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Métastases cérébrales
C. Chargari, G. Kaloshi, A. Benouaich-Amiel, M. Lahutte, K. Hoang-Xuan, D. Ricard

On estime que 25 % des patients souffrant d’un cancer développeront des métastases cérébrales. Les
cancers du poumon et du sein représentent plus de la moitié des tumeurs d’origine. Le traitement des
métastases cérébrales est palliatif. Il améliore l’état de près de trois patients sur quatre en prolongeant
parfois la durée de vie, mais surtout en lui offrant une qualité de vie. La chirurgie et la radiochirurgie
stéréotaxique constituent actuellement le traitement de choix chez des patients sélectionnés, mais la
radiothérapie encéphalique in toto demeure le traitement de référence en cas de métastases multiples qui
ne peuvent bénéficier des traitements focaux. Avec l’avènement des thérapies ciblées et de nouvelles
chimiothérapies, la place des traitements systémiques est en cours de réévaluation.
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Mots clés : Métastases cérébrales ; Tumeur d’origine des métastases cérébrales ;

Traitement des métastases cérébrales ; Chirurgie des métastases cérébrales ; Radiochirurgie stéréotaxique

Plan Traitement symptomatique 13

Chirurgie 13
Radiothérapie conventionnelle 14
¶ Biologie des métastases 1
Radiochirurgie 16
Généralités 1
Chimiothérapie 17
Processus métastatique cérébral 2
Thérapies ciblées 17
¶ Aspects cliniques 4
¶ Stratégies thérapeutiques 18
Épidémiologie 4
Généralités 18
Anatomopathologie 4
Cancer primitif en rémission complète ou introuvable 19
¶ Caractéristiques selon la tumeur d’origine 6 Cancer primitif présentant une dissémination systémique 19
Cancers du poumon 6
¶ Traitement des récidives 19
Cancer du sein 6
Réintervention chirurgicale 19
Cancers d’origine gastro-intestinale 6
Radiochirurgie 19
Cancer du rein 6
Réirradiation cérébrale 19
Mélanomes 6
Chimiothérapie 20
Cancer de la prostate 7
Cancers pelviens de la femme 7
Choriocarcinomes 7
Sarcomes 7
Autres causes 7 ■ Biologie des métastases
Cancer primitif inconnu 7
¶ Clinique 7 Généralités
Métastases cérébrales asymptomatiques 7
Délai séparant le diagnostic des métastases cérébrales du cancer La survenue de métastases cérébrales (MC) au cours des
primitif 7 cancers est un phénomène complexe dépendant de plusieurs
Mécanismes responsables de la symptomatologie 7 étapes formant la « cascade métastatique » et impliquant de
Phase initiale 8 multiples voies de signalisation [1]. Schématiquement les cellules
Phase d’état 9 doivent quitter le site tumoral primitif, pénétrer et survivre dans
¶ Examens complémentaires 9 la circulation générale, s’arrêter et s’infiltrer au niveau du site
Tomodensitométrie cérébrale 10 secondaire, y survivre et proliférer (Fig. 1) [2]. Le poumon, le
Imagerie par résonance magnétique cérébrale 10 foie, l’os mais aussi le cerveau sont les principaux sites de
Artériographie 11 métastases. Tous les cancers n’ont pas la même capacité de
Biopsie cérébrale 11 dissémination cérébrale : les tumeurs pulmonaires, mammaires
Bilan systémique à la recherche d’un cancer primitif 12 ou le mélanome ont un tropisme cérébral particulier. Cette
¶ Traitement 12 « sélectivité » cérébrale de certains cancers et la cascade de
But du traitement et facteurs pronostiques 12 phénomènes conduisant à la genèse des métastases sont encore
Évaluation de l’efficacité du traitement 12 mal connues à l’heure actuelle. Les principaux gènes impliqués
dans ce processus sont présentés ci-après [3, 4].

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Neurologie 1
17-255-A-10 ¶ Métastases cérébrales

Processus métastatique cérébral

1
2 desmosomes ou jonctions serrées et par des molécules telles que
aàd
3 potentiel métastatique de nombreux cancers [5].
e processus dépend des capacités de motilité des cellules tumorales
f g h
Figure 1. Cascades d’événements conduisant à une métastase céré-
brale. 1. Cellules tumorales primitives ; 2. vaisseaux sanguins ; 3. cellules
gliales. a. Détachement des cellules tumorales ; b. migration au sein de la
matrice extracellulaire du tissu ; c, d. passage et survie dans la circulation
générale (intravasation) ; e. arrêt dans la microvascularisation cérébrale et
adhésion aux cellules endothéliales ; f. passage dans le parenchyme
cérébral (extravasation) ; g. prolifération et migration dans le parenchyme
cérébral ; h. apparition d’une néovascularisation. Les étapes e, f, g et h
sont en partie régulées par les interactions entre cellules métastatiques
et tissu hôte.
Détachement et migration des cellules tumorales
Le détachement des cellules tumorales implique une perte de
l’adhésion intercellulaire qui est assurée normalement par les
les intégrines et les cadhérines. La E-cadhérine est une molécule
transmembranaire qui, en se liant à une molécule identique
exprimée par la cellule voisine, assure l’adhésion cellulaire. La
perte de la fonction adhésive de cette molécule est associée au
Une fois « détachées », les cellules tumorales doivent migrer et
gagner la circulation générale (phénomène d’intravasation). Ce
(stimulées par certains facteurs tels que l’autocrine motility factor
ou le facteur de nécrose tumorale [tumor necrosis factor : TNF]),
des capacités d’attachement de ces cellules à un substrat (rôle des
intégrines) et de la dégradation de la matrice extracellulaire. Une
famille d’enzymes lytiques, les métalloprotéases de la matrice
(MMP), joue un rôle fondamental dans ce dernier phénomène.
La libération (ou activation) par les cellules tumorales de ces
enzymes permet la lyse de substrats spécifiques (la MMP2, par
exemple, peut dégrader le collagène) ou le clivage activateur
d’autres enzymes impliquées dans ce processus métastatique [6].
La régulation de ce processus est complexe, l’expression et
l’activation des MMP dépendent d’interaction entre la cellule
tumorale et son environnement. Les intégrines ont un rôle
central dans ce processus : elles interviennent dans le phéno-
mène d’ancrage entre la cellule et la matrice extracellulaire mais
ont également un rôle de régulation de l’activité des MMP [7].
Passage dans la circulation générale
Cette étape est facilitée par la néovascularisation tumorale,
dépendant elle-même de la production de facteurs proangiogé-

“ À retenir
niques par les cellules tumorales [8] . Cependant, toutes les
cellules tumorales circulantes ne sont pas aptes à générer une
métastase [9]. Elles doivent résister aux chocs mécaniques liés à
la pression sanguine et à la friction dans les capillaires et
Principaux gènes impliqués dans le processus
échapper aux défenses immunitaires de l’hôte (cellules natural
métastatique (d’après [3, 4])
killer [NK], lymphocytes T et macrophages). On estime que
• Perte de fonction moins de 1 % des cellules cancéreuses circulantes sont encore
C E-cadhérine (adhérence) vivantes à 24 heures, et que 0,01 % peut finalement s’implanter
C Vinculine (interaction avec le cytosquelette) dans l’organe cible.
C Intégrine a4b1 (adhérence)
C nm23 (transduction du signal) Arrêt dans l’organe cible
C TIMP1,2 (régulation des protéases)
La dissémination au cerveau s’effectue par voie hématogène.
• Gain de fonction
Les cellules doivent donc traverser le tissu pulmonaire ce qui
C MMP11 (dégradation de la matrice) expliquerait que deux tiers des patients souffrant de MC
C MMP9 (collagénase IV) présentent également des lésions pulmonaires. Les métastases
C MMP2 (collagénase IV) pourraient également atteindre le cerveau via une voie sanguine
C CD44 (récepteur à l’acide hyaluronique) rétrograde, le plexus veineux de Batson [10], reliant directement
C CDv4-v7, v6-7 (récepteur à l’acide hyaluronique et le plexus veineux sacré aux plexus veineux cérébraux, bien que
autres) cette voie d’accès reste discutée. Alors que la localisation
C a(1-2) fucosyltransférase (glycosylation) préférentielle au parenchyme cérébral de certains cancers reste
C Intégrine a2b1 (adhérence) mal expliquée, il existe deux principales hypothèses dites
C Intégrine a6b1 (adhérence) « mécanique » et « adhésive », probablement intriquées.
C mts1/P9ka (transduction du signal) Dans l’hypothèse « mécanique » ou hypothèse d’Ewing [11], la
C Tiam-1 (transduction du signal) localisation métastatique dépend du trajet emprunté par les
cellules tumorales, du débit et du volume sanguin : l’embole
C EGFR ligand HBEGF (croissance, motilité, invasion)
métastatique, après avoir été libéré dans la circulation générale,
C COX2 (facteur de perméabilité)
obstrue un capillaire où il provoque des microlésions. Dans un
C ST6GALNAC5 (interactions cellulaires) second temps, il se fixe à la paroi vasculaire lésée et envahit le
C VEGF-R (angiogenèse) tissu hôte. La distribution des MC, concernant volontiers les
C FOXC1 (facteur de transcription) territoires distaux des principales artères et les zones de jonctions
C CDH2, KIFC1, FALZ3 (N-cadhérine) entre substance grise et substance blanche, est un argument en
C HDAC1, JAG2 (voie NOTCH) faveur de cette hypothèse microembolique. Cependant ce méca-
C HOXB9 (facteur de transcription) nisme ne peut expliquer à lui seul le tropisme cérébral de
C LEF1 (facteur de transcription) certaines tumeurs. En effet, à l’autopsie, les MC sont retrouvées
C HK2 (métabolisme glucidique) dans seulement 5 % des cancers du foie et dans 70 % des
C HER2 (récepteur tyrosine kinase) mélanomes, ce qui suggère un mécanisme d’interaction spécifique
entre les cellules tumorales et les cellules de l’organe « cible ».

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2 Creator Trial Neurologie

3 4
a b
Figure 2. Rôle de l’adhésion dans la spécificité des localisations membranaires (hypothèse « adhésive »). Après ralentissement de la cellule tumorale dans les
microcapillaires (a), des ligands spécifiques situés sur la cellule tumorale (1) circulante peuvent être reconnus par des récepteurs situés sur la cellule endothéliale
(2) (b). La sécrétion de métalloprotéases (4) de la matrice (3) (c) permet le franchissement de la membrane basale et l’invasion du tissu cérébral (d).
L’hypothèse « adhésive » a été soulevée initialement par Paget
sous la dénomination seeds and soil hypothesis [8, 12], supposant
une affinité entre les cellules tumorales et un environnement
favorisant leur implantation et leur croissance. Schématique-
ment, des molécules de surface exprimées par les cellules
endothéliales cérébrales et spécifiques des molécules exprimées
par les cellules tumorales permettraient leur fixation et leur
extravasation dans le parenchyme. Plusieurs travaux confortent
cette hypothèse, notamment concernant les métastases de
mélanomes (interaction entre intégrines et molécules d’adhé-
sion vasculaire comme vascular cell adhesion molecule-1 [VCAM-
1]) [13]. Par ailleurs, des études in vitro ont montré que
l’expression par le parenchyme cérébral d’une chimiokine,
CXCL12, ligand d’un récepteur CXCR4 exprimé par les cellules
tumorales mammaires, favorisait l’invasion des cellules métas-
tatiques à travers l’endothélium [14, 15].
Invasion du tissu cérébral
L’invasion du tissu « hôte » est une étape primordiale dans la
genèse des métastases : des études sur modèles murins ont
montré que 80 % des cellules de mélanomes injectées s’extra-
vasaient dans l’organe cible (dans cette étude il s’agissait de
métastases hépatiques) mais que seulement 3 % de ces cellules
formaient des micrométastases et 1 % des macrométastases [16].
L’invasion du parenchyme cérébral implique une modification
des capacités d’adhésion cellulaire et un remodelage de la
matrice extracellulaire : les intégrines et les enzymes de dégra-
dation de la matrice extracellulaire (MMP, activateurs du
plasminogène) sont donc des molécules clés de ce phénomène
(Fig. 2).
Les MMP permettent la dégradation de la matrice extracellu-
laire et leur expression (MMP2, MMP3 et MMP9 notamment)
est augmentée au sein des MC [17]. En parallèle, sur modèle
murin, la surexpression d’un inhibiteur de MMP réduit le
nombre de MC [18].
Le processus d’invasion est généralement activé dès l’adhé-
sion des cellules tumorales à l’endothélium et repose en grande
partie sur les interactions entre les cellules tumorales et le
microenvironnement cérébral. Ainsi, les cellules métastatiques
de mélanome synthétisent plusieurs molécules telles que le basic
fibroblast growth factor (bFGF), le transforming growth factor (TGF)
ainsi que des interleukines qui induisent la synthèse de facteurs
mitogènes par les cellules gliales environnantes [19].
En parallèle, les cellules du parenchyme cérébral sécrètent des
molécules favorisant l’implantation et la croissance des métas-
tases. Ainsi les neurotrophines (famille de facteurs de croissance
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Neurologie
Métastases cérébrales ¶ 17-255-A-10
c d
impliqués dans la survie et la différenciation neuronales comme
le nerve growth factor [NGF] par exemple) semblent favoriser le
développement de MC des mélanomes qui expriment des
récepteurs aux neurotrophines [20]. Il a ainsi été démontré que
dans ces cellules, la surexpression de p75NTR était associée à la
colonisation cérébrale et à la dégradation de la matrice extracel-
lulaire. La synthèse de neurotrophines par les cellules gliales
pourrait être régulée en retour par les cellules métastatiques
elles-mêmes [21].
Néoangiogenèse métastatique
Plusieurs études ont souligné le rôle du vascular endothelial
growth factor (VEGF) dans la formation et la croissance des MC.
Permettant d’assurer une croissance tumorale continue, l’angio-
genèse est sous le contrôle de plusieurs facteurs proangiogéniques,
dont le VEGF [22] . Son expression accrue semble corrélée à
l’apparition de MC dans des modèles animaux de cancers du
sein [23].
Régulation moléculaire de la croissance
métastatique
Il existe de nombreux gènes régulateurs de la croissance
tumorale. Parmi eux, les gènes suppresseurs de tumeurs se
distinguent des proto-oncogènes par leur capacité à stopper ou
ralentir le processus métastatique en divers points de la cascade
de régulation de la croissance tumorale. Ainsi, le gène nm23 a
été décrit dans les cancers du sein et les mélanomes. Des études
in vitro récentes ont montré que sa surexpression réduisait la
croissance tumorale induite par TGF-b, ainsi que les propriétés
invasives des cellules tumorales, par une différenciation cellu-
laire accrue. Les patients souffrant d’un mélanome et présentant
une expression faible de nm23 seraient à risque accru de
développer des MC [24] . Le gène CD82 code une protéine
régulant l’adhésion, la croissance et la différenciation cellulaire.
Son expression est inversement corrélée à la présence de
métastases dans le cancer du sein et le mélanome. CD44 code
une glycoprotéine impliquée dans l’adhésion des cellules
tumorales circulantes à l’endothélium. Il est surexprimé dans
près de 48 % des MC. L’expression de CD44 sauvage est
largement retrouvée dans la tumeur primitive, alors que les MC
expriment fréquemment un variant du gène. Ces données
suggèrent que les mutations de CD44 seraient associées à un
potentiel métastatique cérébral accru [25].
3
17-255-A-10 ¶ Métastases cérébrales

■ Aspects cliniques Tableau 1.

