Genetica Medicala Franceza PDF

EUSEBIU VLAD GORDUZA
notions de base
de la
génétique
médicale
EDITURA UNIVERSITĂŢII DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE

« GR. T. POPA » IAŞI
IASI 2011
Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României
GORDUZA, EUSEBIU VLAD
Notions de base de la génétique médicale / Eusebiu Vlad Gorduza - Iaşi:
Editura Gr. T. Popa, 2011.
Bibliogr.
ISBN 978-606-544-054-8
575:61
Referenţi ştiinţifici:
Prof. dr. Mircea Covic,

Universitatea de Medicină şi Farmacie « Gr. T. Popa » Iaşi
Prof. dr. Maria Puiu,
Universitatea de Medicină şi Farmacie « Victor Babeş » Timişoara
Editura „Gr. T. Popa”

Universitatea de Medicină şi Farmacie Iaşi
Str. Universităţii nr. 16
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Preface 3
PRÉFACE
Les progresses de la génétique humaine, couronnés par nombreux prix Nobel, ont révolutionnés
la médecine et ont attestés le rôle des facteurs héréditaires dans le déterminisme des maladies
humaines, ce qu’explique le rythme alerte du développement de la génétique médicale.
L’introduction de la génomique et les impératives de l’époque postgénomique ont generés des
changements majeurs en médicine en termes de : transcriptomique, protéomique, métabolomique,
nutrigénomique et pharmacogénomique.
Le développement de la génétique humaine n’a pas resté limité au niveau théorique, étant de
plus en plus appliqué en tous les domaines de la médecine.
Dans les conditions que toutes les maladies humaines ont une composante héréditaire, moins
ou plus importante, les découvertes de la génétique moderne pourront changer le diagnostic, la
prophylaxie et, en perspective, la thérapie des certaines maladies graves.
Ainsi, la médecine de l’avenir sera, indubitable, la médecine moléculaire, chaque maladie
sera abordée individuellement et chaque patient sera traité, en rapport avec son hérédité.
En ce contexte, l’école médicale est obligée d’offrir continuellement, en manière claire,
concise et actualisée, un quantum des notions et informations, raccordé aux problèmes quotidiens de
la pratique clinique.
Ce livre, „ Notions de base de la génétique médicale ” est un instrument utile pour les
étudiantes et les médecines, assurant la compréhension des mecanismes des maladies humaines en
correlations avec les possibilités du diagnostic clinique et paraclinique, les méthodes de prévention
ou du traitement des affections génétiques.
Ce livre essaye de présenter d’une manière logique, claire, synthétique et accessible la
complexité de la génétique médicale et l’auteur espère avoir la joie que cette approche sera utilisée
des plusieurs lecteurs.
Je consacre cette oeuvre pour ceux qui ont contribués a ma formation professionnelle et m’ont
encouragé pendant la découverte des secrets de ce fascinant domaine, qui est la génétique médicale.
Conf. dr. Eusebiu Vlad Gorduza
Iaşi, mai 2011

La consultation génétique 5
I. LA CONSULTATION GÉNÉTIQUE
Le terme de maladie est défini comme un changement dans la structure et /ou la fonction
normale du corps, provoquée par des causes exogènes ou endogènes. Par rapport avec les facteurs
génétiques, les maladies humaines peuvent être classés en trois catégories: des maladies génétiques
(causées principalement par des mutations) des maladies multifactorielles (produites par l’interaction
de facteurs génétiques et ceux de l’environnement) et les maladies écologiques (produites par des
facteurs environnementaux). Cependant, même dans les maladies écologiques est une componente
génétique, parce que la réponse différentielle de l’organisme à l’action de facteurs exogènes (micro-
organismes, nourriture, médicaments, toxiques) ou la réparation les dégâts causés par des facteurs
environnementaux sont soumises à des mécanismes génétiquement déterminés.
Les maladies génétiques sont causées par des mutations (génomiques, chromosomiques ou
géniques) et à peu près le terme de maladies génétiques comprend à la fois les affections
chromosomiques ou monogéniques (produits presque exclusivement par des facteurs génétiques) et les
maladies multifactorielles (dans lequel il y a un déterminisme génétique manifeste par la
prédisposition à la maladie).
