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Cavernomes du système nerveux central

P. Labauge, F. Parker, F. Chapon, E. Tournier-Lasserve

Les cavernomes du système nerveux central sont définis par la présence de malformations vasculaires de
type capillaire sans interposition de tissu nerveux. Longtemps méconnus, l’imagerie par résonance
magnétique permet d’en réaliser le diagnostic de manière plus fréquente. Les formes familiales sont de
plus en plus fréquentes, les progrès de la biologie moléculaire ont permis d’identifier trois gènes.
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Mots clés : Cavernomes ; Formes familiales de cavernome ; Biologie moléculaire

Plan retenu, correspondant à des lésions malformatives, non visuali-

sées au cours de l’angiographie conventionnelle [1]. Ce terme de
malformations occultes doit être aussi abandonné, car il pouvait
¶ Introduction 1
correspondre à des cavernomes, mais également à des télangiec-
¶ Nosologie 1 tasies, des malformations artérioveineuses thrombosées.
¶ Prévalence 1
¶ Neuropathologie 1
Aspect macroscopique 1 ■ Prévalence
Aspect microscopique 2
Plusieurs études ont montré que la prévalence de ces lésions
¶ Diagnostic clinique 2 était comprise entre 0,1 et 0,5 % dans la population générale [2,
¶ Diagnostic neuroradiologique 2 3]. Otten et al. [3] ont ainsi analysé de manière rétrospective plus

¶ Évolution clinique, neuroradiologique et facteurs aggravants
¶ Formes familiales
Symptômes cliniques
Caractéristiques neuroradiologiques
Pronostic et évolution des formes familiales
Données génétiques
Prise en charge lésionnelle
¶ Conclusion
■ Introduction
L’accès de plus en plus large à l’imagerie par résonance
magnétique (IRM) permet de faire le diagnostic des cavernomes
du système nerveux central, lésions longtemps méconnues, de
manière beaucoup plus fréquente qu’auparavant. Il s’agit en
effet de l’examen de référence dans la prise en charge de cette
pathologie, que cela soit en termes de diagnostic positif et
différentiel, et de suivi. En effet, bien que cette lésion fasse
partie des malformations vasculaires, les études de suivi neuro-
radiologique ont permis de mettre en évidence des modifica-
tions radiologiques chez la moitié des patients, avec ou non
traduction clinique.
■ Nosologie
Différents termes ont été utilisés jusqu’à maintenant :
cavernomes, angiomes caverneux, hémangiomes caverneux. Il
semble plus logique dans la terminologie française d’utiliser le
terme de cavernomes.
Avant l’ère de l’IRM, le diagnostic en était réalisé le plus
souvent de manière fortuite, notamment au cours d’interven-
tion chirurgicale. Le terme de malformation occulte était alors
2 de 20 000 autopsies avec révision des dossiers cliniques. La
fréquence des sujets porteurs de cavernomes était de 0,5 %. Fait
3
notable, la majorité d’entre eux étaient porteurs de lésion
4
unique, 10 % d’entre eux présentant des lésions multiples.
4
L’analyse des dossiers cliniques mettait en évidence que moins
5
de 5 % d’entre eux avaient présenté des symptômes cliniques en
5
rapport avec leur malformation.
5
Les cavernomes sont le plus souvent mis en évidence dans le
6 système nerveux central. Ils peuvent cependant être mis en
évidence dans des structures extraneurologiques (rétine, peau).
Ils sont avant tout localisés au niveau cérébral ; dans 75 % des
cas au niveau supratentoriel. Les localisations médullaires sont
rares, leur épidémiologie est mal connue [4-7]. Elles sont estimées
à 10 % des cavernomes cérébraux.
