‫بسماللهالرحمانالرحيم‬

Cours de résidanat

HEPATO-GASTRO-ENTEROLOGIE

Cholangite biliaire primitive

Conférence de résidanat
2 Emme -3 Emme années
2015-2016

Synthétisé par :
Dr. GHERBOUDJ. M. NIZAR
 Dr. Gherboudj Nizar | CBP 1

Plan du cours :
I. Introduction
 Définition :
 Intérêt de la question
II. Epidémiologie
III. Etiopathogénie :
1. Facteurs prédisposant
2. Réponse auto-immune
3. Physiopathologie
IV. Anatomopathologie
V. Présentations cliniques
1. Forme classique :TDD : CBP non compliquée chez une femme d’âge moyen
a) Circonstance de découverte
b) Examen physique
c) Examens biologiques
d) Bilan immunologique
e) Bilan morphologique
2. Formes cliniques :
a) Formes symptomatiques
b) Formes compliquées
c) Formes Associées :
d) Formes particulières
VI. Diagnostic
1. Diagnostic positif
2. Diagnostic différentiel
VII. Histoire naturelle et pronostic
VIII. Traitement
A. But
B. Traitement spécifique de la CBP :
1. AUDC
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2. AOC
3. Autres traitements au cours d’évaluation
C. Transplantation hépatique
D. Traitement des symptômes et des complications :
IX. Conclusion.

I. Introduction :
 Définition : La Cholangite biliaire primitive anciennement appelé « cirrhose biliaire primitive » est une
maladie auto-immune du foie affectant principalement la femme d’âge moyen, caractérisée sur le plan
histologique par une destruction progressive des petits canaux biliaires intra hépatiques, et sur le plan
sérologique par la présence dans le sérum d’anticorps anti mitochondries (AMA) ;
 La maladie entraine une cholestase chronique et une paucité des canaux biliaires, aboutissant à la
formation d’une fibrose, d’une cirrhose puis d’une insuffisance hépatocellulaire
 Intérêt de question :
 Affection ubiquitaire ;
 Affectant principalement les femmes d’âge moyen ;
 La présence AAM (Anticorps Anti mitochondrie) est quasi constante ;
 Le diagnostic est actuellement posé à un stade précoce ;
 Certaines formes atypiques (CBP à phosphatases alcalines normales, CBP AMA-négative, forme
frontière avec l’hépatite auto-immune) peuvent encore poser des problèmes diagnostiques.
 Son pronostic dépend essentiellement de la survenu de la cirrhose et ses complications ;
 AUDC et l’acide obéticholique sont à ce jour les seuls médicaments dont l’efficacité est reconnue et
l’utilisation recommandée.
 Le traitement de la phase terminale repose sur la TH.

II. Epidémiologie :
 Répartition géographique : la CBP est une affection ubiquitaire, elle a été rapportée dans toutes les
régions du monde, toute les ethnies peuvent être touchées.
 Incidence : l’incidence annuelle est estimée entre 2 à 49 cas/1000000 H/an.
 Prévalence : varie entre 19 et 402 cas/1000000 H.
 Age de survenue : l’âge médian au moment du diagnostic est de 50 ans, avec des extrêmes entre 20 et
75 ans.
 Sexe : la prédominanceféminine est nette : 9 cas sur 10; mais la présentation de la maladie est
identique dans les deux sexes

