérapie, s’il reste un reliquat, ou
s’il apparaît une récidive reste le traitement de référence des adé-
nomes gonadotropes [63, 64] .
Indications
La question d’un traitement complémentaire se pose :
• soit après une chirurgie d’emblée incomplète (invasion du sinus
caverneux, atteinte des voies visuelles, etc.), en particulier en
cas de signes histologiques de mauvais pronostic (grade 2b) ;
• soit après une chirurgie, devant la progression volumétrique
d’un reliquat tumoral ;
• soit lors d’une récidive après une chirurgie considérée comme
complète.
Techniques utilisées
Radiothérapie multifractionnée
La radiothérapie multifractionnée (de 1,8 à 2 Gy par jour ; de 45
à 50 Gy) peut être :
• une radiothérapie conformationnelle et en modulation
d’intensité avec une planification tridimensionnelle, des logi-
ciels de fusion d’images avec IRM, une protection des organes
sains ;
• une radiothérapie stéréotaxique fractionnée qui allie la pré-
cision balistique et la multiplication des portes d’entrée des
faisceaux à l’intérêt du fractionnement pour la radioprotection
des tissus sains [65] .
Radiochirurgie en dose unique
Cette technique utilisant un cadre stéréotaxique invasif ou non
nécessite un système d’imagerie de haute définition et des logi-
ciels de dosimétrie précis. La dose marginale délivrée est de 13 à
16 Gy [66] . Trois techniques sont utilisées : Gamma Knife® [67] , linear
accelerator (LINAC), Cyberknife® .
Résultats et effets secondaires
Il n’existe pas d’étude randomisée permettant de comparer
l’effet de la radiothérapie à la surveillance postopératoire seule.
Toutefois les études de cohorte montrent que la survie sans
progression semble meilleure après radiothérapie (93 % à dix
et 15 ans pour la radiothérapie versus 47 et 33 % pour la sur-
veillance) [63, 68–70] .
Depuis 2002, 15 études impliquant 600 patients évaluant
l’efficacité de la radiochirurgie ont été publiées. Toutes ces études
sont rétrospectives, avec un suivi médian de 21 à 80 mois. Le
contrôle tumoral, défini par la stabilisation du résidu ou la
diminution de la taille du résidu, est similaire à celui obtenu par
radiothérapie stéréotaxique et varie entre 67 et 97 % à sept ans en
postopératoire [63] .
8 EMC - Endocrinologie-Nutrition
Ces résultats encourageants sont toutefois à mettre en
balance avec les effets secondaires potentiels, en particulier
les risques d’insuffisance antéhypophysaire plus ou moins
complète qui survient dans 8 à 10 % des cas et dans 32 à
42 % des cas après deux à trois ans et cinq ans en postradio-
thérapie [63] .
“ Point important
• L’indication de traitement chirurgical est évidente en cas
de troubles visuels associés à la découverte d’un adénome
gonadotrope.
• En l’absence de syndrome tumoral ou d’incidentalome,
un suivi évolutif peut être préconisé.
• Aucun traitement médical n’a fait la preuve de son effi-
cacité pour le contrôle de ces adénomes.
• L’indication de radiothérapie doit être discutée lors
d’une réunion de concertation pluridisciplinaire afin que
soit évalué le bénéfice/risque en fonction de l’âge du
patient, de la taille du reliquat tumoral, des résultats anato-
mopathologiques et en particulier de grade de la tumeur,
des atteintes antéhypophysaires associées.
• Le choix de la technique de radiothérapie dépendra
du plateau technique disponible et de l’expérience de
l’équipe médicale.
Traitement médical
Agonistes dopaminergiques et analogues
de la somatostatine
À ce jour, les résultats des études cliniques rapportant chez
peu de patients le traitement d’adénomes gonadotropes par
des analogues de la somatostatine ou des agonistes dopami-
nergiques sont décevants. Des études anciennes avaient mis en
évidence l’expression d’acides ribonucléiques messagers (ARNm)
des récepteurs de la somatostatine. Cependant, les rares résul-
tats cliniques publiés n’ont pas démontré d’efficacité [71] , y
compris lorsque les patients étaient sélectionnés sur les don-
nées d’une scintigraphie Octreoscan® positive [72] . Cela peut
s’expliquer par la très faible expression de récepteurs de sous-
type 2 dans ce type d’adénome dans une étude récente [56] . De
plus l’absence de sous-type 5 ne laisse pas espérer de meilleurs
résultats avec les nouveaux analogues multipotents de la somato-
statine.
Les adénomes gonadotropes expriment également les récep-
teurs de la dopamine avec des résultats in vitro encourageants,
mais les données cliniques restent limitées à une série de neuf
patients traités en postopératoire et qui ont présenté une réduc-
tion du risque de récidive à un an comparativement à neuf
patients non traités [73] .
Alkylant et thérapies ciblées
D’exceptionnels cas de carcinomes gonadotropes ont été
décrits [57, 59] , moins rarement des adénomes gonadotropes
échappent à toute option thérapeutique classique, considérés
comme agressifs ce qui peut conduire à l’utilisation de chimio-
thérapie [74, 75] . À ce jour, seul le témozolomide, agent alkylant
utilisé dans le traitement des glioblastomes, a fait la preuve de
son efficacité dans ces cas exceptionnels [74–77] . D’autres axes théra-
peutiques, notamment les inhibiteurs de la voie PI3K/AKT/mTOR
qui permettent d’obtenir un blocage de la croissance tumorale in
vitro [78, 79] ont été étudiés. Toutefois ces résultats restent à confir-
mer in vivo [80] .