■ Neuropathologie
Aspect macroscopique
L’aspect peropératoire est très important au niveau diagnos-
tique. En effet, la lésion est visible sous la forme d’une masse
bleuâtre, multilobulée, décrite classiquement comme « muri-
forme » parfois kystique. La taille moyenne est entre 2 et 3 cm,
des formes microscopiques ou géantes (une dizaine de centimè-
tres) ayant été cependant rapportées. L’aspect macroscopique le
plus caractéristique est la parfaite limitation de la lésion par
rapport au tissu cérébral de voisinage. Cependant, ce tissu
cérébral avoisinant subit des modifications secondaires à la
malformation avec un aspect jaune, verdâtre, secondaire à une
diffusion hématique chronique et à une gliose. La topographie
peut aider au diagnostic de localisation la plus souvent superfi-
cielle, corticale ou juxtacorticale. Des localisations plus profon-
des sont cependant observées (noyaux gris, tronc cérébral).

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Neurologie 1
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Figure 1. Étude anatomopathologique : objectif 20. Multiples cavités
sanguines tassées les unes contre les autres sans interposition de tissu
nerveux.
Aspect microscopique
Il est défini par la mise en évidence de cavités hématiques
(cavernes) contiguës, sans interposition de tissu cérébral, cavités
dont les parois sont tapissées d’une couche de cellules endothé-
liales sous-tendue par du tissu conjonctif [8]. Il existe au sein de
ces cavités des thrombus d’âges différents, soit d’apparition
récente, soit ancienne, avec calcifications (Fig. 1). Il est égale-
ment mis en évidence dans les parois des amas de cellules
inflammatoires, lymphoplasmocytaires, des dépôts d’hémosidé-
rine et de sidérophages, de cristaux d’acides gras, des dépôts
calciques. En revanche, dans ces formes habituelles, il n’existe
pas dans les parois de fibre élastique, ni de cellule musculaire.
Il est noté au sein du parenchyme périlésionnel une gliose
astrocytaire, avec des travées conjonctives associées à des
capillaires. Ces aspects sont en faveur de zones d’extension
futures de la lésion.
À côté de ces formes pures sont décrites des formes comple-
xes : association à des angiomes artérioveineux, avec interposi-
tion de tissu cérébral au sein de la malformation. Ce dernier
aspect définit la télangiectasie. Différencier ces deux entités
semble aujourd’hui obsolète. Il est en effet classique de mettre
en évidence, suivant le niveau de coupe histologique, des
cavités sanguines sans (cavernomes) ou avec (télangiectasie)
interposition de tissu cérébral sain. La tendance actuelle est de
regrouper ces deux entités sous le terme de malformation
capillaire. Ces malformations, dites complexes, semblent plus
fréquentes dans le tronc cérébral qu’au niveau supratentoriel,
ces constatations pouvant expliquer le risque hémorragique plus
élevé des lésions de la fosse postérieure.
Satellite de ces malformations, il existe des anomalies veineu-
ses de développement (DVA), anciennement appelées angiomes
veineux. Il s’agit de dilatations veineuses assurant un drainage
fonctionnel du tissu cérébral adjacent. Ces dilatations se jettent
dans un collecteur veineux, puis un sinus dural. Il est admis que
dans la majorité des cas, ces DVA ne sont pas symptomatiques.
En raison de leur caractère asymptomatique, de leur caractère
fonctionnel, elles ne doivent pas être opérées ; le risque
d’infarctus veineux hémorragique étant dans ce cas particuliè-
rement élevé.
L’analyse histologique peut cependant être très gênée, car la
survenue d’une hémorragie cérébrale peut entraîner des modi-
fications architecturales majeures, avec disparition de l’aspect
typique cavitaire. Ceci renforce les données macroscopiques
peropératoires, et la nécessité d’un transfert en neuropathologie
de la pièce en bloc et non d’un fragment isolé.
■ Diagnostic clinique
Certaines données semblent souligner le caractère volontiers
asymptomatique de ces lésions. Dans la série d’Otten [3], seuls
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2 Creator Trial
5 % des sujets porteurs de lésion unique avaient présenté de
leur vivant des symptômes en rapport avec la malformation.
Les symptômes cliniques vont dépendre de la topographie :
épilepsie (localisation corticale), hémorragie cérébrale (fosse
postérieure), céphalées isolées, syndrome de focalisation sans
stigmates hémorragiques. Dans les formes sporadiques, les
symptômes les plus fréquents sont : les crises d’épilepsie (50 %),
les hémorragies (30 %), les céphalées (10 %), les signes de
focalisation.
