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Métastases cérébrales
C. Chargari, G. Kaloshi, A. Benouaich-Amiel, M. Lahutte, K. Hoang-Xuan, D. Ricard

On estime que 25 % des patients souffrant d’un cancer développeront des métastases cérébrales. Les
cancers du poumon et du sein représentent plus de la moitié des tumeurs d’origine. Le traitement des
métastases cérébrales est palliatif. Il améliore l’état de près de trois patients sur quatre en prolongeant
parfois la durée de vie, mais surtout en lui offrant une qualité de vie. La chirurgie et la radiochirurgie
stéréotaxique constituent actuellement le traitement de choix chez des patients sélectionnés, mais la
radiothérapie encéphalique in toto demeure le traitement de référence en cas de métastases multiples qui
ne peuvent bénéficier des traitements focaux. Avec l’avènement des thérapies ciblées et de nouvelles
chimiothérapies, la place des traitements systémiques est en cours de réévaluation.
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Mots clés : Métastases cérébrales ; Tumeur d’origine des métastases cérébrales ;


Traitement des métastases cérébrales ; Chirurgie des métastases cérébrales ; Radiochirurgie stéréotaxique

Plan Traitement symptomatique 13


Chirurgie 13
Radiothérapie conventionnelle 14
¶ Biologie des métastases 1
Radiochirurgie 16
Généralités 1
Chimiothérapie 17
Processus métastatique cérébral 2
Thérapies ciblées 17
¶ Aspects cliniques 4
¶ Stratégies thérapeutiques 18
Épidémiologie 4
Généralités 18
Anatomopathologie 4
Cancer primitif en rémission complète ou introuvable 19
¶ Caractéristiques selon la tumeur d’origine 6 Cancer primitif présentant une dissémination systémique 19
Cancers du poumon 6
¶ Traitement des récidives 19
Cancer du sein 6
Réintervention chirurgicale 19
Cancers d’origine gastro-intestinale 6
Radiochirurgie 19
Cancer du rein 6
Réirradiation cérébrale 19
Mélanomes 6
Chimiothérapie 20
Cancer de la prostate 7
Cancers pelviens de la femme 7
Choriocarcinomes 7
Sarcomes 7
Autres causes 7 ■ Biologie des métastases
Cancer primitif inconnu 7
¶ Clinique 7 Généralités
Métastases cérébrales asymptomatiques 7
Délai séparant le diagnostic des métastases cérébrales du cancer La survenue de métastases cérébrales (MC) au cours des
primitif 7 cancers est un phénomène complexe dépendant de plusieurs
Mécanismes responsables de la symptomatologie 7 étapes formant la « cascade métastatique » et impliquant de
Phase initiale 8 multiples voies de signalisation [1]. Schématiquement les cellules
Phase d’état 9 doivent quitter le site tumoral primitif, pénétrer et survivre dans
¶ Examens complémentaires 9 la circulation générale, s’arrêter et s’infiltrer au niveau du site
Tomodensitométrie cérébrale 10 secondaire, y survivre et proliférer (Fig. 1) [2]. Le poumon, le
Imagerie par résonance magnétique cérébrale 10 foie, l’os mais aussi le cerveau sont les principaux sites de
Artériographie 11 métastases. Tous les cancers n’ont pas la même capacité de
Biopsie cérébrale 11 dissémination cérébrale : les tumeurs pulmonaires, mammaires
Bilan systémique à la recherche d’un cancer primitif 12 ou le mélanome ont un tropisme cérébral particulier. Cette
¶ Traitement 12 « sélectivité » cérébrale de certains cancers et la cascade de
But du traitement et facteurs pronostiques 12 phénomènes conduisant à la genèse des métastases sont encore
Évaluation de l’efficacité du traitement 12 mal connues à l’heure actuelle. Les principaux gènes impliqués
dans ce processus sont présentés ci-après [3, 4].

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Neurologie 1
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Processus métastatique cérébral


Détachement et migration des cellules tumorales
Le détachement des cellules tumorales implique une perte de
l’adhésion intercellulaire qui est assurée normalement par les
1
2 desmosomes ou jonctions serrées et par des molécules telles que
les intégrines et les cadhérines. La E-cadhérine est une molécule
aàd transmembranaire qui, en se liant à une molécule identique
exprimée par la cellule voisine, assure l’adhésion cellulaire. La
perte de la fonction adhésive de cette molécule est associée au
3 potentiel métastatique de nombreux cancers [5].
Une fois « détachées », les cellules tumorales doivent migrer et
gagner la circulation générale (phénomène d’intravasation). Ce
e processus dépend des capacités de motilité des cellules tumorales
(stimulées par certains facteurs tels que l’autocrine motility factor
ou le facteur de nécrose tumorale [tumor necrosis factor : TNF]),
des capacités d’attachement de ces cellules à un substrat (rôle des
intégrines) et de la dégradation de la matrice extracellulaire. Une
famille d’enzymes lytiques, les métalloprotéases de la matrice
(MMP), joue un rôle fondamental dans ce dernier phénomène.
f g h
La libération (ou activation) par les cellules tumorales de ces
enzymes permet la lyse de substrats spécifiques (la MMP2, par
Figure 1. Cascades d’événements conduisant à une métastase céré-
exemple, peut dégrader le collagène) ou le clivage activateur
brale. 1. Cellules tumorales primitives ; 2. vaisseaux sanguins ; 3. cellules
d’autres enzymes impliquées dans ce processus métastatique [6].
gliales. a. Détachement des cellules tumorales ; b. migration au sein de la
La régulation de ce processus est complexe, l’expression et
matrice extracellulaire du tissu ; c, d. passage et survie dans la circulation
générale (intravasation) ; e. arrêt dans la microvascularisation cérébrale et
l’activation des MMP dépendent d’interaction entre la cellule
adhésion aux cellules endothéliales ; f. passage dans le parenchyme tumorale et son environnement. Les intégrines ont un rôle
cérébral (extravasation) ; g. prolifération et migration dans le parenchyme central dans ce processus : elles interviennent dans le phéno-
cérébral ; h. apparition d’une néovascularisation. Les étapes e, f, g et h mène d’ancrage entre la cellule et la matrice extracellulaire mais
sont en partie régulées par les interactions entre cellules métastatiques ont également un rôle de régulation de l’activité des MMP [7].
et tissu hôte.
Passage dans la circulation générale
Cette étape est facilitée par la néovascularisation tumorale,
dépendant elle-même de la production de facteurs proangiogé-

“ À retenir
niques par les cellules tumorales [8] . Cependant, toutes les
cellules tumorales circulantes ne sont pas aptes à générer une
métastase [9]. Elles doivent résister aux chocs mécaniques liés à
la pression sanguine et à la friction dans les capillaires et
Principaux gènes impliqués dans le processus
échapper aux défenses immunitaires de l’hôte (cellules natural
métastatique (d’après [3, 4])
killer [NK], lymphocytes T et macrophages). On estime que
• Perte de fonction moins de 1 % des cellules cancéreuses circulantes sont encore
C E-cadhérine (adhérence) vivantes à 24 heures, et que 0,01 % peut finalement s’implanter
C Vinculine (interaction avec le cytosquelette) dans l’organe cible.
C Intégrine a4b1 (adhérence)
C nm23 (transduction du signal) Arrêt dans l’organe cible
C TIMP1,2 (régulation des protéases)
La dissémination au cerveau s’effectue par voie hématogène.
• Gain de fonction
Les cellules doivent donc traverser le tissu pulmonaire ce qui
C MMP11 (dégradation de la matrice) expliquerait que deux tiers des patients souffrant de MC
C MMP9 (collagénase IV) présentent également des lésions pulmonaires. Les métastases
C MMP2 (collagénase IV) pourraient également atteindre le cerveau via une voie sanguine
C CD44 (récepteur à l’acide hyaluronique) rétrograde, le plexus veineux de Batson [10], reliant directement
C CDv4-v7, v6-7 (récepteur à l’acide hyaluronique et le plexus veineux sacré aux plexus veineux cérébraux, bien que
autres) cette voie d’accès reste discutée. Alors que la localisation
C a(1-2) fucosyltransférase (glycosylation) préférentielle au parenchyme cérébral de certains cancers reste
C Intégrine a2b1 (adhérence) mal expliquée, il existe deux principales hypothèses dites
C Intégrine a6b1 (adhérence) « mécanique » et « adhésive », probablement intriquées.
C mts1/P9ka (transduction du signal) Dans l’hypothèse « mécanique » ou hypothèse d’Ewing [11], la
C Tiam-1 (transduction du signal) localisation métastatique dépend du trajet emprunté par les
cellules tumorales, du débit et du volume sanguin : l’embole
C EGFR ligand HBEGF (croissance, motilité, invasion)
métastatique, après avoir été libéré dans la circulation générale,
C COX2 (facteur de perméabilité)
obstrue un capillaire où il provoque des microlésions. Dans un
C ST6GALNAC5 (interactions cellulaires) second temps, il se fixe à la paroi vasculaire lésée et envahit le
C VEGF-R (angiogenèse) tissu hôte. La distribution des MC, concernant volontiers les
C FOXC1 (facteur de transcription) territoires distaux des principales artères et les zones de jonctions
C CDH2, KIFC1, FALZ3 (N-cadhérine) entre substance grise et substance blanche, est un argument en
C HDAC1, JAG2 (voie NOTCH) faveur de cette hypothèse microembolique. Cependant ce méca-
C HOXB9 (facteur de transcription) nisme ne peut expliquer à lui seul le tropisme cérébral de
C LEF1 (facteur de transcription) certaines tumeurs. En effet, à l’autopsie, les MC sont retrouvées
C HK2 (métabolisme glucidique) dans seulement 5 % des cancers du foie et dans 70 % des
C HER2 (récepteur tyrosine kinase) mélanomes, ce qui suggère un mécanisme d’interaction spécifique
entre les cellules tumorales et les cellules de l’organe « cible ».

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3 4

a b c d
Figure 2. Rôle de l’adhésion dans la spécificité des localisations membranaires (hypothèse « adhésive »). Après ralentissement de la cellule tumorale dans les
microcapillaires (a), des ligands spécifiques situés sur la cellule tumorale (1) circulante peuvent être reconnus par des récepteurs situés sur la cellule endothéliale
(2) (b). La sécrétion de métalloprotéases (4) de la matrice (3) (c) permet le franchissement de la membrane basale et l’invasion du tissu cérébral (d).

L’hypothèse « adhésive » a été soulevée initialement par Paget impliqués dans la survie et la différenciation neuronales comme
sous la dénomination seeds and soil hypothesis [8, 12], supposant le nerve growth factor [NGF] par exemple) semblent favoriser le
une affinité entre les cellules tumorales et un environnement développement de MC des mélanomes qui expriment des
favorisant leur implantation et leur croissance. Schématique- récepteurs aux neurotrophines [20]. Il a ainsi été démontré que
ment, des molécules de surface exprimées par les cellules dans ces cellules, la surexpression de p75NTR était associée à la
endothéliales cérébrales et spécifiques des molécules exprimées colonisation cérébrale et à la dégradation de la matrice extracel-
par les cellules tumorales permettraient leur fixation et leur lulaire. La synthèse de neurotrophines par les cellules gliales
extravasation dans le parenchyme. Plusieurs travaux confortent pourrait être régulée en retour par les cellules métastatiques
cette hypothèse, notamment concernant les métastases de elles-mêmes [21].
mélanomes (interaction entre intégrines et molécules d’adhé-
sion vasculaire comme vascular cell adhesion molecule-1 [VCAM-
1]) [13]. Par ailleurs, des études in vitro ont montré que Néoangiogenèse métastatique
l’expression par le parenchyme cérébral d’une chimiokine,
CXCL12, ligand d’un récepteur CXCR4 exprimé par les cellules Plusieurs études ont souligné le rôle du vascular endothelial
tumorales mammaires, favorisait l’invasion des cellules métas- growth factor (VEGF) dans la formation et la croissance des MC.
tatiques à travers l’endothélium [14, 15]. Permettant d’assurer une croissance tumorale continue, l’angio-
genèse est sous le contrôle de plusieurs facteurs proangiogéniques,
dont le VEGF [22] . Son expression accrue semble corrélée à
Invasion du tissu cérébral
l’apparition de MC dans des modèles animaux de cancers du
L’invasion du tissu « hôte » est une étape primordiale dans la sein [23].
genèse des métastases : des études sur modèles murins ont
montré que 80 % des cellules de mélanomes injectées s’extra- Régulation moléculaire de la croissance
vasaient dans l’organe cible (dans cette étude il s’agissait de
métastatique
métastases hépatiques) mais que seulement 3 % de ces cellules
formaient des micrométastases et 1 % des macrométastases [16]. Il existe de nombreux gènes régulateurs de la croissance
L’invasion du parenchyme cérébral implique une modification tumorale. Parmi eux, les gènes suppresseurs de tumeurs se
des capacités d’adhésion cellulaire et un remodelage de la distinguent des proto-oncogènes par leur capacité à stopper ou
matrice extracellulaire : les intégrines et les enzymes de dégra-
ralentir le processus métastatique en divers points de la cascade
dation de la matrice extracellulaire (MMP, activateurs du
de régulation de la croissance tumorale. Ainsi, le gène nm23 a
plasminogène) sont donc des molécules clés de ce phénomène
été décrit dans les cancers du sein et les mélanomes. Des études
(Fig. 2).
in vitro récentes ont montré que sa surexpression réduisait la
Les MMP permettent la dégradation de la matrice extracellu-
croissance tumorale induite par TGF-b, ainsi que les propriétés
laire et leur expression (MMP2, MMP3 et MMP9 notamment)
est augmentée au sein des MC [17]. En parallèle, sur modèle invasives des cellules tumorales, par une différenciation cellu-
murin, la surexpression d’un inhibiteur de MMP réduit le laire accrue. Les patients souffrant d’un mélanome et présentant
nombre de MC [18]. une expression faible de nm23 seraient à risque accru de
Le processus d’invasion est généralement activé dès l’adhé- développer des MC [24] . Le gène CD82 code une protéine
sion des cellules tumorales à l’endothélium et repose en grande régulant l’adhésion, la croissance et la différenciation cellulaire.
partie sur les interactions entre les cellules tumorales et le Son expression est inversement corrélée à la présence de
microenvironnement cérébral. Ainsi, les cellules métastatiques métastases dans le cancer du sein et le mélanome. CD44 code
de mélanome synthétisent plusieurs molécules telles que le basic une glycoprotéine impliquée dans l’adhésion des cellules
fibroblast growth factor (bFGF), le transforming growth factor (TGF) tumorales circulantes à l’endothélium. Il est surexprimé dans
ainsi que des interleukines qui induisent la synthèse de facteurs près de 48 % des MC. L’expression de CD44 sauvage est
mitogènes par les cellules gliales environnantes [19]. largement retrouvée dans la tumeur primitive, alors que les MC
En parallèle, les cellules du parenchyme cérébral sécrètent des expriment fréquemment un variant du gène. Ces données
molécules favorisant l’implantation et la croissance des métas- suggèrent que les mutations de CD44 seraient associées à un
tases. Ainsi les neurotrophines (famille de facteurs de croissance potentiel métastatique cérébral accru [25].