La consultation génétique est un acte médicale complexe et spécialisée, effectué par un
spécialiste en génétique médicale, qui vise à établir le diagnostic de la maladie, le degré
d’implication de facteurs génétiques dans la pathogénie de la maladie et, nécessairement, doit être
rempli par donner le conseil génétique au patient et à sa famille.
I.1. LA CLASSIFICATION DES MALADIES GENETIQUES
Selon le type de modifications génétiques, leur emplacement et action - peut être distinguer cinq
catégories de maladies génétiques: chromosomiques, monogéniques, mitochondriales,
multifactorielles et maladies causées par des mutations dans le génome des cellules somatiques.
I.1.1. LES MALADIES CHROMOSOMIQUES
Les maladies chromosomiques sont causées par des mutations chromosomiques ou
génomiques, qui déterminent des anomalies chromosomiques de nombre ou de structure. En fait
dans les maladies chromosomiques, les changements dans la structure de l’ADN peuvent être vu en
microscopie optique (par des techniques classiques ou techniques de cytogénétique moléculaire).
Les études cytogénétiques classiques ont estimé que la fréquence des anomalies
chromosomiques dans les nouveau-nés vivants est d’environ 6 ‰, mais ce valeur a été ajusté à 10 ‰
par les études cytogénétiques moléculaires.
La fréquence des anomalies chromosomiques est beaucoup plus élevé dans les premiers stades
de l’ontogenèse, dans des conditions où 50% des avortements spontanés dans le Ier trimestre ont une
cause chromosomique et 5% des décès néonatals sont produits par une anomalie chromosomique
déséquilibrée.
Les anomalies chromosomiques déséquilibrées (numériques ou structurelles) sont responsables
d’environ 600 syndromes plurimalformatives. Totes les anomalies chromosomiques déséquilibrée ont
des caractéristiques communes: causent une croissance et un développement anormale pré- et
postnatal, induisent un retard mental et des troubles de reproduction et produisent un syndrome
plurimalformative caractéristique pour chaque anomalie chromosomique.
Les anomalies chromosomiques structurelles équilibrées ne changent pas le phénotype du
patient, mais peuvent causer des troubles de la reproduction, qui se manifeste par la stérilité ou
l’infertilité.
6 Notions de base de la génétique médicale
I.1.2. LES MALADIES MONOGÉNIQUES.
Les maladies monogéniques sont causées par la mutation d’un allèle ou une paire de gènes
nucléaire. Les maladies monogéniques sont considérées des maladies mendeléene parce que la
transmission héréditaire de la mutation respect les lois établies par Mendel.
En fonction de la force relative des allèle mutant et normal, respectivement la localisation
chromosomique du gène mutant, les maladies monogéniques sont divisés en: maladies dominantes
autosomiques, dominantes liées au chromosome X, récessives autosomiques et récessives liées au
chromosome X.
La fréquence globale des maladies monogéniques aux nouveau-nés est estimé à environ 3%,
mais cette valeur est probablement sous-estimée, et l’introduction des techniques de génétique
moléculaire permettra des réajustements adéquats.
La plupart de ces maladies sont rares ou très rares. En revanche, le nombre des maladies
monogéniques est grand, d’environ 9000.
Les maladies monogéniques pour lesquelles sont connues le gène mutant, le type de mutation, la
protéine anormale codée par le gène mutant et le mécanisme par lequel il produit des effets pathogènes
primaires, secondaires et tertiaires sont considérés des maladies moléculaires. Ces maladies
représentent environ 40% des maladies monogéniques.
I.1.3. LES MALADIES MITOCHONDRIALES
Les maladies mitochondriales sont des maladies monogéniques causées par des mutations dans
l’ADN mitochondrial. Depuis les mitochondries représentent l’usine énergétique de la cellule, les
maladies mitochondriales ont une sévérité augmenté et sont caractérisés par des distorsions du
processus énergétiques dans les muscles et les nerfs en particulier. Les maladies mitochondriales sont
transmises matrilinéaires, compte tenu du fait que le zygote hérite presque la totalité du cytoplasme et,
implicitement, les mitochondries de la mère par les oeufs. Ainsi, une femme malade aura tous les
enfants touchés, tandis qu’un malade aura tous les enfants en bonne santé. Les maladies
mitochondriales sont rares et leur nombre ne dépasse pas 60.