L’âge de révélation concerne avant tout les sujets adultes.
Néanmoins, des formes infantiles, caractérisées par une plus
grande fréquence d’hémorragies cérébrales, des formes périnata-
les, sont décrites.
■ Diagnostic neuroradiologique
Lorsqu’un scanner cérébral est réalisé, notamment au cours
d’une hémorragie cérébrale, il est mis en évidence des calcifica-
tions. De multiples hémorragies ou calcifications sont en faveur
de ce diagnostic. Ces lésions ne sont pas généralement rehaus-
sées par l’injection de produit de contraste. En revanche, le
scanner peut mettre en évidence un aspect en tête de méduse
avec collecteur veineux, argument en faveur d’une DVA.
L’IRM est l’examen clé [8, 9] : l’aspect typique est représenté
par un aspect en « pop corn/poivre et sel », associant hyper- et
hyposignal sur les séquences pondérées T2 (Fig. 2B). L’hyposi-
gnal correspond à des dépôts d’hémosidérine (saignements
anciens), l’hypersignal à des saignements récents, ou des
calcifications. Cet aspect est pratiquement spécifique, le seul
diagnostic qui peut en imposer est celui de métastase hémorra-
gique. La présence d’un œdème important, d’un rehaussement
lésionnel après injection de gadolinium, d’une récidive hémor-
ragique rapide sont des arguments pour suggérer un tel dia-
gnostic. En cas de doute, la biopsie doit être évitée en raison du
risque élevé de complications hémorragiques ; l’exérèse à visée
diagnostique doit être alors envisagée.
D’autres formes neuroradiologiques peuvent être obser-
vées [9] : hypersignal isolé (Fig. 2A), témoignant d’une hémorra-
gie récente, hyposignaux isolés en T1 et T2 (Fig. 2C, D). Dans
ces cas, le diagnostic peut être difficile à établir. La mise en
évidence d’un hypersignal isolé peut imposer la chirurgie pour
établir le diagnostic définitif. Si une décision chirurgicale n’est
pas retenue, le suivi neuroradiologique est déterminant. L’appa-
rition ultérieure d’un hypo- et hypersignal permettra de
rattacher l’hémorragie à un cavernome. Les hyposignaux isolés
ne sont pas de signification équivoque : ils peuvent en effet
correspondre à des saignements anciens quelle que soit sa cause,
à des calcifications, voire des séquelles traumatiques. Le terme
souvent employé de télangiectasies dans ce contexte ne devrait
plus l’être, puisque ces entités appartiennent au même groupe
lésionnel (malformations capillaires). Le diagnostic des hyposi-
gnaux isolés n’est pas toujours aisé. Un terrain vasculaire, la
topographie de ces lésions (noyaux gris, tronc cérébral), la
présence d’une leucoaraïose, d’un état lacunaire sont plutôt en
faveur d’une origine athéroscléreuse que malformative, et
rentrent dans le cadre des microbleeds. En cas de doute diagnos-
tique persistant, le suivi neuroradiologique s’impose afin
d’objectiver une évolution de ces hyposignaux vers des lésions
typiquement cavernomateuses.
■ Évolution clinique,
neuroradiologique et facteurs
aggravants
En raison du caractère potentiellement évolutif, le clinicien
doit garder à l’esprit qu’un suivi longitudinal de cette lésion est
nécessaire. Le taux annuel moyen de manifestations cliniques
est évalué à : 1 % par an pour l’épilepsie, 2 % par an pour les
hémorragies symptomatiques. La notion d’une hémorragie
clinique antérieure, la topographie infratentorielle multiplient
par 2 le risque hémorragique ultérieur. Certains facteurs sont
Neurologie

retenus comme potentiellement aggravants : traitements anti-
coagulants, grossesse, sexe féminin [10-12]. En revanche, aucun
lien formel n’a été démontré entre risque évolutif et contracep-
tion hormonale ou traitement hormonal de substitution. Il ne
semble pas que les antiagrégants, les traumatismes crâniens
puissent aggraver les lésions.