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Neurologie 3
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■ Aspects cliniques Tableau 1.


Fréquence des métastases cérébrales par cancer primitif (études
autopsiques).
Épidémiologie Posner [26] Takakura [27]
(n = 572) (%) (n = 860) (%)
Incidence
Poumon 34 41
Plusieurs études font état d’une incidence des MC (tous Sein 30 51
primitifs confondus) dans la population générale allant de 2,8 à Appareil digestif 7 8
11,5 pour 100 000 habitants. Ces chiffres sont probablement Appareil urinaire 19 21
sous-estimés et des MC sont trouvées à l’autopsie chez environ
Mélanome 72 65
10 % à 15 % des patients atteints de cancer [26]. La nature des
cancers primitifs, l’ancienneté des publications, le biais de
recrutement dans les études autopsiques, l’inclusion des MC de
l’enfant, des métastases durales et leptoméningées expliquent la Tableau 2.
grande variabilité des résultats de la littérature. Environ 20 % à Fréquence des métastases cérébrales uniques par tumeurs primitives.
40 % des patients atteints d’un cancer systémique vont dévelop- Delattre [31] Takakura [27]
per des métastases dans le système nerveux central pendant (n = 288) (%) (n = 555) (%)
l’évolution de leur maladie. Les métastases intracrâniennes en Poumon 46 28
constituent la localisation principale et surviendraient dans 25 %
Sein 56 31
des cas de cancers selon Takakura dans une série autopsique
Appareil digestif 69 47
japonaise de 3 359 patients porteurs d’une tumeur primitive
solide [27]. Posner et al. ont revu une série autopsique américaine Appareil urinaire - 44
de 2 375 patients atteints de cancers incluant des hémopathies Mélanome 41 24
et fait état d’une fréquence presque identique (24 %) [26].
Le nombre croissant des cancers bronchiques, les nouveaux
traitements permettant un meilleur contrôle de la maladie
systémique et les progrès neuroradiologiques contribuent tropisme pour le cerveau et ses enveloppes sont par ordre
vraisemblablement à l’augmentation de la fréquence des MC décroissant : les mélanomes (70 %), les choriocarcinomes
observée actuellement. (40 %), les cancers du poumon (30 % à 50 %) et les cancers du
sein (20 %) (Tableau 1).
Âge et sexe
Les MC surviennent à la même fréquence selon le sexe. Chez Anatomopathologie
l’homme, elles sont le plus souvent d’origine pulmonaire. Chez
la femme, le pourcentage le plus élevé revient au sein. La
Nombre de métastases cérébrales
majorité des MC survient entre 40 et 60 ans à l’exception des
MC de mélanomes, de sarcomes et de tumeurs germinales qui Le nombre des MC est très variable suivant les séries. Globa-
affectent les sujets plus jeunes. Elles sont beaucoup plus rares lement, les MC uniques représenteraient environ 30 % des cas
après l’âge de 70 ans (moins de 5 % des MC), ces résultats dans les études autopsiques et 50 % des études scanographi-
pouvant s’expliquer par un décès plus rapide des patients âgés ques [26, 27, 31]. Même si les métastases sont uniques à leur
atteints de cancer (avant l’apparition ou la révélation de MC) et présentation (> 50 %), elles restent rarement isolées. Les cancers
par des autopsies moins fréquentes [28]. Dans une série pédiatri- du rein, du petit bassin (utérus, prostate) et les cancers gastro-
que de 154 enfants porteurs de cancers (hors hémopathies), la intestinaux donnent plus volontiers des métastases uniques,
fréquence des MC était de 4,5 % (les chiffres de la littérature alors que les métastases de cancers du poumon et les mélano-
varient entre 2 % et 13 %), le sex-ratio étant de cinq garçons mes sont le plus souvent multiples (Tableau 2). La moitié des
pour deux filles [29]. patients de la série de Takakura [27] ayant des MC de mélanome
avait plus de cinq localisations.
Cancer primitif
Les MC proviennent, par ordre décroissant de fréquence des Topographie
tumeurs, du poumon (50 % à 60 %), du sein (15 % à 20 %), de
la peau (mélanome) (5 % à 10 %) et de l’appareil digestif (4 % Les MC solitaires siègent dans la région sus-tentorielle dans
à 6 %) [30]. 80 % des cas ; les 20 % restants sont en région sous-
tentorielle [26, 27]. Cette répartition semble également dépendre
de la tumeur primitive. La distribution de 141 MC solitaires
localisées au scanner a identifié une prédilection significative
des cancers gastro-intestinaux et pelviens pour la fosse cérébrale
“ À retenir postérieure (50 % des cas) comparativement aux autres cancers
(10 % des cas) [31]. Les MC peuvent cependant s’implanter dans
n’importe quelle partie du cerveau. La répartition des localisa-
Sites tumoraux primitifs le plus souvent à l’origine
tions semble généralement proportionnelle à l’afflux de sang
des MC reçu par chaque région cérébrale. Les métastases siègent préfé-
Poumon : 30 % à 50 % rentiellement dans les régions corticales à la jonction de la
Sein : 15 % à 20 % substance blanche et de la substance grise. On les retrouve
Primitif inconnu : 10 % à 15 % dans les régions distales artériolocapillaires des principales
Mélanome : 10 % à 15 % artères cérébrales, et plus particulièrement de l’artère cérébrale
Colorectal : 5 % à 10 % moyenne qui reçoit le débit sanguin le plus important. Les MC
Autre primitif connu : 15 % à 20 % sont réparties de manière égale entre les deux hémisphères. Une
étude topographique retrouve une prédilection significative
pour la région temporo-occipitale et les territoires de jonction
des trois principales artères cérébrales [31]. Ces résultats suggè-
Le cancer primitif n’est pas décelé dans 15 % des cas malgré rent que la migration des emboles tumoraux se fait aussi loin
une exploration complète. Les tumeurs ayant le plus grand dans les artères cérébrales que leur taille leur permet.

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Aspect macroscopique la lumière des vaisseaux, essentiellement dans les veinules. Il


existe une gliose réactionnelle en périphérie de la tumeur, avec
Formes nodulaires une infiltration lymphocytaire et de macrophages autour des
Il s’agit des formes les plus fréquentes. Elles ont des contours régions nécrotiques. Une réaction œdémateuse périphérique est
relativement nets et arrondis. Leur taille peut aller de quelques fréquente. Son importance n’est pas corrélée au volume
millimètres à quelques centimètres. Les MC dépassant 10 cm tumoral.
sont exceptionnelles. Leur couleur diffère généralement du tissu
avoisinant et dépend de l’importance du stroma et de la Cas particuliers
prolifération vasculaire, de l’existence d’une nécrose ou d’une
hémorragie et de la pigmentation des cellules métastatiques. Les Métastases localisées dans une tumeur primitive
nodules pigmentés évoquent en premier lieu des métastases de Une soixantaine de cas ont été rapportés dans la littérature.
mélanome. Leur consistance est le plus souvent ferme, elles sont Le développement d’une MC d’un cancer dans une autre
alors facilement clivables. Mais elles peuvent être ramollies, tumeur est très rare. Le cas échéant, les méningiomes représen-
nécrotiques, adhérer aux vaisseaux et être ainsi plus difficiles à tent deux tiers des tumeurs primitives sur lesquelles se sont
énucléer. Les MC nodulaires sont typiquement compactes dans implantées des métastases, devant les gliomes, les adénomes
les cancers du sein, les cancers pelviens et les carcinomes hypophysaires et les schwannomes. La majorité des MC concer-
épidermoïdes, alors qu’elles sont plutôt nécrotiques et hémor- nées provient d’un cancer du sein et du poumon [34] . Les
ragiques dans les cancers anaplasiques à petites cellules. Des cancers de la prostate, du rein et les mélanomes sont très
kystes peuvent se constituer. Quand le contenu est gélatineux, rarement concernés. La rareté de ce phénomène peut suggérer
mucoïde, elles évoquent une origine digestive. Des MC abcédées qu’il s’agit simplement d’une occurrence casuelle.
sont rencontrées dans les cancers bronchopulmonaires surinfec-
tés et peuvent poser des problèmes diagnostiques. Il en est de Métastases hémorragiques
même des formes hémorragiques, fréquentes dans les mélano- Les hémorragies sont plus fréquentes dans les métastases que
mes et les choriocarcinomes, quand les cellules métastatiques dans les gliomes. Elles compliquent 14 % des MC et survien-
sont difficiles à retrouver. nent souvent précocement. Les carcinomes bronchiques en
constituent la première cause, mais les MC les plus susceptibles
Formes infiltrantes
de saigner sont celles des choriocarcinomes (60 %) et des
Leur consistance est molle et granuleuse et il est difficile d’en mélanomes (30 %) devant les MC d’origine rénale et thyroï-
distinguer les limites. Elles proviennent fréquemment des dienne. Les examens histologiques ont montré que les hémor-
cancers bronchopulmonaires. ragies se développaient préférentiellement dans la périphérie de
la tumeur, là où la croissance cellulaire est la plus rapide et dans
Formes périventriculaires le tissu nécrotique. La vitesse de croissance, l’importance de la
Très rares, elles se rencontrent surtout dans les cancers vascularisation et la nécrose tumorale ont été incriminées dans
anaplasiques à petites cellules. Il existe une infiltration périven- la pathogénie, ainsi que le rôle potentiel d’une fibrinolyse locale
triculaire sous-épendymaire diffuse pouvant concerner les au sein des MC. L’envahissement des vaisseaux par les cellules
ventricules latéraux, le IIIe et le IVe ventricule [32]. L’extension métastatiques, fréquent dans les mélanomes et les choriocarci-
aux leptoméninges est souvent limitée, voire absente. nomes, pourrait aussi fragiliser la paroi vasculaire. Il s’agit dans
ce cas d’un anévrisme oncotique lié à l’envahissement des
Formes pseudoangiomateuses parois vasculaires par les cellules métastatiques. Le fait que
plusieurs MC hémorragiques puissent survenir de manière
Les MC des cancers bronchiques, du rein, du sein, de la simultanée en l’absence de coagulation intravasculaire dissémi-
thyroïde et les mélanomes peuvent prendre un aspect pseu- née ou d’hypertension artérielle reste inexpliqué.
doangiomateux à l’angiographie.
Métastases hypophysaires
Formes calcifiées
Il s’agit d’un siège rare de métastase mais relativement
La fréquence des calcifications des MC est de 0,6 % à 6,6 % fréquent si l’on tient compte du faible poids de l’hypophyse
selon la technique d’estimation radiologique, histologique ou (1 % à 28 %) [31] . Rarement, elles constituent la première
autopsique [26]. Elles ont été rapportées dans divers types de présentation du cancer [35]. Les cancers du sein ont un tropisme
cancers sans spécificité particulière : cancers bronchiques, du particulier pour la région pituitaire puisqu’ils sont à l’origine de
sein, sarcomes ostéogéniques, abdominaux (gastriques, coliques, la moitié des métastases hypophysaires, alors que les cancers
pancréatiques), pelviens (ovaires, col de l’utérus). pulmonaires (surtout le carcinome à petites cellules) ne sont en
cause que dans un cas sur cinq [27]. Les métastases hypophysai-
Formes miliaires
res ne sont symptomatiques que dans moins de 10 % des cas,
Elles correspondent à d’innombrables métastases et semblent sous la forme d’un diabète insipide dans 82 % des cas [36]. Les
surtout le fait de mélanomes. La présentation est celle d’une métastases se localisent préférentiellement dans le lobe posté-
encéphalite [33]. rieur et dans la loge pituitaire qui sont vascularisés par voie
artérielle directe, alors que l’antéhypophyse se vascularise
Métastases des nerfs crâniens secondairement par un système porte hypothalamohypophy-
Il semble exister quelques cas de métastases isolées de nerfs saire qui la rend moins accessible aux emboles métastati-
crâniens d’origine hématogène touchant le ganglion de Gasser, ques [31]. Une analyse de 201 cas rapportés retrouvait 50,8 %
le nerf glossopharyngien ou le nerf optique. En réalité, il est très d’atteinte du lobe postérieur et 33,8 % d’atteinte concomitante
difficile de différencier ces localisations d’une méningite des deux lobes [37]. Max et al. rapportent une dissémination
carcinomateuse. méningée associée chez quatre de leurs 18 patients [36]. Les
métastases hypophysaires sont presque toujours accompagnées
Aspect microscopique de métastases extracrâniennes qui conditionnent le pronostic
vital. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale
La MC reproduit habituellement l’aspect histologique de la montre une lésion intra- et suprasellaire avec une nette dimi-
tumeur primitive. Cependant, elle peut être moins bien diffé- nution du diaphragme sellaire, contrastant en cela morphologi-
renciée et il est impossible d’en déceler l’origine dans un cas sur quement avec un adénome hypophysaire. L’extension aux sinus
trois. Une prolifération vasculaire est observée en périphérie de caverneux ou vers le sphénoïde est fréquente. Les métastases
la tumeur ; elle est moins dense au centre et dans les parties hypophysaires sont associées à un sombre pronostic, la survie
nécrosées. Des cellules tumorales sont rarement retrouvées dans médiane étant de 12 mois. Le traitement consiste en général en