Fréquence des métastases cérébrales par cancer primitif (études
autopsiques).
Épidémiologie Posner [26] Takakura [27]
(n = 572) (%) (n = 860) (%)
Incidence
Poumon 34 41
Plusieurs études font état d’une incidence des MC (tous Sein 30 51
primitifs confondus) dans la population générale allant de 2,8 à Appareil digestif 7 8
11,5 pour 100 000 habitants. Ces chiffres sont probablement Appareil urinaire 19 21
sous-estimés et des MC sont trouvées à l’autopsie chez environ
Mélanome 72 65
10 % à 15 % des patients atteints de cancer [26]. La nature des
cancers primitifs, l’ancienneté des publications, le biais de
recrutement dans les études autopsiques, l’inclusion des MC de
l’enfant, des métastases durales et leptoméningées expliquent la Tableau 2.
grande variabilité des résultats de la littérature. Environ 20 % à Fréquence des métastases cérébrales uniques par tumeurs primitives.
40 % des patients atteints d’un cancer systémique vont dévelop- Delattre [31] Takakura [27]
per des métastases dans le système nerveux central pendant (n = 288) (%) (n = 555) (%)
l’évolution de leur maladie. Les métastases intracrâniennes en Poumon 46 28
constituent la localisation principale et surviendraient dans 25 %
Sein 56 31
des cas de cancers selon Takakura dans une série autopsique
Appareil digestif 69 47
japonaise de 3 359 patients porteurs d’une tumeur primitive
solide [27]. Posner et al. ont revu une série autopsique américaine Appareil urinaire - 44
de 2 375 patients atteints de cancers incluant des hémopathies Mélanome 41 24
et fait état d’une fréquence presque identique (24 %) [26].
Le nombre croissant des cancers bronchiques, les nouveaux
traitements permettant un meilleur contrôle de la maladie
systémique et les progrès neuroradiologiques contribuent tropisme pour le cerveau et ses enveloppes sont par ordre
vraisemblablement à l’augmentation de la fréquence des MC décroissant : les mélanomes (70 %), les choriocarcinomes
observée actuellement. (40 %), les cancers du poumon (30 % à 50 %) et les cancers du
sein (20 %) (Tableau 1).
Âge et sexe
Les MC surviennent à la même fréquence selon le sexe. Chez Anatomopathologie
l’homme, elles sont le plus souvent d’origine pulmonaire. Chez
la femme, le pourcentage le plus élevé revient au sein. La
Nombre de métastases cérébrales
majorité des MC survient entre 40 et 60 ans à l’exception des
MC de mélanomes, de sarcomes et de tumeurs germinales qui Le nombre des MC est très variable suivant les séries. Globa-
affectent les sujets plus jeunes. Elles sont beaucoup plus rares lement, les MC uniques représenteraient environ 30 % des cas
après l’âge de 70 ans (moins de 5 % des MC), ces résultats dans les études autopsiques et 50 % des études scanographi-
pouvant s’expliquer par un décès plus rapide des patients âgés ques [26, 27, 31]. Même si les métastases sont uniques à leur
atteints de cancer (avant l’apparition ou la révélation de MC) et présentation (> 50 %), elles restent rarement isolées. Les cancers
par des autopsies moins fréquentes [28]. Dans une série pédiatri- du rein, du petit bassin (utérus, prostate) et les cancers gastro-
que de 154 enfants porteurs de cancers (hors hémopathies), la intestinaux donnent plus volontiers des métastases uniques,
fréquence des MC était de 4,5 % (les chiffres de la littérature alors que les métastases de cancers du poumon et les mélano-
varient entre 2 % et 13 %), le sex-ratio étant de cinq garçons mes sont le plus souvent multiples (Tableau 2). La moitié des
pour deux filles [29]. patients de la série de Takakura [27] ayant des MC de mélanome
avait plus de cinq localisations.
Cancer primitif
Les MC proviennent, par ordre décroissant de fréquence des Topographie
tumeurs, du poumon (50 % à 60 %), du sein (15 % à 20 %), de
la peau (mélanome) (5 % à 10 %) et de l’appareil digestif (4 % Les MC solitaires siègent dans la région sus-tentorielle dans
à 6 %) [30]. 80 % des cas ; les 20 % restants sont en région sous-
tentorielle [26, 27]. Cette répartition semble également dépendre
de la tumeur primitive. La distribution de 141 MC solitaires
localisées au scanner a identifié une prédilection significative
des cancers gastro-intestinaux et pelviens pour la fosse cérébrale
“ À retenir postérieure (50 % des cas) comparativement aux autres cancers
(10 % des cas) [31]. Les MC peuvent cependant s’implanter dans
n’importe quelle partie du cerveau. La répartition des localisa-
Sites tumoraux primitifs le plus souvent à l’origine
tions semble généralement proportionnelle à l’afflux de sang
des MC reçu par chaque région cérébrale. Les métastases siègent préfé-
Poumon : 30 % à 50 % rentiellement dans les régions corticales à la jonction de la
Sein : 15 % à 20 % substance blanche et de la substance grise. On les retrouve
Primitif inconnu : 10 % à 15 % dans les régions distales artériolocapillaires des principales
Mélanome : 10 % à 15 % artères cérébrales, et plus particulièrement de l’artère cérébrale
Colorectal : 5 % à 10 % moyenne qui reçoit le débit sanguin le plus important. Les MC
Autre primitif connu : 15 % à 20 % sont réparties de manière égale entre les deux hémisphères. Une
étude topographique retrouve une prédilection significative
pour la région temporo-occipitale et les territoires de jonction
des trois principales artères cérébrales [31]. Ces résultats suggè-
Le cancer primitif n’est pas décelé dans 15 % des cas malgré rent que la migration des emboles tumoraux se fait aussi loin
une exploration complète. Les tumeurs ayant le plus grand dans les artères cérébrales que leur taille leur permet.

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Aspect macroscopique
Formes nodulaires
Il s’agit des formes les plus fréquentes. Elles ont des contours
relativement nets et arrondis. Leur taille peut aller de quelques
millimètres à quelques centimètres. Les MC dépassant 10 cm
sont exceptionnelles. Leur couleur diffère généralement du tissu
avoisinant et dépend de l’importance du stroma et de la
prolifération vasculaire, de l’existence d’une nécrose ou d’une
hémorragie et de la pigmentation des cellules métastatiques. Les
nodules pigmentés évoquent en premier lieu des métastases de
mélanome. Leur consistance est le plus souvent ferme, elles sont
alors facilement clivables. Mais elles peuvent être ramollies,
nécrotiques, adhérer aux vaisseaux et être ainsi plus difficiles à
énucléer. Les MC nodulaires sont typiquement compactes dans
les cancers du sein, les cancers pelviens et les carcinomes
épidermoïdes, alors qu’elles sont plutôt nécrotiques et hémor-
ragiques dans les cancers anaplasiques à petites cellules. Des
kystes peuvent se constituer. Quand le contenu est gélatineux,
mucoïde, elles évoquent une origine digestive. Des MC abcédées
sont rencontrées dans les cancers bronchopulmonaires surinfec-
tés et peuvent poser des problèmes diagnostiques. Il en est de
même des formes hémorragiques, fréquentes dans les mélano-
mes et les choriocarcinomes, quand les cellules métastatiques
sont difficiles à retrouver.
Formes infiltrantes
Leur consistance est molle et granuleuse et il est difficile d’en
distinguer les limites. Elles proviennent fréquemment des
cancers bronchopulmonaires.
Formes périventriculaires
Très rares, elles se rencontrent surtout dans les cancers
anaplasiques à petites cellules. Il existe une infiltration périven-
triculaire sous-épendymaire diffuse pouvant concerner les
ventricules latéraux, le IIIe et le IVe ventricule [32]. L’extension
aux leptoméninges est souvent limitée, voire absente.
Formes pseudoangiomateuses
Les MC des cancers bronchiques, du rein, du sein, de la
thyroïde et les mélanomes peuvent prendre un aspect pseu-
doangiomateux à l’angiographie.
Formes calcifiées
La fréquence des calcifications des MC est de 0,6 % à 6,6 %
selon la technique d’estimation radiologique, histologique ou
autopsique [26]. Elles ont été rapportées dans divers types de
cancers sans spécificité particulière : cancers bronchiques, du
sein, sarcomes ostéogéniques, abdominaux (gastriques, coliques,
pancréatiques), pelviens (ovaires, col de l’utérus).
Formes miliaires
Elles correspondent à d’innombrables métastases et semblent
surtout le fait de mélanomes. La présentation est celle d’une
encéphalite [33].
Métastases des nerfs crâniens
Il semble exister quelques cas de métastases isolées de nerfs
crâniens d’origine hématogène touchant le ganglion de Gasser,
le nerf glossopharyngien ou le nerf optique. En réalité, il est très
difficile de différencier ces localisations d’une méningite
carcinomateuse.
Aspect microscopique
La MC reproduit habituellement l’aspect histologique de la
tumeur primitive. Cependant, elle peut être moins bien diffé-
renciée et il est impossible d’en déceler l’origine dans un cas sur
trois. Une prolifération vasculaire est observée en périphérie de
la tumeur ; elle est moins dense au centre et dans les parties
nécrosées. Des cellules tumorales sont rarement retrouvées dans
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Neurologie
Métastases cérébrales ¶ 17-255-A-10
la lumière des vaisseaux, essentiellement dans les veinules. Il
existe une gliose réactionnelle en périphérie de la tumeur, avec
une infiltration lymphocytaire et de macrophages autour des
régions nécrotiques. Une réaction œdémateuse périphérique est
fréquente. Son importance n’est pas corrélée au volume
tumoral.
Cas particuliers
Métastases localisées dans une tumeur primitive
Une soixantaine de cas ont été rapportés dans la littérature.
Le développement d’une MC d’un cancer dans une autre
tumeur est très rare. Le cas échéant, les méningiomes représen-
tent deux tiers des tumeurs primitives sur lesquelles se sont
implantées des métastases, devant les gliomes, les adénomes
hypophysaires et les schwannomes. La majorité des MC concer-
nées provient d’un cancer du sein et du poumon [34] . Les
cancers de la prostate, du rein et les mélanomes sont très
rarement concernés. La rareté de ce phénomène peut suggérer
qu’il s’agit simplement d’une occurrence casuelle.
Métastases hémorragiques
Les hémorragies sont plus fréquentes dans les métastases que
dans les gliomes. Elles compliquent 14 % des MC et survien-
nent souvent précocement. Les carcinomes bronchiques en
constituent la première cause, mais les MC les plus susceptibles
de saigner sont celles des choriocarcinomes (60 %) et des
mélanomes (30 %) devant les MC d’origine rénale et thyroï-
dienne. Les examens histologiques ont montré que les hémor-
ragies se développaient préférentiellement dans la périphérie de
la tumeur, là où la croissance cellulaire est la plus rapide et dans
le tissu nécrotique. La vitesse de croissance, l’importance de la
vascularisation et la nécrose tumorale ont été incriminées dans
la pathogénie, ainsi que le rôle potentiel d’une fibrinolyse locale
au sein des MC. L’envahissement des vaisseaux par les cellules
métastatiques, fréquent dans les mélanomes et les choriocarci-
nomes, pourrait aussi fragiliser la paroi vasculaire. Il s’agit dans
ce cas d’un anévrisme oncotique lié à l’envahissement des
parois vasculaires par les cellules métastatiques. Le fait que
plusieurs MC hémorragiques puissent survenir de manière
simultanée en l’absence de coagulation intravasculaire dissémi-
née ou d’hypertension artérielle reste inexpliqué.
Métastases hypophysaires
Il s’agit d’un siège rare de métastase mais relativement
fréquent si l’on tient compte du faible poids de l’hypophyse
(1 % à 28 %) [31] . Rarement, elles constituent la première
présentation du cancer [35]. Les cancers du sein ont un tropisme
particulier pour la région pituitaire puisqu’ils sont à l’origine de
la moitié des métastases hypophysaires, alors que les cancers
pulmonaires (surtout le carcinome à petites cellules) ne sont en
cause que dans un cas sur cinq [27]. Les métastases hypophysai-
res ne sont symptomatiques que dans moins de 10 % des cas,
sous la forme d’un diabète insipide dans 82 % des cas [36]. Les
métastases se localisent préférentiellement dans le lobe posté-
rieur et dans la loge pituitaire qui sont vascularisés par voie
artérielle directe, alors que l’antéhypophyse se vascularise
secondairement par un système porte hypothalamohypophy-
saire qui la rend moins accessible aux emboles métastati-
ques [31]. Une analyse de 201 cas rapportés retrouvait 50,8 %
d’atteinte du lobe postérieur et 33,8 % d’atteinte concomitante
des deux lobes [37]. Max et al. rapportent une dissémination
méningée associée chez quatre de leurs 18 patients [36]. Les
métastases hypophysaires sont presque toujours accompagnées
de métastases extracrâniennes qui conditionnent le pronostic
vital. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale
montre une lésion intra- et suprasellaire avec une nette dimi-
nution du diaphragme sellaire, contrastant en cela morphologi-
quement avec un adénome hypophysaire. L’extension aux sinus
caverneux ou vers le sphénoïde est fréquente. Les métastases
hypophysaires sont associées à un sombre pronostic, la survie
médiane étant de 12 mois. Le traitement consiste en général en
5
17-255-A-10 ¶ Métastases cérébrales
une chirurgie de réduction tumorale associée à une radiothéra-
pie (RT) et à un traitement par desmopressine [31].
Métastases durales
Les métastases durales (MD) seraient présentes chez 10 % des
patients décédés de cancer et auraient la même fréquence que
les méningites carcinomateuses [26] . Les tumeurs les plus
fréquemment à l’origine des MD sont les cancers du sein et les
cancers du poumon représentant respectivement 50 % et 17 %
des causes de MD [27]. En termes d’affinité, ce sont encore les
cancers du sein puis les mélanomes et les cancers de la prostate
qui ont le plus grand tropisme pour la dure-mère [26, 27]. La
dissémination à la dure-mère pourrait se faire selon plusieurs
voies, dépendant de l’histologie du cancer primitif [38] . La
première voie suppose une extension directe des cellules
tumorales implantées initialement à l’os du crâne ou au corps
vertébral (cancers bronchiques, otorhinolaryngés, prostatiques,
mammaires et sarcomes d’Ewing) avec une dissémination des
cellules tumorales partant des métastases osseuses par reflux
rétrograde de cellules tumorales vers les plexus veineux et par
conséquence vers la dure-mère [39]. La seconde voie serait une
propagation lymphatique de contiguïté à partir des ganglions
cervicaux ; les cellules métastatiques pourraient alors pénétrer
les espaces épiduraux par les orifices de la base. Enfin, la voie
hématogène permettrait la dissémination à partir des artères
méningées ou par les sinus veineux via le plexus de Batson.
Les MD sont habituellement multifocales et peuvent prendre
une forme nodulaire protrusive dans les espaces sous-duraux et
adhérer à l’arachnoïde. Elles peuvent envahir secondairement
les leptoméninges (notamment en s’infiltrant le long des nerfs
crâniens) et le parenchyme cérébral. Le diagnostic différentiel
avec un méningiome est parfois impossible à faire sur l’image-
rie. En dehors de l’envahissement cérébroméningé, les deux
principales complications des MD sont les trombophlébites
cérébrales et les hématomes sous-duraux. Des observations de
MD se compliquant d’occlusion de sinus veineux ont été
rapportées. Dans une série comportant 23 cas, 15 touchaient le
sinus longitudinal supérieur. Les huit autres concernaient le
sinus caverneux [27]. Les hématomes sous-duraux non traumati-
ques (pachymeningitis interna haemorragica) compliquant une MD
sont retrouvés avec une fréquence allant de 0,5 % à 4 % [40].
Dans une série de 216 patients porteurs de MC, Meyer et al.
rapportaient 26 cas d’envahissement de la dure-mère, dont neuf
étaient associés à un hématome [41] . Ils proviendraient du
saignement direct de la MD.
Métastases de la région pinéale
Les MC de cette région sont rares, représentant 0,3 % à 4 %
de la totalité des MC [42]. Les plus fréquentes sont les métastases
de cancer du poumon (surtout le cancer bronchique à petites
cellules [CPC]) [43], suivies par celles du cancer du sein et des
autres tumeurs (mélanome, carcinome gastrique et cancers rénal
et colorectal). La physiopathologie reste incertaine. Dans
environ 50 % des cas, les MC de la région pinéale constituent
la seule manifestation de la maladie métastatique [44].
■ Caractéristiques selon la tumeur
d’origine
Cancers du poumon
Les CPC sont les cancers du poumon les plus neurophiles
devant les adénocarcinomes et les carcinomes épidermoïdes qui
métastasent respectivement au cerveau dans 70 %, 50 % et 32 %
des cas autopsiques [27]. En ce qui concerne les CPC, 10 % des
patients ont déjà des MC au bilan initial et ce taux augmente à
80 % après 2 ans de survie [45]. Les MC des CPC sont pratique-
ment toujours multiples et associées dans plus de trois cas sur
quatre à d’autres localisations métastatiques. Près de 10 % des
patients porteurs d’un cancer bronchique non à petites cellules
PDF
6 Creator Trial
(CBNPC) ont des MC au diagnostic. D’autres facteurs pourraient
influencer le potentiel métastatique des cancers du poumon,
mais il existe une corrélation entre l’envahissement ganglion-
naire et le risque de développer des MC [46].
Cancer du sein
Les MC de cancer du sein ne surviennent que tard dans
l’évolution de la maladie métastatique et la moitié des MC
resterait asymptomatique. Les MC des cancers du sein ne
s’expriment cliniquement que chez 10 % des patientes au stade
IV, et de manière isolée sans autre localisation métastatique dans
seulement 1 % des cas [39]. Dans une étude rétrospective chez des
patientes atteintes de cancer du sein et porteuses de MC, 78 %
présentaient des MC multiples, 14 % une MC unique et 8 %
souffraient de métastases leptoméningées [47]. L’atteinte associée
de la dure-mère est relativement fréquente et retrouvée jusque
dans 30 % des cas autopsiques [27]. Le délai moyen entre le
diagnostic du cancer du sein et celui d’une MC est de 2 à 3 ans.
Jusqu’à 33 % des cancers du sein expriment human epidermal
growth factor receptor-2 (HER-2), connu comme un récepteur à
l’EGF (erbB2 ou oncogène neu). Cette amplification ou la
surexpression d’HER-2 semble être associée à une forte incidence
des MC, estimée à 25 %-41 % [48]. La cause en reste incertaine.
Le diagnostic différentiel avec un méningiome (dont l’associa-
tion avec un cancer du sein est connue) est parfois difficile.
Cancers d’origine gastro-intestinale
La fréquence des métastases intracrâniennes au cours de
l’évolution d’un cancer gastro-intestinal est de l’ordre de
8 % [27]. La principale cause en est le cancer du côlon, compli-
qué de MC dans 5 % à 12 % des cas. Les MC sont localisées
dans plus d’un tiers des cas dans la fosse postérieure. Elles sont
associées dans 85 % des cas à des métastases pulmonaires et
dans 50 % à des métastases hépatiques. Les cancers du pancréas
et de l’estomac métastasent au cerveau respectivement dans 9 %
et 6 % des cas. Les MC de carcinomes de l’œsophage sont
encore plus rares [49]. La rareté des MC de carcinomes gastriques
et de l’œsophage pourrait être liée à leur sombre pronostic et au
fait que les nausées et vomissements indiquant une hyperten-
sion intracrânienne (HTIC) puissent être attribués à la tumeur
primitive, retardant ainsi le diagnostic d’une MC [50].
Cancer du rein
Des études autopsiques retrouvent une fréquence plus élevée
variant de 10 % à 24 % [27]. La majorité des MC sont nodulaires
et multiples et associées à d’autres localisations, surtout
pulmonaires. La localisation des MC est habituellement supra-
tentorielle [51] et les MC sont pratiquement toujours associées à
une dissémination métastatique extracrânienne (90 %). Hyper-
vascularisées, elles peuvent présenter une hémorragie intratu-
morale évocatrice.
Mélanomes
Bien qu’ils ne représentent que 2 % des cancers, ils corres-
pondent à une cause majeure de métastases intracrâniennes
(4 % à 10 % des MC) en raison de leur affinité cérébrale,
particulièrement marquée pour le cortex et les noyaux gris [52].
L’incidence des MC varie de 6 % à 43 % selon les séries
cliniques et de 12 % à 90 % selon les séries autopsiques [53, 54].
Le délai moyen entre le diagnostic de mélanome primaire et
celui d’une MC est de 3,7 ans [55]. Elles sont multiples dans plus
de deux tiers des cas. Près de 30 % d’entre elles sont hémorra-
giques. Les enveloppes sont fréquemment affectées, jusqu’à
50 % dans une série autopsique et plus particulièrement la dure-
mère (32 %) [27]. Les MC sont associées dans trois quarts des cas
à d’autres localisations métastatiques extracrâniennes. Dans
10 % des cas, le mélanome primitif n’est pas retrouvé.
Neurologie