I.1.4. LES MALADIES MULTIFACTORIELLES
Les maladies multifactorielles sont des maladies causées par des facteurs génétiques interagissent
avec l’environnement. La composante génétique est polygénique, représentée par l’action réduite,
mais qui résume plusieurs paires de gènes qui occupent des locus différents. Les facteurs génétiques
fournissent une prédisposition génétique, ce qui signifie une vulnérabilité particulière à l’action des
nuisances environnementales. La transformation de la prédisposition génétique à la maladie est soumis
à l’action combinée des facteurs génétiques et facteurs environnementaux. L’étude des maladies
multifactorielles révélé la distribution familiale de la maladie, mais sans la possibilité d’identifier un
type particulier de transmission héréditaire.
Les maladies multifactorielles sont des maladies courantes, touchant environ 10% de la
population. Ils peuvent être regroupés en deux grandes catégories. Les anomalies congénitales isolées
et le retard mental isolé peuvent être identifiés chez les enfants et ont une incidence globale de 20-
30‰. Les maladies communes de l’adulte sont des maladies qui affectent chacun plus de 1/1000
individus et leur fréquence globale est de 50 à 70‰.
I.1.5. LES MALADIES PAR MUTATIONS DU GENOME SOMATIQUE
Les mutations du génome somatique sont la conséquence d’un processus de mutation qui a lieu
en continu tout au long de la vie et affecte différents gènes impliqués dans la croissance cellulaire et le
développement. Ainsi, ces mutations ont une nature clonale, sont limités à certains tissus et ne sont pas
transmise à la descendance. Dans certains cas, une mutation particulière est héritée d’un parent,
conduisant à une prédisposition génétique à cette maladie, mais la maladie est conditionnée par
l’accumulation des autres mutations dans differents gènes. Des exemples de telles maladies sont la
plupart des cancers et certaines maladies auto-immunes et les maladies caractérisées par une
dégénérescence et un vieillissement prématuré. Dans l’ensemble, la maladie touche environ un quart
de la population adulte, mais cette valeur pourrait accroire en conditions que l’espérance de vie
augmente continuellement.
I.2. LES CARACTERISTIQUES GENERALES DES MALADIES
GENETIQUES
Dans les maladies humaines, il y a toujours une composante génétique, parfois crucial, parfois
à peine détectable. L’identification de la présence d’une composante héréditaire est essentiel dans le
conseil génétique, mais souvent difficile. La présence de ce composant peut être suggérée par
l’existence de certaines des caractéristiques suivantes: la distribution familiale, la transmission
généalogique, la manifestation congénitale, la concordance de caractère aux jumeaux monozygotes,
l’association avec un marqueur génétique, la présence de protéines anormales, la présence
d’anomalies chromosomiques ou la fréquence différente dans des populations différentes. Toutefois,
aucun de ces critères, pris isolément, n’est pas absolu et n’identifie pas la nature d’un caractère
héréditaire. Cela est possible seulement quand plusieurs caractéristiques sont présentes
simultanément.
I.2.1. LA DISTRIBUTION FAMILIALE
La distribution familiale d’un caractère héréditaire est représenté par la plus grande fréquence
des anomalies dans les membres de la famille par rapport à la population générale.
Ce critère n’est pas absolu, ni suffisante pour établir le caractère héréditaire de la maladie, parce
que parfois, une maladie héréditaire peut se produire de façon sporadique, à la suite de mutations de
novo. En outre, il y a des maladies non-héréditaires que ont une concentration augmenté dans la famille,
telles que le goitre endémique, la tuberculose, l’empoisonnement, etc.
Pour apprécier la répartition familiale d’un caractère est utilisé le test de concentration
familiale, qui est le rapport entre l’incidence de la maladie chez les parents des probandes et
l’incidence de la maladie dans la population générale. Une valeur plus élevée de 2 indique une forte
composante génétique.
I.2.2. LA TRANSMISSION GENEALOGIQUE
La transmission généalogique est caractérisée par l’héritage des parents d’un caractère et sa
transmission à la progéniture.