Le suivi en IRM permet de mettre en évidence une évolution
de ces lésions : augmentation ou diminution de taille (Fig. 3),
hémorragie cérébrale asymptomatique (Fig. 4), lésions de novo.
Pour retenir le diagnostic de lésions de novo, le clinicien doit
s’assurer que les IRM sont strictement comparables. Les séquen-
ces utilisées comprennent obligatoirement des séquences en
écho de gradient particulièrement sensibles à la détection des
dépôts d’hémosidérine. Ces lésions de novo peuvent survenir
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Neurologie
Cavernomes du système nerveux central ¶ 17-490-E-10
Figure 2. Illustration des différents types de ca-
vernomes suivant la classification en quatre types.
A. Hypersignal en T1 (type 1).
B. Hyper- et hyposignal en T2 (type 2).
C. Hypo-intensité en séquences T1 (type 3).
D. Hyposignal en écho de gradient (type 4).
Figure 3.
A, B. Suivi d’une lésion cérébelleuse droite sur
deux imageries par résonance magnétique à 2 ans
d’intervalle. Augmentation de taille d’un caver-
nome type 2.
spontanément, ou à la faveur de facteurs environnementaux, le
plus connu étant la radiothérapie externe. Plusieurs observations
ont fait état de cavernomes induits par la radiothérapie. Ces
lésions ont le même profil neuroradiologique, histologique et
évolutif que les lésions spontanées. Nous avons pu observer un
cavernome médullaire dans les suites au long cours d’une
radiothérapie en raison d’un lymphome.
■ Formes familiales
Considérée comme rare, la première description des caverno-
mes familiaux a été réalisée en 1927 par Kufs et al. [13], la
première grande série, incluant 13 familles, datant de 1988 [14].
3
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La fréquence des formes familiales est mal connue, elle avait été
évaluée à 50 % de l’ensemble des cavernomes par Rigamonti et
al (1988) [14]. Cependant cette étude présentait de nombreux
biais : étude rétrospective, population issue du Nouveau-
Mexique, cas non consécutifs. Quelques années plus tard, il a
été en fait montré qu’il existait un effet fondateur avec muta-
tion ancestrale dans cet isolat de population, ce qui expliquait
cette fréquence particulièrement élevée. Une fréquence de 10 %
de l’ensemble des cavernomes semble plus réaliste (Tournier-
Lasserve, données non publiées).
L’une des particularités les plus constantes est la présence de
lésions multiples, à l’opposé des formes sporadiques [15]. De ce
fait, la mise en évidence de lésions multiples, même en
l’absence d’antécédents familiaux, doit inciter le clinicien à
rechercher une forme familiale méconnue.
Symptômes cliniques
La pénétrance clinique des formes familiales est plus élevée
que celle des formes sporadiques [15]. Elle est estimée à 50 % des
patients atteints d’une forme familiale, alors que 5 % des sujets
porteurs de cavernome sporadique, et donc unique, présente-
ront des symptômes cliniques en relation avec leur malforma-
tion. Le type des symptômes est le même dans les formes
sporadiques et les formes familiales (épilepsie, hémorragie
cérébrale, signes de focalisation, céphalées sans hémorragies)
mais avec une plus grande fréquence des hémorragies (40 %).
L’âge moyen de révélation est là aussi dans la 3e décennie, sans
que l’âge de survenue soit un critère d’inclusion ou d’exclusion.
L’âge moyen du premier événement hémorragique est de 25 ans
alors que les autres symptômes surviennent en moyenne à
38 ans.
L’association à des lésions cavernomateuses extraneurologi-
ques a été particulièrement décrite dans les formes familiales.