III. Etiopathogénie :
1. Facteurs prédisposant : La pathogénie de la CBP est multifactorielle ; elle résulte de la combinaison de
facteurs génétiques et de facteurs environnementaux.
1.1. Facteurs génétiques :
 La contribution des facteurs génétiques est attestée par les faits suivants :
*La prévalence de la maladie chez les parents de premier degré est 100 fois plus
élevée que dans la population générale ;
*le taux de concordance chez les jumeaux homozygotes a été estimé à 63 % et nul
Chez les faux jumeaux.
 Contrairement à d’autres maladies auto-immunes, l’association à des allèles spécifiques du complexe
majeur d’histocompatibilité est relativement faible.
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1.2. Facteurs environnementaux :De larges études épidémiologiques avaient rapporté une association
significative entre la CBP et certains Facteurs environnementaux, on cite : 
 Les infections, en particulier urinaires(E coli +++),
 l’exposition de manièreactive ou passive au tabac ;
 Le rôle de produits chimiques tels que L’acide 2 octynoïque contenus enparticulier dans les
cosmétiques(vernie à angle), les pesticides et détergentsserait possible.
 Une relation entre la CBP et le traitement hormonal substitutif est possible.
 Le rôle d’un bêta rétrovirus ressemblant au mouse mamalian tumor virus (MMTV) a été suggéré
2. Réponse auto-immune :
2.1. Anticorps anti mitochondries :
 Les AMA sont détectés avant ou au moment où s’exprime la maladie, ils sont présents dans plus de
90% des cas; Certains patients ayant des AMA ne développent pas la maladie.
 Les AMA ont une valeur diagnostique considérable mais leur titre n’a pas de valeur pronostique.
 Les cibles des AMA, appelés anti-M2, sont les membres de la famille des 2-oxoacides
déshydrogénases de la membrane interne des mitochondries, Les sous-unités E2 du complexe de la
pyruvate-déshydrogénase (PDC E2) sont les sites le plus souvent reconnus par les AMA.
 Le foie, au cours de la CBP,contient un très grand nombre de cellules T, CD4+, CD8+, Natural killer T
(NKT) et des cellules B, toutes réactives vis-à-visde PDC E2.
2.2. Anticorps antinucléaires :
 Des auto- anticorps dirigés contre des antigènes nucléaires sontprésents chez plus de la moitié des
patients.
 Outre les anticorps anti centromères observés dans 10 % des cas, certains sontspécifiques de la
maladie telle que ceux dirigés contre lesprotéines du pore nucléaire (GP210, nucléoporine 62), ou de
laprotéine sp100 du corps nucléaire,
 Leur positivité est un signe de mauvais pronostic.
3. Physiopathologie :
On pourrait présenter de façonschématique un paradigme des mécanismes physiopathologiques de la
maladie ;
 La phase préclinique de la maladie est marquée par les désordres immunitaires caractérisé par une
réponse auto immune médiée par des lymphocytes B et T auto réactifs et dirigé contre les
cholangiocyte des canaux biliaire intra hépatique de petit et moyen calibre;
 La réaction inflammatoire péri biliaire induite est à l’origine d’une apoptose cholangiocytaire
excessive, compensé par une prolifération néo cholangiocytaire ;
 La cholestase s’installe avec accumulation intra hépatique des acides biliaires hydrophobes toxiques
responsables de lésions hépatiques secondaire, marquant la 2eme phase évolutive de la maladie.
 Le mécanisme pathogène des acides biliaires est multiple :
- Cytotoxicité directe en solubilisant la membrane cellulaire
- Surexpression hépatocytaire des CMH I augmentant leur vulnérabilité à la réponse immune
- Induction de l’apoptose
- Recrutement des cellules mononuclées en stimulant la libération des cytokines pro-inflammatoires
- Libération des radicaux oxygénés libres à l’origine du stress oxydatif.
 l’inflammation s’étend au-delà de l’espace porte vers le lobule hépatique, ces formes d’hépatite
d’interface lymphocytaire sont appelé Popper biliary piecemeal necrosis, sont associé à une
ductopénie plus marquée ;
 Les lésions nécrotico- inflammatoire déclenchent le processus de fibrogenese, qui est le signe
d’évolution vers la cirrhose.

IV. Anatomopathologie:
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 La lésion caractéristique de la maladie est la Cholangite destructrice lymphocytaire des canaux biliaires
de petit et moyen calibres ; Cette lésion est caractérisée par deux éléments principaux :
 l’infiltration lymphocytaire de l’épithélium biliaire, auquel sont souvent associées des lésions de
dégénérescence cellulaires (ballonisation, vacuolisation, fragmentation de la lame basale),
 Le caractère granulomateux du processus inflammatoire péricanalaire,
 Cette lésion est particulièrement observée au cours des stades précoce de la maladie (stade I et II)
 D’autres lésions moins spécifiques peuvent être observées : inflammation portale et péri portale,
granulome portaux ou lobulaire isolés, paucité biliaires, prolifération ductulaire et signes de cholestase.
 Les stades avancé de la maladie (stade III et IV) sont caractérisés par une altération de l’architecture
hépatique avec fibrose sévère extensive.
 La distribution des lésions histologique est très hétérogène nécessitant une analyse histologique
municieuse d’au moins 10 à 15 espaces portes.
 L’élastométrie hépatique est une méthode permettant d’évaluer le stade de la maladie ; sa préférence
diagnostic pour les stades avancé F3 et F4 a été montré, par contre elle est moins performante pour
les stades intermédiaires F1, F2 ; elle pourrait éviter la réalisation de la PBH dans le but d’affirmer ou
d’éliminer l’existence d’une fibrose extensive.