Ce n’est pas un critère absolu, car ils sont des caractères héréditaires qui ne sont pas transmis à
la descendance - par exemple les dysgénésies gonadiques 45,X (syndrome de Turner) et 47,XXY
(syndrome de Klinefelter) bien que sont des troubles génétiques, ils ne peuvent pas être transmis à la
descendance en raison de la stérilité primaire. Une situation similaire est observée dans des maladies
génétiques qui causent la mort de personnes avant l’âge de la reproduction (par exemple la
myopathie de Duchenne). Cependant, certains caractères non-héréditaires peuvent être transmis
transplacentaire de la mère à l’enfant mimant une transmission généalogique (par exemple, une femme
avec la syphilis va donner naissance à un bébé atteint de syphilis congénitale, parce que le parasite
Treponema pallidum traverse le placenta).
I.2.3. LA MANIFESTATION CONGÉNITALE
La manifestation congénitale caractérisée par la présence d’une maladie à la naissance n’est pas
valable pour toutes les maladies héréditaires, telles que certaines maladies héréditaires ne se
manifestent pas à la naissance (par exemple l’hypodontie ou les anomalies de la reproduction).
D’autre part, pas tous les caractères congénitales sont héréditaire, car il y a des nombreuses
malformations congénitales dues à l’action des facteurs environnementaux sur le foetus - par
exemple la phocomélie 1 induites par le traitement symptomatique des nausées de la grossesse avec
thalidomide.
I.2.4. L’IDENTITÉ DU CARACTÈRE AUX JUMEAUX MONOZYGOTES
Les jumeaux monozygotes sont génétiquement identiques, car ils viennent de la même cellule,
tandis que les faux jumeaux diffèrent génétiquement, étant des frères ordinaires qui ont été
développés simultanément. Ainsi, dans les maladies exclusives génétiques la concordance du
caractère est 100% aux jumeaux monozygotes. Si le caractère est multifactoriel, la corrélation
diminue aux jumeaux monozygotes, mais sa valeur est supérieure à celle observée chez les faux
jumeaux. En comparant concordances aux jumeaux monozygotes et jumeaux fraternels on peut
identifier la valeur de la composante génétique.
I.2.5. L’ASSOCIATION AVEC UN MARQUEUR GENETIQUE
Dans certains cas, les études statistiques ont identifiée une association entre une maladie
génétique et un caractère phénotypique normal considéré comme marqueur génétique. L’association
peut être expliquée par plusieurs mécanismes: les gènes codant pour les deux caractères sont liés,
occupant des locus voisins, l’un des gènes favorise l’apparition des troubles indépendants (par
exemple l’haute fréquence de l’ulcère duodénal chez les personnes avec groupe sanguin 0) ou
certains gènes peuvent avoir des effets multiples (pléiotropiques).
I.2.6. LES CAS ISOLÉS
Dans des nombreuses maladies génétiques, dans des familles différentes il y a un seul cas, dont
la présence peut être expliquée par la présence de mutations de novo.
I.2.7. LA FREQUENCE DIFFERENTE DANS DIFFERENTES
POPULATIONS
La fréquence des différents gènes dans différentes populations est le résultat de la sélection
naturelle, dont l’effet a été la concentration de certains gènes dans une région géographique
particulière. Par exemple, certaines mutations génétiques, telles que celles entraînent le déficience de
glucose-6-phosphate déshydrogénase ou une hémoglobinopathie sont plus fréquents dans les zones
où le paludisme est une maladie endémique, parce que les hétérozygotes pour ces conditions sont à
l’abri de l’action du parasite (Plasmodium falciparum) qui cause la malaria. Étant donné que le
paludisme a été longtemps une maladie incurable, les hétérozygotes pour les maladies mentionnées
ci-dessus ont une espérance de vie supérieure à celle des sujets normaux et leur mariage avec des
individus aussi hétérozygote a également perpétué et augmenté la fréquence de mutation dans la
population.
Une situation similaire existe en ce qui concerne les isolats géographiques, ethniques ou
religieuses, où par les mariages consanguins a été formé un pool de gènes mutants.