Tous les organes peuvent être intéressés, comme en témoigne
l’observation anatomoclinique de Wood en 1957 [16] . Les
localisations anatomiques les plus fréquentes sont cutanées et
rétiniennes. La fréquence d’une association cérébrale et réti-
nienne est estimée à 5 % de l’ensemble des patients porteurs de
cavernomes familiaux [17]. Ces derniers sont en général unilaté-
raux, non évolutifs et asymptomatiques [18]. Les hémorragies
rétiniennes sont en effet rarement rencontrées. Le diagnostic
repose sur le fond d’œil. L’angiographie à la fluorescéine
n’apporte pas plus d’éléments diagnostiques et n’est donc pas
indiquée. Ils nécessitent le plus souvent une simple surveillance
ophtalmologique. À l’inverse des lésions cutanées (cf. infra), ils
peuvent être observés isolément sans atteinte centrale asso-
ciée [19]. D’autres types de lésions rétiniennes ont été décrits,
notamment des hémangiomes de la choroïde [20]. Les lésions
cutanées classiquement décrites sont très particulières et
constamment associées à une atteinte centrale : il s’agit
d’angiomes plans, avec contingent veineux sous-jacent, sur-
montés d’une réaction hyperkératosique [21, 22]. Les données
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4 Creator Trial
Figure 4.
A, B. Transformation d’une lésion type 3 en type 2
(flèche) et transformation d’une lésion type 3 (tête
de flèche) en type 1 (transformation hémorragi-
que). Intervalle entre les deux imageries par réso-
nance magnétique : 4 ans.
histologiques confirment cet aspect avec mise en évidence
d’une prolifération de capillaires sous-cutanés et d’une hyperké-
ratose. Ils sont congénitaux, unilatéraux, siégeant le plus
souvent à la racine des membres et non évolutifs. Là aussi, une
simple surveillance suffit. À côté de cette lésion stéréotypée et
spécifique, dénommée angiome cutané capillaroveineux hyper-
kératosique (HCCVM), d’autres lésions ont été décrites : nodules
bleus, angiomes plans, angiomes capillaroveineux, angiomes
hyperkératosiques multiples éruptifs [23-26]. Leur caractérisation
et leur fréquence sont en revanche mal connues.
Caractéristiques neuroradiologiques
L’exploration des formes familiales en IRM a permis de
définir une classification en quatre types des lésions caverno-
mateuses : le type 1, hypersignal en séquence T1, le type
2 association d’hyper- et d’hyposignaux ont les mêmes aspects
physiopathologiques que dans les formes sporadiques [9, 15]. Les
lésions visibles uniquement sous la forme d’un hyposignal en
T1 et T2 (type 3) et uniquement en écho de gradient (type 4)
sont les plus fréquemment rencontrées au sein des formes
familiales. Autant dans la population générale leur explication
n’est pas univoque, autant au sein des formes familiales, ou en
association à des lésions multiples, ils constituent un marqueur
diagnostique de la maladie.
La mise en évidence de lésions multiples est une des caracté-
ristiques des formes familiales. Dans une série consécutive de
57 familles [15], 83 % des sujets présentaient des lésions multi-
ples, avec une moyenne de sept lésions par sujet sur les
séquences T2 (extrêmes : 1-51), dont 80 % étaient supratento-
riels. La plupart d’entre eux (70 %) étaient visibles sous la forme
d’hyposignaux, 25 % étaient classés type 2, et moins de 10 %
étaient classés type 1. Quelques sujets atteints présentaient
uniquement des hyposignaux sans autre lésion caractéristique.
Il n’y avait pas de différence significative entre le nombre
moyen de lésions chez les sujets symptomatiques et les asymp-
tomatiques. Ces résultats permettaient d’estimer que le caractère
symptomatique n’était pas strictement dépendant du nombre
moyen de lésions.
L’étude de ces formes familiales a permis de valider la
séquence en écho de gradient. L’utilisation de l’écho de gradient
a mis en évidence trois fois plus de lésions que sur les séquences
en T2, le nombre moyen de lésions étant de cinq en T2 et
16 en écho de gradient. De plus, parmi les sujets ayant une
seule lésion en T2, trois quarts d’entre eux avaient plusieurs
lésions en écho de gradient [15]. Ces résultats permirent d’établir
que l’utilisation de la séquence en écho de gradient doit être
systématique pour le diagnostic et le suivi des patients porteurs
de cavernomes. Il est tout à fait possible que des sujets se
présentant de manière sporadique avec une seule lésion en
T2 aient plusieurs lésions en écho de gradient, et de ce fait
puissent être atteints d’une forme génétique de cette affection.