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une chirurgie de réduction tumorale associée à une radiothéra- (CBNPC) ont des MC au diagnostic. D’autres facteurs pourraient
pie (RT) et à un traitement par desmopressine [31]. influencer le potentiel métastatique des cancers du poumon,
mais il existe une corrélation entre l’envahissement ganglion-
Métastases durales naire et le risque de développer des MC [46].
Les métastases durales (MD) seraient présentes chez 10 % des
patients décédés de cancer et auraient la même fréquence que Cancer du sein
les méningites carcinomateuses [26] . Les tumeurs les plus
fréquemment à l’origine des MD sont les cancers du sein et les Les MC de cancer du sein ne surviennent que tard dans
cancers du poumon représentant respectivement 50 % et 17 % l’évolution de la maladie métastatique et la moitié des MC
des causes de MD [27]. En termes d’affinité, ce sont encore les resterait asymptomatique. Les MC des cancers du sein ne
cancers du sein puis les mélanomes et les cancers de la prostate s’expriment cliniquement que chez 10 % des patientes au stade
qui ont le plus grand tropisme pour la dure-mère [26, 27]. La IV, et de manière isolée sans autre localisation métastatique dans
dissémination à la dure-mère pourrait se faire selon plusieurs seulement 1 % des cas [39]. Dans une étude rétrospective chez des
voies, dépendant de l’histologie du cancer primitif [38] . La patientes atteintes de cancer du sein et porteuses de MC, 78 %
première voie suppose une extension directe des cellules présentaient des MC multiples, 14 % une MC unique et 8 %
tumorales implantées initialement à l’os du crâne ou au corps souffraient de métastases leptoméningées [47]. L’atteinte associée
vertébral (cancers bronchiques, otorhinolaryngés, prostatiques, de la dure-mère est relativement fréquente et retrouvée jusque
mammaires et sarcomes d’Ewing) avec une dissémination des dans 30 % des cas autopsiques [27]. Le délai moyen entre le
cellules tumorales partant des métastases osseuses par reflux diagnostic du cancer du sein et celui d’une MC est de 2 à 3 ans.
rétrograde de cellules tumorales vers les plexus veineux et par Jusqu’à 33 % des cancers du sein expriment human epidermal
conséquence vers la dure-mère [39]. La seconde voie serait une growth factor receptor-2 (HER-2), connu comme un récepteur à
propagation lymphatique de contiguïté à partir des ganglions l’EGF (erbB2 ou oncogène neu). Cette amplification ou la
cervicaux ; les cellules métastatiques pourraient alors pénétrer surexpression d’HER-2 semble être associée à une forte incidence
les espaces épiduraux par les orifices de la base. Enfin, la voie des MC, estimée à 25 %-41 % [48]. La cause en reste incertaine.
hématogène permettrait la dissémination à partir des artères Le diagnostic différentiel avec un méningiome (dont l’associa-
méningées ou par les sinus veineux via le plexus de Batson. tion avec un cancer du sein est connue) est parfois difficile.
Les MD sont habituellement multifocales et peuvent prendre
une forme nodulaire protrusive dans les espaces sous-duraux et
adhérer à l’arachnoïde. Elles peuvent envahir secondairement Cancers d’origine gastro-intestinale
les leptoméninges (notamment en s’infiltrant le long des nerfs
La fréquence des métastases intracrâniennes au cours de
crâniens) et le parenchyme cérébral. Le diagnostic différentiel
l’évolution d’un cancer gastro-intestinal est de l’ordre de
avec un méningiome est parfois impossible à faire sur l’image-
8 % [27]. La principale cause en est le cancer du côlon, compli-
rie. En dehors de l’envahissement cérébroméningé, les deux
qué de MC dans 5 % à 12 % des cas. Les MC sont localisées
principales complications des MD sont les trombophlébites
dans plus d’un tiers des cas dans la fosse postérieure. Elles sont
cérébrales et les hématomes sous-duraux. Des observations de
associées dans 85 % des cas à des métastases pulmonaires et
MD se compliquant d’occlusion de sinus veineux ont été
dans 50 % à des métastases hépatiques. Les cancers du pancréas
rapportées. Dans une série comportant 23 cas, 15 touchaient le
et de l’estomac métastasent au cerveau respectivement dans 9 %
sinus longitudinal supérieur. Les huit autres concernaient le
et 6 % des cas. Les MC de carcinomes de l’œsophage sont
sinus caverneux [27]. Les hématomes sous-duraux non traumati-
encore plus rares [49]. La rareté des MC de carcinomes gastriques
ques (pachymeningitis interna haemorragica) compliquant une MD
et de l’œsophage pourrait être liée à leur sombre pronostic et au
sont retrouvés avec une fréquence allant de 0,5 % à 4 % [40].
fait que les nausées et vomissements indiquant une hyperten-
Dans une série de 216 patients porteurs de MC, Meyer et al.
sion intracrânienne (HTIC) puissent être attribués à la tumeur
rapportaient 26 cas d’envahissement de la dure-mère, dont neuf
primitive, retardant ainsi le diagnostic d’une MC [50].
étaient associés à un hématome [41] . Ils proviendraient du
saignement direct de la MD.
Cancer du rein
Métastases de la région pinéale
Les MC de cette région sont rares, représentant 0,3 % à 4 % Des études autopsiques retrouvent une fréquence plus élevée
de la totalité des MC [42]. Les plus fréquentes sont les métastases variant de 10 % à 24 % [27]. La majorité des MC sont nodulaires
de cancer du poumon (surtout le cancer bronchique à petites et multiples et associées à d’autres localisations, surtout
cellules [CPC]) [43], suivies par celles du cancer du sein et des pulmonaires. La localisation des MC est habituellement supra-
autres tumeurs (mélanome, carcinome gastrique et cancers rénal tentorielle [51] et les MC sont pratiquement toujours associées à
et colorectal). La physiopathologie reste incertaine. Dans une dissémination métastatique extracrânienne (90 %). Hyper-
environ 50 % des cas, les MC de la région pinéale constituent vascularisées, elles peuvent présenter une hémorragie intratu-
la seule manifestation de la maladie métastatique [44]. morale évocatrice.

Mélanomes
■ Caractéristiques selon la tumeur
Bien qu’ils ne représentent que 2 % des cancers, ils corres-
d’origine pondent à une cause majeure de métastases intracrâniennes
(4 % à 10 % des MC) en raison de leur affinité cérébrale,
Cancers du poumon particulièrement marquée pour le cortex et les noyaux gris [52].
L’incidence des MC varie de 6 % à 43 % selon les séries
Les CPC sont les cancers du poumon les plus neurophiles cliniques et de 12 % à 90 % selon les séries autopsiques [53, 54].
devant les adénocarcinomes et les carcinomes épidermoïdes qui Le délai moyen entre le diagnostic de mélanome primaire et
métastasent respectivement au cerveau dans 70 %, 50 % et 32 % celui d’une MC est de 3,7 ans [55]. Elles sont multiples dans plus
des cas autopsiques [27]. En ce qui concerne les CPC, 10 % des de deux tiers des cas. Près de 30 % d’entre elles sont hémorra-
patients ont déjà des MC au bilan initial et ce taux augmente à giques. Les enveloppes sont fréquemment affectées, jusqu’à
80 % après 2 ans de survie [45]. Les MC des CPC sont pratique- 50 % dans une série autopsique et plus particulièrement la dure-
ment toujours multiples et associées dans plus de trois cas sur mère (32 %) [27]. Les MC sont associées dans trois quarts des cas
quatre à d’autres localisations métastatiques. Près de 10 % des à d’autres localisations métastatiques extracrâniennes. Dans
patients porteurs d’un cancer bronchique non à petites cellules 10 % des cas, le mélanome primitif n’est pas retrouvé.

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6 Creator Trial Neurologie
Métastases cérébrales ¶ 17-255-A-10

Cancer de la prostate exhaustif [67]. Le carcinome à primitif inconnu représente une


entité dont la tumeur primitive évolue sur le mode métastatique
Les cancers de la prostate aux stades avancés évoluent en MC avant qu’elle ne puisse être identifiée macroscopiquement. Dans
chez environ 5 % des patients [56]. Ils contribuent pour 1,8 % la moitié des cas, la tumeur primitive est identifiée dans les
des MC. Dans les séries autopsiques, les MC de cancers prosta- suites du diagnostic de MC. Par ordre décroissant de fréquence,
tiques sont retrouvées chez 8 % à 17 % des patients [56], mais le sont impliqués les cancers du poumon (33 % à 78 %), le cancer
diagnostic ante mortem ne serait fait que dans moins de 1 % du sein (10 % à 17 %), les tumeurs du tractus gastro-intestinal
des cas [57]. L’histologie la plus fréquente est l’adénocarcinome (19 %), les mélanomes (8 %) et les cancers du pancréas
(70 %), mais les carcinomes à petites cellules, malgré une (8 %) [67, 68] . L’adénocarcinome peu différencié représente
incidence de 1 % des carcinomes prostatiques, auraient une plus l’histologie la plus fréquemment observée (80 %). Près de 85 %
forte affinité que les adénocarcinomes pour les MC. Elles sont des MC sont sus-tentorielles avec une prédominance pour les
le plus souvent uniques et situées fréquemment dans la fosse lobes frontaux et pariétaux.
postérieure. Elles constituent rarement le site exclusif de la
dissémination métastatique, d’autant que les lésions sus-
tentorielles (surtout frontales) sont plus fréquentes avec un ratio
de 3 : 1 [58]. La localisation à la dure-mère serait particulière- ■ Clinique
ment fréquente, jusqu’à 67 % en cas de MC [27].

Cancers pelviens de la femme Métastases cérébrales asymptomatiques


Les MC sont exceptionnelles dans l’évolution des cancers de Les MC asymptomatiques découvertes à l’autopsie représentent
l’endomètre (1 %) [59]. Elles sont également rares dans les cancers 25 % à 33 % des cas dans la plupart des séries. Il a été rapporté
de l’ovaire (2 % à 6 %), mais leur incidence est en augmentation des cas de MC asymptomatiques découvertes plus de 10 ans après
avec les progrès de la chimiothérapie. Certaines études autopsi- le diagnostic de la tumeur primitive. Il s’agit le plus souvent de
ques retrouvent jusqu’à 18 % de MC dans les cancers du col de cancers du sein. Les MC asymptomatiques sont retrouvées chez
l’utérus [27]. Dans l’histoire naturelle des cancers gynécologiques, environ 2 % des patients souffrant d’un CBNPC [69].
l’atteinte encéphalique est plus fréquente que l’atteinte leptomé-
ningée [60]. Les métastases sont multiples dans environ 65 % des
cas [61]. L’intervalle moyen entre le diagnostic du cancer primitif Délai séparant le diagnostic des métastases
et le diagnostic des MC est de 28,4 mois (6,1-61,8 mois) pour les cérébrales du cancer primitif
cancers du col de l’utérus et de l’ordre de 19 mois (1,4-70 mois)
pour les cancers de l’ovaire [62]. La découverte des MC précède celle du cancer primitif dans
20 % des cas [27]. Une MC de cancer du poumon est retrouvée
Choriocarcinomes dans 12 % à 18 % des cas lors du bilan initial. Dans les autres
cas, le délai séparant le diagnostic de MC et l’identification de
Il s’agit des tumeurs très rares, plus fréquentes en Asie, la tumeur primitive dépend considérablement de la nature de
développées dans l’utérus à partir de cellules trophoblastiques. cette dernière. Le délai moyen entre le diagnostic du cancer du
Ils représentent 3 % des cancers de la femme [63]. Environ 80 % sein et celui d’une MC est de 2 à 3 ans mais ce délai peut
des choriocarcinomes donnent lieu à des MC, fréquemment dépasser 10 ans [27]. Le délai moyen entre le diagnostic de
associées à des anévrismes néoplasiques et à des saignements mélanome primaire et celui d’une MC est de 3,7 ans. Pour les
intratumoraux à l’origine de plus de la moitié des décès. Une cancers du rein et les cancers gastro-intestinaux, le délai moyen
dissémination métastatique pulmonaire et/ou hépatique accom- varie de 1 à 5 ans.
pagne presque toujours les MC. En raison d’un début insidieux
dans la période gestationnelle, la tumeur primitive peut parfois
être rejetée ou passer inaperçue ; une métastase symptomatique Mécanismes responsables
et l’augmentation constante des beta-human chorionic gonadotro- de la symptomatologie
phin (b-HCG) permettent alors le diagnostic.
Une conséquence directe des MC est la destruction et la
Sarcomes compression progressive du tissu cérébral, parfois accélérée par
une transformation kystique, une nécrose ou une hémorragie
Tous types confondus, les sarcomes évoluent sur un mode
intratumorale. À ces mécanismes s’ajoute très rarement celui
métastatique cérébral dans 4 % à 25 % des cas, constituant
d’emboles métastatiques symptomatiques.
environ 4 % de la totalité des MC [64]. Un tiers des MC est de
Le tableau clinique résulte également de modifications
découverte autopsique. Les sarcomes alvéolaires des tissus mous,
indirectes provoquées par le processus tumoral :
les léiomyosarcomes et les fibrosarcomes disposeraient d’un
• en premier lieu, l’œdème vasogénique péritumoral, lié à
tropisme particulier pour le système nerveux central. Les MC
l’augmentation de la perméabilité des capillaires cérébraux
sont à l’origine de la découverte du cancer primitif dans 12 %
néoplasiques, joue un rôle essentiel dans la plupart des
des cas et sont souvent associées à des métastases pulmonaires.
manifestations cliniques des MC, qu’il s’agisse de manifesta-
Elles participent directement au décès des patients dans un cas
tions focales, de signes d’HTIC ou d’un engagement cérébral ;
sur cinq, souvent par hémorragie tumorale [65].
l’importance du rôle de l’œdème vasogénique explique la
fréquence de l’amélioration spectaculaire et rapide sous
Autres causes corticoïdes ;
Plus rarement, d’autres tumeurs peuvent se compliquer de • la tumeur peut aussi provoquer une hydrocéphalie par
MC, telles que les myxomes cardiaques, les mésothéliomes blocage des voies d’écoulement du liquide céphalorachidien
malins, les tumeurs germinales de testicule [66], les tumeurs (LCR) ou plus exceptionnellement par une infiltration
carcinoïdes du tube digestif, les cancers de la thyroïde et de la leptoméningée diffuse ;
parathyroïde, les cancers de la vessie, les chordomes et les • des structures vasculaires peuvent être comprimées ; l’exis-
carcinomes hépatocellulaires. tence de compression artérielle d’origine tumorale n’a jamais
été prouvée de façon claire ; en revanche, les compressions
veineuses, notamment du sinus longitudinal supérieur, par
Cancer primitif inconnu une métastase durale, ne sont pas exceptionnelles ;
Chez 3 % à 15 % des patients porteurs des MC, la tumeur • des hématomes sous-duraux sont parfois associés à des MC
primitive reste méconnue malgré un bilan complémentaire superficielles ou durales.

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Neurologie 7
17-255-A-10 ¶ Métastases cérébrales

Phase initiale Tableau 3.