1
Focomelie - anomalie congénitale caractérisée par la fixation directement des armes à la ceinture scapulaire et des plantes à la ceinture
pelvienne, les autres segments du membre étant absents
I.3. L’EFFET DES MALADIES GÉNÉTIQUES SUR LA SANTÉ
Les effets des maladies génétiques (chromosomiques, monogéniques, multifactorielles, par
mutations du génome somatique) sur la santé d’une population sont importantes et variés.
Les maladies génétiques sont nombreux, étant connues plus de 14.000 maladies génétiques ou
conditionnés génétiquement. La plupart de ces maladies sont rares ou très rares, mais un certain
nombre de maladies génétiques ont une fréquence élevée de 1:500 - 1:10.000 naissances.
Un autre aspect est la grande diversité des maladies génétiques et l’atteint concomitente des
plusieurs tissus ou organes. Dans ces circonstances, il n’est pas surprenant que la pathologie
génétique est présente dans presque toutes les spécialités médicales.
Les maladies génétiques, pris ensemble, ont une fréquence accrue. Ainsi, on estime qu’environ
5-8% des nourrissons présentent une maladie génétique et que au moins 30-40% des individus
manifestent pendant la vie une maladie génétique ou génétiquement conditionnés. Si l’on ajoute les
troubles de la reproduction (stérilité et des fausses couches) peut être estimé qu’environ la moitié des
des produits de conception sont atteintes par une maladie totalement ou partiellement déterminée
génétique.
Les maladies génétiques sont une cause majeure de morbidité et de mortalité, en particulier
dans les pays civilisés. Ainsi, les maladies génétiques sont responsables d’environ 50% des décès
infantiles et près de la moitié des admissions à l’hôpital pédiatrique.
Les maladies génétiques sont chroniques et ont habituellement une évolution invalidante,
entraînant un handicap physique, psychique ou mixte. Grâce à ces caractéristiques, les troubles
génétiques entraînent l’augmentation des charges de la famille et / ou de la société aux soins pour les
patients handicapés.
Dans la plupart des cas, les maladies génétiques ne sont pas soumis à un traitement spécifique
basée sur le mécanisme pathogène, mais plutôt, dans une large mesure, leur présence peut être évité.
À cette fin, il est nécessaire de mettre en œuvre des programmes nationaux de dépistage et de
diagnostic prénatal, de dépistage néonatal ou de la famille concernée, afin d’assurer la détection
précoce des principales maladies génétiques.
Compte tenu des données ci-dessus, les maladies génétiques sont un véritable problème de
santé publique, car elles ont une fréquence élevée, sont graves et débilitantes, ont une transmission
héréditaires et peuvent être évitées.
I.4. LES OBJECTIFS DE LA CONSULTATION GENETIQUE
La consultation génétique est effectué par le médecin généticien. Son rôle est d’intégrer le
diagnostic initial des autres de spécialistes avec les éléments d’examen clinique, en conjonction avec
les données théoriques liés à de nombreux syndromes du cet domaine et les critères de distinction
entre les entités similaires. La consultation génétique a trois objectifs: le diagnostic de la maladie,
l’estimation des facteurs génétiques impliqués dans la pathogenèse de la maladie et de fournir un
conseil génétique.
Il est impératif que le diagnostic soit exact et complet, en identifiant tous les signes et les
symptômes, et de vérifier tous les systèmes. Pour atteindre ces objectifs sont nécessaires des
collaborations interdisciplinaires avec des autres cliniciens et spécialistes dans l’exploration, mais
le généticien formule finalement le diagnostic.
La détermination de la nature ou de la composante génétique de la maladie, est une activité
spécifique, qui permet la différenciation des maladies en: génétiques ou non-génétiques. Ceci est
réalisé par l’anamnese familiale et les explorations génétiques (analyse cytogénétique et moléculaire).
Le conseil génétique est un instrument médical précis par lequel le patient ou ses parents au
risque recevoir des informations concernant la nature et les conséquences de la maladie, le risque de
récidive et la manière dont les risques peuvent être réduits ou évités.