Cancer de la prostate
Les cancers de la prostate aux stades avancés évoluent en MC
chez environ 5 % des patients [56]. Ils contribuent pour 1,8 %
des MC. Dans les séries autopsiques, les MC de cancers prosta-
tiques sont retrouvées chez 8 % à 17 % des patients [56], mais le
diagnostic ante mortem ne serait fait que dans moins de 1 %
des cas [57]. L’histologie la plus fréquente est l’adénocarcinome
(70 %), mais les carcinomes à petites cellules, malgré une
incidence de 1 % des carcinomes prostatiques, auraient une plus
forte affinité que les adénocarcinomes pour les MC. Elles sont
le plus souvent uniques et situées fréquemment dans la fosse
postérieure. Elles constituent rarement le site exclusif de la
dissémination métastatique, d’autant que les lésions sus-
tentorielles (surtout frontales) sont plus fréquentes avec un ratio
de 3 : 1 [58]. La localisation à la dure-mère serait particulière-
ment fréquente, jusqu’à 67 % en cas de MC [27].
Cancers pelviens de la femme
Les MC sont exceptionnelles dans l’évolution des cancers de
l’endomètre (1 %) [59]. Elles sont également rares dans les cancers
de l’ovaire (2 % à 6 %), mais leur incidence est en augmentation
avec les progrès de la chimiothérapie. Certaines études autopsi-
ques retrouvent jusqu’à 18 % de MC dans les cancers du col de
l’utérus [27]. Dans l’histoire naturelle des cancers gynécologiques,
l’atteinte encéphalique est plus fréquente que l’atteinte leptomé-
ningée [60]. Les métastases sont multiples dans environ 65 % des
cas [61]. L’intervalle moyen entre le diagnostic du cancer primitif
et le diagnostic des MC est de 28,4 mois (6,1-61,8 mois) pour les
cancers du col de l’utérus et de l’ordre de 19 mois (1,4-70 mois)
pour les cancers de l’ovaire [62].
Choriocarcinomes
Il s’agit des tumeurs très rares, plus fréquentes en Asie,
développées dans l’utérus à partir de cellules trophoblastiques.
Ils représentent 3 % des cancers de la femme [63]. Environ 80 %
des choriocarcinomes donnent lieu à des MC, fréquemment
associées à des anévrismes néoplasiques et à des saignements
intratumoraux à l’origine de plus de la moitié des décès. Une
dissémination métastatique pulmonaire et/ou hépatique accom-
pagne presque toujours les MC. En raison d’un début insidieux
dans la période gestationnelle, la tumeur primitive peut parfois
être rejetée ou passer inaperçue ; une métastase symptomatique
et l’augmentation constante des beta-human chorionic gonadotro-
phin (b-HCG) permettent alors le diagnostic.
Sarcomes
Tous types confondus, les sarcomes évoluent sur un mode
métastatique cérébral dans 4 % à 25 % des cas, constituant
environ 4 % de la totalité des MC [64]. Un tiers des MC est de
découverte autopsique. Les sarcomes alvéolaires des tissus mous,
les léiomyosarcomes et les fibrosarcomes disposeraient d’un
tropisme particulier pour le système nerveux central. Les MC
sont à l’origine de la découverte du cancer primitif dans 12 %
des cas et sont souvent associées à des métastases pulmonaires.
Elles participent directement au décès des patients dans un cas
sur cinq, souvent par hémorragie tumorale [65].
Autres causes
Plus rarement, d’autres tumeurs peuvent se compliquer de
MC, telles que les myxomes cardiaques, les mésothéliomes
malins, les tumeurs germinales de testicule [66], les tumeurs
carcinoïdes du tube digestif, les cancers de la thyroïde et de la
parathyroïde, les cancers de la vessie, les chordomes et les
carcinomes hépatocellulaires.
Cancer primitif inconnu
Chez 3 % à 15 % des patients porteurs des MC, la tumeur
primitive reste méconnue malgré un bilan complémentaire
PDF Creator Trial
Neurologie
Métastases cérébrales ¶ 17-255-A-10
exhaustif [67]. Le carcinome à primitif inconnu représente une
entité dont la tumeur primitive évolue sur le mode métastatique
avant qu’elle ne puisse être identifiée macroscopiquement. Dans
la moitié des cas, la tumeur primitive est identifiée dans les
suites du diagnostic de MC. Par ordre décroissant de fréquence,
sont impliqués les cancers du poumon (33 % à 78 %), le cancer
du sein (10 % à 17 %), les tumeurs du tractus gastro-intestinal
(19 %), les mélanomes (8 %) et les cancers du pancréas
(8 %) [67, 68] . L’adénocarcinome peu différencié représente
l’histologie la plus fréquemment observée (80 %). Près de 85 %
des MC sont sus-tentorielles avec une prédominance pour les
lobes frontaux et pariétaux.
■ Clinique
Métastases cérébrales asymptomatiques
Les MC asymptomatiques découvertes à l’autopsie représentent
25 % à 33 % des cas dans la plupart des séries. Il a été rapporté
des cas de MC asymptomatiques découvertes plus de 10 ans après
le diagnostic de la tumeur primitive. Il s’agit le plus souvent de
cancers du sein. Les MC asymptomatiques sont retrouvées chez
environ 2 % des patients souffrant d’un CBNPC [69].
Délai séparant le diagnostic des métastases
cérébrales du cancer primitif
La découverte des MC précède celle du cancer primitif dans
20 % des cas [27]. Une MC de cancer du poumon est retrouvée
dans 12 % à 18 % des cas lors du bilan initial. Dans les autres
cas, le délai séparant le diagnostic de MC et l’identification de
la tumeur primitive dépend considérablement de la nature de
cette dernière. Le délai moyen entre le diagnostic du cancer du
sein et celui d’une MC est de 2 à 3 ans mais ce délai peut
dépasser 10 ans [27]. Le délai moyen entre le diagnostic de
mélanome primaire et celui d’une MC est de 3,7 ans. Pour les
cancers du rein et les cancers gastro-intestinaux, le délai moyen
varie de 1 à 5 ans.
Mécanismes responsables
de la symptomatologie
Une conséquence directe des MC est la destruction et la
compression progressive du tissu cérébral, parfois accélérée par
une transformation kystique, une nécrose ou une hémorragie
intratumorale. À ces mécanismes s’ajoute très rarement celui
d’emboles métastatiques symptomatiques.
Le tableau clinique résulte également de modifications
indirectes provoquées par le processus tumoral :
• en premier lieu, l’œdème vasogénique péritumoral, lié à
l’augmentation de la perméabilité des capillaires cérébraux
néoplasiques, joue un rôle essentiel dans la plupart des
manifestations cliniques des MC, qu’il s’agisse de manifesta-
tions focales, de signes d’HTIC ou d’un engagement cérébral ;
l’importance du rôle de l’œdème vasogénique explique la
fréquence de l’amélioration spectaculaire et rapide sous
corticoïdes ;
• la tumeur peut aussi provoquer une hydrocéphalie par
blocage des voies d’écoulement du liquide céphalorachidien
(LCR) ou plus exceptionnellement par une infiltration
leptoméningée diffuse ;
• des structures vasculaires peuvent être comprimées ; l’exis-
tence de compression artérielle d’origine tumorale n’a jamais
été prouvée de façon claire ; en revanche, les compressions
veineuses, notamment du sinus longitudinal supérieur, par
une métastase durale, ne sont pas exceptionnelles ;
• des hématomes sous-duraux sont parfois associés à des MC
superficielles ou durales.
7
17-255-A-10 ¶ Métastases cérébrales
Phase initiale
Mode de début aigu
La symptomatologie des MC débute brutalement dans la
moitié des cas [70]. Le tableau initial peut se présenter sous
la forme d’une crise d’épilepsie ou sous une forme
pseudovasculaire.
Crise d’épilepsie
Une crise d’épilepsie constitue le tableau initial dans 12 % à
39 % des cas [70]. Typiquement il s’agit de crises partielles qui
peuvent s’étendre selon une démarche Bravais-jacksonienne et
se généraliser secondairement. Un déficit postcritique régressif
en quelques heures ou quelques jours est fréquent. Les crises
peuvent être généralisées ou constituer un état de mal d’emblée.
Elles sont rarement temporales, visuelles ou adversives.
Manifestations pseudovasculaires
Elles se rencontrent chez 15 % des patients atteints de MC.
Symptomatologie aiguë non régressive. Ce tableau apparaît
sous la forme d’une monoparésie ou d’une hémiplégie de
survenue brutale avec conservation de la vigilance. Plus rare-
ment, il s’accompagne d’une brève perte de connaissance ou se
manifeste par un syndrome méningé ou un coma d’emblée. Ces
manifestations doivent faire évoquer une hémorragie intratu-
morale. En l’absence d’hémorragie au scanner, la pathogénie de
cette présentation reste obscure. Un mécanisme ischémique par
compression artérielle n’a pas été prouvé. L’évolution se fait
généralement vers une stabilisation transitoire précédant une
nouvelle aggravation progressive. D’autres manifestations
peuvent survenir de manière aiguë tels des troubles du langage,
des paresthésies, une hémianopsie latérale homonyme isolée.
Quelques cas de mouvements choréoathétosiques ont été
rapportés [70].
Évolution en trois temps. Après la survenue brutale de
l’hémiplégie, le patient récupère progressivement suivant l’évolu-
tion habituelle d’un accident vasculaire cérébral régressif avant de
se détériorer à nouveau de façon subaiguë plusieurs jours ou
semaines plus tard ; c’est l’évolution en trois temps décrite par
Paillas [1]. La première phase pourrait être due à l’occlusion d’un
vaisseau cérébral par un embole métastatique. La phase d’amélio-
ration, qui peut durer des semaines, correspondrait à la reprise
fonctionnelle de la région ischémique. Enfin, la phase d’aggrava-
tion serait la manifestation de la croissance tumorale à partir de
l’embole métastatique. Cette évolution clinique peut aussi se
rencontrer dans les hémorragies tumorales révélatrices avant
d’être suivie d’une période de résorption de l’hématome puis
d’aggravation liée à la croissance tumorale.
Épisodes déficitaires répétés. Le tableau est caractérisé par la
survenue brutale et répétée de déficits neurologiques rapidement
régressifs à type de paresthésies d’un bras ou d’une jambe, de
troubles du langage ou d’une hémiplégie évoquant des acci-
dents ischémiques transitoires. Il ne s’agirait pas d’un processus
embolique mais de crises d’épilepsie focales.
Mode de début progressif
Dans l’autre moitié des cas, le début se fait progressivement
(Tableau 3). Les symptômes sont : céphalées (49 %), déficits
moteurs focaux (30 %), altération des fonctions supérieures
(32 %), ataxie (21 %), crise d’épilepsie (18 %), troubles du
langage (12 %), troubles visuels (6 %) et sensitifs (6 %) [26].
Céphalées
Elles constituent le symptôme le plus fréquent et sont présen-
tes dans environ la moitié des cas. Elles traduisent l’atteinte des
structures intracrâniennes sensibles à la douleur par déplacement
de la dure-mère de la base du crâne, des sinus veineux et la
compression ou la traction des nerfs crâniens. Clouston et al. [71]
ont évalué de façon prospective les complications neurologiques
chez des patients atteints de cancer et ont trouvé une incidence
PDF
8 Creator Trial
Tableau 3.
Estimation de la fréquence des principaux symptômes.
Symptôme Paillas [1] Posner [70] Takakura [27]
Céphalées 44 53 57
Déficit moteur 18 40 39
Troubles cognitifs 22 31 21
Ataxie - 20 5
Crise d’épilepsie 19 15 19
Trouble sensitif 10 27 -
Aphasie 1 10 10
de 30 % des MC chez les patients présentant des céphalées. Elles
sont le plus souvent diffuses, sans valeur localisatrice, mais sont
plus fréquemment asociées aux MC de la fosse postérieure et/ou
intraventriculaires qu’aux MC sus-tentorielles. Chez seulement
un tiers des patients, la latéralisation des céphalées peut corres-
pondre à celle de la MC [72]. Les céphalées apparaissent fréquem-
ment de manière isolée dans les MC multiples, les MC frontales
et cérébelleuses. Elles surviennent typiquement au réveil,
disparaissant rapidement au lever et vont s’aggraver progressive-
ment, devenir plus intenses, plus tenaces avant de devenir
permanentes et s’associer à d’autres signes d’HTIC (nausées,
vomissements, somnolence). L’œdème papillaire ne serait
retrouvé que dans un cas sur quatre [27] chez les patients
céphalalgiques à l’admission. Sa présence dans les MC semble
mal corrélée avec la taille de la tumeur.
Déficits neurologiques focaux
Ils sont présents initialement dans 18 % à 40 % des cas et
dans 67 % lors du diagnostic [70, 73]. Il faut insister sur leur
faible corrélation anatomoclinique en raison des phénomènes
œdémateux. Ainsi, les déficits moteurs sont plus fréquemment
retrouvés que les signes sensitifs dans les MC rétrorolandiques.
Certaines MC volumineuses peuvent refouler le tronc cérébral et
comprimer le pédoncule opposé contre la tente du cervelet et
induire une hémiplégie homolatérale à la lésion tumorale.
Altération des fonctions supérieures
Leur incidence varie considérablement selon les séries, de 9 %
à 70 % [74]. Il peut s’agir de troubles isolés de la mémoire, d’une
apraxie, d’une difficulté à s’habiller, à lire, à calculer alors que
les autres fonctions intellectuelles semblent préservées. Un
trouble du langage inaugural s’observe dans 1 % à 10 % des cas.
Dans l’étude de Mehta et al., 59 % des patients présentaient un
retard dans les tests de la mémoire, environ 70 % des patients
avaient une atteinte de coordination motrice fine, et 30 % des
patients présentaient une difficulté pour les fonctions exécutives
(28 % en Trail Making Test B et 29 % en Controlled Oral Word
Association [COWA]) [74]. Ces manifestations, quand elles sont
pures, peuvent avoir une valeur localisatrice. Dans la plupart des
cas, elles ne sont pas spécifiques et s’associent à des troubles du
comportement ou de l’humeur. Elles témoignent alors d’une
augmentation de la pression intracrânienne ou d’une évolution
systémique avancée.
Ataxie
Elle est retrouvée chez 20 % des patients [26]. L’ataxie peut
être secondaire à une tumeur cérébelleuse ou du tronc cérébral,
à une volumineuse MC frontale, à une hydrocéphalie et
beaucoup plus rarement à une lésion pariétale.
Autres manifestations cliniques révélatrices plus rares
Les manifestations suivantes sont possibles, mais rarement
rapportées : hémiballisme associé à des MC du corps de Luys ;
myoclonies rythmiques des membres et de la face avec un
tremblement de repos révélant une MC mésencéphalique ;
syndrome de Wallenberg révélant une MC de la fossette latérale
du bulbe ; hypotension orthostatique révélant une MC du tronc
Neurologie
 Métastases cérébrales ¶ 17-255-A-10