De plus, la mise en évidence de lésions multiples en écho de
Neurologie

gradient doit faire envisager la prise en charge de cette maladie
sur un plan global et non pas uniquement sur le problème focal
de la malformation vasculaire initialement visible.
La pénétrance neuroradiologique est très élevée dans les
formes familiales de cavernomes. Elle n’est cependant pas
complète, une IRM normale ayant été observée chez des sujets
transmetteurs obligatoires ou porteurs d’une des mutations [27].
Les études neuroradiologiques successives des cavernomes
familiaux ont permis également de mieux comprendre le
caractère dynamique de cette malformation [28-31]. En effet, une
corrélation du nombre de lésions avec l’âge a été démontrée :
les sujets de plus de 50 ans ont un nombre moyen de lésions
trois fois plus élevé que les sujets de moins de 50 ans (15 versus
cinq). Ce caractère évolutif est confirmé par l’apparition de
nouvelles lésions dont plusieurs études ont estimé la fréquence :
une par décennie ; un tiers des sujets ont de nouvelles lésions
sur un suivi IRM de 2 ans. Ces nouvelles lésions sont le plus
souvent visibles sous la forme d’hyposignaux et sont générale-
ment asymptomatiques. Le caractère dynamique est également
retrouvé au sein de chaque lésion, avec possibilité d’augmenta-
tion et de diminution de taille, modifications du type de signal,
de remaniements hémorragiques. Le taux annuel d’hémorragies
radiologiques est de 2,5 % par lésion, les taux annuels de
modification de taille et de signal sont de 1,1 % et 1,7 % par
lésion. Cette évolution neuroradiologique lésionnelle est la
même que cela soit dans des lésions sporadiques ou familiales.
Cependant en raison du caractère multiple des lésions, le taux
annuel de saignements cliniquement symptomatiques est 5 fois
plus élevé dans les formes familiales que les formes sporadiques
(6,5 % versus 1 % par patient-année).
Pronostic et évolution des formes familiales
Ils sont mal connus. Les études sont peu nombreuses, les
méthodologies sont variables (études rétrospective ou prospec-
tive, absence d’utilisation systématique de l’écho de gradient) [9,
28-30, 32-34]. Il semble cependant que le facteur principal qui
conditionne l’évolution au long cours ne soit pas le nombre de
lésions mais la topographie dans le tronc cérébral. Cette
localisation constitue en effet le principal facteur pronostique
au long cours en termes de handicap.
Les facteurs aggravants des lésions sont les mêmes que dans
les formes sporadiques : antécédent d’hémorragie symptomati-
que, localisation dans le tronc cérébral, traitement anticoagu-
lant [35, 36]. Le rôle de la grossesse n’est pas clairement établi. Il
semble cependant plausible que la grossesse puisse favoriser un
saignement. La prise en charge de patientes porteuses de
cavernomes repose de ce fait sur une approche multidiscipli-
naire : une localisation dans le tronc cérébral, un antécédent
d’hémorragies symptomatiques, une localisation sous-
thalamique, une taille lésionnelle importante orientent plutôt
vers un accouchement par césarienne. Une grossesse peut
parfois être déconseillée en cas de lésion du tronc cérébral
inopérable. Il est à noter le rôle possiblement aggravant de la
contraception orale.