I.4.1. LES CONDITIONS D’OCTROI ET LES INDICATIONS DE LA
CONSULTATION GENETIQUE
La consultation génétique est généralement accordée dans deux situations: avant le mariage et
postnuptiale. Le conseil génétique prénuptial est exigé lors de future couple est consanguin, l’un des
deux est affecté, dans la famille de future couple il y a des cas de maladie génétique ou
génétiquement conditionnés. Les circonstances de l’octroi de la consultation génétique postnuptiale
sont remplies quand un couple a un enfant atteint d’une maladie génétique, le couple est stérile,
l’histoire reproductive du couple est marquée par des échecs (fausses couches ou des mort-nés) ou le
couple est impatient concernant l’évolution d’une grossesse.
Les principales indications de la consultation génétique sont:
- Des antécédents familiaux positifs. L’existence des personnes touchées dans la famille est
associée à un risque accru de récidive de la maladie. Dans le cas des mariages consanguins le
risque du couple d’avoir un descendant touchés par une maladie récessive est augmenté.
- L’âge maternel avancé (>35 ans) augmente le risque du couple d’avoir un enfant présentant une
trisomie, en particulier la trisomie 21 (syndrome de Down).
- Des troubles de la sexualisation ou de la reproduction (stérilité, fausses couches, morts-nés) -
Plusieurs fois, ces manifestations pathologiques sont générés par des anomalies chromosomiques
déséquilibrées chez un des maries.
- - Anomalies congénitales multiples - sont souvent causées par des anomalies géniques ou
chromosomiques, et le risque de récidive est important.
- - Le retard mental avec ou sans trouble des conduites. La plupart des cas d’arriération mentale
modérée ou grave sont causés par des facteurs génétiques (monogéniques ou chromosomiques),
ce qui implique un risque accru chez les descendants.
- - Les maladies monogéniques - les personnes touchées par une telle maladie ont un risque
important d’avoir une progéniture malade, selon le type de risque de maladie (récessif ou
dominant) et le sexe de la personne malade.
- La maladie multifactorielle - le risque est accru s’il y a des parents de premier degré touchés;
- Diagnostic prénatal – la détection par ultrasons des signes d’alarme ou le triple test est anormal
sont des indications majeure pour la consultation génétique.
I.4.2. LES ETAPES DE LA CONSULTATION GENETIQUE
La consultation génétique se déroule en plusieurs étapes, leur séquence est la suivante:
1. L’enregistrement des données personnelles et des raisons de consultation - à ce stade sont
analysés les documents médicaux;
2. Les antécédents familiaux, materno-fœtales, néonatales et postnatales;
3. L’examen physique – la correlation entre l’histoire personnelle et les résultats d’examen
physique permet l’établissement d’hypothèses de diagnostic;
4. Les examens de laboratoire, y compris génétiques;
5. Analyse et synthèse des données cliniques et de laboratoire ce qui fournissent le diagnostic
positif et différentiel;
6. L’évaluation du pronostic, des possibilités de récupération et du risque génétiques;
7. La communication verbale et écrite des résultats - doit être individualisée en vérifiant si les gens
ont compris l’interprétation des données de la génétique médicale et le montant du risque de
récidive; les résultats de la communication du conseil génétique est à la fois envoyé par écrit au
médecin qui a demandé le consultation génétique et au patient et à sa famille.
8. Le suivi de la progression de la maladie chez les patients diagnostiqués.
I.4.2.1. LES ANTECEDENTS FAMILIAUX
L’histoire de la famille est présentée différemment si le patient est un enfant ou un adulte. Pour
les petits enfants l’anamnese familiale se concentre sur les antécédents médicaux de la mère et du
fœtus, les soins néonatals et postnatals, tandis que chez adultes sont concernés le développement
pubertaire, l’histoire de reproduction et l’histoire de la maladie elle-même.
Faire une histoire de cas appropriée implique: une bonne expérience clinique, la connaissance
du développement fœtal et postnatal normal, les compétences de communication, tout en offrant une
efficacité suffisante pour recueillir toutes les données essentielles de l’histoire de la maladie.
Les antécédents familiaux sont fondées sur des données fournies par le patient ou les autres
membres de sa famille, en se concentrant sur la famille jusqu’au troisième degré. Les documents
médicaux attestant les renseignements fournis par le patient et l’examen direct des membres de la
famille sont utils. L’important est aussi l’examen de photos de famille qui peuvent indiquer
l’existence de traits familiales ou la présence des autres personnes touchées.