cérébral ou associée à des MC sous-épendymaires périventricu-

laires et infiltrant le plancher des III e et IV e ventricules ;
migraine avec aura.
Phase d’état
Après un début progressif, l’évolution se fait le plus souvent de
manière subaiguë. Le tableau à la phase d’état est dominé par une
HTIC, des signes déficitaires, une altération des fonctions
supérieures et des troubles de la vigilance. Il faut signaler la
discordance fréquente entre les symptômes et les signes cliniques.
Dans une série de 162 patients, Posner et al. ont retrouvé, chez
deux tiers d’entre eux, une hémiparésie ou une monoparésie à
l’examen alors que seulement 40 % des patients se plaignaient
d’une faiblesse focalisée [70]. L’altération des fonctions cognitives
était également sous-évaluée puisque 75 % des patients étaient
incapables d’effectuer correctement le Mini Mental Test.
■ Examens complémentaires
La tomodensitométrie (TDM) et l’IRM cérébrales suffisent le
plus souvent à mettre en évidence la présence des MC. L’IRM,
de loin plus sensible, constitue actuellement l’examen de
référence. Elle apporte des informations précieuses concernant
le nombre de MC, leur taille, leur aspect, leur distribution,
permettant le diagnostic préopératoire, et oriente la stratégie
thérapeutique (Fig. 3 à 5). Elle permet de plus d’évaluer l’effet
thérapeutique.
Les techniques d’imagerie par IRM multimodalités et d’image-
rie métabolique (tomographie par émission biphotonique [TEP],
scintigraphie par émission monophotonique [SPECT], IRM de
perfusion [IRMp], spectroscopique, de diffusion) peuvent
contibuer à conforter le diagnostic préopératoire, à mieux
évaluer l’agressivité tumorale et la réponse au traitement, enfin
dans le suivi à distinguer une récidive d’une neurotoxicité des

A B C
Figure 3. Imagerie par résonance magnétique (IRM) d’une métastase unique nodulaire occipitale droite d’un cancer à primitif inconnu.
A. Hypo-intensité en séquence T1.
B. Rehaussement nodulaire lors de l’injection de gadolinium.
C. Séquence fluid attenuated inversion recovery (Flair).

A B
Figure 4. Imagerie par résonance magnétique (IRM) de métastases cérébrales multiples d’un cancer du sein.
A. Coupe axiale en pondération T1 injection, montrant des nodules à rehaussement périphérique plutôt en région cortico-sous-corticale, métastases
partiellement nécrotiques.
B. Coupe axiale transverse en pondération T2 fluid attenuated inversion recovery (Flair), mettant en évidence de l’œdème périlésionnel en hypersignal
T2 périphérique.

PDF Creator Trial

Neurologie 9
17-255-A-10 ¶ Métastases cérébrales
A B
Figure 5. Imagerie de métastases cérébrales hémorragiques.
A, B. Imagerie par résonance magnétique (IRM) d’une métastase frontale droite hémorragique, séquence T2* (A), séquence T1 avec injection (B), inaugurale
d’un cancer du rein.
C. Tomodensitométrie sans injection : hyperdensités spontanées correspondant à des métastases multiples hémorragiques d’un mélanome malin.
traitements. Cependant, aucune image n’est spécifique et le
diagnostic de certitude reste toujours un diagnostic histologique.
Tomodensitométrie cérébrale
La majorité des MC de diamètre supérieur à 5 mm est
visualisée au scanner cérébral. Cet examen conserve un intérêt
pour confirmer l’existence de calcifications qui concernent
moins de 10 % des MC de cancers du poumon et du sein. Il
permet de détecter des hémorragies intra-MC.
Imagerie par résonance magnétique
cérébrale
L’IRM possède une sensibilité accrue (plus d’un tiers des
patients avec une MC unique au scanner ont de multiples
lésions en IRM avec injection [75]) et permet d’explorer la fosse
postérieure et la région de la voûte du crâne, souvent mal
visualisées à la TDM. L’extension tumorale et le retentissement
sur le parenchyme cérébral environnant sont également mieux
appréciés. L’injection de gadolinium est nécessaire car certaines
MC peuvent être iso-intenses en T1. La plupart des MC présen-
tent un signal moins intense que le parenchyme cérébral en
séquence T2 alors que l’œdème entraîne un hypersignal. Les
MC des mélanomes peuvent apparaître hyperintenses sponta-
nément en T1 du fait de leur contenu riche en mélanine qui a
des propriétés intrinsèques paramagnétiques. L’IRM avec une
triple dose de gadolinium (0,3 mmol/kg) semble être plus
efficace dans la détection des lésions petites et/ou asymptoma-
tiques, permettant de rectifier un diagnostic erroné de métastase
unique chez 25 % des patients [76]. L’amélioration des machines
d’IRM (3,0 teslas) devrait permettre d’améliorer encore la
détection des MC les plus petites [77].
Imagerie par résonance magnétique de perfusion
Cet examen permet une cartographie des variations de la
microperfusion cérébrale liées aux différences intrinsèques entre
les systèmes capillaires tumoraux et non tumoraux. L’IRMp
permet d’évaluer le degré de la vascularisation de la tumeur et
donc son caractère malin. Cette méthode utilise les change-
ments du signal en T2 pendant le passage de contraste à travers
le système vasculaire cérébral. Le volume du sang cérébral relatif
(rCBV) est un reflet précis de la néovascularisation tumorale [37].
PDF
10 Creator Trial
C
L’absence d’angiogenèse suggère l’existence d’une pseudotumeur
(nécrose postradique, abcès cérébral). Les valeurs de rCBV
supérieures ou égales à 1,5 fois la normale sont typiques de
l’existence d’une MC. L’évaluation de l’œdème péritumoral
permet d’affiner le diagnostic différentiel entre MC unique et
gliome de haut grade : le rCBV péritumoral de la MC est
inférieur à celui de la substance blanche (en raison d’un œdème
vasogénique pur et d’une augmentation de l’eau interstitielle),
alors que le rCBV péritumoral du gliome de haut grade lui est
supérieur (en raison d’une infiltration tumorale des espaces
périvasculaires et d’une néovascularisation) [78]. L’IRMp peut être
utile aussi dans le diagnostic différentiel entre les MC avec un
attachement dural et les méningiomes, diagnostic qui reste
difficile à préciser avec les examens conventionnels. Le rCBV
d’un méningiome est très élevé (proche de neuf fois la normale,
en raison d’une hypervascularisation) alors que le rCBV des MC
est modérément élevé (proche de 1,8 fois la normale) [79].
Imagerie par résonance magnétique
spectroscopique
Cet examen permet une évaluation semi-quantitative des
métabolites présents dans le volume cérébral choisi (Fig. 6). Les
métabolites les plus fréquemment mentionnés sont : la choline
(marqueur de la synthèse de la membrane cellulaire), le lactate
(marqueur d’une glycolyse anaérobique), le N-acétylaspartate
(NAA) (marqueur de la densité et de la viabilité neuronale), la
créatinine (marqueur de l’énergie cellulaire) et les lipides
(marqueurs de nécrose). La spectroscopie à multiples voxels
permet une évaluation précise des lésions cérébrales, différen-
ciant l’œdème péritumoral du parenchyme voisin ou controla-
téral. La spectroscopie des MC est caractérisée par une élévation
des signaux de choline, lactates et lipides et une diminution des
signaux de NAA et de créatinine. En conséquence, il existe une
augmentation des rapports choline/créatinine et une diminu-
tion du rapport NAA/créatinine. L’évaluation péritumorale aide
au diagnostic différentiel entre MC et gliomes de haut grade : le
pic de choline est diminué dans les MC et élevé dans les
gliomes malins [37].
Imagerie par résonance magnétique de diffusion
L’IRM de diffusion conventionnelle permet de détecter les
mouvements aléatoires (browniens) des molécules d’eau dans le
parenchyme cérébral, utilisant un coefficient moyen de diffu-
sion locale. Certains auteurs n’ont pas retrouvé de différence
Neurologie
 Métastases cérébrales ¶ 17-255-A-10