Données génétiques
Il s’agit d’une affection transmise sur le mode autosomique
dominant. L’absence d’antécédents familiaux ne permet pas
d’éliminer cependant une forme génétique du fait de l’existence
de néomutations, de la pénétrance incomplète de l’affection,
sans oublier l’existence classique de fausses paternités dans
certains cas. La réalisation d’IRM chez les apparentés de sujets
porteurs de lésions multiples et se présentant de manière
sporadique mettait en évidence une forme familiale dans 75 %
des cas [15]. Une étude récente a permis de mettre en évidence
une mutation de l’un des trois gènes CCM dans environ 60 %
de ces cas sporadiques avec lésions multiples. Il est probable que
la grande majorité de ces cas est génétique. La non-détection de
mutation dans 40 % des cas pourrait être expliquée par l’exis-
tence d’un mosaïcisme somatique et/ou la présence de muta-
tions non détectables par les techniques de séquençage les plus
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Neurologie
Cavernomes du système nerveux central ¶ 17-490-E-10
souvent utilisées et/ou l’existence de gènes CCM non encore
identifiés. La prise en charge de ces patients doit être la même
que celle des formes génétiques avérées.
Trois gènes sont à ce jour connus. Ils ont été localisés dès
1995 [29], les autres loci ayant été identifiés quelques années
plus tard (7q : CCM1, 7p : CCM2, 3q : CCM3) ; 40 % des formes
familiales sont liées à CCM1 et CCM3, les 20 % restants
à CCM2 [30, 31]. Les données génétiques ont confirmé l’existence
d’un effet fondateur avec haplotype commun dans la popula-
tion du Nouveau-Mexique, ce qui explique la fréquence parti-
culièrement élevée des formes familiales dans cette
population [35]. Les trois gènes CCM localisés précédemment ont
été identifiés [35, 37-39].
CCM1 contient 16 exons et code pour Krit1, protéine de
736 acides aminés. Plus de 90 mutations différentes ont été mises
en évidence. Elles aboutissent toutes à un codon stop et arrêt de
la transcription protéique. CCM2 contient dix exons, et code
pour MGC 4607, appelée également malcavernin. CCM3 (sept
exons) code pour PDCD10, protéine impliquée dans les phéno-
mènes d’apoptose. L’immense majorité des mutations détectées
aboutit, quel que soit le gène muté, à un codon stop prématuré,
un arrêt de la traduction protéique et donc une perte de
fonction. Les proportions de familles présentant une mutation
dans CCM1 est de 53 % ; pour CCM2 et CCM3, ces proportions
sont respectivement de 15 et 10 %. Chez plus de 20 % des
patients, aucune mutation n’est détectée. Aucune mutation
n’est également détectée dans les cas sporadiques avec lésion
unique (y compris sur les séquences en écho de gradient) [40].
Ces données récentes ont permis de mieux cerner les apports
et les limites des tests moléculaires dans cette affection.
• Ceux-ci n’ont aucun intérêt chez les patients sans apparenté
connu présentant une seule lésion à l’IRM (y compris sur les
séquences T2*) qui n’est pas de forme génétique.
• Chez les sujets porteurs de lésions multiples dont au moins
une est typique en IRM et ayant au moins un apparenté
connu, l’apport des tests est très limité, hormis en cas de
demande de conseil génétique.
• Dans les formes multiples sans apparenté connu atteint, une
mutation peut être détectée dans environ 60 % des cas
permettant d’établir le caractère génétique. La prise en charge
du cas index n’en sera pas modifiée, mais en revanche
l’établissement du caractère génétique permettra de préciser la
prise en charge familiale.
• Apparentés asymptomatiques à risque. L’intérêt d’un dia-
gnostic prédictif est de pouvoir mieux suivre les sujets à
risque. La plus grande prudence s’impose toutefois chez ces
sujets asymptomatiques chez qui la révélation d’un statut de
porteur d’une mutation peut être délétère. Le diagnostic est
présymptomatique, soit par la génétique moléculaire si la
mutation causale est présente dans la famille, soit par IRM. La
normalité d’une IRM n’exclut pas cependant que le sujet soit
porteur et donc transmetteur de la maladie et requiert dans
ce cas une confirmation moléculaire.
• Mineurs asymptomatiques à risque. Le diagnostic présympto-
matique (IRM ou moléculaire) n’est pas recommandé de
manière habituelle.
• Diagnostic prénatal : il doit être envisagé avec la plus grande
prudence du fait du caractère incomplet de la pénétrance
clinique, de l’expressivité variable de la maladie et du début
le plus souvent à l’âge adulte.