Estimation de la fréquence des principaux symptômes.
Mode de début aigu Symptôme Paillas [1] Posner [70] Takakura [27]

La symptomatologie des MC débute brutalement dans la Céphalées 44 53 57


moitié des cas [70]. Le tableau initial peut se présenter sous Déficit moteur 18 40 39
la forme d’une crise d’épilepsie ou sous une forme Troubles cognitifs 22 31 21
pseudovasculaire. Ataxie - 20 5
Crise d’épilepsie 19 15 19
Crise d’épilepsie Trouble sensitif 10 27 -
Une crise d’épilepsie constitue le tableau initial dans 12 % à Aphasie 1 10 10
39 % des cas [70]. Typiquement il s’agit de crises partielles qui
peuvent s’étendre selon une démarche Bravais-jacksonienne et
se généraliser secondairement. Un déficit postcritique régressif
en quelques heures ou quelques jours est fréquent. Les crises de 30 % des MC chez les patients présentant des céphalées. Elles
peuvent être généralisées ou constituer un état de mal d’emblée. sont le plus souvent diffuses, sans valeur localisatrice, mais sont
Elles sont rarement temporales, visuelles ou adversives. plus fréquemment asociées aux MC de la fosse postérieure et/ou
intraventriculaires qu’aux MC sus-tentorielles. Chez seulement
Manifestations pseudovasculaires un tiers des patients, la latéralisation des céphalées peut corres-
pondre à celle de la MC [72]. Les céphalées apparaissent fréquem-
Elles se rencontrent chez 15 % des patients atteints de MC.
ment de manière isolée dans les MC multiples, les MC frontales
Symptomatologie aiguë non régressive. Ce tableau apparaît
et cérébelleuses. Elles surviennent typiquement au réveil,
sous la forme d’une monoparésie ou d’une hémiplégie de
disparaissant rapidement au lever et vont s’aggraver progressive-
survenue brutale avec conservation de la vigilance. Plus rare-
ment, devenir plus intenses, plus tenaces avant de devenir
ment, il s’accompagne d’une brève perte de connaissance ou se
permanentes et s’associer à d’autres signes d’HTIC (nausées,
manifeste par un syndrome méningé ou un coma d’emblée. Ces
vomissements, somnolence). L’œdème papillaire ne serait
manifestations doivent faire évoquer une hémorragie intratu-
retrouvé que dans un cas sur quatre [27] chez les patients
morale. En l’absence d’hémorragie au scanner, la pathogénie de
céphalalgiques à l’admission. Sa présence dans les MC semble
cette présentation reste obscure. Un mécanisme ischémique par
mal corrélée avec la taille de la tumeur.
compression artérielle n’a pas été prouvé. L’évolution se fait
généralement vers une stabilisation transitoire précédant une Déficits neurologiques focaux
nouvelle aggravation progressive. D’autres manifestations
peuvent survenir de manière aiguë tels des troubles du langage, Ils sont présents initialement dans 18 % à 40 % des cas et
des paresthésies, une hémianopsie latérale homonyme isolée. dans 67 % lors du diagnostic [70, 73]. Il faut insister sur leur
Quelques cas de mouvements choréoathétosiques ont été faible corrélation anatomoclinique en raison des phénomènes
rapportés [70]. œdémateux. Ainsi, les déficits moteurs sont plus fréquemment
Évolution en trois temps. Après la survenue brutale de retrouvés que les signes sensitifs dans les MC rétrorolandiques.
l’hémiplégie, le patient récupère progressivement suivant l’évolu- Certaines MC volumineuses peuvent refouler le tronc cérébral et
tion habituelle d’un accident vasculaire cérébral régressif avant de comprimer le pédoncule opposé contre la tente du cervelet et
se détériorer à nouveau de façon subaiguë plusieurs jours ou induire une hémiplégie homolatérale à la lésion tumorale.
semaines plus tard ; c’est l’évolution en trois temps décrite par
Paillas [1]. La première phase pourrait être due à l’occlusion d’un Altération des fonctions supérieures
vaisseau cérébral par un embole métastatique. La phase d’amélio- Leur incidence varie considérablement selon les séries, de 9 %
ration, qui peut durer des semaines, correspondrait à la reprise à 70 % [74]. Il peut s’agir de troubles isolés de la mémoire, d’une
fonctionnelle de la région ischémique. Enfin, la phase d’aggrava- apraxie, d’une difficulté à s’habiller, à lire, à calculer alors que
tion serait la manifestation de la croissance tumorale à partir de les autres fonctions intellectuelles semblent préservées. Un
l’embole métastatique. Cette évolution clinique peut aussi se trouble du langage inaugural s’observe dans 1 % à 10 % des cas.
rencontrer dans les hémorragies tumorales révélatrices avant Dans l’étude de Mehta et al., 59 % des patients présentaient un
d’être suivie d’une période de résorption de l’hématome puis retard dans les tests de la mémoire, environ 70 % des patients
d’aggravation liée à la croissance tumorale. avaient une atteinte de coordination motrice fine, et 30 % des
Épisodes déficitaires répétés. Le tableau est caractérisé par la patients présentaient une difficulté pour les fonctions exécutives
survenue brutale et répétée de déficits neurologiques rapidement (28 % en Trail Making Test B et 29 % en Controlled Oral Word
régressifs à type de paresthésies d’un bras ou d’une jambe, de Association [COWA]) [74]. Ces manifestations, quand elles sont
troubles du langage ou d’une hémiplégie évoquant des acci- pures, peuvent avoir une valeur localisatrice. Dans la plupart des
dents ischémiques transitoires. Il ne s’agirait pas d’un processus cas, elles ne sont pas spécifiques et s’associent à des troubles du
embolique mais de crises d’épilepsie focales. comportement ou de l’humeur. Elles témoignent alors d’une
augmentation de la pression intracrânienne ou d’une évolution
Mode de début progressif systémique avancée.
Dans l’autre moitié des cas, le début se fait progressivement Ataxie
(Tableau 3). Les symptômes sont : céphalées (49 %), déficits
moteurs focaux (30 %), altération des fonctions supérieures Elle est retrouvée chez 20 % des patients [26]. L’ataxie peut
(32 %), ataxie (21 %), crise d’épilepsie (18 %), troubles du être secondaire à une tumeur cérébelleuse ou du tronc cérébral,
langage (12 %), troubles visuels (6 %) et sensitifs (6 %) [26]. à une volumineuse MC frontale, à une hydrocéphalie et
beaucoup plus rarement à une lésion pariétale.
Céphalées
Autres manifestations cliniques révélatrices plus rares
Elles constituent le symptôme le plus fréquent et sont présen-
tes dans environ la moitié des cas. Elles traduisent l’atteinte des Les manifestations suivantes sont possibles, mais rarement
structures intracrâniennes sensibles à la douleur par déplacement rapportées : hémiballisme associé à des MC du corps de Luys ;
de la dure-mère de la base du crâne, des sinus veineux et la myoclonies rythmiques des membres et de la face avec un
compression ou la traction des nerfs crâniens. Clouston et al. [71] tremblement de repos révélant une MC mésencéphalique ;
ont évalué de façon prospective les complications neurologiques syndrome de Wallenberg révélant une MC de la fossette latérale
chez des patients atteints de cancer et ont trouvé une incidence du bulbe ; hypotension orthostatique révélant une MC du tronc

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8 Creator Trial Neurologie
Métastases cérébrales ¶ 17-255-A-10

cérébral ou associée à des MC sous-épendymaires périventricu-


laires et infiltrant le plancher des III e et IV e ventricules ;
■ Examens complémentaires
migraine avec aura.
La tomodensitométrie (TDM) et l’IRM cérébrales suffisent le
plus souvent à mettre en évidence la présence des MC. L’IRM,
Phase d’état de loin plus sensible, constitue actuellement l’examen de
référence. Elle apporte des informations précieuses concernant
Après un début progressif, l’évolution se fait le plus souvent de le nombre de MC, leur taille, leur aspect, leur distribution,
manière subaiguë. Le tableau à la phase d’état est dominé par une permettant le diagnostic préopératoire, et oriente la stratégie
HTIC, des signes déficitaires, une altération des fonctions thérapeutique (Fig. 3 à 5). Elle permet de plus d’évaluer l’effet
supérieures et des troubles de la vigilance. Il faut signaler la thérapeutique.
discordance fréquente entre les symptômes et les signes cliniques. Les techniques d’imagerie par IRM multimodalités et d’image-
Dans une série de 162 patients, Posner et al. ont retrouvé, chez rie métabolique (tomographie par émission biphotonique [TEP],
deux tiers d’entre eux, une hémiparésie ou une monoparésie à scintigraphie par émission monophotonique [SPECT], IRM de
l’examen alors que seulement 40 % des patients se plaignaient perfusion [IRMp], spectroscopique, de diffusion) peuvent
d’une faiblesse focalisée [70]. L’altération des fonctions cognitives contibuer à conforter le diagnostic préopératoire, à mieux
était également sous-évaluée puisque 75 % des patients étaient évaluer l’agressivité tumorale et la réponse au traitement, enfin
incapables d’effectuer correctement le Mini Mental Test. dans le suivi à distinguer une récidive d’une neurotoxicité des

A B C
Figure 3. Imagerie par résonance magnétique (IRM) d’une métastase unique nodulaire occipitale droite d’un cancer à primitif inconnu.
A. Hypo-intensité en séquence T1.
B. Rehaussement nodulaire lors de l’injection de gadolinium.
C. Séquence fluid attenuated inversion recovery (Flair).

A B
Figure 4. Imagerie par résonance magnétique (IRM) de métastases cérébrales multiples d’un cancer du sein.
A. Coupe axiale en pondération T1 injection, montrant des nodules à rehaussement périphérique plutôt en région cortico-sous-corticale, métastases
partiellement nécrotiques.
B. Coupe axiale transverse en pondération T2 fluid attenuated inversion recovery (Flair), mettant en évidence de l’œdème périlésionnel en hypersignal
T2 périphérique.

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Neurologie 9
17-255-A-10 ¶ Métastases cérébrales

A B C
Figure 5. Imagerie de métastases cérébrales hémorragiques.
A, B. Imagerie par résonance magnétique (IRM) d’une métastase frontale droite hémorragique, séquence T2* (A), séquence T1 avec injection (B), inaugurale
d’un cancer du rein.
C. Tomodensitométrie sans injection : hyperdensités spontanées correspondant à des métastases multiples hémorragiques d’un mélanome malin.

traitements. Cependant, aucune image n’est spécifique et le L’absence d’angiogenèse suggère l’existence d’une pseudotumeur
diagnostic de certitude reste toujours un diagnostic histologique. (nécrose postradique, abcès cérébral). Les valeurs de rCBV
supérieures ou égales à 1,5 fois la normale sont typiques de
l’existence d’une MC. L’évaluation de l’œdème péritumoral
Tomodensitométrie cérébrale permet d’affiner le diagnostic différentiel entre MC unique et
La majorité des MC de diamètre supérieur à 5 mm est gliome de haut grade : le rCBV péritumoral de la MC est
visualisée au scanner cérébral. Cet examen conserve un intérêt inférieur à celui de la substance blanche (en raison d’un œdème
pour confirmer l’existence de calcifications qui concernent vasogénique pur et d’une augmentation de l’eau interstitielle),
moins de 10 % des MC de cancers du poumon et du sein. Il alors que le rCBV péritumoral du gliome de haut grade lui est
permet de détecter des hémorragies intra-MC. supérieur (en raison d’une infiltration tumorale des espaces
périvasculaires et d’une néovascularisation) [78]. L’IRMp peut être
utile aussi dans le diagnostic différentiel entre les MC avec un
Imagerie par résonance magnétique attachement dural et les méningiomes, diagnostic qui reste
cérébrale difficile à préciser avec les examens conventionnels. Le rCBV
d’un méningiome est très élevé (proche de neuf fois la normale,
L’IRM possède une sensibilité accrue (plus d’un tiers des en raison d’une hypervascularisation) alors que le rCBV des MC
patients avec une MC unique au scanner ont de multiples est modérément élevé (proche de 1,8 fois la normale) [79].
lésions en IRM avec injection [75]) et permet d’explorer la fosse
postérieure et la région de la voûte du crâne, souvent mal Imagerie par résonance magnétique
visualisées à la TDM. L’extension tumorale et le retentissement spectroscopique
sur le parenchyme cérébral environnant sont également mieux
Cet examen permet une évaluation semi-quantitative des
appréciés. L’injection de gadolinium est nécessaire car certaines
métabolites présents dans le volume cérébral choisi (Fig. 6). Les
MC peuvent être iso-intenses en T1. La plupart des MC présen-
métabolites les plus fréquemment mentionnés sont : la choline
tent un signal moins intense que le parenchyme cérébral en
(marqueur de la synthèse de la membrane cellulaire), le lactate
séquence T2 alors que l’œdème entraîne un hypersignal. Les
(marqueur d’une glycolyse anaérobique), le N-acétylaspartate
MC des mélanomes peuvent apparaître hyperintenses sponta-
(NAA) (marqueur de la densité et de la viabilité neuronale), la
nément en T1 du fait de leur contenu riche en mélanine qui a
créatinine (marqueur de l’énergie cellulaire) et les lipides
des propriétés intrinsèques paramagnétiques. L’IRM avec une
(marqueurs de nécrose). La spectroscopie à multiples voxels
triple dose de gadolinium (0,3 mmol/kg) semble être plus
permet une évaluation précise des lésions cérébrales, différen-
efficace dans la détection des lésions petites et/ou asymptoma-
ciant l’œdème péritumoral du parenchyme voisin ou controla-
tiques, permettant de rectifier un diagnostic erroné de métastase
téral. La spectroscopie des MC est caractérisée par une élévation
unique chez 25 % des patients [76]. L’amélioration des machines
des signaux de choline, lactates et lipides et une diminution des
d’IRM (3,0 teslas) devrait permettre d’améliorer encore la
signaux de NAA et de créatinine. En conséquence, il existe une
détection des MC les plus petites [77].
augmentation des rapports choline/créatinine et une diminu-
tion du rapport NAA/créatinine. L’évaluation péritumorale aide
Imagerie par résonance magnétique de perfusion au diagnostic différentiel entre MC et gliomes de haut grade : le
pic de choline est diminué dans les MC et élevé dans les
Cet examen permet une cartographie des variations de la
gliomes malins [37].
microperfusion cérébrale liées aux différences intrinsèques entre
les systèmes capillaires tumoraux et non tumoraux. L’IRMp
Imagerie par résonance magnétique de diffusion
permet d’évaluer le degré de la vascularisation de la tumeur et
donc son caractère malin. Cette méthode utilise les change- L’IRM de diffusion conventionnelle permet de détecter les
ments du signal en T2 pendant le passage de contraste à travers mouvements aléatoires (browniens) des molécules d’eau dans le
le système vasculaire cérébral. Le volume du sang cérébral relatif parenchyme cérébral, utilisant un coefficient moyen de diffu-
(rCBV) est un reflet précis de la néovascularisation tumorale [37]. sion locale. Certains auteurs n’ont pas retrouvé de différence

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10 Creator Trial Neurologie
Métastases cérébrales ¶ 17-255-A-10

A B C

4,5

3
1,2

4 3 2 1 0

D
Figure 6. Métastase cérébrale unique et prévalente explorée en IRM multimodalité, faisant découvrir une néoplasie pulmonaire métastatique (foie, os).
A. Coupe axiale transverse IRM de l’encéphale en pondération T2 fluid attenuated inversion recovery (Flair), montrant un processus intra-axial frontal gauche
associé à une plage d’œdème périlésionnel, avec effet de masse sur les structures médianes.
B. Coupe axiale à même hauteur, en pondération T1 après injection de produit de contraste, mettant en évidence un rehaussement périphérique de la lésion,
avec centre en hyposignal d’allure nécrotique.
C. Cartographie de la perfusion de premier passage à hauteur de la lésion, ne montrant pas de majoration de la perfusion en regard de la lésion, avec au
contraire diminution de la perfusion. Pas de majoration du débit sanguin cérébral local. Pas de néoangiogenèse.
D. Séquence de spectroscopie par résonance magnétique à temps d’écho court (35 ms) sur la portion charnue de la lésion. Effondrement des pics de
N-acétylaspartate (3), choline (1) et créatine (2). Quantité massive de lipides libres (4) et lactates (5).

