PREMIERE SPECIALITE SVT THEME 3 – CORPS HUMAIN ET SANTE

THEME 3A - Variation génétique et santé

Mr ABDELMALKI

La diversité allélique explique la diversité intraspécifique au sein de l’espèce humaine. Au fil de l’évolution, les
mutations sont la source de nouveaux allèles, qui peuvent être conservés au cours des générations. Ces différences
peuvent avoir des conséquences en matière de santé :
- dysfonctionnement de certains organes (poumons, muscles …) ou cellules (globules rouges)
- prédisposition à certains types de pathologies
- sensibilité différentes aux agents pathogènes.
Le développement de la génomique (étude des génomes) conduit à l’idée d’une médecine personnalisée et ouvre la voie
à la thérapie génique.
 Comment déterminer l’origine génétique d’une maladie ?
 Comment les mutations induisent-elles des défauts à différentes échelles (organismes, cellules, molécules) et
comment limiter leurs effets ?

I- Le déterminisme génétique de certaines maladies

A- Des mutations à l’origine de maladies génétiques

(Voir TP1 La mucoviscidose, un exemple de maladie génétique + p.302 à 305)

 La mucoviscidose touche en France environ un nouveau-né sur 4200. Cette maladie se traduit par une
production surabondante de mucus dans différents organes (bronches, conduits pancréatiques, canaux
déférents etc.).
 L’obstruction des bronches conduit à des difficultés respiratoires et favorise également le développement
d’infections.
 Les enzymes digestives du pancréas ne peuvent plus atteindre l’intestin, d’où des difficultés pour digérer les
graisses.
 les canaux déférents, bouchés par le mucus, provoquent l’infertilité des hommes atteints
 La cause de cette maladie est une altération du gène CFTR, codant pour une protéine du même nom.
 C’est cette absence de protéine CFTR fonctionnelle qui conduit à la production excessive de mucus
anormalement visqueux.

La mucoviscidose, un exemple de maladie exclusivement génétique

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 B- Dépister la maladie pour en limiter les effets

Aujourd’hui, en France, le dépistage néonatal de cinq maladies génétiques permet de mettre en place le plus tôt
possible une prise en charge de la maladie. Il est alors possible de compenser la fonction altérée en proposant des
traitements ou en adaptant le mode de vie. Par exemple, dans le cas de la phénylcétonurie, un régime alimentaire
appauvri en phénylalanine, strictement suivi permet, dans la grande majorité des cas, de mener une vie tout à fait
normale.
Pour la mucoviscidose, Les seules solutions disponibles aujourd’hui consistent à limiter les effets de la maladie
(traitement symptomatique).
On élimine l’excès de mucus bronchique par des exercices de kinésithérapie respiratoire quotidiens et la prise de
médicaments fluidifiants.
Des traitements antibiotiques visent à limiter les infections qui dégradent le poumon avec le temps. Quand la
fonction respiratoire est trop altérée, des séances d’oxygénothérapie deviennent nécessaires. En dernier recours, on
peut procéder à une greffe pulmonaire.

C- La thérapie génique (p.308 – 309)

 De nouvelles stratégies pour vaincre la mucoviscidose

De nouveaux essais sont en cours concernant la mucoviscidose :
- En 2012, un important essai de thérapie génique utilisant un
vecteur synthétique (liposome ) a donné des résultats modestes,
mais encourageants.
- En 2018, un essai de thérapie génique « nouvelle génération. est
annoncé. Il utilise un virus rendu inoffensif mais capable
d'introduire une copie saine du gène CFTR dans les cellules
pulmonaires et pouvant être inhalé de façon répétée.
- Une thérapie innovante (molécule baptisée QR-l0) donne des
résultats prometteurs (essais cliniques sur 70 patients) : cette
molécule, constituée d'une courte séquence d'ARN, vise à
réparer l'ARNm. Elle est administrée par aérosol.