A B C

4,5

3
1,2

4 3 2 1 0

D
Figure 6. Métastase cérébrale unique et prévalente explorée en IRM multimodalité, faisant découvrir une néoplasie pulmonaire métastatique (foie, os).
A. Coupe axiale transverse IRM de l’encéphale en pondération T2 fluid attenuated inversion recovery (Flair), montrant un processus intra-axial frontal gauche
associé à une plage d’œdème périlésionnel, avec effet de masse sur les structures médianes.
B. Coupe axiale à même hauteur, en pondération T1 après injection de produit de contraste, mettant en évidence un rehaussement périphérique de la lésion,
avec centre en hyposignal d’allure nécrotique.
C. Cartographie de la perfusion de premier passage à hauteur de la lésion, ne montrant pas de majoration de la perfusion en regard de la lésion, avec au
contraire diminution de la perfusion. Pas de majoration du débit sanguin cérébral local. Pas de néoangiogenèse.
D. Séquence de spectroscopie par résonance magnétique à temps d’écho court (35 ms) sur la portion charnue de la lésion. Effondrement des pics de
N-acétylaspartate (3), choline (1) et créatine (2). Quantité massive de lipides libres (4) et lactates (5).

significative entre les valeurs des coefficients de diffusion en cas
de MC et celles observées dans le cas des gliomes de haut grade
ou des lymphomes [80]. Chiang et al. ont cependant mis en
évidence une différence en utilisant une machine IRM 3,0 tes-
las [35]. L’évaluation semi-quantitative de l’œdème péritumoral
permet en effet de mieux identifier les MC, caractérisées par une
diffusion moyenne plus élevée que dans les gliomes [81].
Artériographie
Elle n’est plus utilisée à visée diagnostique. Elle permet de
visualiser classiquement un blush tumoral arrondi à contour
régulier, alimenté par un pédicule artériel et un drainage
veineux précoce. La vascularisation tumorale est aujourd’hui
largement évaluée par angio-IRM et IRMp, permettant de
quantifier le rCBV qui semble fortement corrélé au blush
tumoral observé en artériographie.
Biopsie cérébrale
La survenue d’une ou plusieurs lésions cérébrales expansives
prenant le contraste n’est pas pathognomonique de MC. En
effet, le risque est de méconnaître une tumeur bénigne ou un
processus inflammatoire ou infectieux (toxoplasmose, asper-
gillome) associé au cancer. La biopsie cérébrale est donc
indiquée, non seulement devant toute tumeur cérébrale surve-
nant en l’absence de cancer primitif connu, mais aussi quand
le cancer primitif est connu, en cas d’incertitude sur la nature
de la lésion cérébrale [30]. En particulier, la possibilité d’un autre
diagnostic que celui de MC doit être soigneusement envisagée
quand le cancer primitif est contrôlé ou en rémission depuis
plusieurs années, quand la lésion est unique ou s’il existe un
contexte infectieux. Patchell et al. [30] ont biopsié 59 patients
cancéreux présentant un aspect de MC unique à la TDM

PDF Creator Trial

Neurologie 11
17-255-A-10 ¶ Métastases cérébrales

cérébrale. Dans 11 % des cas, la biopsie n’a pas confirmé le Tableau 4.

diagnostic de MC. Dans trois cas, il s’agissait d’une pathologie Classification RPA (Recursive Partitioning Analysis) estimant la survie
infectieuse ou inflammatoire. médiane après radiothérapie encéphalique en fonction des
caractéristiques du patient et de la maladie.

Bilan systémique à la recherche d’un cancer Groupe Caractéristiques des patients Survie médiane (en mois)
primitif I IK ≥ 70 7,1
Âge < 65 ans
Quand la MC est révélatrice d’un cancer non connu, un bilan Tumeur primitive contrôlée
systémique s’impose : examen clinique complet, scanner
Absence de métastases
thoracique, échographie ou scanner abdominopelvien [82]. Le
extracrâniennes
rendement d’une mammographie systématique dans le bilan est
faible en cas d’examen mammaire normal et en l’absence de II IK ≥ 70 et présence d’un des 4,2
métastases systémiques, en particulier pulmonaires. Un bilan facteurs suivants :
négatif impose une biopsie cérébrale (ou une exérèse) à visée - âge ≥ 65 ans
diagnostique. L’association d’une IRM cérébrale et d’un scanner - tumeur primitive évolutive
thoracique (incluant le foie et les glandes surrénales) permet le
- présence de métastases
plus souvent d’orienter la biopsie. La tomographie par émission extracrâniennes
de positons au 18-flurodésoxyglucose (18-FDG-TEP) permet
aujourd’hui d’affiner le bilan d’extension et de retrouver un III IK < 70 2,3
primitif [83, 84].
IK : index de Karnofsky.

■ Traitement
But du traitement et facteurs pronostiques
Le traitement approprié des MC constitue un véritable défi.
L’apparition et la progression des MC sont associées à une
morbidité considérable, entraînant le décès dans 30 % à 50 %
des cas. L’évolution naturelle sans traitement est une détériora-
tion clinique et neurologique progressive avec une survie
médiane de 1-2 mois. Sous traitement, la survie médiane reste
faible. L’analyse des causes de décès a montré que la majorité
des patients traités décède des complications extraneurologiques
du cancer et non des conséquences directes des MC. Le traite-
ment des MC est donc essentiellement palliatif. Le but est
assurément de prolonger la survie des malades mais surtout d’en
préserver au mieux la qualité. De plus, l’amélioration neurolo-
gique acquise suite au traitement propre des MC se maintient
jusqu’au décès chez plus de la moitié des patients [85]. Les études
prospectives réalisées ces vingt dernières années ont mis en
évidence des facteurs pronostiques permettant d’identifier des
sous-groupes de patients et de leur proposer un traitement
adapté à leur pronostic [86]. Le Radiotherapy Oncology Group
(RTOG) a classé les patients porteurs de MC en trois groupes de
manière à estimer leur pronostic après RT encéphalique en
totalité (Classification Recursive Partitioning Analysis [RPA]) [87]
(Tableau 4). Cette classification intègre l’indice de Karnofsky
(IK), l’âge, le contrôle de la maladie tumorale systémique et la
présence éventuelle de métastases extracrâniennes. Les patients
d’IK supérieur ou égal à 70, d’âge inférieur à 65 ans, sans
métastase extracérébrale et présentant une tumeur primitive
contrôlée (classe RPA 1) ont une survie médiane de l’ordre de
7,1 mois. En cas de présence d’un facteur de mauvais pronostic
(âge ≥ 65 ans et/ou métastases extracérébrales et/ou tumeur
primitive évolutive), la survie médiane est de l’ordre de
4,2 mois. Le groupe de plus mauvais pronostic est constitué des
patients présentant un IK inférieur à 70. Leur survie médiane est
estimée à 2,3 mois. Ces facteurs pronostiques sont retrouvés en
cas d’association à une radiochirurgie ou en stratifiant les
patients en fonction de l’histologie initiale [88-90]. L’intervalle
entre le diagnostic du cancer primitif et le diagnostic de la MC
est confirmé comme un facteur pronostique seulement dans les
carcinomes du sein [91]. Le nombre des métastases constitue un
facteur pronostique majeur qui influence le traitement. En
conséquence, les patients des classes RPA 1 et 2 avec des MC
uniques peuvent avoir des taux de survie similaires, d’où une
sous-division de la classification de RTOG pour les classes 1 et
2 : classe 1 avec une MC unique ou non (médiane de survie de
13,5 ou 6,0 mois respectivement) et classe 2 avec une MC
unique ou non (médiane de survie de 8,1 ou 4,1 mois respecti-
vement) [71] . Pour les patients éligibles au traitement par
Tableau 5.
Classification Score Index for Radiosurgery (SIR) permettant d’estimer la
survie après radiochirurgie stéréotaxique.
0 point 1 point 2 points
Âge (ans) ≥ 60 51-60 ≤ 50
Indice de Karnofsky ≤ 50 60-70 ≥ 70
Cancer primitif P RP-S RC ou absence
Volume de la lésion (cm3) > 13 5-13 <5
Nombre de lésions ≥3 2 1
Classe A : 1-3 points, survie médiane de 2,9 mois ; classe B : 4-7 points,
survie médiane de 7 mois ; classe C : 8-10 points, survie médiane de 31,4 mois ;
P : progression ; RP : réponse partielle ; S : stabilité ; RC : réponse complète.
radiochirurgie, Weltman et al. ont proposé d’attribuer un Score
Index for Radiosurgery (SIR), calculé à partir de cinq facteurs
pronostiques majeurs [92] (Tableau 5).
Évaluation de l’efficacité du traitement
Médiane de survie
C’est l’indice classiquement utilisé, mais il reflète plutôt
l’extension du cancer primitif. De plus, la médiane de survie ne
rend pas compte de la qualité de survie qui reste le but essentiel
du traitement.
Évolution des manifestations neurologiques
Elle peut être un indice trompeur. Outre sa subjectivité, il faut
insister sur sa grande sensibilité aux corticoïdes qui rend
l’évaluation des traitements associés difficile. D’autre part,
l’aggravation ou la réapparition des symptômes ne signifie pas
toujours une progression ou une récidive tumorale. Elles
peuvent être par exemple la conséquence d’une encéphalopa-
thie métabolique fréquente chez les patients à un stade avancé
de la maladie cancéreuse, d’une complication vasculaire (endo-
cardite thrombotique non bactérienne, coagulation intravascu-
laire disséminée), d’un processus infectieux cérébral favorisé par
l’immunodépression (méningite, abcès cérébral, infection
fungique ou autre infection opportuniste), ou de complications
retardées de la RT ou de la chimiothérapie [93].
Taux et durée de réponse objective
L’évaluation la plus objective repose sur les données de
l’imagerie IRM. Cette dernière est utilisée en routine après la
chirurgie pour évaluer le résidu et les complications potentielles.
La première IRM postopératoire doit être pratiquée dans les 48