significative entre les valeurs des coefficients de diffusion en cas Biopsie cérébrale
de MC et celles observées dans le cas des gliomes de haut grade
ou des lymphomes [80]. Chiang et al. ont cependant mis en La survenue d’une ou plusieurs lésions cérébrales expansives
évidence une différence en utilisant une machine IRM 3,0 tes- prenant le contraste n’est pas pathognomonique de MC. En
las [35]. L’évaluation semi-quantitative de l’œdème péritumoral effet, le risque est de méconnaître une tumeur bénigne ou un
permet en effet de mieux identifier les MC, caractérisées par une processus inflammatoire ou infectieux (toxoplasmose, asper-
diffusion moyenne plus élevée que dans les gliomes [81]. gillome) associé au cancer. La biopsie cérébrale est donc
indiquée, non seulement devant toute tumeur cérébrale surve-
Artériographie nant en l’absence de cancer primitif connu, mais aussi quand
Elle n’est plus utilisée à visée diagnostique. Elle permet de le cancer primitif est connu, en cas d’incertitude sur la nature
visualiser classiquement un blush tumoral arrondi à contour de la lésion cérébrale [30]. En particulier, la possibilité d’un autre
régulier, alimenté par un pédicule artériel et un drainage diagnostic que celui de MC doit être soigneusement envisagée
veineux précoce. La vascularisation tumorale est aujourd’hui quand le cancer primitif est contrôlé ou en rémission depuis
largement évaluée par angio-IRM et IRMp, permettant de plusieurs années, quand la lésion est unique ou s’il existe un
quantifier le rCBV qui semble fortement corrélé au blush contexte infectieux. Patchell et al. [30] ont biopsié 59 patients
tumoral observé en artériographie. cancéreux présentant un aspect de MC unique à la TDM

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Neurologie 11
17-255-A-10 ¶ Métastases cérébrales

cérébrale. Dans 11 % des cas, la biopsie n’a pas confirmé le Tableau 4.


diagnostic de MC. Dans trois cas, il s’agissait d’une pathologie Classification RPA (Recursive Partitioning Analysis) estimant la survie
infectieuse ou inflammatoire. médiane après radiothérapie encéphalique en fonction des
caractéristiques du patient et de la maladie.

Bilan systémique à la recherche d’un cancer Groupe Caractéristiques des patients Survie médiane (en mois)
primitif I IK ≥ 70 7,1
Âge < 65 ans
Quand la MC est révélatrice d’un cancer non connu, un bilan Tumeur primitive contrôlée
systémique s’impose : examen clinique complet, scanner
Absence de métastases
thoracique, échographie ou scanner abdominopelvien [82]. Le
extracrâniennes
rendement d’une mammographie systématique dans le bilan est
faible en cas d’examen mammaire normal et en l’absence de II IK ≥ 70 et présence d’un des 4,2
métastases systémiques, en particulier pulmonaires. Un bilan facteurs suivants :
négatif impose une biopsie cérébrale (ou une exérèse) à visée - âge ≥ 65 ans
diagnostique. L’association d’une IRM cérébrale et d’un scanner - tumeur primitive évolutive
thoracique (incluant le foie et les glandes surrénales) permet le
- présence de métastases
plus souvent d’orienter la biopsie. La tomographie par émission extracrâniennes
de positons au 18-flurodésoxyglucose (18-FDG-TEP) permet
aujourd’hui d’affiner le bilan d’extension et de retrouver un III IK < 70 2,3
primitif [83, 84].
IK : index de Karnofsky.

■ Traitement Tableau 5.
Classification Score Index for Radiosurgery (SIR) permettant d’estimer la
But du traitement et facteurs pronostiques survie après radiochirurgie stéréotaxique.
0 point 1 point 2 points
Le traitement approprié des MC constitue un véritable défi.
L’apparition et la progression des MC sont associées à une Âge (ans) ≥ 60 51-60 ≤ 50
morbidité considérable, entraînant le décès dans 30 % à 50 % Indice de Karnofsky ≤ 50 60-70 ≥ 70
des cas. L’évolution naturelle sans traitement est une détériora- Cancer primitif P RP-S RC ou absence
tion clinique et neurologique progressive avec une survie Volume de la lésion (cm3) > 13 5-13 <5
médiane de 1-2 mois. Sous traitement, la survie médiane reste Nombre de lésions ≥3 2 1
faible. L’analyse des causes de décès a montré que la majorité
Classe A : 1-3 points, survie médiane de 2,9 mois ; classe B : 4-7 points,
des patients traités décède des complications extraneurologiques survie médiane de 7 mois ; classe C : 8-10 points, survie médiane de 31,4 mois ;
du cancer et non des conséquences directes des MC. Le traite- P : progression ; RP : réponse partielle ; S : stabilité ; RC : réponse complète.
ment des MC est donc essentiellement palliatif. Le but est
assurément de prolonger la survie des malades mais surtout d’en
préserver au mieux la qualité. De plus, l’amélioration neurolo- radiochirurgie, Weltman et al. ont proposé d’attribuer un Score
gique acquise suite au traitement propre des MC se maintient Index for Radiosurgery (SIR), calculé à partir de cinq facteurs
jusqu’au décès chez plus de la moitié des patients [85]. Les études pronostiques majeurs [92] (Tableau 5).
prospectives réalisées ces vingt dernières années ont mis en
évidence des facteurs pronostiques permettant d’identifier des
sous-groupes de patients et de leur proposer un traitement Évaluation de l’efficacité du traitement
adapté à leur pronostic [86]. Le Radiotherapy Oncology Group
(RTOG) a classé les patients porteurs de MC en trois groupes de Médiane de survie
manière à estimer leur pronostic après RT encéphalique en
C’est l’indice classiquement utilisé, mais il reflète plutôt
totalité (Classification Recursive Partitioning Analysis [RPA]) [87]
l’extension du cancer primitif. De plus, la médiane de survie ne
(Tableau 4). Cette classification intègre l’indice de Karnofsky
rend pas compte de la qualité de survie qui reste le but essentiel
(IK), l’âge, le contrôle de la maladie tumorale systémique et la
du traitement.
présence éventuelle de métastases extracrâniennes. Les patients
d’IK supérieur ou égal à 70, d’âge inférieur à 65 ans, sans
métastase extracérébrale et présentant une tumeur primitive
Évolution des manifestations neurologiques
contrôlée (classe RPA 1) ont une survie médiane de l’ordre de Elle peut être un indice trompeur. Outre sa subjectivité, il faut
7,1 mois. En cas de présence d’un facteur de mauvais pronostic insister sur sa grande sensibilité aux corticoïdes qui rend
(âge ≥ 65 ans et/ou métastases extracérébrales et/ou tumeur l’évaluation des traitements associés difficile. D’autre part,
primitive évolutive), la survie médiane est de l’ordre de l’aggravation ou la réapparition des symptômes ne signifie pas
4,2 mois. Le groupe de plus mauvais pronostic est constitué des toujours une progression ou une récidive tumorale. Elles
patients présentant un IK inférieur à 70. Leur survie médiane est peuvent être par exemple la conséquence d’une encéphalopa-
estimée à 2,3 mois. Ces facteurs pronostiques sont retrouvés en thie métabolique fréquente chez les patients à un stade avancé
cas d’association à une radiochirurgie ou en stratifiant les de la maladie cancéreuse, d’une complication vasculaire (endo-
patients en fonction de l’histologie initiale [88-90]. L’intervalle cardite thrombotique non bactérienne, coagulation intravascu-
entre le diagnostic du cancer primitif et le diagnostic de la MC laire disséminée), d’un processus infectieux cérébral favorisé par
est confirmé comme un facteur pronostique seulement dans les l’immunodépression (méningite, abcès cérébral, infection
carcinomes du sein [91]. Le nombre des métastases constitue un fungique ou autre infection opportuniste), ou de complications
facteur pronostique majeur qui influence le traitement. En retardées de la RT ou de la chimiothérapie [93].
conséquence, les patients des classes RPA 1 et 2 avec des MC
uniques peuvent avoir des taux de survie similaires, d’où une Taux et durée de réponse objective
sous-division de la classification de RTOG pour les classes 1 et
2 : classe 1 avec une MC unique ou non (médiane de survie de L’évaluation la plus objective repose sur les données de
13,5 ou 6,0 mois respectivement) et classe 2 avec une MC l’imagerie IRM. Cette dernière est utilisée en routine après la
unique ou non (médiane de survie de 8,1 ou 4,1 mois respecti- chirurgie pour évaluer le résidu et les complications potentielles.
vement) [71] . Pour les patients éligibles au traitement par La première IRM postopératoire doit être pratiquée dans les 48

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12 Creator Trial Neurologie
Métastases cérébrales ¶ 17-255-A-10

à 72 premières heures qui suivent l’intervention afin d’éviter les Tableau 6.


prises de contraste liées aux remaniements opératoires qui Résultats comparés (phases III) de la radiothérapie exclusive versus
apparaissent secondairement. Mais ces examens peuvent aussi association chirurgie-radiothérapie dans les métastases cérébrales
poser des problèmes d’interprétation (récidive ou radionécrose ? uniques de tous cancers confondus.
réponse aux traitements spécifiques ou diminution de la prise n Survie médiane Survie médiane p
de contraste liée seulement à la corticothérapie ? œdème d’un
Chirurgie + RT RT exclusive
infarctus aigu ou œdème péritumoral ?). En situation postopé-
Patchell [103] 48 40 semaines 15 semaines < 0,01
ratoire, l’IRM de diffusion permet de différencier l’œdème
Noordijk [104] 66 10 mois 6 mois 0,04
cytotoxique lié à un infarctus cérébral (diffusion diminuée :
diffusion-weighted imaging [DWI] hyperintense et apparent Mintz [105] 84 5,6 mois 6,3 mois NS
diffusion coefficient [ADC] hypo-intense) de l’œdème péritumoral Dans l’étude de Mintz et al., l’absence de différence significative peut s’expliquer
(diffusion élevée : DWI hypo-intense et ADC hyperintense) [94]. par une fréquence accrue des métastases extracrâniennes ayant pu masquer le
La TEP (par 201Tl et 99Tc-méthoxy-isobutyl-isonitrile [MIBI]) bénéfice de la chirurgie. NS : non significatif.
peut aider dans le diagnostic différentiel entre une récidive
tumorale et une radionécrose en montrant les zones d’hypomé-
tabolisme typiques pour la radionécrose. L’IRMp permet de vie et des fonctions cognitives [98]. La prescription prophylacti-
distinguer radionécrose (perfusion diminuée : rCBV diminué) que d’antiépileptiques majore le risque de iatrogénie, en
d’une récidive tumorale (rCBV élevé) et permet d’estimer les particulier par interactions médicamenteuses [99]. En particulier,
variations du rCBV, disposant d’une sensibilité supérieure à il existe un risque significatif d’interaction avec les traitements
l’évaluation des modifications volumétriques de la lésion [78]. À systémiques habituellement utilisés en oncologie. La carbama-
l’IRM spectroscopique, une augmentation de ratio Cho/Cr et zépine, la phénytoïne, le phénobarbital et la primidone dispo-
NAA/Cr est en faveur d’une progression tumorale. Enfin, la sent d’une action inductrice du cytochrome p450. L’induction
durée de réponse au traitement ne peut s’apprécier que chez les ou l’inhibition des cytochromes CYP3A4, CYP2C et
patients dont l’évolution des lésions neurologiques prédomine CYP2C19 peuvent également augmenter ou réduire la concen-
sur celle du cancer systémique. tration sérique de certains agents de chimiothérapie. Les
antiépileptiques diminuent la biodisponibilité des corticoïdes.
Difficultés de l’analyse de la littérature Les antiépileptiques non inducteurs enzymatiques sont à
privilégier en première intention (lamotrigine, lévétéracitam,
• La quasi-totalité des études sont rétrospectives et leurs acide valproïque, gabapentine, topiramate, lacosamide, zonisa-
résultats peuvent être affectés par de nombreux biais. mide) et le traitement peut être adapté en fonction de sa
• Les cancers primitifs sont presque toujours confondus, alors tolérance, des types de crises et de leur contrôle. Par ailleurs,
que la sensibilité des MC aux différents traitements varie en l’intérêt d’un traitement antiépileptique prophylactique n’a
fonction de la nature du cancer primitif. De plus, les patients jamais été démontré [98], à l’exception des métastases localisées
reçoivent plusieurs traitements et il est alors très difficile de dans le cortex moteur ou en cas de MC avec métastase lepto-
faire la part de leur efficacité respective. méningée synchrone [100]. De plus, les patients traités pour un
• La cause du décès (neurologique ou systémique) est souvent mélanome métastatique cérébral présentent un risque accru de
inconnue alors que cette donnée est essentielle pour juger de crise d’épilepsie, compte tenu d’une localisation préférentielle
l’efficacité du traitement spécifique des MC. dans la substance grise, et un risque important de saignements
intratumoraux. Dans une étude consacrée aux MC de mélano-
Traitement symptomatique mes, Hagen et al. [101] ont montré que la prescription systéma-
tique d’antiépileptiques réduisait d’un facteur 2 le risque de
Corticothérapie crises ultérieures, mais cette étude ne comportait pas d’évalua-
tion de la qualité de vie.
Les corticoïdes ont montré leur efficacité pour le contrôle de
la symptomatologie neurologique initiale qui répond dans deux
tiers des cas au traitement [95]. L’instauration d’une corticothé- Chirurgie
rapie constitue donc une urgence thérapeutique. En pratique
Le rationnel à la chirurgie des MC réside dans l’obtention
clinique, il semble qu’une corticothérapie initiale équivalente à
rapide d’une amélioration de la symptomatologie neurologique,
16 mg de dexaméthasone (80 mg de méthylprednisone) délivrée
accompagnée d’une amélioration du contrôle local et de la
par voie parentérale ou par voie orale constitue une posologie
possibilité d’une confirmation histologique du diagnostic [102].
initiale raisonnable. Par la suite, une dose d’entretien équivalent
En effet, l’exérèse chirurgicale a un effet décompressif immédiat
à 4-6 mg de dexaméthasone en une à deux prises matin et midi
en réduisant la masse tumorale et l’œdème cérébral qui
est recommandée sous couvert d’inhibiteur de la pompe à
l’accompagne et facilite ainsi l’action de la RT chez des patients
protons [96]. La décroissance posologique doit être prudente. En
dont les fonctions neurologiques sont améliorées. À ce jour,
cas de menace d’engagement, il est possible d’initier la cortico-
trois essais randomisés de phase III ont évalué la place de la
thérapie à plus fortes doses (100 mg de dexaméthasone ou
résection chirurgicale des métastases uniques (Tableau 6). Tous
500 mg de méthylprednisone). Chez les patientes asymptoma-
trois concernaient des patients souffrant d’une seule lésion
tiques, la corticothérapie doit être initiée dès l’apparition des
cérébrale, indépendamment du statut extracrânien de la mala-
symptômes neurologiques. Bien que spectaculaire, l’effet de la
die. Le premier essai prospectif randomisé rapporté par Patchell
corticothérapie n’est que transitoire et ne modifie pas la
et al. [103] a comparé chirurgie d’exérèse suivie de RT versus
médiane de survie, qui reste proche de 2 mois en l’absence de
biopsie chirurgicale suivie de RT chez 48 patients présentant
traitement oncologique spécifique.
une métastase unique. Il était mis en évidence un bénéfice
significatif en termes de contrôle local dans le bras « exérèse »
Médicaments antiépileptiques
(20 % de récidives locales versus 52 %, p < 0,02). La survie
Jusqu’à 30 % des patients traités pour des MC présenteront médiane était également améliorée en cas d’exérèse (40 semai-
une crise d’épilepsie au cours de l’évolution de leur maladie nes versus 15 semaines, p < 0,005). Il existait également un
(inaugurale dans un tiers des cas) [97]. En cas de crise avérée, les bénéfice fonctionnel significatif en termes de qualité de vie [103].
antiépileptiques doivent être prescrits de manière systématique. Le second essai, rapporté par Noordijk et al., confirmait ces
Ils sont également fréquemment prescrits à titre systématique au résultats [104]. Soixante-six patients étaient randomisés entre
décours d’une exérèse chirurgicale, mais dans ce cas le traite- chirurgie plus RT versus RT seule. Il était observé une améliora-
ment ne doit pas être maintenu au long cours chez des patients tion de la survie médiane chez les patients opérés en cas de
qui n’ont jamais présenté de crise. Les antiépileptiques consti- stabilité de la maladie extracrânienne (12 mois versus 7 mois ;
tuent une cause non négligeable de dégradation de la qualité de p = 0,02) mais les patients présentant une maladie évolutive ne