 L’espoir d’une guérison

Les médecins et les chercheurs développent des stratégies de thérapie géniques dont l’efficacité ne cesse de
s’améliorer. L’objectif de ces thérapies est de modifier l’ADN et ou de remplacer les cellules portant la mutation. Par
exemple, des essais thérapeutiques ont permis de traiter la drépanocytose en modifiant des cellules souches de
moelle osseuse. Malgré tout, ces techniques ne fonctionnement pas parfaitement et ne sont pas réalisables sur
toutes les maladies.

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  Une technique prometteuse pourrait être employée de façon très générale : CRISP-Cas9.
C’est un système enzymatique qui corrige l’ADN et pourrait éliminer des mutations.

Retouche génomique par le système CRISPR-Cas 9

Modélisation de la protéine Cas 9 combinée avec son ARN guide

II – Les études épidémiologiques : déterminer les causes d’une maladie multifactorielle

A. Le séquençage du génome humain

Le séquençage du génome humain a permis de repérer

plusieurs millions d’emplacements où la nature d’un
nucléotide varie fréquemment d’un individu à l’autre :
ce sont les SNP (Single nucleotid polymorphism).

L’objectif des études épidémiologiques est

d’identifier des SNP dont un allèle est trouvé plus
fréquemment chez des personnes atteintes d’une
maladie que chez les témoins. Quelques SNP du gène MLH1, impliqués dans certains cancers.

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Les études épidémiologiques permettent alors d’identifier des gènes de prédisposition à diverses maladies (cancers,
diabète …) tels que :
- Glycogène synthase (diabète type 2)
- Transporteur de glucose GLUT (diabète de type 2)
- Protéase Calpaïne 10 : CAPN-10 (diabète de type 2)
- BrCA1 et 2 (cancer du sein)
- p53 (cancer en général)
Les gènes de prédisposition au cancer sont appelés oncogènes

B. Les différents types d’études épidémiologiques

L’épidémiologie se fonde sur des analyses statistiques après recueil de données au cours d’enquêtes. Elle permet de
prédire des facteurs de risque d’une maladie. Néanmoins, l’épidémiologie ne permet pas de dire si les facteurs sont
la cause de la maladie, seulement s’ils sont liés de façon plus ou moins forte à son développement.
- Les études de cohorte sont plus rigoureuses mais elles sont plus longues (suivi pendant de nombreuses années
et commencé avant la survenue de la maladie)…et donc plus coûteuses.
- Les études cas-témoin sont un peu moins fiables mais très utiles pour répondre rapidement à certaines
questions
NB : Les études sont réalisées sur des échantillons de populations, auprès de participants volontaires, et il est très
difficile d’avoir des échantillons représentatifs de la population totale.

Pour information : L'utilisation de cette médecine prédictive soulève des problèmes éthiques importants.
En mai 2013, la star américaine et mère de famille, Angelina Jolie bouleversait le monde entier en adressant une
première tribune au «New York Times», dans laquelle elle évoquait une anomalie génétique héréditaire et donc risquée.

«Ma mère a combattu le cancer pendant presque une décennie et est morte à 56 ans. Elle a survécu
assez longtemps pour connaître le premier de ses petits-enfants et le tenir dans ses bras. Mais mes
autres enfants n'auront jamais la chance de la connaître. Mes enfants m’ont demandé si la même
chose pouvait m'arriver. Je leur ai toujours dit de ne pas s'inquiéter, mais la vérité est que je porte
un gène défectueux, BRCA1 (pour Breast cancer 1, ou cancer du sein n° 1) qui augmente fortement le
risque de développer un cancer du sein et de l'ovaire. Mes médecins ont estimé que j'avais 87% de
risque de développer un cancer du sein et 50% de risque de développer un cancer de l’ovaire. Une fois
que j'ai su que c'était ma réalité, j'ai décidé de prendre les devants et de minimiser les risques
autant que possible. J'ai pris la décision de subir une double mastectomie préventive.»

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 Les études épidémiologiques montrent par ailleurs que l’environnement est également décisif dans le développement
de certaines pathologies, en particulier à cause de :
- L’exposition variable aux mutagènes (alcool, tabac, amiante …)
- Le mode d’alimentation trop riche (gras, sucre, sel …)
- Le mode d’activité (trop sédentaire, pas assez de sport)
- Les pratiques à risque (sexualité, cabine à UV, alcoolisation massive …)
- L’hygiène et l’accès aux soins (vaccination, …)

III- Altération du génome et cancérisation (p.312-315)

Les allèles mutés proviennent de mutations qui se sont produites, à un moment donné, dans les cellules de lignées
germinales. Or nous avons vu également que les mutations pouvaient se produire dans les cellules somatiques.
Certaines d’entre elles conduisent au processus de cancérisation.