Scheuer Ludwig et al
Stade 1 Hépatite portale ou péri portale avec lésions Hépatite portale
ductulaire Florides sans prolifération
ductulaire
Stade 2 Hépatite péri portale avec prolifération Hépatite péri portale
ductulairesans fibrose septale
Stade 3 Fibrose septale Fibrose septale et / ou nécrose en pont
Stade 4 Cirrhose Cirrhose

Tableau 01 : Classification histologiques de la CBP

V. Présentations cliniques :
1. Forme classique :TDD : CBP non compliquée chez une femme d’âge moyen consultant
pour fatigue et/ ou prurit.

a) circonstances de découverte :
 Fatigue :quoiqu’elle ne soit pas spécifique de la CBP, elle représente le symptôme le plus fréquent et
elle est retrouvée dans plus de 78% des cas. Elle peut représenter un réel handicape pour le patient,et
sa sévérité est indépendante de celle de l’hépatopathie ou de l’âge.
 Prurit : ce symptôme peut survenir à n’importe quel moment au cours de la maladie, il est
généralement intermittent, survient le soir, exacerbé par le contact avec la laine et la chaleur.
 Ictère : d’origine cholestatique, sans fièvre nidouleurs, d’évolution lente et progressive, ce signe
estabsent chez la plupart des patients au moment du diagnostic, il survient dans les stades avances
dela maladie, il est habituellement persistent, et associe à un mauvais pronostic.
 Douleurs de l’HCD : inexpliquées, elles surviennent chez environs 10% des patients.
 Amaigrissement inexpliqué.
b) Examen physique :
 Chez les patients symptomatiques les signes les plus souvent retrouves sont :
* Hyperpigmentation : par dépôts de mélanine, présente dans environ 25% des cas, elle survient au fur
et à mesure que la cholestase s’aggrave.
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*Lésions de grattage : en rapport avec le prurit, elles deviennent très pigmentées.

*Xanthélasmas par dépôts péri-oculaires sont vus dans 5 à 10% des cas environ, les Xanthomes
peuvent apparaitre tôt dans l’histoire de la maladie, ils sont secondaires à l’hypercholestérolémie ;
Rarement ils affectent les nerfs périphériques pouvant conduire à une neuropathie xanthomateuse
douloureuse.
* Hépatomégalie ferme, présente dans 25% à 70% des cas.
* Splénomégalie parfois palpable (15% des cas, en rapport avec l’HTP)

c) Examens biologiques :
 Hémogramme : peut être normal ; une pan cytopénie par hypersplénisme, et un profil d’anémie
hémolytique peuvent être retrouves.
 VS : augmentée dans 90% des cas.
 Le taux des Immunoglobulines notamment les IgM et des acides biliaires sériques sont élèves.
 Bilan lipidique: les lipides totaux sont élèvés le plus souvent, et une élévation progressive du
cholestérol est rencontrée dans 50% des cas, avec élévationmodérée des LDL et VLDL et plus marquée
pour le HDL au stade de début
 un taux de ceruleoplasmine élevé est rapporté.
 Exploration de la Fonction hépatique :
-L’anomalie caractéristique est l’augmentation de l’activité sérique des phosphatases alcalines (PAL) et
de la γ-glutamyltranspeptidase (γGT)
- L’augmentation de la bilirubinémie (>17 μmol/l) n’est observée que chez un tiers des patients au
moment du diagnostic, Cette augmentation est un indice de mauvais pronostic car elle traduit une
maladie évolutive (ductopénie, cirrhose).
-L’activité sérique des aminotransférases est modérément augmentée dans la plupart des cas ; Une
augmentation des transaminases > 5N doit faire discuter le diagnostic d’over- lap syndrome ou
d’hépatite médicamenteuse associés.
d) Bilan immunologique :
 Les anticorps anti mitochondries de type M2 :
Les AMA 2 sont le principal stigmate immunologique de la CBP. La technique de détection la plus
fréquemment employée est l’immunofluorescence indirecte (IFI) ;
Un titre supérieur ou égal à 1/40 est considéré comme significatif,
La sensibilité des AMA2 détectés par IFI au cours de la CBP est de 85 à 95%. Associés à des signes
biochimiques de cholestase, leur spécificité est supérieure à 95%.
De faux positifs peuvent être secondaires à des erreurs d’interprétation du marquage ou à un défaut
de dilution du sérum.
Enfin, bien que quasi-pathognomoniques de CBP, les AMA2 peuvent être retrouvés
(exceptionnellement) dans d’autres affections.
 Les anticorps antinucléaires :
Des anticorps antiantinucléaires(AAN) sont présents chez 25 % à 70 % des patients atteints de CBP.
Deux types d’AAN ont une forte spécificité (> 90 %) pour la CBP :
 Des AAN avec fluorescence membranaire cerclée (« rim-like »), dirigés contre les pores
nucléaires et correspondants dans 50 % des cas à des anti-gp210 lorsqu’ils sont
spécifiquement recherchés par ELISA ;
 Des AAN avec fluorescence en « gros grains » (« multiple nuclear intranucléaires)
correspondant le plus souvent à des anti-sp100 dirigés contre les corps nucléaires

Bilan morphologique :
 L’échographie, la TDM et moins fréquemment l’IRM abdominale peuvent être utilisées pour exclure
une obstruction biliaire.