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Neurologie 13
17-255-A-10 ¶ Métastases cérébrales

bénéficiaient pas de l’exérèse (survie médiane de 5 mois dans les Tableau 7.


deux groupes). La meilleure indication de la chirurgie serait Résultats de la radiothérapie encéphalique en totalité.
donc représentée par les MC uniques et accessibles (c’est-à-dire n Dose (Gy) Fractions Survie p
n’intéressant pas une zone fonctionnelle majeure du cerveau médiane
dont l’exérèse mettrait gravement en danger le pronostic
Priestman [110] 263 30 10 84 jours NS
fonctionnel) d’un cancer primitif en rémission complète ou
contrôlé, chez un patient en bon état général (statut Organisa- 270 12 2 77 jours
tion mondiale de la santé [OMS] ≥ 70). Quand elle est techni- [111]
Haie-Meder 110 25 10 4,2 mois NS
quement possible, la résection doit être aussi complète que
106 36 6 5,3 mois
possible [106]. Avec ces critères, moins de 20 % des patients
porteurs de MC sont éligibles à une exérèse chirurgicale. Borgelt [112] 228 30 10 15 semaines NS
Une troisième étude randomisée plus récente [105] n’a pas
227 40 15 18 semaines
retrouvé de différence de survie entre les deux modalités
447 20 5 15 semaines
thérapeutiques. Mais ces derniers résultats s’expliquent proba-
blement par le fait que les patients étudiés présentaient une NS : non significatif.
fréquence plus importante de métastases extracrâniennes ayant
pu masquer le bénéfice de la chirurgie.
La mortalité opératoire s’est nettement améliorée ces derniè- schémas thérapeutiques, y compris dans les sous-groupes de
res années et se situe actuellement autour de 5 %. patients au pronostic le plus favorable [112, 113]. Il n’a pas été
Par extension, une chirurgie est actuellement également montré que l’adjonction d’un complément de dose sur le lit
proposée aux patients porteurs : tumoral (boost) puisse modifier la survie. En cas d’extension
• de MC multiples, si elles sont chirurgicalement accessibles. Le tumorale systémique ou locale du cancer qui laisse présager une
geste chirurgical peut se faire de manière simultanée ou issue fatale à moins de 6 mois, le schéma le plus fréquemment
successive sur deux, voire trois localisations ; chez des retenu délivre 30 Gy en dix fractions pour un étalement de
patients sélectionnés, l’exérèse de plusieurs MC (deux ou 12 jours. Le schéma d’irradiation délivrant 20 Gy en cinq
trois) permet d’obtenir une survie médiane de 14 mois sans fractions constitue une alternative chez les patients aux impor-
différence en termes de survie, ni en termes de morbidité tantes comorbidités ou à l’état général altéré [111]. Quand la
opératoire avec des patients comparables opérés de MC survie prévisible est supérieure à 1 an et en particulier après
uniques [107] ; exérèse chirurgicale, on peut proposer une technique conven-
• d’un cancer primitif évolutif si celui-ci a des chances de tionnelle, plus étalée dans le temps, délivrant une dose de
pouvoir être contrôlé parallèlement au traitement des MC ; 45 Gy en fractionnement de 1,8 Gy sur une période de 5 semai-
des survies prolongées ont ainsi été obtenues chez des nes afin de réduire le risque de démence postradique tardive qui
patients qui ont été opérés dans un même temps d’une MC s’observe chez 10 % à 20 % des survivants à long terme [114].
unique et d’un CPNPC primitif révélé à cette occasion Une dose par fraction supérieure à 2 Gy majorerait en effet le
(médiane de survie : 18 mois) [108] et chez des patients risque de survenue ultérieure de complications neurologiques
souffrant de cancers du poumon à des stades plus avancés, tardives radio-induites. Celles-ci incluent démence progressive,
qui ont bénéficié d’une exérèse chirurgicale de leur MC ataxie, incontinence urinaire, souvent liée à une leu-
associée à une RT thoracique et une polychimiothérapie (12 coencéphalopathie postradique. La toxicité immédiate de la RT
à 26 mois) [109]. est le plus souvent modérée, marquée essentiellement par des
céphalées, une fatigue modérée, des nausées. Une alopécie
transitoire survient dans les semaines qui suivent le traitement.
Radiothérapie conventionnelle Une corticothérapie est souvent associée au cours de la RT
encéphalique, en particulier en cas de grosse(s) lésion(s) compte
Généralités tenu d’un risque théorique de majoration transitoire de la
L’irradiation encéphalique en totalité reste le traitement symptomatologie neurologique lié à l’œdème radique.
standard des MC multiples. Elle constitue souvent le seul
recours thérapeutique en présence de MC multiples ou en cas Résultats
de MC unique quand l’extension systémique du cancer ou le
siège de la lésion contre-indiquent la chirurgie ou quand le La réponse doit s’apprécier environ 6 à 8 semaines après le
volume tumoral est trop important pour une radiochirurgie. début de l’irradiation. Les réponses au traitement varient en
Son rôle est essentiellement palliatif. Dans la plupart des cas, la fonction de la nature histologique des tumeurs traitées. Les MC
RT encéphalique en totalité vise à prévenir ou ralentir les des tumeurs germinales et à un moindre degré les MC de CPC
éventuels déficits neurologiques, retarder la dépendance du et du cancer du sein sont les plus radiosensibles alors que les
patient et permettre une décroissance de la corticothérapie [100]. MC de mélanome, de cancer du côlon ou du rein sont considé-
Elle peut néanmoins parfois être curative [85]. rées comme particulièrement radiorésistantes. Les CBNPC qui
représentent la première cause de MC répondent généralement
Technique favorablement à la RT. La taille de la tumeur semble également
influencer la réponse. Globalement, entre 60 % et 80 % des
La technique la plus largement répandue utilise un accéléra- patients s’améliorent cliniquement et une réponse radiologique
teur linéaire de haute énergie produisant des photons de 6 à est observée dans 50 % des cas après RT conventionnelle
10 MV au moyen de deux faisceaux latéraux opposés. Le champ (Fig. 7). Cependant, la durée de l’amélioration n’est en
d’irradiation englobe généralement l’ensemble de l’encéphale moyenne que de 3 mois et la médiane de survie se situe entre
même dans le cas d’une MC apparemment unique, compte tenu 3 et 6 mois. Seuls 10 % à 20 % des malades sont encore vivants
du risque de localisations métastatiques microscopiques indé- à 1 an. La majorité des patients améliorés neurologiquement par
tectables par les moyens d’imagerie actuels. Il n’existe pas de le traitement conservent ce bénéfice jusqu’au décès, lié le plus
standard quant à la dose et au fractionnement optimaux souvent à l’évolution systémique extracrânienne de la maladie.
(Tableau 7). Tous schémas d’irradiation confondus, les taux de La RT encéphalique en totalité a donc un effet thérapeutique
réponses clinique et radiologique à la RT encéphalique en prouvé dans les MC de cancers radiosensibles. Son utilisation est
totalité sont de l’ordre de 50 % à 75 % [110]. Des comparaisons à mettre en balance avec le risque de toxicité retardée chez les
randomisées conduites par le RTOG (États-Unis) de différents patients aux facteurs pronostiques laissant présager une survie
protocoles allant de 20 Gy en 1 semaine (cinq fractions) à supérieure à 6 mois. Après résection chirurgicale et/ou radiochi-
40 Gy ou 50 Gy délivrés en 4 semaines (20 fractions) n’ont rurgie, la place de la RT encéphalique en totalité reste discutée.
montré aucun effet supérieur en termes de survie de l’un de ces L’essai de l’European Organisation for Research and Treatment

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14 Creator Trial Neurologie
Métastases cérébrales ¶ 17-255-A-10

Figure 7. Évolution d’une métastase cérébrale


de mélanome malin après radiothérapie.
A. Métastase cérébrale d’un mélanome malin.
B. Disparition de la métastase 6 mois après la
radiothérapie.

A B

of Cancer (EORTC) 22952-26001 a évalué de manière prospec- Tableau 8.


tive randomisée l’intérêt de la RT encéphalique en totalité Résultats comparés en études de phase III d’un traitement focal exclusif
postopératoire et/ou postradiochirurgie chez 359 patients traités (chirurgie ou radiochirurgie stéréotaxique) versus un traitement focal suivi
pour une à trois MC d’origines diverses. Il était mis en évidence de radiothérapie encéphalique en totalité.
un gain en contrôle neurologique et la progression tumorale Patchell [118] Aoyama [116] Kocher [115]
intracérébrale constituait une cause de décès chez 43 % des
Nombre de patients 95 132 359
patients du groupe observation versus 25 % dans le bras RT
Nature du Chirurgie RCS Chirurgie ou RCS
postopératoire. Cependant, il n’était observé aucun bénéfice en
traitement focal
survie globale ou en termes d’autonomie [115]. Un autre essai de
phase III, japonais, a comparé radiochirurgie exclusive chez des Survie médiane
patients souffrant d’une à quatre MC seule versus RT cérébrale Traitment focal 43 semaines 8 mois 10,9 mois
en association à la résection stéréotaxique [116]. Le taux de
Traitement focal 48 semaines 7,5 mois 10,9 mois
récidive cérébrale à 12 mois était significativement diminué en
+ RT
cas de RT, mesuré à 46,8 % dans le bras combiné, versus 76,4 %
p NS NS NS
dans le bras radiochirurgie seule (p < 0,01). Il n’était pas observé
de différence significative en termes de survie globale (qui Récidives cérébrales
constituait l’objectif principal), de fonctions neurologiques ou au dernier suivi
de toxicité du traitement. En résumé, ces études, incluant des Traitement focal 70 % 76 % 54 %
patients avec MC d’origines variables, ont démontré l’impact de
Traitement focal 18 % 47 % 31,4 %
la RT complémentaire pour améliorer le contrôle local de la + RT
maladie neurologique, ce dernier conditionnant la stabilité des
p < 0,001 < 0,001 < 0,001
fonctions neurologiques [117]. En revanche, elles ne montraient
pas de bénéfice en survie globale (Tableau 8) [115, 116, 118]. Ainsi, NS : non significatif ; RCS : radiochirurgie stéréotaxique ; RT : radiothérapie.
l’indication d’une RT de l’encéphale in toto en complément
d’un traitement focal des MC (chirurgie et radiochirurgie) reste
discutée au regard de l’exposition des patients au risque de
développer secondairement une leucoencéphalopathie radique. cellules tumorales une radiosensibilité accrue [120]. L’intérêt du
De nombreux auteurs recommandent de la retarder le plus motéxafin gadolinium en association à la RT encéphalique en
possible pour les MC des cancers les moins radiosensibles et de totalité a été évalué en un essai randomisé qui comparait
la proposer en complément du traitement focal aux patients l’association thérapeutique à une RT encéphalique seule [121].
atteints de cancers radiosensibles ou éventuellement en cas de Un bénéfice significatif était retrouvé dans le seul sous-groupe
récidives quelle que soit la radiosensibilité du cancer primitif. des patients traités pour un cancer pulmonaire, dont les
Dans l’avenir, des essais spécifiques à certains cancers primitifs fonctions neurocognitives étaient également améliorées [121].
permettront de préciser les indications. Des taux de réponse supérieurs à 70 % ont également été
observés lors de l’association de la RT encéphalique à du
Nouvelles pistes cisplatine ou à du topotécan [122] et des résultats préliminaires
de capécitabine concomitant à la RT encouragent la poursuite
La RT encéphalique en totalité a été l’objet d’évaluations de son évaluation [123].
visant à améliorer le ratio thérapeutique. D’une part, plusieurs Récemment, le témozolomide a été l’objet de plusieurs
études ont évalué l’intérêt d’une modulation biologique de son évaluations dans la prise en charge des MC, compte tenu de sa
efficacité. Le RSR 13 (éfaproxiral) est un régulateur allostérique tolérance systémique et du fait qu’il franchit la barrière héma-
de l’hémoglobine qui augmente sa capacité à fixer l’oxygène. Ce toencéphalique. Addeo et al. ont évalué le témozolomide
faisant, l’éfaproxiral lève partiellement l’hypoxie tumorale et concomitant à la RT (75 mg/m2/j, pendant 10 j) et en entretien
restaure la sensibilité aux rayonnements ionisants. Un essai (75 mg/m2/j, pendant 21 j, avec des cycles de 4 semaines) et
randomisé de phase III n’a pas rapporté de bénéfice à l’adjonc- rapporté 48 % de réponse objective et une toxicité modérée. La
tion d’éfaproxiral dans une population de 538 patients traités survie médiane globale était de 8,8 mois [124]. En majorant les
pour MC [119]. Le motéxafin gadolinium est un agent ciblé qui doses de témozolomide d’entretien à 150 mg/m2, la survie
s’accumule préférentiellement dans les tissus tumoraux. En médiane atteignait 13 mois [125] . L’intérêt potentiel de la
inhibant certains mécanismes de réparation de l’acide désoxyri- chimiothérapie concomitante par témozolomide à la RT reste à
bonucléique (ADN) et en favorisant l’apoptose, il confère aux être validé par une phase III.