Comment les mutations somatiques permettent-elles d’expliquer le processus de cancérisation ?

Le cancer de la cellule saine à la cellule malade : https ://www.youtube.com/watch?v=lg9TdEXvxdY

A- Caractéristiques des cellules cancéreuses

Les cellules cancéreuses se forment à la suite d’une ou plusieurs mutations somatiques. Les cellules cancéreuses vont
alors avoir différentes caractéristiques :
- Immortalité : la cellule n’est plus sensible à l’apoptose
- Transformation : la cellule permet ses caractéristiques et se dédifférencie (perte des cils pour les cellules
pulmonaires)
- Prolifération : la cellule se divise activement, ce qui induit le développement d’un massif cellulaire anarchique : une
tumeur
- Mobilité : après un certain stade, certaines cellules cancéreuses deviennent mobiles : il s’agit des métastases.
B- Les types de cancers
Les cancers sont classés en fonction du type de tissu atteint :
a) Les cancers « solides »
- les carcinomes sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes). Exemples : cancers du sein, des
poumons, de la prostate, de l’intestin, etc.
- les sarcomes sont issus de cellules des tissus conjonctifs de soutien (os, cartilage). Ils sont plus rares
b) Les cancers « liquides »
- les leucémies sont des cancers du sang et de la moelle osseuse.
- les lymphomes sont des cancers du système lymphatique : ganglions, mais aussi rate, foie, thymus (organes lymphoïdes)
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C- Les étapes de la cancérogenèse

La cancérogenèse est l’ensemble de phénomènes transformant une cellule normale en cellule cancéreuse. La formation
d’une tumeur maligne met en jeu un ensemble d’événements qui aboutissent à une prolifération incontrôlée des cellules.
En effet, il y a 6 étapes.

D- Le cancer, une maladie plurifactorielle

Il existe des facteurs de risque environnementaux et génétiques de cancérisation.

a) Origine génétique du cancer

Comme nous l’avons vu précédemment, le point de départ du processus de cancérisation est toujours provoqué par
l’apparition de mutations somatiques qui échappent au système de réparation. Normalement les cellules mutées dont
le fonctionnement est anormal sont éliminées par le système immunitaire, mais si les mutations concernent des gènes
qui les empêchent d’être reconnues comme anormales et qui interviennent dans le contrôle du cycle cellulaire (gènes
suppresseurs de tumeur) alors ces cellules acquièrent la possibilité de se multiplier à l’infini. Elles deviennent
immortelles et elles transmettent ainsi leurs mutations à leurs cellules-filles, ce qui forme un clone cellulaire : une
tumeur.
Des études épidémiologiques ont mis en évidence l’importance de la protéine p53 dans le processus de cancérisation.
Dans les conditions normales, la protéine p53 bloque la division cellulaire ou provoque la mort des cellules anormales,
porteuses de mutations. Or, dans 50 % des cancers chez l’Homme, les malades présentent deux allèles p53 mutés :
les cellules anormales ne sont donc plus éliminées et peuvent se multiplier augmentant ainsi le nombre de mutations et
le risque de cancer.

Les rôles de la protéine p53

(Doc.2C p.313)

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D’autres gènes sont impliqués dans le développement de cancer particulier. Par exemple, BrCA1 et 2 (Doc 1 p314) sont
très fortement associés au cancer du sein (65% de risque contre 10% pour un individu témoin). La mutation sur des
gènes producteurs d’hormones sont également cause de cancer (ex : Gène EGFR surexprimé dans plus de 60% des
cancers du poumon).
Gènes impliqués dans la cancérogenèse