Dans l’histoire de la famille devraient être enregistrées à la suite: l’âge à la conception,
l’origine ethnique et religieuse, décès dans la famille (données sur l’âge, résultats de la autopsie) des
troubles de la reproduction, la présence d’autres personnes dans la famille touchés par la même
maladie ou des différentes maladies (les maladies sont des entités différentes, mais peuvent être des
manifestations variable des mêmes gènes mutants) et les caractères morphologiques de la famille.
Sur la base l’histoire de la famille est construit l’arbre généalogique. C’est une présentation
schématique des personnes d’une même famille et les relations de parenté entre eux, en utilisant une
série de symboles conventionnels, disponible à travers le monde et ont été normalisés à des
conférences internationales en génétique. Les symboles utilisés pour le dessin de l’arbre
généalogique sont présentés dans la figure I.1.
En comparaison avec les résultats, l’anamnese familiale peut être:
- Positive - quand il y a d’autres cas de maladie dans la famille;
- Négative, mais significative (par exemple consanguinité parentale);
- Faux négatifs - des données insuffisantes, des mutations de novo, expressivité variable;
- Réel négatif.
Les antécédents médicaux materno-foetales fournissent des renseignements sur les stades de
développement du produit de la conception prénatale et postnatale.
L’anamnèse conceptionnelle se réfère à: l’histoire de la reproduction (les méthodes du contrôle
des naissances, des traitements de l’infertilité, le développement des autres grossesses), l’âge des
parents au moment de la conception (est connu que l’âge maternel avancé (plus de 35 ans)
détermine un risque pour anomalies chromosomiques numériques et l’âge paternel avancé (plus de
50-55 ans) augmente le rique pour les mutations du gène) les maladies chroniques (comme le
diabète sucré ou l’épilepsie 2 peuvent avoir des effets néfastes sur le développement fœtal), Les
mauvaises habitudes de la mère (alcool, drogues, tabagisme) et les groupes sanguins ABO et Rh (les
incompatibilités foeto-maternelles).
Les principaux éléments anamnestique sur l’évolution de la grossesse sont: date de la dernière
menstruation, l’exposition à des agents tératogènes au premier trimestre de la grossesse (l’alcool et
l’hyperthermie prolongée peuvent causer des malformations congénitales), les premiers mouvements
2
L’hyperglycémie est tératogène et nécessite une surveillance du diabète tandis que les anticonvulsivants peuvent être tératogènes
et il est recommandé d’éviter leurs utilisation ou l’utilisation des préparations moins nocives;
du fœtus (normalement se produire à 4-5 mois, diminution des mouvements se produisent dans les
maladies du cerveau, neuromusculaires ou lorsque l’espace intra-utérine est limité), la quantité de
liquide amniotique (l’oligohydramnios - l’insuffisance de liquide amniotique - est associée à des
malformations rénales et le polyhydramnios - excès de liquide amniotique - peut être causer par une
atrésie de l’œsophage), l’échographie fœtale (détermine la taille et la morphologie du foetus, l’aspect
du placenta et du cordon ombilical, la quantité de liquide amniotique), l’application des méthodes de
diagnostic prénatal et leurs résultats 3.