Prise en charge lésionnelle
Chez l’adulte, il est admis de ne pas intervenir sur les lésions
asymptomatiques. Un suivi IRM régulier est recommandé ; en
général une IRM est réalisée au bout de 1 an puis tous les 2 ans.
Lorsque la malformation a été responsable d’une hémorragie
symptomatique, l’indication chirurgicale est retenue. Il est rare
que l’intervention ait lieu juste après l’hémorragie. Le plus
souvent, elle est réalisée 3 mois après l’événement, afin d’atten-
dre une diminution du volume hémorragique et de permettre
une chirurgie la plus fonctionnelle possible. Certaines formes
sont en revanche très évolutives et peuvent continuer à saigner
durant les semaines suivant l’hémorragie initiale, et imposer
une chirurgie à la phase précoce.
5
 17-490-E-10 ¶ Cavernomes du système nerveux central
En cas d’épilepsie pharmacosensible, un traitement médical
est préconisé. Lorsqu’elle devient résistante aux thérapeutiques,
une indication chirurgicale peut être retenue.
Il n’est pas admis à l’heure actuelle que les modifications
neuroradiologiques précèdent les manifestations cliniques. La
mise en évidence de telles modifications sans traduction
clinique ne doit donc pas inciter à une chirurgie précoce.
Le traitement par rayonnement (Gamma-Unit) semble pour
l’instant réservé aux formes cliniquement évolutives (hémorra-
gies, épilepsies réfractaires) et au-dessus de toute ressource
chirurgicale, notamment dans les localisations sous-
thalamiques [41].
■ Conclusion
L’avènement de l’IRM a permis de modifier considérablement
la connaissance de cette pathologie. Le diagnostic des caverno-
mes est devenu de plus en plus fréquent. L’histoire naturelle, les
conseils à apporter aux patients sont de plus en plus établis. Les
progrès de la biologie moléculaire ont permis d’identifier les
formes familiales et les gènes mutés à l’origine de cette patho-
logie. Cependant, de nombreuses questions restent posées,
notamment la signification au long cours des modifications
neuroradiologiques asymptomatiques. Aucun traitement pré-
ventif n’est à l’heure connu.
“ Points forts
• Les cavernomes sont des malformations fréquentes
(0,5 % de la population).
• Ils sont le plus souvent sporadiques et non familiaux.
• Ils présentent un potentiel évolutif clinique et
neuroradiologique.
• Le seul traitement avéré est la chirurgie dans les formes
symptomatiques.
• La fréquence des formes familiales est de 10 %.
• Elles sont caractérisées par des lésions multiples.
• La pénétrance clinique est plus élevée que les formes
sporadiques.
• Trois gènes sont à ce jour identifiés.
.
■ Références
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Pour en savoir plus
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Hemorrhage of cavernous malformations during pregnancy and in the
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P. Labauge (labauge@yahoo.fr).
Service de neurologie, Centre hospitalier universitaire de Nîmes, place du Professeur-Robert-Debré, 30029 Nîmes, France.
Inserm U 740, Faculté de médecine Lariboisière, Hôpital Lariboisière-St-Louis, 10, avenue de Verdun, 75010 Paris, France.
F. Parker.
Service de neurochirurgie, Centre hospitalier universitaire de Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94275 Le Kremlin-bicêtre cedex, France.
F. Chapon.
Laboratoire de neuropathologie, Centre hospitalier universitaire, avenue de la Côte-de-Nacre,14033 Caen, France.
E. Tournier-Lasserve.
Inserm U 740, Faculté de médecine Lariboisière, Hôpital Lariboisière-St-Louis, 10, avenue de Verdun, 75010 Paris, France.
Laboratoire de cytogénétique, Hôpital Lariboisière, 10, avenue de Verdun, 75010 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Labauge P., Parker F., Chapon F., Tournier-Lasserve E. Cavernomes du système nerveux central. EMC
(Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologie, 17-490-E-10, 2008.

Disponibles sur www.emc-consulte.com

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