Fonction Exemples
Stimulent la division cellulaire : immortalisants ou transformants ras, Bcl2,
(proto-)oncogènes
normalement inactivés Cancer: activation: hyperexpression C-myc,HER2
gènes suppresseurs de Inhibent la division cellulaire P53, Rb, WT1
tumeurs (ou anti-oncogène) normalement activés Cancer: inactivation: mutation
codent pour un complexe multifonctionnel capable de surveiller Msh2, msh6
gènes de maintien de
l’intégrité du génome (réparent les mutations)
l’intégrité/réparation de l’ADN
normalement activés Cancer: inactivés
NORMALEMENT: division cellulaire régulée, positivement et négativement, par l’expression de nombreux gènes
CANCER: altérations génétiques perturbant l’équilibre entre stimulation et inhibition de la prolifération cellulaire

Ainsi, le patrimoine génétique peut contribuer à un risque plus élevé de cancer : on parle de prédisposition génétique.
b) Origine environnementale (p314 et 315)
Le cancer est favorisé par un certain nombre de facteurs environnementaux dont :
- L’exposition aux agents mutagènes qui favorisent les mutations (UV, rayons X, cigarette, alcool, amiante …)
- Une alimentation trop riche (grasse) ou cuite de façon excessive.
- Une activité trop sédentaire qui favorise la prise de poids mais aussi une mauvaise élimination de déchets produits
par notre organisme.
- L’exposition à certaines hormones (notamment sexuelles) qui favorisent le développement de certaines cellules.
Certains pesticides s’apparentent à des hormones sexuelles.
c) Origine virale des cancers (Doc.4 p.315)
Près de 3% des cancers sont causés par des virus en France. Il s’agit en particulier de :
- L’exposition à des virus papillomavirus (HPV) augmente le risque de cancer du col de l’utérus
- Les virus de l’hépatite B et C favorisent le cancer du foie (dont la dangerosité est forte)
La vaccination contre ces virus évite l’infection et ensuite le risque de cancer.

E- Les traitements contre le cancer

1- L’importance du dépistage
Les dépistages permettent de détecter des tumeurs de petite taille, bien avant la formation de métastases. Cela
permet une action rapide et plus ciblée pour une efficacité et un taux de survie très important.
Le dépistage peut se faire par échographie, radiographie (mammographie) mais également par des analyses sanguines
pour identifier des marqueurs « oncogéniques » comme BCR-ABL (Leucémie), PSA (Prostate), Thyroglobuline
(Thyroïde).
2- Les types de soins en fonction des objectifs
On distingue 3 types de soins selon les objectifs visés :
- Les soins curatifs contribuent à guérir le patient
- Les soins adjuvants sont des traitements qui évitent la récidive
- Les soins palliatifs soulagent les symptômes et la douleur pour prolonger la durée de vie.
3- Les types de soins curatifs
Les soins curatifs ont pour objectif de détruire les cellules cancéreuses selon plusieurs stratégies, parfois utilisées
ensembles :
- La chirurgie vise à éliminer les tumeurs, le plus tôt possible pour être le plus efficace et le moins invasif possible.
- La radiothérapie a pour but de détruire toutes les cellules cancéreuses pour compléter l’action de la chirurgie. Elle
est parfois utilisée plus largement sur l’ensemble de l’organisme mais les effets sont très destructeurs. On cherche
donc à l’utiliser de façon très ciblée.
- La chimiothérapie vise à détruire les cellules cancéreuses disséminées (métastases) en ciblant le fait qu’elles se
divisent plus rapidement que les autres. Ex : le cisplatine forme des liaisons entre les G et A d’un même brin, ce qui
tord l’ADN et perturbe la réplication et la transcription, ce qui tue les cellules.
- L’immunothérapie est une nouvelle voie de soin (2015) qui consiste à stimuler le système immunitaire pour qu’il
détruise spécifiquement les cellules cancéreuses. On envisage également la production d’anticorps particuliers qui
cibleraient les cellules cancéreuses (nanobombes). 7/10
Conclusion

Le processus de cancérisation débute avec la mutation d’une cellule somatique. Ses descendantes subissent à leur
tour des modifications de leur génome. Finalement, certaines peuvent évoluer en cellules cancéreuses. Les mutations à
l’origine des cancers peuvent être spontanées ou provoquées par un facteur mutagène. Certaines infections
virales augmentent également le risque de développer un cancer. Une protection contre les facteurs mutagènes et
contre certains virus limitera l’incidence de ces cancers.