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 L’imagerie des voies biliaires peut être nécessaire dans les cas atypiques : sujet masculin présentant
des douleurs abdominales, AMA (-), et biopsie non concluante ; la normalité des voies biliaires
écartera le diagnostic de CSP.
 Mise à part les signes d’hépatopathie chronique ou d’HTP, les signes retrouver par ces examens
morphologiques ne sont pas spécifiques de la maladie.

2. Formes cliniques :
a) Formes symptomatique
 Forme symptomatique : TDD. Cf
 Forme asymptomatique :Retrouvé dans 25% des cas ; le diagnostic de CBP est porté chez un patient
asymptomatique ayant des taux PAL, γGT ou 5’nucleotidases élèves, ou un titre positif des AMA chez
un parent du 1er degrés d’un malade atteint de CBP, ou dans le cas d’une affection auto-immune
pouvant être associéeà une CBP.
 La majorité des patients asymptomatiques ayant un titre positif des AMA mais un bilan hépatique
correct, développeront la maladie.
 La forme asymptomatique peut êtreconsidérée comme un phénomènetemporaire.
b) Formes compliquées :
 Complications osseuses : il s’agit plus fréquemment d’une ostéoporose de mécanisme non élucidé.
Des symptômes, tels le mal de dos, des douleurs costales et des fractures pathologiques(rare), sont
observés aux stades évolues,
Le métabolisme de la vitamine D est normal, excepté en cas d’ictère intense et prolongé.
Une osteodensitometrie avec mesure de la densité osseuse doit faire partie du bilan de tout nouveau
patient présentant une CBP.
 La malabsorption :rarement constatée depuis le recours à la TH, seuls les patients qui n’en
bénéficient pas présentent une cholestase sévère compliquée d’une stéatorrhee et d’une perte de
poids. La malabsorption de la vitamine A est associée a une diminution de la vitamine A sérique
(rétinol), mais les symptômes comme l’héméralopie sont rares.
Le déficit en vitamine K provoque un trouble de la coagulation avec une baisse du TP qui est
rapidement corrigée par l’apportde vitamine K sauf en cas d’IHC.
Le déficit en vitamine E est rarement symptomatique (troubles neurologique).
 L’hypertension portale : unehyperplasie nodulaire régénérativeest à l’origine d’un syndromed’HTP de
type pré-sinusoïdal.
Le développement des VO survient dans environ 1/3 des cas de CBP après un long suivi, et 40% deces
patients présentent un épisode de RVO ; il a étésuggéré de dépister les VO dans le cas de CBP chez les
patients présentant les paramètres biologiques suivants : plaquettes < 200000 /mm3, albuminémie< 40
g/l et une bilirubinémie> 20Nmol/l ;
Les autres complications de l’HTP (ascite, EH) sont plus tardives ; elles indiquent la survenue d’uneIHC.
 L’insuffisance hépatocellulaire: le stade terminal s’étend sur deux ans, il est marqué par
uneaggravation rapide de l’ictère, L’ascite et les œdèmes apparaissent.
Les événements terminaux comportent des épisodes d’encéphalopathiehépatiques et deshémorragies
incontrôlables. Une infection intercurrente conduisant à la septicémie, en général Gram négative, peut
être responsable du décès.
 Le risque cardiovasculaire: n’est pas supérieur à la population générale (HDL élevé et très supérieur à
celui des LDL)
c) Formes associées :