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Neurologie 15
17-255-A-10 ¶ Métastases cérébrales

Figure 8. Réponse à l’imagerie par résonance


magnétique (T1 gadolinium) d’une métastase ré-
nale à la radiochirurgie.
A. Petite métastase d’un carcinome rénal.
B. Persistance de la réponse plus de 1 an après la
radiochirurgie.

A B

Il a été également suggéré que certains sous-groupes sélec- l’intersection des multiples minifaisceaux d’irradiation conver-
tionnés de patients pourraient bénéficier des nouvelles techni- geant en son centre, évitant les chevauchements de faisceaux.
ques d’irradiation. Ainsi, la tomothérapie hélicoïdale associe RT Cela permet une irradiation avec un gradient très important,
avec modulation de l’intensité et repositionnement guidé par homogène au sein du volume cible, alors que la dose distribuée
l’imagerie. Il a été montré la grande homogénéité dosimétrique à l’extérieur de celui-ci est négligeable. Le traitement s’adminis-
d’une RT encéphalique en totalité par tomothérapie chez des tre le plus souvent en une fraction. La dose délivrée est habi-
patients porteurs d’une à quatre MC, recevant 30 Gy en dix tuellement de 20 Gy au centre de la tumeur et de 15 Gy à la
fractions avec boost intégré dans les sites tumoraux [126]. Par périphérie. Il s’agit donc de techniques peu contraignantes pour
ailleurs, cette technique permettrait de minimiser la dose les malades, qui peuvent se faire en ambulatoire et qui ont
délivrée à l’hippocampe en cas d’irradiation encéphalique en l’avantage de pouvoir éventuellement se combiner aux autres
totalité, suggérant un intérêt potentiel pour limiter la toxicité traitements et en particulier à la RT conventionnelle [128].
neurologique tardive de la RT [127]. Ces nouvelles pistes néces-
sitent cependant d’être validées.
À l’heure actuelle, ces stratégies d’amélioration de l’efficacité Résultats
de la RT restent limitées au cadre de protocoles expérimentaux ;
L’analyse de la littérature est rendue difficile par l’hétérogé-
il est primordial de proposer ces protocoles aux patients.
néité des séries qui comportent souvent au sein de la même
étude des MC uniques et des MC multiples, traitées en première
Radiochirurgie intention ou à la rechute, en association ou non avec une RT
de l’encéphale in toto. De plus, en raison de la sélection des
patients traités, il est difficile de comparer objectivement les
Méthode et indication
résultats obtenus avec ceux des autres traitements. La radiochi-
Cette technique de RT permet de délivrer de manière extrê- rurgie permet d’obtenir une réponse dans plus de 80 % des cas,
mement précise une irradiation focale à haute dose dans un le taux de contrôle local à 1 an étant supérieur à 70 % dans la
volume tumoral sphérique, dont le diamètre ne dépasse pas plupart des séries et la médiane de survie de l’ordre de 12 mois
3 cm, tout en préservant le tissu périphérique. Les MC sont de (Fig. 8). La médiane de survie est comparable à celle obtenue
bonnes candidates dans la mesure où elles sont souvent bien pour les patients traités par chirurgie et RT conventionnelle
circonscrites et de petite taille. Différents systèmes ont été (Tableau 9). Les décès neurologiques représentent environ 30 %
imaginés pour réaliser cette irradiation avec une précision de des cas et sont dus le plus souvent à l’apparition de nouvelles
l’ordre du millimètre. Le Gamma Knife ® unit est un corps MC. De manière paradoxale, les MC de cancers connus pour
sphérique creux contenant 201 sources de cobalt 60 collimatées être les plus radiorésistants (comme les adénocarcinomes rénaux
individuellement vers l’isocentre. Une collimation secondaire est ou les mélanomes) sont les plus sensibles à la radiochirurgie [130-
132]. Dans une cohorte de patients traités pour des métastases
faite par un casque d’acier amovible percé de 201 trous dont les
axes convergent aussi vers l’isocentre. La tête du patient est classiquement considérées comme radiorésistantes, l’association
placée de telle sorte que le centre de la lésion à traiter coïncide d’une radiochirurgie à la RT encéphalique en totalité permettait
avec l’isocentre du casque. La seconde technique de radiochi- d’obtenir un excellent contrôle local à 6 mois [133]. Le traite-
rurgie est la « RT pendulaire par minifaisceaux de rayons X de ment est dans la très grande majorité des cas bien toléré et les
haute énergie en condition stéréotaxique ». Cette technique a radionécroses et/ou œdèmes symptomatiques, souvent contrô-
l’avantage par rapport au Gamma Knife® d’utiliser un accéléra- lables par une corticothérapie, ne sont rapportés que dans 5 %
teur linéaire, de coût plus faible et, de plus, utilisable pour les à 15 % des cas [134] . Si l’efficacité de la radiochirurgie est
techniques courantes de RT. Le CyberKnife® est une technique démontrée tant en termes de régression tumorale que de qualité
récente non invasive de radiochirurgie, qui associe un accéléra- de vie des patients, sa place dans la stratégie thérapeutique des
teur linéaire miniaturisé et un bras robotisé permettant d’orien- MC reste à déterminer. Son intérêt apparaît clairement pour les
ter le faisceau dans toutes les directions de l’espace parfaitement MC en récidive après traitement conventionnel [134]. En revan-
adapté à l’irradiation en conditions stéréotaxiques. Quelle que che, dans le traitement de première intention, on ne sait pas
soit la technique utilisée, la dose est délivrée à la cible par actuellement s’il faut préférer la radiochirurgie à la chirurgie

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16 Creator Trial Neurologie
Métastases cérébrales ¶ 17-255-A-10

Tableau 9. le méthotrexate [MTX], le 5-fluoro-uracile, la bléomycine, le


Résultats comparés en études de phase III de la radiothérapie exclusive cisplatine, le cyclophosphamide) pouvaient accéder au site
versus association radiochirurgie stéréotaxique-radiothérapie dans les tumoral en quantité suffisante pour avoir un effet cytotoxi-
métastases cérébrales de tous cancers confondus. que [140, 141]. Il n’est pas établi que des concentrations adéquates
Chougule [128] Andrews [129] d’agents cytotoxiques hydrosolubles puissent atteindre le
« cerveau entourant la tumeur » (brain around the tumor [BAT])
Nombre de patients 109 333 qui est partiellement infiltré par les cellules tumorales, mais qui
Nombre de métastases 1-3 1-3 conserve en grande partie ses propriétés de barrière. L’efficacité
de la chimiothérapie dépend également du type histologique.
Survie médiane
En dehors de certains types histologiques hautement chimio-
RT seule 9 mois 6,5 mois
sensibles, tels les tumeurs germinales ou les CPC, il existe peu
RT + RCS 5 mois 5,7 mois de place pour la chimiothérapie de première intention. Cepen-
p NS NS dant, plusieurs données de la littérature suggèrent une activité
de la chimiothérapie sur les MC [142, 143] avec des taux de
Rechutes cérébrales au dernier suivi
réponse observés variables selon les cancers et les protocoles :
RT seule 38 %(a) 29 % CBNPC (27 % à 45 %), carcinome bronchique à petites cellules
RT + RCS 9 %(a) 18 % (21 % à 40 %), cancer du sein (47 % à 55 %), et mélanome
p NR 0,02 (12 %) [144] . La chimiothérapie seule ou associée à une RT
NR : non rapporté ; RT : radiothérapie encéphalique ; RCS : radiochirurgie encéphalique est une option envisageable surtout dans les MC
stéréotaxique ; NS : non significatif. (a) Rechutes dans le lit tumoral. de cancers chimiosensibles (CPC), mais des études de phase III
spécifiques à chaque primitif restent à réaliser pour préciser les
indications (Tableau 10).
devant une MC unique de petite taille et en principe opéra-
ble [135]. La dose optimale à délivrer reste discutée [131] ; deux
études recommandent d’utiliser une dose supérieure à 18 Gy
Thérapies ciblées
pour augmenter la durée du contrôle local [94, 134]. Les thérapies ciblées ont fait l’objet d’un intérêt croissant
L’essai de phase III randomisé RTOG 95-08 a rapporté une dans la prise en charge des cancers solides avec MC. Avec la
amélioration du contrôle local et de la qualité de vie chez les connaissance accrue des mécanismes tumoraux, le nombre de
patients porteurs d’une à trois MC traitées par radiochirurgie travaux évaluant les inhibiteurs de tyrosine kinase a été
dans les suites d’une RT encéphalique standard, en comparaison croissant. En carcinologie bronchique, des données de phase II
à une RT encéphalique uniquement. La survie globale était rapportées par Wu et al. ont suggéré une efficacité du géfitinib,
également améliorée dans le sous-groupe des patients présentant inhibiteur du récepteur d’EGF, chez des patients traités pour un
une MC unique (6,5 versus 4,9 mois, p = 0,05) [129]. Bien que la adénocarcinome bronchique métastatique cérébral, avec des
plupart des centres réservent la radiochirurgie à des patients taux de réponse globaux de l’ordre de 32 % et un contrôle
présentant quatre métastases ou moins, Bhatnagar et al. ont tumoral estimé à 77 % [145]. En 2009, Kim et al. ont évalué
analysé le devenir de 205 patients présentant quatre à 18 MC l’utilisation d’un inhibiteur de tyrosine kinase (erlotinib ou
traitées par radiochirurgie [136] . La survie médiane était de géfitinib) comme première ligne thérapeutique chez 23 patients
8 mois après radiochirurgie et il était observé que la survie était non fumeurs et traités pour un adénocarcinome bronchique. Il
davantage corrélée au volume total des MC, à l’âge et au groupe était observé un taux de réponse de 63 % et un contrôle
RTOG-RPA, qu’au nombre de métastases. Une étude rétrospec- tumoral de 82,6 %. Avec un suivi médian de 21,8 mois, la
tive récente a également rapporté des résultats encourageants de survie globale était de 18,8 mois et la survie sans progression
radiochirurgie par CyberKnife® en termes de contrôle local chez était de 7,1 mois [146]. Un essai de phase II a récemment évalué
les patients traités pour des MC de cancer du rein ou de l’utilisation d’une RT encéphalique concomitante à un traite-
mélanome [137] . Enfin, il a été suggéré dans des données ment par géfitinib chez 21 patients traités pour un CBNPC. Les
rétrospectives qu’un complément de radiochirurgie dans les auteurs rapportaient des taux de réponse de l’ordre de 81 %. La
suites de la chirurgie des MC pourrait permettre d’obtenir un survie sans progression et la survie globale médianes étaient de
contrôle local de plus de 90 %. Ces données méritent d’être 10,0 mois et 13 mois, au prix d’une toxicité acceptable, mar-
confirmées en essai randomisé [138]. quée par des éruptions cutanées et des diarrhées [147]. Des cas de
La radiochirurgie trouve donc son intérêt dans les MC de réponses prolongées à l’erlotinib ont été rapportés chez des
nombre inférieur à trois et de taille inférieure à 3 cm. Elle patients présentant des MC d’un CBNPC, avec des survies
permet en outre les traitements séquentiels de MC asynchrones rapportées supérieures à 1 an sans type de mutation du gène du
et des MC d’accès chirurgical difficile. À ce jour, aucun essai n’a récepteur de l’EGF caractéristique de ces longs répondeurs.
comparé la radiochirurgie à la chirurgie. Les indications sont en
Près du tiers des patientes traitées pour un cancer du sein
constante augmentation [139], le facteur limitant restant l’accès
métastatique surexprimant HER-2 vont développer des MC. Or,
à un plateau technique permettant la réalisation de la
il existe un rationnel fort à cibler le récepteur HER-2, en
radiochirurgie.
particulier par le trastuzumab [148]. Park et al. ont évalué la place
du trastuzumab chez des patientes traitées pour un cancer du
Chimiothérapie sein métastatique. Il était observé que les patientes traitées par
trastuzumab développaient plus tardivement des MC et que leur
La chimiothérapie a longtemps été considérée à tort comme survie médiane après progression cérébrale était très significati-
inutile dans le traitement des MC. Elle présente pourtant vement augmentée (14,9 mois versus 4,0 mois, p = 0,0005) [149].
l’avantage de pouvoir agir à la fois sur les MC et sur les autres Le lapatinib, inhibiteur du récepteur à l’EGF et du récepteur
localisations systémiques. La limite majeure de la chimiothéra- HER-2, a été évalué chez 39 patientes souffrant de MC apparues
pie est le franchissement de la barrière hématocérébrale qui ne sous trastuzumab. Trente-sept patientes avaient progressé après
permet en théorie que le passage des petites molécules et des RT cérébrale. Une seule patiente a présenté une réponse partielle
produits liposolubles. L’obstacle que constitue la barrière objective et cette étude ne permettait pas de conclure à l’activité
hématocérébrale est réel pour les MC de petite taille qui n’ont du lapatinib dans cette population de patientes [150]. L’étude a
pas encore induit une abondante néovascularisation [66]. Pour été amendée pour pouvoir associer lapatinib et capécitabine
les MC les plus volumineuses, la barrière hématotumorale est chez les patientes ayant progressé sous lapatinib. Les résultats
largement ouverte, comme en témoigne la diffusion du produit publiés confirment la modeste activité du lapatinib. Parmi les
de contraste à la TDM ou à l’IRM, et les études pharmacociné- 50 patientes traitées par lapatinib et capécitabine, 20 % ont
tiques ont montré que les agents même hydrosolubles (comme connu une réponse tumorale objective [151].