PDF
12 Creator Trial Neurologie

à 72 premières heures qui suivent l’intervention afin d’éviter les
prises de contraste liées aux remaniements opératoires qui
apparaissent secondairement. Mais ces examens peuvent aussi
poser des problèmes d’interprétation (récidive ou radionécrose ?
réponse aux traitements spécifiques ou diminution de la prise
de contraste liée seulement à la corticothérapie ? œdème d’un
infarctus aigu ou œdème péritumoral ?). En situation postopé-
ratoire, l’IRM de diffusion permet de différencier l’œdème
cytotoxique lié à un infarctus cérébral (diffusion diminuée :
diffusion-weighted imaging [DWI] hyperintense et apparent
diffusion coefficient [ADC] hypo-intense) de l’œdème péritumoral
(diffusion élevée : DWI hypo-intense et ADC hyperintense) [94].
La TEP (par 201Tl et 99Tc-méthoxy-isobutyl-isonitrile [MIBI])
peut aider dans le diagnostic différentiel entre une récidive
tumorale et une radionécrose en montrant les zones d’hypomé-
tabolisme typiques pour la radionécrose. L’IRMp permet de
distinguer radionécrose (perfusion diminuée : rCBV diminué)
d’une récidive tumorale (rCBV élevé) et permet d’estimer les
variations du rCBV, disposant d’une sensibilité supérieure à
l’évaluation des modifications volumétriques de la lésion [78]. À
l’IRM spectroscopique, une augmentation de ratio Cho/Cr et
NAA/Cr est en faveur d’une progression tumorale. Enfin, la
durée de réponse au traitement ne peut s’apprécier que chez les
patients dont l’évolution des lésions neurologiques prédomine
sur celle du cancer systémique.
Difficultés de l’analyse de la littérature
• La quasi-totalité des études sont rétrospectives et leurs
résultats peuvent être affectés par de nombreux biais.
• Les cancers primitifs sont presque toujours confondus, alors
que la sensibilité des MC aux différents traitements varie en
fonction de la nature du cancer primitif. De plus, les patients
reçoivent plusieurs traitements et il est alors très difficile de
faire la part de leur efficacité respective.
• La cause du décès (neurologique ou systémique) est souvent
inconnue alors que cette donnée est essentielle pour juger de
l’efficacité du traitement spécifique des MC.
Traitement symptomatique
Corticothérapie
Les corticoïdes ont montré leur efficacité pour le contrôle de
la symptomatologie neurologique initiale qui répond dans deux
tiers des cas au traitement [95]. L’instauration d’une corticothé-
rapie constitue donc une urgence thérapeutique. En pratique
clinique, il semble qu’une corticothérapie initiale équivalente à
16 mg de dexaméthasone (80 mg de méthylprednisone) délivrée
par voie parentérale ou par voie orale constitue une posologie
initiale raisonnable. Par la suite, une dose d’entretien équivalent
à 4-6 mg de dexaméthasone en une à deux prises matin et midi
est recommandée sous couvert d’inhibiteur de la pompe à
protons [96]. La décroissance posologique doit être prudente. En
cas de menace d’engagement, il est possible d’initier la cortico-
thérapie à plus fortes doses (100 mg de dexaméthasone ou
500 mg de méthylprednisone). Chez les patientes asymptoma-
tiques, la corticothérapie doit être initiée dès l’apparition des
symptômes neurologiques. Bien que spectaculaire, l’effet de la
corticothérapie n’est que transitoire et ne modifie pas la
médiane de survie, qui reste proche de 2 mois en l’absence de
traitement oncologique spécifique.
Médicaments antiépileptiques
Jusqu’à 30 % des patients traités pour des MC présenteront
une crise d’épilepsie au cours de l’évolution de leur maladie
(inaugurale dans un tiers des cas) [97]. En cas de crise avérée, les
antiépileptiques doivent être prescrits de manière systématique.
Ils sont également fréquemment prescrits à titre systématique au
décours d’une exérèse chirurgicale, mais dans ce cas le traite-
ment ne doit pas être maintenu au long cours chez des patients
qui n’ont jamais présenté de crise. Les antiépileptiques consti-
tuent une cause non négligeable de dégradation de la qualité de
PDF Creator Trial
Neurologie
Métastases cérébrales ¶ 17-255-A-10
Tableau 6.
Résultats comparés (phases III) de la radiothérapie exclusive versus
association chirurgie-radiothérapie dans les métastases cérébrales
uniques de tous cancers confondus.
n Survie médiane Survie médiane p
Chirurgie + RT RT exclusive
Patchell [103] 48 40 semaines 15 semaines < 0,01
Noordijk [104] 66 10 mois 6 mois 0,04
Mintz [105] 84 5,6 mois 6,3 mois NS
Dans l’étude de Mintz et al., l’absence de différence significative peut s’expliquer
par une fréquence accrue des métastases extracrâniennes ayant pu masquer le
bénéfice de la chirurgie. NS : non significatif.
vie et des fonctions cognitives [98]. La prescription prophylacti-
que d’antiépileptiques majore le risque de iatrogénie, en
particulier par interactions médicamenteuses [99]. En particulier,
il existe un risque significatif d’interaction avec les traitements
systémiques habituellement utilisés en oncologie. La carbama-
zépine, la phénytoïne, le phénobarbital et la primidone dispo-
sent d’une action inductrice du cytochrome p450. L’induction
ou l’inhibition des cytochromes CYP3A4, CYP2C et
CYP2C19 peuvent également augmenter ou réduire la concen-
tration sérique de certains agents de chimiothérapie. Les
antiépileptiques diminuent la biodisponibilité des corticoïdes.
Les antiépileptiques non inducteurs enzymatiques sont à
privilégier en première intention (lamotrigine, lévétéracitam,
acide valproïque, gabapentine, topiramate, lacosamide, zonisa-
mide) et le traitement peut être adapté en fonction de sa
tolérance, des types de crises et de leur contrôle. Par ailleurs,
l’intérêt d’un traitement antiépileptique prophylactique n’a
jamais été démontré [98], à l’exception des métastases localisées
dans le cortex moteur ou en cas de MC avec métastase lepto-
méningée synchrone [100]. De plus, les patients traités pour un
mélanome métastatique cérébral présentent un risque accru de
crise d’épilepsie, compte tenu d’une localisation préférentielle
dans la substance grise, et un risque important de saignements
intratumoraux. Dans une étude consacrée aux MC de mélano-
mes, Hagen et al. [101] ont montré que la prescription systéma-
tique d’antiépileptiques réduisait d’un facteur 2 le risque de
crises ultérieures, mais cette étude ne comportait pas d’évalua-
tion de la qualité de vie.
Chirurgie
Le rationnel à la chirurgie des MC réside dans l’obtention
rapide d’une amélioration de la symptomatologie neurologique,
accompagnée d’une amélioration du contrôle local et de la
possibilité d’une confirmation histologique du diagnostic [102].
En effet, l’exérèse chirurgicale a un effet décompressif immédiat
en réduisant la masse tumorale et l’œdème cérébral qui
l’accompagne et facilite ainsi l’action de la RT chez des patients
dont les fonctions neurologiques sont améliorées. À ce jour,
trois essais randomisés de phase III ont évalué la place de la
résection chirurgicale des métastases uniques (Tableau 6). Tous
trois concernaient des patients souffrant d’une seule lésion
cérébrale, indépendamment du statut extracrânien de la mala-
die. Le premier essai prospectif randomisé rapporté par Patchell
et al. [103] a comparé chirurgie d’exérèse suivie de RT versus
biopsie chirurgicale suivie de RT chez 48 patients présentant
une métastase unique. Il était mis en évidence un bénéfice
significatif en termes de contrôle local dans le bras « exérèse »
(20 % de récidives locales versus 52 %, p < 0,02). La survie
médiane était également améliorée en cas d’exérèse (40 semai-
nes versus 15 semaines, p < 0,005). Il existait également un
bénéfice fonctionnel significatif en termes de qualité de vie [103].
Le second essai, rapporté par Noordijk et al., confirmait ces
résultats [104]. Soixante-six patients étaient randomisés entre
chirurgie plus RT versus RT seule. Il était observé une améliora-
tion de la survie médiane chez les patients opérés en cas de
stabilité de la maladie extracrânienne (12 mois versus 7 mois ;
p = 0,02) mais les patients présentant une maladie évolutive ne
13
17-255-A-10 ¶ Métastases cérébrales
bénéficiaient pas de l’exérèse (survie médiane de 5 mois dans les
deux groupes). La meilleure indication de la chirurgie serait
donc représentée par les MC uniques et accessibles (c’est-à-dire
n’intéressant pas une zone fonctionnelle majeure du cerveau
dont l’exérèse mettrait gravement en danger le pronostic
fonctionnel) d’un cancer primitif en rémission complète ou
contrôlé, chez un patient en bon état général (statut Organisa-
tion mondiale de la santé [OMS] ≥ 70). Quand elle est techni-
quement possible, la résection doit être aussi complète que
possible [106]. Avec ces critères, moins de 20 % des patients
porteurs de MC sont éligibles à une exérèse chirurgicale.
Une troisième étude randomisée plus récente [105] n’a pas
retrouvé de différence de survie entre les deux modalités
thérapeutiques. Mais ces derniers résultats s’expliquent proba-
blement par le fait que les patients étudiés présentaient une
fréquence plus importante de métastases extracrâniennes ayant
pu masquer le bénéfice de la chirurgie.
La mortalité opératoire s’est nettement améliorée ces derniè-
res années et se situe actuellement autour de 5 %.
Par extension, une chirurgie est actuellement également
proposée aux patients porteurs :
• de MC multiples, si elles sont chirurgicalement accessibles. Le
geste chirurgical peut se faire de manière simultanée ou
successive sur deux, voire trois localisations ; chez des
patients sélectionnés, l’exérèse de plusieurs MC (deux ou
trois) permet d’obtenir une survie médiane de 14 mois sans
différence en termes de survie, ni en termes de morbidité
opératoire avec des patients comparables opérés de MC
uniques [107] ;
• d’un cancer primitif évolutif si celui-ci a des chances de
pouvoir être contrôlé parallèlement au traitement des MC ;
des survies prolongées ont ainsi été obtenues chez des
patients qui ont été opérés dans un même temps d’une MC
unique et d’un CPNPC primitif révélé à cette occasion
(médiane de survie : 18 mois) [108] et chez des patients
souffrant de cancers du poumon à des stades plus avancés,
qui ont bénéficié d’une exérèse chirurgicale de leur MC
associée à une RT thoracique et une polychimiothérapie (12
à 26 mois) [109].
Radiothérapie conventionnelle
Généralités
L’irradiation encéphalique en totalité reste le traitement
standard des MC multiples. Elle constitue souvent le seul
recours thérapeutique en présence de MC multiples ou en cas
de MC unique quand l’extension systémique du cancer ou le
siège de la lésion contre-indiquent la chirurgie ou quand le
volume tumoral est trop important pour une radiochirurgie.
Son rôle est essentiellement palliatif. Dans la plupart des cas, la
RT encéphalique en totalité vise à prévenir ou ralentir les
éventuels déficits neurologiques, retarder la dépendance du
patient et permettre une décroissance de la corticothérapie [100].
Elle peut néanmoins parfois être curative [85].
Technique
La technique la plus largement répandue utilise un accéléra-
teur linéaire de haute énergie produisant des photons de 6 à
10 MV au moyen de deux faisceaux latéraux opposés. Le champ
d’irradiation englobe généralement l’ensemble de l’encéphale
même dans le cas d’une MC apparemment unique, compte tenu
du risque de localisations métastatiques microscopiques indé-
tectables par les moyens d’imagerie actuels. Il n’existe pas de
standard quant à la dose et au fractionnement optimaux
(Tableau 7). Tous schémas d’irradiation confondus, les taux de
réponses clinique et radiologique à la RT encéphalique en
totalité sont de l’ordre de 50 % à 75 % [110]. Des comparaisons
randomisées conduites par le RTOG (États-Unis) de différents
protocoles allant de 20 Gy en 1 semaine (cinq fractions) à
40 Gy ou 50 Gy délivrés en 4 semaines (20 fractions) n’ont
montré aucun effet supérieur en termes de survie de l’un de ces
PDF
14 Creator Trial
Tableau 7.
Résultats de la radiothérapie encéphalique en totalité.
n Dose (Gy) Fractions Survie p
médiane
Priestman [110] 263 30 10 84 jours NS
270 12 2 77 jours
[111]
Haie-Meder 110 25 10 4,2 mois NS
106 36 6 5,3 mois
Borgelt [112] 228 30 10 15 semaines NS
227 40 15 18 semaines
447 20 5 15 semaines
NS : non significatif.
schémas thérapeutiques, y compris dans les sous-groupes de
patients au pronostic le plus favorable [112, 113]. Il n’a pas été
montré que l’adjonction d’un complément de dose sur le lit
tumoral (boost) puisse modifier la survie. En cas d’extension
tumorale systémique ou locale du cancer qui laisse présager une
issue fatale à moins de 6 mois, le schéma le plus fréquemment
retenu délivre 30 Gy en dix fractions pour un étalement de
12 jours. Le schéma d’irradiation délivrant 20 Gy en cinq
fractions constitue une alternative chez les patients aux impor-
tantes comorbidités ou à l’état général altéré [111]. Quand la
survie prévisible est supérieure à 1 an et en particulier après
exérèse chirurgicale, on peut proposer une technique conven-
tionnelle, plus étalée dans le temps, délivrant une dose de
45 Gy en fractionnement de 1,8 Gy sur une période de 5 semai-
nes afin de réduire le risque de démence postradique tardive qui
s’observe chez 10 % à 20 % des survivants à long terme [114].
Une dose par fraction supérieure à 2 Gy majorerait en effet le
risque de survenue ultérieure de complications neurologiques
tardives radio-induites. Celles-ci incluent démence progressive,
ataxie, incontinence urinaire, souvent liée à une leu-
coencéphalopathie postradique. La toxicité immédiate de la RT
est le plus souvent modérée, marquée essentiellement par des
céphalées, une fatigue modérée, des nausées. Une alopécie
transitoire survient dans les semaines qui suivent le traitement.
Une corticothérapie est souvent associée au cours de la RT
encéphalique, en particulier en cas de grosse(s) lésion(s) compte
tenu d’un risque théorique de majoration transitoire de la
symptomatologie neurologique lié à l’œdème radique.
Résultats
La réponse doit s’apprécier environ 6 à 8 semaines après le
début de l’irradiation. Les réponses au traitement varient en
fonction de la nature histologique des tumeurs traitées. Les MC
des tumeurs germinales et à un moindre degré les MC de CPC
et du cancer du sein sont les plus radiosensibles alors que les
MC de mélanome, de cancer du côlon ou du rein sont considé-
rées comme particulièrement radiorésistantes. Les CBNPC qui
représentent la première cause de MC répondent généralement
favorablement à la RT. La taille de la tumeur semble également
influencer la réponse. Globalement, entre 60 % et 80 % des
patients s’améliorent cliniquement et une réponse radiologique
est observée dans 50 % des cas après RT conventionnelle
(Fig. 7). Cependant, la durée de l’amélioration n’est en
moyenne que de 3 mois et la médiane de survie se situe entre
3 et 6 mois. Seuls 10 % à 20 % des malades sont encore vivants
à 1 an. La majorité des patients améliorés neurologiquement par
le traitement conservent ce bénéfice jusqu’au décès, lié le plus
souvent à l’évolution systémique extracrânienne de la maladie.
La RT encéphalique en totalité a donc un effet thérapeutique
prouvé dans les MC de cancers radiosensibles. Son utilisation est
à mettre en balance avec le risque de toxicité retardée chez les
patients aux facteurs pronostiques laissant présager une survie
supérieure à 6 mois. Après résection chirurgicale et/ou radiochi-
rurgie, la place de la RT encéphalique en totalité reste discutée.
L’essai de l’European Organisation for Research and Treatment
Neurologie
 Métastases cérébrales ¶ 17-255-A-10

Figure 7. Évolution d’une métastase cérébrale

de mélanome malin après radiothérapie.
A. Métastase cérébrale d’un mélanome malin.
B. Disparition de la métastase 6 mois après la
radiothérapie.

A B

of Cancer (EORTC) 22952-26001 a évalué de manière prospec- Tableau 8.

tive randomisée l’intérêt de la RT encéphalique en totalité Résultats comparés en études de phase III d’un traitement focal exclusif
postopératoire et/ou postradiochirurgie chez 359 patients traités (chirurgie ou radiochirurgie stéréotaxique) versus un traitement focal suivi
pour une à trois MC d’origines diverses. Il était mis en évidence de radiothérapie encéphalique en totalité.
un gain en contrôle neurologique et la progression tumorale Patchell [118] Aoyama [116] Kocher [115]
intracérébrale constituait une cause de décès chez 43 % des
Nombre de patients 95 132 359
patients du groupe observation versus 25 % dans le bras RT
Nature du Chirurgie RCS Chirurgie ou RCS
postopératoire. Cependant, il n’était observé aucun bénéfice en
traitement focal
survie globale ou en termes d’autonomie [115]. Un autre essai de
phase III, japonais, a comparé radiochirurgie exclusive chez des Survie médiane
patients souffrant d’une à quatre MC seule versus RT cérébrale Traitment focal 43 semaines 8 mois 10,9 mois
en association à la résection stéréotaxique [116]. Le taux de
Traitement focal 48 semaines 7,5 mois 10,9 mois
récidive cérébrale à 12 mois était significativement diminué en
+ RT
cas de RT, mesuré à 46,8 % dans le bras combiné, versus 76,4 %
p NS NS NS
dans le bras radiochirurgie seule (p < 0,01). Il n’était pas observé
de différence significative en termes de survie globale (qui Récidives cérébrales
constituait l’objectif principal), de fonctions neurologiques ou au dernier suivi
de toxicité du traitement. En résumé, ces études, incluant des Traitement focal 70 % 76 % 54 %
patients avec MC d’origines variables, ont démontré l’impact de
Traitement focal 18 % 47 % 31,4 %
la RT complémentaire pour améliorer le contrôle local de la + RT
maladie neurologique, ce dernier conditionnant la stabilité des
p < 0,001 < 0,001 < 0,001
fonctions neurologiques [117]. En revanche, elles ne montraient
pas de bénéfice en survie globale (Tableau 8) [115, 116, 118]. Ainsi, NS : non significatif ; RCS : radiochirurgie stéréotaxique ; RT : radiothérapie.
l’indication d’une RT de l’encéphale in toto en complément
d’un traitement focal des MC (chirurgie et radiochirurgie) reste
discutée au regard de l’exposition des patients au risque de
développer secondairement une leucoencéphalopathie radique. cellules tumorales une radiosensibilité accrue [120]. L’intérêt du
De nombreux auteurs recommandent de la retarder le plus motéxafin gadolinium en association à la RT encéphalique en
possible pour les MC des cancers les moins radiosensibles et de totalité a été évalué en un essai randomisé qui comparait
la proposer en complément du traitement focal aux patients l’association thérapeutique à une RT encéphalique seule [121].
atteints de cancers radiosensibles ou éventuellement en cas de Un bénéfice significatif était retrouvé dans le seul sous-groupe
récidives quelle que soit la radiosensibilité du cancer primitif. des patients traités pour un cancer pulmonaire, dont les
Dans l’avenir, des essais spécifiques à certains cancers primitifs fonctions neurocognitives étaient également améliorées [121].
permettront de préciser les indications. Des taux de réponse supérieurs à 70 % ont également été
observés lors de l’association de la RT encéphalique à du
Nouvelles pistes cisplatine ou à du topotécan [122] et des résultats préliminaires
de capécitabine concomitant à la RT encouragent la poursuite
La RT encéphalique en totalité a été l’objet d’évaluations de son évaluation [123].
visant à améliorer le ratio thérapeutique. D’une part, plusieurs Récemment, le témozolomide a été l’objet de plusieurs
études ont évalué l’intérêt d’une modulation biologique de son évaluations dans la prise en charge des MC, compte tenu de sa
efficacité. Le RSR 13 (éfaproxiral) est un régulateur allostérique tolérance systémique et du fait qu’il franchit la barrière héma-
de l’hémoglobine qui augmente sa capacité à fixer l’oxygène. Ce toencéphalique. Addeo et al. ont évalué le témozolomide
faisant, l’éfaproxiral lève partiellement l’hypoxie tumorale et concomitant à la RT (75 mg/m2/j, pendant 10 j) et en entretien
restaure la sensibilité aux rayonnements ionisants. Un essai (75 mg/m2/j, pendant 21 j, avec des cycles de 4 semaines) et
randomisé de phase III n’a pas rapporté de bénéfice à l’adjonc- rapporté 48 % de réponse objective et une toxicité modérée. La
tion d’éfaproxiral dans une population de 538 patients traités survie médiane globale était de 8,8 mois [124]. En majorant les
pour MC [119]. Le motéxafin gadolinium est un agent ciblé qui doses de témozolomide d’entretien à 150 mg/m2, la survie
s’accumule préférentiellement dans les tissus tumoraux. En médiane atteignait 13 mois [125] . L’intérêt potentiel de la
inhibant certains mécanismes de réparation de l’acide désoxyri- chimiothérapie concomitante par témozolomide à la RT reste à
bonucléique (ADN) et en favorisant l’apoptose, il confère aux être validé par une phase III.