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 Syndrome de Sjögren : syndrome affectant les yeux et la bouche, il estassociéà la CBP dans 72 à 100%.
Ces patients ont habituellement un ACanti-nucléaireanti centromère,et parfois des complexes immuns
circulants contenant la protéine ribonucleaire AgRo.
 Sclérodermie et ses variantes :présentes dans 3 à 50% ; l’ACA (Ac anti-centromère) qui est spécifique
de la sclérodermie est présent dans 9 à 30% des cas de CBP ; et inversement 25% des casde
sclérodermieprésente un titre positif des AMA.
 Le CREST syndrome est présent dans 7% et le syndrome de Raynaud dans 8% des cas.
 PR et autres arthrites et arthropathies: elles sont présentes dans 4 à 42% des cas.
 La CBP est associée à la plupart des maladies auto-immunes, comme la PR, la dermatomyosite, la poly
myosite, les connectivites mixtes et le LED.
 Atteinte thyroïdienne : il s’agit d’une thyroïdite auto-immune, présente dans 15 à 20% des cas, iln’est
pas exceptionnel que des désordresthyroïdiensprécédents le diagnostic de CBP et les AC
antithyroïdiens sont retrouves dans 25% des cas. Les patients peuvent se présenteren
hypothyroïdie,mais une maladie de Basedow aégalementétérapportée.
 Atteinte rénale :comporte la glomérulonéphrite extra-membraneuse àdépôts d’IgM. Une
acidosetubulaire rénale est attribuéeà des dépôts de cuivre dans le tubule rénal distal, ou à un
processusauto-immun non encore identifie ; elle est rencontrée dans 50 à 60% des cas.
 Maladie cœliaque : elle peut être asymptomatique, une sérologie doit être faite en cas d’ostéoporose
importante ou d’une anémie persistante, si elle est positive, des biopsies intestinalessont pratiquées.
Sa prévalence au cours de la CBP est de 6-7%.
 Insuffisance pancréatique: elleest secondaireà la diminution du débit biliaire et peut êtredu à unedes
lésions immunitaires des canaux pancréatiques.
 Lithiase biliaire: des calcules vésiculaires, habituellement pigmentaires, ont été observes dans39% des
cas.
 Atteintes dermatologiques :lichen plan, lupus discoïde, et pemphigoide sont associes dans 11%des cas.
Le vitiligo est égalementfréquent comme dans toutes les maladies auto-immunes.
 pathologie maligne : il y a une augmentation de l’incidence des affections malignes au cours de laCBP.
Le risque du CHC est plus important par rapport à la population générale. Le risque cumulatif
desurvenue du CHC après 10 ans était de 7.7% pour les stades I et II de Scheuer, et de 12.3% pour
lesstades III et IV dans une étuderécente sur 396 cas de CBP, et les facteurs de risques de survenue
duCHC étaient l’âge avancé, le sexe masculin, le stade avancé de la maladie et la notion de
transfusionsanguine.
 Autres affections : sarcoïdose, anémiehémolytique, thrombocytopenie auto-immune,
fibrosepulmonaire, pneumonie granulomateuse, ostéo-arthropathie hypertrophique, colite ulcéreuse.
d) Formes particulières :
 CBP à phosphatases alcalines normales :
Les résultats d’une étude montrent que la majorité des patients ayant des AMA2 sans aucune
anomalie des tests biochimiques hépatiques ont en fait des lésions histologiques spécifiques ou
évocatrices de CBP et une forte probabilité d’évoluer vers une forme symptomatique de la maladie
en une dizaine d’années. Ces patients doivent donc être considérés comme étant atteints de CBP et
doivent être régulièrement surveillés avec un dosage annuel des paramètres biochimiques de
cholestase.
 CBP AMA-négative (Cholangite auto-immune)
Selon les études, 5 à 10% des patients ayant des signes cliniques, biochimiques et histologiques de
CBP n’ont pas d’AMA2 détectables même lorsque ceux-ci sont recherchés par les techniques les plus

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sensibles. Chez ces patients, la fréquence des ANA (en particulier des anti-gp210) et des anticorps
anti muscles lisses (SMA) est plus élevée que chez les patients AMA2-positifs.
Le terme de « Cholangite auto-immune » a été proposé pour désigner les patients ayant une
cholestase chronique, des lésions de Cholangite inflammatoire destructrice et des ANA (et/ou des
SMA) sans AMA ;
La Cholangite auto-immune n’est qu’une variante de la CBP AMA-négative.
Enfin, chez un patient ayant des lésions de CLD sans AMA2, d’autres diagnostics doivent être
discutés en fonction du contexte clinique (sarcoïdose, de la Cholangite sclérosante primitive, de
l’hépatite virale C, des lymphomes et de certaines hépatites médicamenteuses).

●Formes ductopéniantes rapides : caractérisées par une destruction très précoce des canauxbiliaires
responsable d’une cholestase ictérique sévère évoluent rapidement vers la cirrhose.

 Forme mixte CBP et HAI « over lap syndrome »

La CBP et l’hépatite auto-immune (HAI) de type I sont en général deux maladies bien distinctes ; Le
terme d’over lap syndrome CBP-HAI a été consacré pour désigner la situation ou ces deux
pathologies s’expriment simultanément ou séquentiellement chez un même individu.
Son diagnostic chez les patients atteints de CBP est essentiel car il s’agit d’une cause souvent
méconnue de résistance à l’acide ursodésoxycholique répondant généralement bien à un traitement
immunosuppresseur complémentaire ;
Selon les études et les critères diagnostiques utilisés, 9 à 19% des patients atteints de CBP et 1 à 5%
des patients atteints d’HAI ont un over lap syndrome CBP-HAI ;
Les critères de Saint-Antoinedéfinissent de manière simple l’over lap syndrome par l’association des
critères diagnostiques habituels de CBP :deux des trois critères suivants:
1) phosphatases alcalines >1.5 N et/ou γ GT > 3 N ;
2) présence d’AAM ;
3) Lésions Floride des canaux biliaires à la PBH
- Etd’au moins deux des trois critères d’HAI suivants dont un obligatoirement histologique :
1) ALAT ≥ 5N;
2) IgG > 2N ou SMA ≥ 1/80;
3) nécrose parcellaire lymphocytaire péri portale ou péri septale, modérée ou sévère.