Carte mentale altération du génome et cancérisation https://www.youtube.com/watch?v=dB_sMBrCpy0

IV- Variation génétique bactérienne et résistance aux antibiotiques (Unité 8 p.316-317)

TP2 – La résistance bactérienne aux antibiotiques

Les antibiotiques ont permis de faire considérablement reculer la mortalité associée aux maladies infectieuses
bactériennes au cours du 20e siècle. Hélas, leur utilisation massive et répétée, que ce soit en ville ou à l’hôpital, a
conduit à l’apparition de bactéries résistantes à ces médicaments. Qui plus est, les animaux d’élevage ingèrent au
moins autant d’antibiotiques que les humains ! Résultat : la résistance bactérienne est devenue un phénomène global et
préoccupant. Pour éviter le pire, la communauté internationale, alertée en 2015 par l’OMS, se mobilise.

A- Découverte et mécanismes d’action des antibiotiques

Les antibiotiques sont des molécules qui détruisent ou inactivent spécifiquement les bactéries (mais n’ont pas d’action
sur les virus). Ils sont habituellement produits par les champignons pour leur permettre de lutter contre les bactéries
(qui se développent plus vite qu’eux).

1897 : Ernest Duchesne, étudiant en thèse à Lyon en, met en évidence un effet antagoniste entre champignons et
bactéries lorsqu’ils sont injectés à des cobayes, ceux-ci mourant moins de l’infection bactérienne.
1928 : Sir Alexander Fleming, médecin biologiste à Londres, observe une inhibition de la pousse bactérienne d’une
culture de staphylocoques en présence d’une culture de Penicillium notatum. Il isole la molécule produite par le
champignon et la nomme pénicilline.
1937 : les premiers sulfamides, plus toxiques que la pénicilline, sont également découverts.

Ces deux découvertes médicales majeures marquent le début de la découverte de nombreuses familles d’antibiotiques
soit naturels (produits par des micro-organismes), soit synthétiques (produits chimiquement, sans l’intervention de
micro-organismes), soit semi-synthétiques (antibiotiques naturels modifiés chimiquement afin d’en changer les
propriétés)

Les antibiotiques perturbent des mécanismes essentiels de la vie cellulaire (réplication, transcription, traduction,
synthèse de la paroi…) ce qui limite la croissance bactérienne (effet bactériostatique) ou tue les bactéries (effet
bactéricide). Comme les cibles moléculaires des antibiotiques sont présentes uniquement chez les bactéries
(procaryotes), ces substances n’interfèrent pas avec la vie des cellules eucaryotes et n’ont pas d’effet sur les virus.

Cibles bactériennes et mécanisme de résistance aux antibiotiques : Les principaux sites d’action des antibiotiques sont la paroi
bactérienne, le ribosome, l’ADN bactérien, la membrane cytoplasmique. Les quatre principaux mécanismes de résistance sont
l’imperméabilité, l’inactivation enzymatique, la modification de la cible de l’antibiotique et l’efflux actif.
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B- L’antibiogramme et l’identification des résistances (voir TP)
• Un même antibiotique n'agit pas sur toutes les bactéries. Pour déterminer l'antibiotique le plus efficace contre un
germe donné on réalise un antibiogramme.
• La bactérie est cultivée sur milieu nutritif gélosé dans une boîte de Pétri en présence de disques de buvard
imprégnés d’antibiotiques. Chaque antibiotique diffuse à partir du disque et sa concentration est d’autant plus faible
que l’on s’éloigne du disque. Plus l'auréole d'inhibition est grande plus l'antibiotique est efficace.

Auréole
D’inhibition

C- L’origine de la résistance : https://www.reseau-canope.fr/corpus/video/antibioresistance-le-corps-167.html

1) Antibiorésistance des bactéries

• Lorsque le milieu est favorable, les bactéries se multiplient très rapidement. Cependant, en présence d’antibiotiques,
elles sont soit détruites, soit stoppées dans leur croissance.
• Certaines mutations peuvent modifier leur génotype et faire apparaître, au sein d’une population constituée de
bactéries sensibles aux molécules d’antibiotique, des formes mutantes résistantes.