PDF Creator Trial

Neurologie 15
17-255-A-10 ¶ Métastases cérébrales
A B
Il a été également suggéré que certains sous-groupes sélec-
tionnés de patients pourraient bénéficier des nouvelles techni-
ques d’irradiation. Ainsi, la tomothérapie hélicoïdale associe RT
avec modulation de l’intensité et repositionnement guidé par
l’imagerie. Il a été montré la grande homogénéité dosimétrique
d’une RT encéphalique en totalité par tomothérapie chez des
patients porteurs d’une à quatre MC, recevant 30 Gy en dix
fractions avec boost intégré dans les sites tumoraux [126]. Par
ailleurs, cette technique permettrait de minimiser la dose
délivrée à l’hippocampe en cas d’irradiation encéphalique en
totalité, suggérant un intérêt potentiel pour limiter la toxicité
neurologique tardive de la RT [127]. Ces nouvelles pistes néces-
sitent cependant d’être validées.
À l’heure actuelle, ces stratégies d’amélioration de l’efficacité
de la RT restent limitées au cadre de protocoles expérimentaux ;
il est primordial de proposer ces protocoles aux patients.
Radiochirurgie
Méthode et indication
Cette technique de RT permet de délivrer de manière extrê-
mement précise une irradiation focale à haute dose dans un
volume tumoral sphérique, dont le diamètre ne dépasse pas
3 cm, tout en préservant le tissu périphérique. Les MC sont de
bonnes candidates dans la mesure où elles sont souvent bien
circonscrites et de petite taille. Différents systèmes ont été
imaginés pour réaliser cette irradiation avec une précision de
l’ordre du millimètre. Le Gamma Knife ® unit est un corps
sphérique creux contenant 201 sources de cobalt 60 collimatées
individuellement vers l’isocentre. Une collimation secondaire est
faite par un casque d’acier amovible percé de 201 trous dont les
axes convergent aussi vers l’isocentre. La tête du patient est
placée de telle sorte que le centre de la lésion à traiter coïncide
avec l’isocentre du casque. La seconde technique de radiochi-
rurgie est la « RT pendulaire par minifaisceaux de rayons X de
haute énergie en condition stéréotaxique ». Cette technique a
l’avantage par rapport au Gamma Knife® d’utiliser un accéléra-
teur linéaire, de coût plus faible et, de plus, utilisable pour les
techniques courantes de RT. Le CyberKnife® est une technique
récente non invasive de radiochirurgie, qui associe un accéléra-
teur linéaire miniaturisé et un bras robotisé permettant d’orien-
ter le faisceau dans toutes les directions de l’espace parfaitement
adapté à l’irradiation en conditions stéréotaxiques. Quelle que
soit la technique utilisée, la dose est délivrée à la cible par
PDF
16 Creator Trial
Figure 8. Réponse à l’imagerie par résonance
magnétique (T1 gadolinium) d’une métastase ré-
nale à la radiochirurgie.
A. Petite métastase d’un carcinome rénal.
B. Persistance de la réponse plus de 1 an après la
radiochirurgie.
l’intersection des multiples minifaisceaux d’irradiation conver-
geant en son centre, évitant les chevauchements de faisceaux.
Cela permet une irradiation avec un gradient très important,
homogène au sein du volume cible, alors que la dose distribuée
à l’extérieur de celui-ci est négligeable. Le traitement s’adminis-
tre le plus souvent en une fraction. La dose délivrée est habi-
tuellement de 20 Gy au centre de la tumeur et de 15 Gy à la
périphérie. Il s’agit donc de techniques peu contraignantes pour
les malades, qui peuvent se faire en ambulatoire et qui ont
l’avantage de pouvoir éventuellement se combiner aux autres
traitements et en particulier à la RT conventionnelle [128].
Résultats
L’analyse de la littérature est rendue difficile par l’hétérogé-
néité des séries qui comportent souvent au sein de la même
étude des MC uniques et des MC multiples, traitées en première
intention ou à la rechute, en association ou non avec une RT
de l’encéphale in toto. De plus, en raison de la sélection des
patients traités, il est difficile de comparer objectivement les
résultats obtenus avec ceux des autres traitements. La radiochi-
rurgie permet d’obtenir une réponse dans plus de 80 % des cas,
le taux de contrôle local à 1 an étant supérieur à 70 % dans la
plupart des séries et la médiane de survie de l’ordre de 12 mois
(Fig. 8). La médiane de survie est comparable à celle obtenue
pour les patients traités par chirurgie et RT conventionnelle
(Tableau 9). Les décès neurologiques représentent environ 30 %
des cas et sont dus le plus souvent à l’apparition de nouvelles
MC. De manière paradoxale, les MC de cancers connus pour
être les plus radiorésistants (comme les adénocarcinomes rénaux
ou les mélanomes) sont les plus sensibles à la radiochirurgie [130-
132]. Dans une cohorte de patients traités pour des métastases
classiquement considérées comme radiorésistantes, l’association
d’une radiochirurgie à la RT encéphalique en totalité permettait
d’obtenir un excellent contrôle local à 6 mois [133]. Le traite-
ment est dans la très grande majorité des cas bien toléré et les
radionécroses et/ou œdèmes symptomatiques, souvent contrô-
lables par une corticothérapie, ne sont rapportés que dans 5 %
à 15 % des cas [134] . Si l’efficacité de la radiochirurgie est
démontrée tant en termes de régression tumorale que de qualité
de vie des patients, sa place dans la stratégie thérapeutique des
MC reste à déterminer. Son intérêt apparaît clairement pour les
MC en récidive après traitement conventionnel [134]. En revan-
che, dans le traitement de première intention, on ne sait pas
actuellement s’il faut préférer la radiochirurgie à la chirurgie
Neurologie

Tableau 9.
Résultats comparés en études de phase III de la radiothérapie exclusive
versus association radiochirurgie stéréotaxique-radiothérapie dans les
métastases cérébrales de tous cancers confondus.
Chougule [128] Andrews [129]
Nombre de patients 109 333
Nombre de métastases 1-3 1-3
Survie médiane
RT seule 9 mois 6,5 mois
RT + RCS 5 mois 5,7 mois
p NS NS
Rechutes cérébrales au dernier suivi
RT seule 38 %(a) 29 %
RT + RCS 9 %(a) 18 %
p NR 0,02
NR : non rapporté ; RT : radiothérapie encéphalique ; RCS : radiochirurgie
stéréotaxique ; NS : non significatif. (a) Rechutes dans le lit tumoral.
devant une MC unique de petite taille et en principe opéra-
ble [135]. La dose optimale à délivrer reste discutée [131] ; deux
études recommandent d’utiliser une dose supérieure à 18 Gy
pour augmenter la durée du contrôle local [94, 134].
L’essai de phase III randomisé RTOG 95-08 a rapporté une
amélioration du contrôle local et de la qualité de vie chez les
patients porteurs d’une à trois MC traitées par radiochirurgie
dans les suites d’une RT encéphalique standard, en comparaison
à une RT encéphalique uniquement. La survie globale était
également améliorée dans le sous-groupe des patients présentant
une MC unique (6,5 versus 4,9 mois, p = 0,05) [129]. Bien que la
plupart des centres réservent la radiochirurgie à des patients
présentant quatre métastases ou moins, Bhatnagar et al. ont
analysé le devenir de 205 patients présentant quatre à 18 MC
traitées par radiochirurgie [136] . La survie médiane était de
8 mois après radiochirurgie et il était observé que la survie était
davantage corrélée au volume total des MC, à l’âge et au groupe
RTOG-RPA, qu’au nombre de métastases. Une étude rétrospec-
tive récente a également rapporté des résultats encourageants de
radiochirurgie par CyberKnife® en termes de contrôle local chez
les patients traités pour des MC de cancer du rein ou de
mélanome [137] . Enfin, il a été suggéré dans des données
rétrospectives qu’un complément de radiochirurgie dans les
suites de la chirurgie des MC pourrait permettre d’obtenir un
contrôle local de plus de 90 %. Ces données méritent d’être
confirmées en essai randomisé [138].
La radiochirurgie trouve donc son intérêt dans les MC de
nombre inférieur à trois et de taille inférieure à 3 cm. Elle
permet en outre les traitements séquentiels de MC asynchrones
et des MC d’accès chirurgical difficile. À ce jour, aucun essai n’a
comparé la radiochirurgie à la chirurgie. Les indications sont en
constante augmentation [139], le facteur limitant restant l’accès
à un plateau technique permettant la réalisation de la
radiochirurgie.
Chimiothérapie
La chimiothérapie a longtemps été considérée à tort comme
inutile dans le traitement des MC. Elle présente pourtant
l’avantage de pouvoir agir à la fois sur les MC et sur les autres
localisations systémiques. La limite majeure de la chimiothéra-
pie est le franchissement de la barrière hématocérébrale qui ne
permet en théorie que le passage des petites molécules et des
produits liposolubles. L’obstacle que constitue la barrière
hématocérébrale est réel pour les MC de petite taille qui n’ont
pas encore induit une abondante néovascularisation [66]. Pour
les MC les plus volumineuses, la barrière hématotumorale est
largement ouverte, comme en témoigne la diffusion du produit
de contraste à la TDM ou à l’IRM, et les études pharmacociné-
tiques ont montré que les agents même hydrosolubles (comme
PDF Creator Trial
Neurologie
Métastases cérébrales ¶ 17-255-A-10
le méthotrexate [MTX], le 5-fluoro-uracile, la bléomycine, le
cisplatine, le cyclophosphamide) pouvaient accéder au site
tumoral en quantité suffisante pour avoir un effet cytotoxi-
que [140, 141]. Il n’est pas établi que des concentrations adéquates
d’agents cytotoxiques hydrosolubles puissent atteindre le
« cerveau entourant la tumeur » (brain around the tumor [BAT])
qui est partiellement infiltré par les cellules tumorales, mais qui
conserve en grande partie ses propriétés de barrière. L’efficacité
de la chimiothérapie dépend également du type histologique.
En dehors de certains types histologiques hautement chimio-
sensibles, tels les tumeurs germinales ou les CPC, il existe peu
de place pour la chimiothérapie de première intention. Cepen-
dant, plusieurs données de la littérature suggèrent une activité
de la chimiothérapie sur les MC [142, 143] avec des taux de
réponse observés variables selon les cancers et les protocoles :
CBNPC (27 % à 45 %), carcinome bronchique à petites cellules
(21 % à 40 %), cancer du sein (47 % à 55 %), et mélanome
(12 %) [144] . La chimiothérapie seule ou associée à une RT
encéphalique est une option envisageable surtout dans les MC
de cancers chimiosensibles (CPC), mais des études de phase III
spécifiques à chaque primitif restent à réaliser pour préciser les
indications (Tableau 10).
Thérapies ciblées
Les thérapies ciblées ont fait l’objet d’un intérêt croissant
dans la prise en charge des cancers solides avec MC. Avec la
connaissance accrue des mécanismes tumoraux, le nombre de
travaux évaluant les inhibiteurs de tyrosine kinase a été
croissant. En carcinologie bronchique, des données de phase II
rapportées par Wu et al. ont suggéré une efficacité du géfitinib,
inhibiteur du récepteur d’EGF, chez des patients traités pour un
adénocarcinome bronchique métastatique cérébral, avec des
taux de réponse globaux de l’ordre de 32 % et un contrôle
tumoral estimé à 77 % [145]. En 2009, Kim et al. ont évalué
l’utilisation d’un inhibiteur de tyrosine kinase (erlotinib ou
géfitinib) comme première ligne thérapeutique chez 23 patients
non fumeurs et traités pour un adénocarcinome bronchique. Il
était observé un taux de réponse de 63 % et un contrôle
tumoral de 82,6 %. Avec un suivi médian de 21,8 mois, la
survie globale était de 18,8 mois et la survie sans progression
était de 7,1 mois [146]. Un essai de phase II a récemment évalué
l’utilisation d’une RT encéphalique concomitante à un traite-
ment par géfitinib chez 21 patients traités pour un CBNPC. Les
auteurs rapportaient des taux de réponse de l’ordre de 81 %. La
survie sans progression et la survie globale médianes étaient de
10,0 mois et 13 mois, au prix d’une toxicité acceptable, mar-
quée par des éruptions cutanées et des diarrhées [147]. Des cas de
réponses prolongées à l’erlotinib ont été rapportés chez des
patients présentant des MC d’un CBNPC, avec des survies
rapportées supérieures à 1 an sans type de mutation du gène du
récepteur de l’EGF caractéristique de ces longs répondeurs.
Près du tiers des patientes traitées pour un cancer du sein
métastatique surexprimant HER-2 vont développer des MC. Or,
il existe un rationnel fort à cibler le récepteur HER-2, en
particulier par le trastuzumab [148]. Park et al. ont évalué la place
du trastuzumab chez des patientes traitées pour un cancer du
sein métastatique. Il était observé que les patientes traitées par
trastuzumab développaient plus tardivement des MC et que leur
survie médiane après progression cérébrale était très significati-
vement augmentée (14,9 mois versus 4,0 mois, p = 0,0005) [149].
Le lapatinib, inhibiteur du récepteur à l’EGF et du récepteur
HER-2, a été évalué chez 39 patientes souffrant de MC apparues
sous trastuzumab. Trente-sept patientes avaient progressé après
RT cérébrale. Une seule patiente a présenté une réponse partielle
objective et cette étude ne permettait pas de conclure à l’activité
du lapatinib dans cette population de patientes [150]. L’étude a
été amendée pour pouvoir associer lapatinib et capécitabine
chez les patientes ayant progressé sous lapatinib. Les résultats
publiés confirment la modeste activité du lapatinib. Parmi les
50 patientes traitées par lapatinib et capécitabine, 20 % ont
connu une réponse tumorale objective [151].
17
17-255-A-10 ¶ Métastases cérébrales