Il existe trois formes d’Over lap syndrome :

- Forme synchrone : dans laquelle les patients se présentent d’emblée avec les caractéristiques
biochimiques, sérologiques et histologiques des deux maladies
- Forme consécutive : ou Les signes de CBP et d’HAI peuvent aussi être décalés dans le temps
parfois de plusieurs années.
- Forme occulte :l’activité sérique des aminotransférases n’est pas anormalement élevée. En
cas de suspicion, il faut savoir répéter le dosage des transaminases pour ne pas passer à côté
de poussées de cytolyse modérées et intermittentes. Dans cette forme particulière du
syndrome, la recherche d’une nécrose parcellaire lymphocytaire modérée ou sévère et la
recherche d’anticorps anti-actine prennent toute leur importance diagnostique.

VI. Diagnostic :
1. Diagnostic positif :
 Le diagnostic de CBP est généralement facile. Il est basé sur les trois critères suivants :
1. présence d’anomalies biologiques portant préférentiellement sur l’activité sérique des
phosphatases alcalines et des gammaglutamyl-transpeptidases ;
2. présence d’AMA de type M2 en immunofluorescence indirecte (titre > 1/40) confirmée par
(Elisa) ou western blot ;
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3. présence de lésion de Cholangite destructrice lymphocytaire à l’histologie.

 Les critères 1 et 2 ou 3 suffisent compte tenu de la spécificité diagnostique des AMA de type 2 et de
la Cholangite destructrice non suppurative.
 Les patients ayant des tests biochimiques hépatiques anormaux, des AMA absents et pas de lésions
de Cholangite destructrice ont très probablement une CBP si l’histologie révèle l’existence d’une
ductopénie et une inflammation portale lymphoplasmocytaire. Dans cette situation, le diagnostic est
conforté par la présence d’anticorps antinucléaires, anti-GP-210, ou sp100.
2. Diagnostic différentiel :
a) Maladies hépatiques cholestatique
 La cholestase intra hépatique d’origine médicamenteuse
 CSP
 La Cholangite sclérosante à IgG4
 Les ductopénies
 Les cholestase extra hépatiques

b) Maladies hépatiques associées à des auto-AC circulants :

 HAI
 Les hépatites médicamenteuses
c) Elévation sérique des PAL et /ou GGT :
 Les maladies osseuses
 Hyperthyroïdie
 Stéatose hépatique : Alcoolique ou métabolique.
d) Autres :
 Sarcoïdose
 Lymphomes
 Hépatite virale C, E
 Histiocytose maligne
 Réaction du greffon contre l’hôte

VII. Histoire naturelle et pronostic :

 La CBP évolue lentement et progressivement suivant un schéma de trois phases :
-Phase asymptomatique : pouvant durer plusieurs années
- Phase symptomatique : marquée par l’apparition des signes clinique de la maladie et d’une cholestase
biologique avec destruction des canaux biliaires et développement d’une fibrose.
-Phase terminale : caractérisé par un ictère persistant, une ductopénie marquée, et une fibrose
extensive avec une évolution vers la cirrhose et ses complications ;
 Dans certains cas la progression est très rapide (2-3 ans) avec perte importante des canaux biliaires
intra-hépatiques et cholestase marquée.
 Le pronostic a été significativement amélioré ces dernières années ; en effet la survie des patient au
stade I et II n’est pas différente de celle de la population générale ; contrairement au stade avancés, ou
le décès survient 2-4 ans après l’altération de l’état général en l’absence de TH.
 Les facteurs pronostiques prédictifs d’une évolution défavorables sont :
 en début du traitement
- Age avancé, présence d’un ictère ou de prurit, présence de VO ou ascite ou HPM
- Une bilirubine totale élevée (> 17 μmol/L)
- un stade histologique avancé,
- une mesure de la dureté du foie > 9,6 kPa
- l’existence sur la PBH d’une hépatite d’interface significative ;
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 Sous traitement :
- Une réponse biochimique à 1 an insatisfaisante (critère de Paris II).
- Une augmentation de la dureté du foie> 2,1 kPa/an.
VIII. Traitement :
A. But :
 Prévenir ou retarder l’apparition de la cirrhose chez les patients ayant une forme précoce de la maladie
 Empêcher la survenue du stade terminal chez les patients ayant déjà une cirrhose
 Diminuer la mortalité et le recours à la TH
 améliorer la qualité de vie des patients.
B. Traitement spécifique de la CBP :
1. L’acide ursodésoxycholique (AUDC)