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Neurologie 17
17-255-A-10 ¶ Métastases cérébrales

Tableau 10.
Résultats des taux de réponse et des survies des chimiothérapies dans les métastases cérébrales par cancer.
Séries Année Cancer n Protocole R (%) MS (mois)
Hildebrand 1975 Sein 11 CCNU, M, V 45 -

Rosner 1986 Sein 100 CFP ± M, V 50 5,5

Cocconi 1990 Sein 22 CDDP, VP16 55 14

Boogerd 1992 Sein 22 CMF ou CAF 59 6

Franciosi 1999 Sein 56 CDDP, VP16 51 13

Twelves 1990 CPC 19 CV, VP16 53 7

Postmus 1995 CPC 80 VP16 33 -

Postmus 2000 CPC 60 VP16 21 NR

Korfel 2002 CPC 30 Topotécan 33 3,6

Groen 1993 CPC 20 CBDCA 40 NR

Bernardo 2002 CNPC 22 VNR, GEM, CBDCA 45 7

Franciosi 1999 CNPC 43 CDDP, VP16 37 8

Robinet 2001 CNPC 76 CDDP, VNR 27 NA

Thomas 1990 CPC, CNPC 60 VP16 ou CDDP 30 3

Kleisbauer 1990 CPC, CNPC 24 CDDP 30 3,5

Robinet 1991 CPC, CNPC 16 CDDP, F 50 9

METAL (GFPC 07-01) en cours CNPC 45 Pémétrexed, cisplatine 41,8 7,4

BRAIN en cours CNPC - Bévacizumab, paclitaxel, - -


CBDCA

Rustin 1989 ChorioK 25 VP16, M, Act, CV 72 -

Jacquillat 1990 Mélanome 39 Fotémustine 28 6,5

Chang 1994 Mélanome 34 Dacarbazine/fotémustine 12 4,5

Boogerd 2007 Mélanome 52 Témozolomide 9 5,6


R : taux de réponse ; MS : médiane de survie ; CCNU : lomustine ; CFP : cyclophosphamide-5-fluoro-uracile-prednisone ; CMF : cyclophosphamide-méthotrexate-5-fluoro-
uracile ; CAF : cyclophosphamide-actinomycine-5-fluoro-uracile ; M : méthotrexate ; V : vincristine ; CDDP : cisplatine ; VP16 : étoposide ; CPC : cancer pulmonaire à petites
cellules ; CBDCA : carboplatine ; CNPC : cancer pulmonaire non à petites cellules ; VNR : vinorelbine ; GEM : gemcitabine ; F : 5-fluoro-uracile ; GFPC : Groupe français de
pneumocancérologie ; chorioK : choriocarcinome ; Act : actinomycine.

Malgré le rationnel biologique et clinique à l’utilisation des qu’en cas d’hématome intracérébral secondaire à une hydro-
antiangiogéniques en situation métastatique chez les patients céphalie pour un drainage ventriculaire. En dehors de cette
traités pour un cancer du sein, un CPNPC ou un cancer colo- situation particulière, le choix du traitement repose sur l’analyse
rectal, leur utilisation a été classiquement contre-indiquée en de trois paramètres :
cas de MC compte tenu du risque hémorragique cérébral • la nature du cancer primitif : elle conditionne en grande
théorique. Un essai clinique de phase II chez 115 patients traités partie la sensibilité aux traitements ; ainsi, les MC de chorio-
en première ou deuxième ligne métastatique pour un CBNPC carcinome peuvent être guéries par la seule chimiothérapie,
vient de rapporter des résultats suggérant que le bévacizumab alors qu’une MC d’un adénocarcinome rénal ou du côlon est
était plutôt bien toléré. En particulier, aucun événement le plus souvent radio- et chimiorésistante ;
hémorragique de grade supérieur ou égal à 2 n’a été • le bilan neurologique : l’état fonctionnel du patient en début
observé [152]. Il convient de rester prudent face à cette prescrip- de traitement est un facteur pronostique important aussi bien
tion chez les patients porteurs de MC. pour la durée que pour la qualité de vie ; l’analyse de l’IRM
précise le nombre, la taille et le siège des MC et permet
d’apprécier l’opérabilité des lésions ainsi que l’indication à
■ Stratégies thérapeutiques une éventuelle radiochirurgie ;
• le bilan systémique : il doit apprécier si la tumeur initiale est
en rémission ou non, rechercher une dissémination métasta-
Généralités tique systémique et évaluer les possibilités de contrôler
l’éventuelle extension extraneurologique de la tumeur
La présence de signes d’HTIC et d’engagement cérébral primitive ; ce bilan doit permettre de prévoir l’espérance et la
nécessite un traitement d’urgence comprenant des corticoïdes à qualité de vie du patient si les MC sont traitées de manière
forte dose, des agents osmotiques, voire une hyperventilation. adéquate et guider le choix thérapeutique ; l’âge et l’état
La RT immédiate est déconseillée car elle risquerait d’aggraver général du patient doivent être également pris en compte.
l’œdème cérébral, et la chirurgie en urgence n’est indiquée L’analyse rigoureuse des facteurs pronostiques de réponse au

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18 Creator Trial Neurologie
Métastases cérébrales ¶ 17-255-A-10

traitement ou de toxicité constitue aujourd’hui un enjeu de distance. Le taux de réponse de la radiochirurgie dans les
la prise en charge des MC [12]. récidives est similaire à celui obtenu pour les MC traitées en
première intention et avoisine les 80 %, mais la probabilité de
Cancer primitif en rémission complète rechute serait plus grande [154]. La médiane de survie varie selon
les séries de 6 à 11 mois. En 2008, Chao et al. ont rapporté leur
ou introuvable expérience de radiochirurgie pour le traitement des récidives
Un traitement radical doit être tenté. Lorsqu’il existe moins cérébrales après RT encéphalique. La survie médiane à partir de
de trois MC chirurgicalement accessible(s), une exérèse chirur- la date du diagnostic était de 17,7 mois. Après la récidive, la
gicale peut être proposée, surtout si une étude histologique est survie médiane était de 9,9 mois. Un délai supérieur à 6 mois
nécessaire (pas d’autre site accessible). La radiochirurgie, qui entre l’irradiation et la récidive constituait un élément de bon
s’adresse aux MC de petite taille (diamètre inférieur à 3 cm), pronostic. Dans les suites de la radiochirurgie, 25 % des patients
semble pouvoir remplacer la chirurgie [97] et des études rando- présentaient une récidive dans le lit tumoral [155].
misées sont actuellement en cours pour le confirmer [153]. En
pratique courante, la radiochirurgie est souvent préférée à la
chirurgie pour les cas de MC uniques ou multiples potentielle-
Réirradiation cérébrale
ment opérables, pour des raisons de simplicité de traitement. Bien que rarement proposée en routine clinique, la réirradia-
Mais les meilleures indications restent les MC uniques inopéra- tion cérébrale peut constituer une option quand une nouvelle
bles ou multiples (moins de quatre lésions). chirurgie ou une radiochirurgie sont exclues [156]. Peu d’études
La RT encéphalique en complément du traitement focal se sont intéressées à la réirradiation cérébrale dans les MC et les
améliore certainement le contrôle local [133]. Cependant, en protocoles proposés varient d’une dose unique de 10 Gy à une
l’absence d’impact démontré sur la survie globale des patients dose de 20 à 25 Gy délivrée par fraction quotidienne de 2 ou
et du risque de neurotoxicité radique, la RT encéphalique in 3 Gy. Le taux d’amélioration neurologique varie selon les études
toto complémentaire peut être réservée à la récidive cérébrale,
en particulier pour les cancers connus pour leur faible radiosen-
sibilité. Lorsque les conditions d’une exérèse chirurgicale ou
d’une radiochirurgie ne sont pas réunies, une RT éventuelle-
ment associée à une chimiothérapie, en fonction du cancer
primitif, est proposée.
“ Points essentiels
• Plus de 20 % de patients atteints de cancer systémique
Cancer primitif présentant
vont présenter des MC au cours de leur évolution.
une dissémination systémique • L’amélioration de la survie globale des patients atteints
Si le patient présente une ou des MC (moins de quatre) de de cancer, liée à l’efficacité des traitements systémiques,
petite taille, la radiochirurgie constitue le traitement de choix explique le nombre croissant de patients atteints de MC.
en raison de son efficacité et surtout de son caractère peu • Les cancers pourvoyeurs de MC les plus fréquents sont
contraignant pour des patients souvent en mauvais état général. dans l’ordre décroissant : le poumon, le sein, le mélanome
Si la (ou les) MC ne relève(nt) pas de la radiochirurgie mais est représentant la grande majorité des cas.
(sont) susceptible(s) d’être retirée(s) chirurgicalement, l’indica- • En cas de MC inaugurale de la néoplasie, le cancer
tion opératoire dépend, au vu du bilan systémique, de l’espé- primitif demeure inconnu malgré un bilan exhaustif dans
rance de vie et de la qualité de vie que peut espérer le patient
15 % des cas.
après l’intervention. Si l’on considère que le geste chirurgical
• Le pronostic des patients souffrant de MC est sombre
s’avérera efficace, mais que le patient ne conservera que 2 ou
3 mois de vie de mauvaise qualité, en raison de l’évolutivité de avec une médiane de survie de 3-4 mois, mais la majorité
la dissémination systémique du cancer, il vaut mieux ne pas de ces patients décède de l’évolution systémique du
opérer et proposer une RT encéphalique totale avec un schéma cancer.
peu fractionné. Si la (ou les) MC ne peuvent bénéficier ni d’une • Le traitement des MC est palliatif et a pour but de
radiochirurgie, ni d’une chirurgie, le choix est relativement prolonger la survie mais surtout d’améliorer ou de
simple et le traitement comporte une RT conventionnelle préserver les fonctions neurologiques et ainsi la qualité de
éventuellement associée à une chimiothérapie. Dans tous les vie.
cas, proposer au patient une inclusion dans un protocole reste • Un traitement antiépileptique préventif n’est pas
une alternative à encourager. recommandé en l’absence de crises antérieures.
• La prise en charge des MC repose sur une stratégie
■ Traitement des récidives multidisciplinaire et s’inscrit dans l’évaluation individuelle
du rapport bénéfice/risque.
Plusieurs possibilités thérapeutiques doivent être discutées • Les traitements focaux de métastases uniques ou en
devant une récidive de MC opérée. Leurs indications ne sont nombre limité (inférieur à trois) par la chirurgie ou la
pas encore bien définies. radiochirurgie ont montré leur bénéfice chez des patients
sélectionnés. Les deux techniques n’ont pas été
Réintervention chirurgicale comparées dans cette indication.
• Après traitement focal (radiochirurgie ou chirurgie) des
Environ la moitié des patients qui ont subi une exérèse de MC, la RT complémentaire encéphalique in toto améliore
leur MC va récidiver. Les rechutes se font au site initial dans un
le contrôle local, mais n’a pas d’impact démontré sur la
tiers ou deux tiers des cas selon les séries. En moyenne, 30 %
survie globale. Comme elle expose les patients à un risque
des MC en rechute sont susceptibles d’être réopérées. La
réintervention est une mesure efficace entraînant une améliora- de complications neurocognitives, son indication en
tion neurologique dans plus des deux tiers des cas, qui persiste première ligne de traitement dans ce contexte est
en moyenne 6 mois. controversée et souvent réservée en cas de récidive.
• La RT encéphalique totale demeure en revanche le
Radiochirurgie traitement de première intention des MC multiples
(supérieures à 3) ou ne relevant pas de traitements focaux
Quand elle est réalisable (MC de petite taille), la radiochirur- (chirurgie, radiochirurgie).
gie constitue le traitement de choix des rechutes locales ou à

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Neurologie 19
17-255-A-10 ¶ Métastases cérébrales

de 25 % à plus de 50 % [157] et la médiane de survie à partir de [17] Jaalinoja J, Herva R, Korpela M, Hoyhtya M, Turpeenniemi-Hujanen T.
la seconde irradiation va de 2 à 5 mois. La réponse persiste Matrix metalloproteinase 2 (MMP-2) immunoreactive protein is
environ 2,5 mois. Le traitement serait relativement bien toléré associated with poor grade and survival in brain neoplasms.
sur le plan neurologique. Les nouvelles techniques de RT J Neurooncol 2000;46:81-90.
pourraient montrer un intérêt en cas de réirradiation. Ainsi, [18] Mendes O, Kim HT, Stoica G. Expression of MMP2, MMP9 and
certains auteurs ont récemment rapporté l’utilisation de la MMP3 in breast cancer brain metastasis in a rat model. Clin Exp
tomothérapie hélicoïdale pour la réirradiation des MC Metastasis 2005;22:237-46.
[19] Tosoni A, Ermani M, Brandes AA. The pathogenesis and treatment of
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Les traitements antérieurs ne semblent pas affecter la réponse
Murry BP, et al. Brain metastases in melanoma: roles of neurotrophins.
des MC à la chimiothérapie, qui dépend bien évidemment de Neuro-oncol 2004;6:154-65.
la chimiosensibilité intrinsèque de la pathologie tumorale. Dans [22] Yano S, Shinohara H, Herbst RS, Kuniyasu H, Bucana CD, Ellis LM,
l’étude de Rosner [141] consacrée aux MC de cancers du sein, la et al. Expression of vascular endothelial growth factor is necessary but
majorité des patients sur lesquels la RT avait échoué a répondu not sufficient for production and growth of brain metastasis. Cancer
à une chimiothérapie. D’autre part, un tiers des patients qui ont Res 2000;60:4959-67.
récidivé après un premier protocole de chimiothérapie a [23] Kim LS, Huang S, Lu W, Lev DC, Price JE. Vascular endothelial growth
répondu favorablement à une chimiothérapie de seconde ligne. factor expression promotes the growth of breast cancer brain metastases
in nude mice. Clin Exp Metastasis 2004;21:107-18.
[24] Sarris M, Scolyer RA, Konopka M, Thompson JF, Harper CG, Lee CS.
Cytoplasmic expression of nm23 predicts the potential for cerebral
Cet article a fait l’objet d’une prépublication en ligne : l’année du copyright
metastasis in patients with primary cutaneous melanoma. Melanoma
peut donc être antérieure à celle de la mise à jour à laquelle il est intégré.
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C. Chargari.
Service d’oncologie médicale-radiothérapie, Hôpital d’instruction des armées du Val-de-Grâce, 74, boulevard de Port-Royal, 75005 Paris, France.
G. Kaloshi.
Service de neurochirurgie, Centre hospitalier universitaire Mère Teresa, rue e Dibres 372, Tirana, Albanie.
A. Benouaich-Amiel.
Service de neurologie générale et maladies inflammatoires du système nerveux, Hôpital Purpan, place du Docteur-Baylac - TSA 40031, 31059 Toulouse
cedex 9, France.
M. Lahutte.
Service de radiologie, Hôpital d’instruction des armées du Val-de-Grâce, 74, boulevard de Port-Royal, 75005 Paris, France.
K. Hoang-Xuan (khe.hoang-xuan@psl.aphp.fr).
Service de neurologie Mazarin, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.
D. Ricard.
Service de neurologie, Hôpital d’instruction des armées du Val-de-Grâce, 74, boulevard de Port-Royal, 75005 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Chargari C., Kaloshi G., Benouaich-Amiel A., Lahutte M., Hoang-Xuan K., Ricard D. Métastases cérébrales.
EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologie, 17-255-A-10, 2012.

Disponibles sur www.em-consulte.com


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