Tableau 10.
Résultats des taux de réponse et des survies des chimiothérapies dans les métastases cérébrales par cancer.
Séries Année Cancer n Protocole R (%) MS (mois)
Hildebrand 1975 Sein 11 CCNU, M, V 45 -

Rosner 1986 Sein 100 CFP ± M, V 50 5,5

Cocconi 1990 Sein 22 CDDP, VP16 55 14

Boogerd 1992 Sein 22 CMF ou CAF 59 6

Franciosi 1999 Sein 56 CDDP, VP16 51 13

Twelves 1990 CPC 19 CV, VP16 53 7

Postmus 1995 CPC 80 VP16 33 -

Postmus 2000 CPC 60 VP16 21 NR

Korfel 2002 CPC 30 Topotécan 33 3,6

Groen 1993 CPC 20 CBDCA 40 NR

Bernardo 2002 CNPC 22 VNR, GEM, CBDCA 45 7

Franciosi 1999 CNPC 43 CDDP, VP16 37 8

Robinet 2001 CNPC 76 CDDP, VNR 27 NA

Thomas 1990 CPC, CNPC 60 VP16 ou CDDP 30 3

Kleisbauer 1990 CPC, CNPC 24 CDDP 30 3,5

Robinet 1991 CPC, CNPC 16 CDDP, F 50 9

METAL (GFPC 07-01) en cours CNPC 45 Pémétrexed, cisplatine 41,8 7,4

BRAIN en cours CNPC - Bévacizumab, paclitaxel, - -

CBDCA

Rustin 1989 ChorioK 25 VP16, M, Act, CV 72 -

Jacquillat 1990 Mélanome 39 Fotémustine 28 6,5

Chang 1994 Mélanome 34 Dacarbazine/fotémustine 12 4,5

Boogerd 2007 Mélanome 52 Témozolomide 9 5,6

R : taux de réponse ; MS : médiane de survie ; CCNU : lomustine ; CFP : cyclophosphamide-5-fluoro-uracile-prednisone ; CMF : cyclophosphamide-méthotrexate-5-fluoro-
uracile ; CAF : cyclophosphamide-actinomycine-5-fluoro-uracile ; M : méthotrexate ; V : vincristine ; CDDP : cisplatine ; VP16 : étoposide ; CPC : cancer pulmonaire à petites
cellules ; CBDCA : carboplatine ; CNPC : cancer pulmonaire non à petites cellules ; VNR : vinorelbine ; GEM : gemcitabine ; F : 5-fluoro-uracile ; GFPC : Groupe français de
pneumocancérologie ; chorioK : choriocarcinome ; Act : actinomycine.

Malgré le rationnel biologique et clinique à l’utilisation des
antiangiogéniques en situation métastatique chez les patients
traités pour un cancer du sein, un CPNPC ou un cancer colo-
rectal, leur utilisation a été classiquement contre-indiquée en
cas de MC compte tenu du risque hémorragique cérébral
théorique. Un essai clinique de phase II chez 115 patients traités
en première ou deuxième ligne métastatique pour un CBNPC
vient de rapporter des résultats suggérant que le bévacizumab
était plutôt bien toléré. En particulier, aucun événement
hémorragique de grade supérieur ou égal à 2 n’a été
observé [152]. Il convient de rester prudent face à cette prescrip-
tion chez les patients porteurs de MC.
■ Stratégies thérapeutiques
Généralités
La présence de signes d’HTIC et d’engagement cérébral
nécessite un traitement d’urgence comprenant des corticoïdes à
forte dose, des agents osmotiques, voire une hyperventilation.
La RT immédiate est déconseillée car elle risquerait d’aggraver
l’œdème cérébral, et la chirurgie en urgence n’est indiquée
qu’en cas d’hématome intracérébral secondaire à une hydro-
céphalie pour un drainage ventriculaire. En dehors de cette
situation particulière, le choix du traitement repose sur l’analyse
de trois paramètres :
• la nature du cancer primitif : elle conditionne en grande
partie la sensibilité aux traitements ; ainsi, les MC de chorio-
carcinome peuvent être guéries par la seule chimiothérapie,
alors qu’une MC d’un adénocarcinome rénal ou du côlon est
le plus souvent radio- et chimiorésistante ;
• le bilan neurologique : l’état fonctionnel du patient en début
de traitement est un facteur pronostique important aussi bien
pour la durée que pour la qualité de vie ; l’analyse de l’IRM
précise le nombre, la taille et le siège des MC et permet
d’apprécier l’opérabilité des lésions ainsi que l’indication à
une éventuelle radiochirurgie ;
• le bilan systémique : il doit apprécier si la tumeur initiale est
en rémission ou non, rechercher une dissémination métasta-
tique systémique et évaluer les possibilités de contrôler
l’éventuelle extension extraneurologique de la tumeur
primitive ; ce bilan doit permettre de prévoir l’espérance et la
qualité de vie du patient si les MC sont traitées de manière
adéquate et guider le choix thérapeutique ; l’âge et l’état
général du patient doivent être également pris en compte.
L’analyse rigoureuse des facteurs pronostiques de réponse au

PDF
18 Creator Trial Neurologie

traitement ou de toxicité constitue aujourd’hui un enjeu de
la prise en charge des MC [12].
Cancer primitif en rémission complète
ou introuvable
Un traitement radical doit être tenté. Lorsqu’il existe moins
de trois MC chirurgicalement accessible(s), une exérèse chirur-
gicale peut être proposée, surtout si une étude histologique est
nécessaire (pas d’autre site accessible). La radiochirurgie, qui
s’adresse aux MC de petite taille (diamètre inférieur à 3 cm),
semble pouvoir remplacer la chirurgie [97] et des études rando-
misées sont actuellement en cours pour le confirmer [153]. En
pratique courante, la radiochirurgie est souvent préférée à la
chirurgie pour les cas de MC uniques ou multiples potentielle-
ment opérables, pour des raisons de simplicité de traitement.
Mais les meilleures indications restent les MC uniques inopéra-
bles ou multiples (moins de quatre lésions).
La RT encéphalique en complément du traitement focal
améliore certainement le contrôle local [133]. Cependant, en
l’absence d’impact démontré sur la survie globale des patients
et du risque de neurotoxicité radique, la RT encéphalique in
toto complémentaire peut être réservée à la récidive cérébrale,
en particulier pour les cancers connus pour leur faible radiosen-
sibilité. Lorsque les conditions d’une exérèse chirurgicale ou
d’une radiochirurgie ne sont pas réunies, une RT éventuelle-
ment associée à une chimiothérapie, en fonction du cancer
primitif, est proposée.
Cancer primitif présentant
une dissémination systémique
Si le patient présente une ou des MC (moins de quatre) de
petite taille, la radiochirurgie constitue le traitement de choix
en raison de son efficacité et surtout de son caractère peu
contraignant pour des patients souvent en mauvais état général.
Si la (ou les) MC ne relève(nt) pas de la radiochirurgie mais est
(sont) susceptible(s) d’être retirée(s) chirurgicalement, l’indica-
tion opératoire dépend, au vu du bilan systémique, de l’espé-
rance de vie et de la qualité de vie que peut espérer le patient
après l’intervention. Si l’on considère que le geste chirurgical
s’avérera efficace, mais que le patient ne conservera que 2 ou
3 mois de vie de mauvaise qualité, en raison de l’évolutivité de
la dissémination systémique du cancer, il vaut mieux ne pas
opérer et proposer une RT encéphalique totale avec un schéma
peu fractionné. Si la (ou les) MC ne peuvent bénéficier ni d’une
radiochirurgie, ni d’une chirurgie, le choix est relativement
simple et le traitement comporte une RT conventionnelle
éventuellement associée à une chimiothérapie. Dans tous les
cas, proposer au patient une inclusion dans un protocole reste
une alternative à encourager.
■ Traitement des récidives
Plusieurs possibilités thérapeutiques doivent être discutées
devant une récidive de MC opérée. Leurs indications ne sont
pas encore bien définies.
Réintervention chirurgicale
Environ la moitié des patients qui ont subi une exérèse de
leur MC va récidiver. Les rechutes se font au site initial dans un
tiers ou deux tiers des cas selon les séries. En moyenne, 30 %
des MC en rechute sont susceptibles d’être réopérées. La
réintervention est une mesure efficace entraînant une améliora-
tion neurologique dans plus des deux tiers des cas, qui persiste
en moyenne 6 mois.
Radiochirurgie
Quand elle est réalisable (MC de petite taille), la radiochirur-
gie constitue le traitement de choix des rechutes locales ou à
PDF Creator Trial
Neurologie
Métastases cérébrales ¶ 17-255-A-10
distance. Le taux de réponse de la radiochirurgie dans les
récidives est similaire à celui obtenu pour les MC traitées en
première intention et avoisine les 80 %, mais la probabilité de
rechute serait plus grande [154]. La médiane de survie varie selon
les séries de 6 à 11 mois. En 2008, Chao et al. ont rapporté leur
expérience de radiochirurgie pour le traitement des récidives
cérébrales après RT encéphalique. La survie médiane à partir de
la date du diagnostic était de 17,7 mois. Après la récidive, la
survie médiane était de 9,9 mois. Un délai supérieur à 6 mois
entre l’irradiation et la récidive constituait un élément de bon
pronostic. Dans les suites de la radiochirurgie, 25 % des patients
présentaient une récidive dans le lit tumoral [155].
Réirradiation cérébrale
Bien que rarement proposée en routine clinique, la réirradia-
tion cérébrale peut constituer une option quand une nouvelle
chirurgie ou une radiochirurgie sont exclues [156]. Peu d’études
se sont intéressées à la réirradiation cérébrale dans les MC et les
protocoles proposés varient d’une dose unique de 10 Gy à une
dose de 20 à 25 Gy délivrée par fraction quotidienne de 2 ou
3 Gy. Le taux d’amélioration neurologique varie selon les études
“ Points essentiels
• Plus de 20 % de patients atteints de cancer systémique
vont présenter des MC au cours de leur évolution.
• L’amélioration de la survie globale des patients atteints
de cancer, liée à l’efficacité des traitements systémiques,
explique le nombre croissant de patients atteints de MC.
• Les cancers pourvoyeurs de MC les plus fréquents sont
dans l’ordre décroissant : le poumon, le sein, le mélanome
représentant la grande majorité des cas.
• En cas de MC inaugurale de la néoplasie, le cancer
primitif demeure inconnu malgré un bilan exhaustif dans
15 % des cas.
• Le pronostic des patients souffrant de MC est sombre
avec une médiane de survie de 3-4 mois, mais la majorité
de ces patients décède de l’évolution systémique du
cancer.
• Le traitement des MC est palliatif et a pour but de
prolonger la survie mais surtout d’améliorer ou de
préserver les fonctions neurologiques et ainsi la qualité de
vie.
• Un traitement antiépileptique préventif n’est pas
recommandé en l’absence de crises antérieures.
• La prise en charge des MC repose sur une stratégie
multidisciplinaire et s’inscrit dans l’évaluation individuelle
du rapport bénéfice/risque.
• Les traitements focaux de métastases uniques ou en
nombre limité (inférieur à trois) par la chirurgie ou la
radiochirurgie ont montré leur bénéfice chez des patients
sélectionnés. Les deux techniques n’ont pas été
comparées dans cette indication.
• Après traitement focal (radiochirurgie ou chirurgie) des
MC, la RT complémentaire encéphalique in toto améliore
le contrôle local, mais n’a pas d’impact démontré sur la
survie globale. Comme elle expose les patients à un risque
de complications neurocognitives, son indication en
première ligne de traitement dans ce contexte est
controversée et souvent réservée en cas de récidive.
• La RT encéphalique totale demeure en revanche le
traitement de première intention des MC multiples
(supérieures à 3) ou ne relevant pas de traitements focaux
(chirurgie, radiochirurgie).
19
 17-255-A-10 ¶ Métastases cérébrales
de 25 % à plus de 50 % [157] et la médiane de survie à partir de
la seconde irradiation va de 2 à 5 mois. La réponse persiste
environ 2,5 mois. Le traitement serait relativement bien toléré
sur le plan neurologique. Les nouvelles techniques de RT
pourraient montrer un intérêt en cas de réirradiation. Ainsi,
certains auteurs ont récemment rapporté l’utilisation de la
tomothérapie hélicoïdale pour la réirradiation des MC
multiples [158].
Chimiothérapie
Les traitements antérieurs ne semblent pas affecter la réponse
des MC à la chimiothérapie, qui dépend bien évidemment de
la chimiosensibilité intrinsèque de la pathologie tumorale. Dans
l’étude de Rosner [141] consacrée aux MC de cancers du sein, la
majorité des patients sur lesquels la RT avait échoué a répondu
à une chimiothérapie. D’autre part, un tiers des patients qui ont
récidivé après un premier protocole de chimiothérapie a
répondu favorablement à une chimiothérapie de seconde ligne.
Cet article a fait l’objet d’une prépublication en ligne : l’année du copyright
peut donc être antérieure à celle de la mise à jour à laquelle il est intégré.
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C. Chargari.
Service d’oncologie médicale-radiothérapie, Hôpital d’instruction des armées du Val-de-Grâce, 74, boulevard de Port-Royal, 75005 Paris, France.
G. Kaloshi.
Service de neurochirurgie, Centre hospitalier universitaire Mère Teresa, rue e Dibres 372, Tirana, Albanie.
A. Benouaich-Amiel.
Service de neurologie générale et maladies inflammatoires du système nerveux, Hôpital Purpan, place du Docteur-Baylac - TSA 40031, 31059 Toulouse
cedex 9, France.
M. Lahutte.
Service de radiologie, Hôpital d’instruction des armées du Val-de-Grâce, 74, boulevard de Port-Royal, 75005 Paris, France.
K. Hoang-Xuan (khe.hoang-xuan@psl.aphp.fr).
Service de neurologie Mazarin, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.
D. Ricard.
Service de neurologie, Hôpital d’instruction des armées du Val-de-Grâce, 74, boulevard de Port-Royal, 75005 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Chargari C., Kaloshi G., Benouaich-Amiel A., Lahutte M., Hoang-Xuan K., Ricard D. Métastases cérébrales.
EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologie, 17-255-A-10, 2012.

Disponibles sur www.em-consulte.com

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