 Conclusion
Bien que le dosage de gonadotrophine, voire de leurs sous-
unités, puisse être utile au diagnostic d’adénome gonadotrope,
celui-ci repose essentiellement sur les données anatomopatho-
logiques. Malgré la meilleure compréhension de ces tumeurs
et les progrès thérapeutiques, le traitement de ces adénomes
repose essentiellement sur la chirurgie, à laquelle peut être cou-
plée une radiothérapie complémentaire en cas de récidive ou de
résidu tumoral non opérable surtout en raison de signes anato-
mopathologiques de mauvais pronostic (tumeur de grade 2b). Le
développement de nouvelles techniques de biologie moléculaire
laisse espérer l’identification de voies moléculaires associées à la
tumorogenèse et le développement de nouveaux axes thérapeu-
tiques.
Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en
relation avec cet article.
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G. Raverot, Professeur universitaire (gerald.raverot@chu-lyon.fr).

Fédération d’endocrinologie du pôle Est, Aile A1, Groupement hospitalier Est, Hospices civils de Lyon, 69677 Bron cedex, France.
Université Claude-Bernard, Lyon-1, 43, boulevard du 11-Novembre-1918, 69622 Villeurbanne cedex, France.
Inserm U1028, CNRS UMR 5292, Centre de neurosciences de Lyon, Équipe de neuro-oncologie et de neuro-inflammation, 69372 Lyon, France.
A. Vasiljevic, Médecin hospitalier.
Université Claude-Bernard, Lyon-1, 43, boulevard du 11-Novembre-1918, 69622 Villeurbanne cedex, France.
Inserm U1028, CNRS UMR 5292, Centre de neurosciences de Lyon, Équipe de neuro-oncologie et de neuro-inflammation, 69372 Lyon, France.
Centre de pathologie, Centre hospitalier Est, Hospices civils de Lyon, 69677 Bron cedex, France.
V. Raverot, Médecin hospitalier.
Centre de biologie, Centre hospitalier Est, Hospices civils de Lyon, 69677 Bron cedex, France.
V. Lapras, Médecin hospitalier.
Service de radiologie, Centre hospitalier Lyon-Sud, 165, chemin du Grand-Revoyet, 69495 Pierre-Bénite cedex, France.
V. Favrel, Médecin hospitalier.
Service de radiothérapie, Centre hospitalier Lyon-Sud, 165, chemin du Grand-Revoyet, 69495 Pierre-Bénite cedex, France.
J. Trouillas, Professeur universitaire.
Université Claude-Bernard, Lyon-1, 43, boulevard du 11-Novembre-1918, 69622 Villeurbanne cedex, France.
Inserm U1028, CNRS UMR 5292, Centre de neurosciences de Lyon, Équipe de neuro-oncologie et de neuro-inflammation, 69372 Lyon, France.
Centre de pathologie, Centre hospitalier Est, Hospices civils de Lyon, 69677 Bron cedex, France.
E. Jouanneau, Professeur universitaire.
Université Claude-Bernard, Lyon-1, 43, boulevard du 11-Novembre-1918, 69622 Villeurbanne cedex, France.
Inserm U1028, CNRS UMR 5292, Centre de neurosciences de Lyon, Équipe de neuro-oncologie et de neuro-inflammation, 69372 Lyon, France.
Service de neurochirurgie, Centre hospitalier Est, Hospices civils de Lyon, 69677 Bron cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Raverot G, Vasiljevic A, Raverot V, Lapras V, Favrel V, Trouillas J, et al. Adénomes hypophysaires gonadotropes.
EMC - Endocrinologie-Nutrition 2014;11(3):1-11 [Article 10-023-B-10].

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