Les antibiotiques sont des molécules qui ont généralement un effet mortel sur les bactéries en bloquant certaines réactions de leur métabolisme. Par
exemple, la pénicilline (qui fait partie des molécules de la famille des bêta-lactamides) est une substance qui inhibe une enzyme bactérienne, ce qui a
pour conséquence une destruction de sa matrice extracellulaire et son éclatement.
Parallèlement, certaines bactéries fabriquent des bêta-lactamases, capables d’empêcher l’action des béta-lactamines comme la pénicilline. Ainsi,
plusieurs stratégies existent pour limiter l’action des antibiotiques : soit les détruire, soit les empêcher de rentrer dans la bactérie, soit modifier les
molécules sur lesquelles agissent ces antibiotiques.

• La résistance peut aussi s’acquérir suite à un transfert de matériel génétique entre bactéries. Lorsque l’ADN
transféré contient des gènes de résistance aux antibiotiques, les bactéries changent de phénotype ; elles deviennent
antibiorésistantes.

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 Certaines bactéries possèdent même plusieurs gènes
de résistance aux antibiotiques : elles sont qualifiées
de « multirésistantes ». Elles sont redoutées par les
médecins car elles ne sont sensibles qu’à un nombre
très restreint
d’antibiotiques.
On retrouve aujourd’hui très fréquemment ces
bactéries dans les hôpitaux, où la pression de sélection
exercée par l’utilisation des antibiotiques est
importante. D’ailleurs, elles sont souvent impliquées
dans les infections nosocomiales, maladies contractées
par les patients au cours de leur hospitalisation.

2) Antibiotiques et sélection naturelle

• La plupart du temps, les bactéries mutantes résistantes à un antibiotique restent minoritaires. Mais, si on place dans
leur environnement un antibiotique, la plupart des bactéries sensibles sont tuées alors que les formes résistantes
survivent et peuvent ainsi se multiplier en utilisant les ressources nutritives du milieu.
• Depuis leur découverte, les antibiotiques ont été massivement utilisés pour la santé humaine et animale. Ils se
retrouvent présents dans tous les milieux de vie. Plus on utilise les antibiotiques, plus on favorise la multiplication des
souches de bactéries résistantes. Celles-ci possèdent un avantage compétitif par rapport aux souches sensibles.
L’exposition aux antibiotiques exerce donc une sélection naturelle sur les populations bactériennes où la fréquence des
résistantes devient de plus en plus importante.

3) Préserver l’efficacité des antibiotiques

• Les prévisions de l’évolution de l’antibiorésistance sont des plus alarmantes. Des modifications des comportements
sont préconisées afin de limiter son développement et de préserver l’efficacité des antibiotiques.
Prescrire les antibiotiques de façon raisonnée
• Les antibiotiques ne sont pas efficaces sur les infections provoquées par des champignons ou des virus. Il faut donc
limiter leur prescription aux seules maladies bactériennes. Avant de prescrire un antibiotique, il est donc nécessaire
de réaliser un antibiogramme.
Restreindre l’utilisation des antibiotiques dans les élevages
• Au sein de l’Union européenne, les animaux d’élevage sont soignés par des antibiotiques lorsqu’ils sont malades alors
que dans d’autres pays, on leur administre des antibiotiques aussi à titre préventif ou comme facteurs de croissance.
Surveiller et limiter la propagation de l’antibiorésistance
• Afin de mettre en place une politique de santé efficace, l’OMS et les différents pays membres réalisent une
surveillance accrue de l’utilisation des antibiotiques pour la santé humaine et celle des animaux d’élevage. Celle-ci
s’accompagne d’une surveillance des bactéries antibiorésistantes au sein des établissements de santé et des fermes
afin d’optimiser les actions qui visent à préserver l’efficacité des antibiotiques.

Carte mentale résistance aux antibiotiques : https://www.youtube.com/watch?v=ZXG3NM9QgSU

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