a) Mécanisme d’action :
 L’AUDC est un acide biliaire tertiaire hydrophile non-cytotoxique ; permet de diminuer la quantité
des acides biliaires endogènes dans le sang et la bile en favorisant d’une part leur excrétion biliaire
et en inhibant d’autre part leur réabsorption intestinale
 l’acide tauroursodésoxycholic (le métabolite actif de l’AUDC) exerce un effet cytoprotecteur en
inhibant la toxicité cellulaire des acides biliaires hydrophobes par un effet stabilisateur de
membrane
 L’AUDC inhibe l’apoptosedes hépatocytes induite par certains acides biliaires et les cytokines pro-
inflammatoires.
 L’AUDC exerce une activité anti-inflammatoire vis-à-vis des voies biliaires.
 l’AUDC pourrait exercer un effet immunomodulateur ;
b) Effet thérapeutique :
 Effet sur la survie :à une posologie optimale Le traitement par AUDC augmente la survie sans
transplantation hépatique des patients atteints de CBP.
 Effet sur la progression histologique :l’administration d’AUDC sur une période médiane de 3 à 4 ans
diminuait de manière significative la progression par stade histologique des patients atteints de CBP.
 Effet sur la biochimie hépatique :Le traitement par AUDC entraine une diminution significative des
paramètres biochimiques de cholestase ;il diminue également, mais dans une moindre mesure, la
cholestérolémie, l’activité des transaminases et le taux des immunoglobulines de type M (IgM).
 Hypertension portale: Le traitement par AUDC retarde l’apparition et diminue la sévérité de
l’hypertension portale
c) Modalités d’utilisation :
 Les recommandations de l’EASL et de l’AASLD sont de traiter par AUDC (13- 15 mg/kg/j) demanière
prolongée tousles patients atteints de CBP quel quesoit leur stade, même s’ils sont
asymptomatiques(AMA2+)
 L’AUDC est administréle plus souvent en 2 (parfois 3)prises orales.
 En cas d’administrationparallèle d’un chélateur des acidesbiliaires pour le traitement du
prurit(cholestyramine, colestipol), les prisesd’AUDC doivent être espacées d’aumoins 2 à 4 heures
par rapport à laprise du chélateur.
 En cas de maladiesévère ou très fortement symptomatique(cirrhose, HTP, ictère, pruritintense), il
est recommandé de débuterl’AUDC à faible dose (200-250 mg/j)et d’augmenter de 200-250 mg
toutesles semaines jusqu’à la dose optimalesous surveillance du taux de bilirubine.
 L’AUDC est en principe contre indiqué au cours du 1er trimestre de la grossesse et au cours de
l’allaitement : CI relative.
 L’AUDC a peu d’effets secondaires, Une diarrhée transitoire en début de traitement ( 5%) Des
brûlures épigastriques, et une prise de poids de 1 à 2 kg peuvent être observées.
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d) Surveillance du traitement et l’évaluation de la réponse :

 La réponse thérapeutique à l’AUDC doit être évaluée à l’aide des tests biochimiques hépatiques
mesurés tous les 3 à 6 mois selon la sévérité initiale de la maladie.
 L’amélioration des PAL et de la GGT s’observe dès le premier mois et 90 % de la réponse
biochimique est atteint à 1 an.
 Une réponse biochimique favorable est définie par :
- Une baisse des PAL ˃40% après une année de traitement (critères de Barcelone) ; OU
- BT normal ; PAL ˂ 1.5xN et ASAT ˂ 1.5xN après une année du traitement (Critères de PARIS II) ;
OU
- Un score de risque de MAYO ˂ 4.5 ou PAL ˂ 2xN après 6 mois de traitement (Critères de
MAYOclinic)

e) Résistance à l’acide ursodésoxycholique

 Définition :La résistance à l’AUDC peut être définie par la progression de la CBP vers la cirrhose ou la
phase terminale malgré un traitement bien suivi. Elle se traduit généralement sur le plan
biochimique par une diminution incomplète des paramètres de cholestase.
 En cas de résistance apparente au traitement par AUDC, les situations suivantes doivent être
recherchées :
o Posologie d’AUDC insuffisante ;
o Observance sous-optimale ;
o Syndrome de chevauchement (HAI) ;
o Dysthyroïdie ;
o Maladie cœliaque.
2. L’acide obéticholique(AOC) :
●est un acide biliaire qui agit comme agoniste du récepteur FXR (Farnesoid X receptor) avec des
propriétés cholestatique et anti-fibrosante.
●Uneétude a démontré son efficacité sur la biologie et l’élastomètrie.
●Traitement de 2eme intention, soit en association à l’AUDC en cas d’absence de réponse
biologique, soit en monothérapie en cas d’intolérance.
●Leprincipal effet secondaire est la majoration du prurit, risque diminué en augmentant
progressivement la posologie (5mg/j puis après 06 mois 10 mg/j)
3. Autres traitements spécifiques en cours d’évaluation :
 Les fibrates (fenofibrate, bezafibrate) : en association à l’AUDC ou en monothérapie ont un effet
bénéfique certain sur les tests biochimiques hépatiques mais il n’y a pas pour le moment d’essai
thérapeutique prolongé prouvant leur intérêt sur le long terme
 Le budésonide : corticoïde à forte extraction hépatique, efficace pour améliorer les tests hépatique
et l’histologie(prometteur)
C. La transplantation hépatique :
 La TH a considérablement amélioré le pronostic des formes terminales de la maladie. La survie à 5
ans après TH est de 80 %-85 %.
 Les principaux paramètres permettant de décider au mieux le moment de la transplantation sont la
bilirubinémie et le score de la Mayo Clinic ; Ces marqueurs pronostiques ne sont pas affectés par un
traitement préalable par AUDC
 En pratique, une transplantation hépatique doit être envisagée chez un patient atteint de CBP
lorsqu’il présente au moins un des critères suivants:
1) hyper bilirubinémie progressive > 100 μmol/l (60 mg/l)
2) score de la Mayo Clinic > 7,8;
3) complication(s) d’hépatopathie chronique: ascite, hémorragie digestive par rupture de VO
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Ou gastropathie d’HTP, encéphalopathie hépatique;

4) prurit intense non contrôlé médicalement;
5) ostéoporose sévère;
6) altération significative de la qualité de vie en rapport avec la maladie.
 Le risque de récidive clinique de la maladie est estimé à 20-25 % après 10 ans, Ce risque serait
supérieur en cas de traitement par tacrolimus (vs. ciclosporine)
 Les récidives sur le greffon sont généralement peu sévères et répondent souvent de manière
favorable à la réintroduction de l’AUDC.
 Les cas de retransplantations pour récidive sévère de la maladie sur le greffon sont rares.
D. Traitement des symptômes et des complications :
1. Prurit :Le prurit est présent chez environ 70% des patients atteints de CBP,De nombreux
médicaments ont été proposés dans le traitement du prurit de la cholestase :
 La cholestyramine :c’est le traitement de 1ere intension ;
C’est une résine échangeuse d’ions qui chélate les acides biliaires dans la lumière intestinale et
s’oppose à leur réabsorption iléale.
La posologie efficace est en général comprise entre 4 et 16 g/j.
Le traitement doit être débuté progressivement afin d’éviter l’apparition des effets secondaires
(nausées, constipation ou diarrhée).
 La rifampicine : C’est un antibiotique inducteur enzymatique ;
Les posologies utilisées dans les essais varient de 5 à 10 mg/kg/j, En pratique, de faibles doses (150
mg/j) sont souvent suffisantes.
L’utilisation de la rifampicine expose au risque potentiel de réaction immunoallergique, en
particulier hépatiques. Il est donc recommandé de surveiller régulièrement la biologie hépatique en
début de traitement afin de s’assurer de l’absence d’aggravation de la cholestase.

 Antagonistes opiacés : La naltréxone 

- Elle est administrée par voie orale à la posologie de 25 à 50 mg/j en 1 ou 2 prises. Elle peut
occasionner un syndrome de sevrage aux opiacés
 Autres :
- Le propofol, les antagonistes des récepteurs 5HT3 de la sérotonine(Sertraline), pourraient avoir un
effet bénéfique.
- L’anti histaminique bien que largement utilisé n’ont pas d’efficacité prouvée
- Les plasmaphérèses et les drainages biliaires peuvent être efficaces mais généralement de façon
transitoire.
- La transplantation hépatique est une indication dans les rares cas où le prurit est réfractaire à tout
traitement médical et entraine une altération significative sur la qualité de vie.
2. Fatigue
 Pas de traitement spécifique, PEC multidisciplinaire (psychothérapie de soutien, associations de
malades…)
3. Hypercholestérolémie
L’AUDC induit une diminution de l’ordre de 15 % à 20 % du Cholestérol total et du LDL-cholestérol.
Outre les mesures diététiques, les statines peuvent être prescrites. Elles n’influencent pas les tests
hépatiques de manière significative.
4. Ostéopénie et ostéoporose
Les traitements comprennent l’activité physique, la supplémentation en calcium et vitamine D de telle
manière que le taux sérique de 25-OH-D3 soit supérieur à 30 ng/l, les bisphosphonates et
éventuellement la supplémentassions en estrogènes.
5. Hypertension portale

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De rares patients développent une hypertension pré sinusoïdaleen l’absence de cirrhose. La prise en
charge de l’hypertensionportale n’est pas différente de celle de tous les patients avec une cirrhose.
L’hypertension portale sévère peut être une bonne indication à la transplantation et doit être préférée
au TIPS.

IX. Conclusion :

La CBP est la première cause de cholestase chez l’adulte

Elle résulte de la combinaison de facteurs génétiques et de facteurs d’environnement
Le diagnostic repose sur l’association de tests hépatiques anormaux et la présence d’AC anti M2
(AMA) et de Cholangite destructrice lymphoplasmocytaire à l’histologie
Le traitement médical repose sur l’AUDC en 1ere intention.
La TH est indiquée en cas de défaillance hépatique ou d’altération de la qualité de vie

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