Personne de sexe masculin en bonne santé Personne de sexe masculin touchée
Personne de sexe feminine en bonne santé Personne de sexe feminine touchée

Les individus sains de sexe inconnu Les individus touchés de sexe inconnu
3 4 personnes en bonne santé appartenant à la même fratrie 4
G G G la grossesse avec foetus masculin, féminin ou avec sexe inconnue
Avortement spontané avec foetus en bonne santé, respectiv touché
L’interruption de la grossesse avec foetus en bonne santé, respectiv touché

Enfant adopté Hétérozygotes
Proband Consultant
P P
Les jumeaux monozygotes Les faux jumeaux
? ? Des jumeaux avec zygotie inconnue
Patient décédé en raison des causes non-génétique
Patient décédé en raison des causes génétique
Mariage Le mariage consanguin
Relations consensuelles Le mariage rompu

La ligne de la fratrie
Couple stérile
S
Figure I.1. Les symboles pour l’élaboration de l’arbre généalogique

Pour obtenir un diagnostic correct doivent être recueillies les dates concernant l’histoire de la
naissance: l’âge gestationnel (est important d’évaluer avec précision le développement
anthropométrique du fœtus), durée du travail (le travail prolongé peut causer une détresse fœtale,
avec l’apparition ultérieure des phénomènes neurologiques et retard mental), la présentation (les
présentations dystociques - pelvienne, transversale - peuvent causer une détresse fœtale lorsque la
naissance est naturel), les anomalies du cordon ombilical ou du placenta (peuvent être associées à
un retard de croissance intra-utérine par une détresse fœtale chronique), les données
3
L’exposition quotidienne à l’alcool produit le syndrome d’alcoolisme foetal, caractérisé par un retard mental, hyperactivité, retard
de la languauge, microcéphalie, microphtalmie;
4
Fratrie – tous les enfants d’un couple parental
morphométriques (taille, poids, le périmètre de la tête et de la poitrine) sont indispensables pour
suivre la dynamique du développement.
Anamnèse néonatale fournit des données sur les paramètres d’enfant dans le premier mois de
vie, une période d’une importance particulière pour le développement ultérieur. Les paramètres
suivis sont: le score d’APGAR (score d’évaluation clinique du nouveau-né, qui consiste à estimer: la
fréquence cardiaque, les mouvements respiratoires, la couleur de la peau, le tonus musculaire et la
réactivité aux stimuli – les valeurs réduites suggèrent une détresse fœtale), la perméabilité de
l’œsophage et de l’anus (identifiés en mettant en évidence le méconium), le type de l’ictère néonatal
(l’apparition, l’intensité, la durée et le traitement), l’existence des convulsions peut indiquer une
hypoglycémie ou une hypocalcémie, les vomissements et régurgitations peuvent attirer l’attention
sur une fente velo-palatine ou une sténose pylorique hypertrophique.
L’anamnèse postnatale fournit des données sur le développement individuel, en particulier en
ce concerne les premières années de la vie. Les principales données anamnestiques à analyser sont:
le développement psychomoteur (soulignent les acquisitions majeures - un enfant normal tient sa tête à
3 mois, à 6 mois s’assoit seul, il marche et il parle à environ 1 année; la régression des cettes aptitudes
indique une maladie métabolique ou néurodégénérative), la croissance de la taille, du poids et du
périmètre crânien (est évaluée par rapport aux courbes de la croissance de la population), l’éruption
des dents (généralement les incisives centrales inférieures éclatent à 6 mois, les incisives supérieures
laterales à 8 mois et les incisives supérieures centrales à 9 mois, etc), le développement pubertaire
(doit être analysé différemment selon le sexe du patient; chez filles doit noter l’âge de la ménarche,
l’apparition de développement de la glande mammaire, la régularité menstruelle, le calendrier de la
pilosité sexuelle ; chez les garçons ont relevé la présence de la pilosité sexuelle, le changement de
voix et le moment des premières pollutions nocturnes etc.).
I.4.2.2. L’EXAMEN CLINIQUE
L’examen clinique nécessite que le patient est détendue et coopérative, et que l’éclairage et la
température sont optimales. Il impose: l’appréciation générale (taille, périmètre crânien, la taille des
segments, le développement moteur et mental des acquisitions, les changements de la puberté),
l’évaluation méthodique et approfondie de tous les appareils et systèmes et un examen détaillé des
signes mineurs évocateur pour certaines maladies ou syndromes;
La réévaluation du patient est exigé en vertu d’un premier examen incomplet ou de
l’incertitude du diagnostic initial.
L’objectivité des données se fait par mesure générale du patient et par la photographie. Enfin,
les données sont enregistrées avec précision, en utilisant la terminologie appropriée et une
description complète.
Sur la base d’examen clinique est établi une suposition de diagnostic, qui doit être validé par
les résultats des analyses de laboratoire.
I.4.2.3. EXAMENS PARACLINIQUES
Pour une exploration complète du patient sont nécessaires à la suite:
- Consultation d’autres spécialistes (cardiologues, neurologistes, endocrinologues,
ophtalmologues, psychologues, etc) qui peuvent apprécier les anomalies dans leur domaine.
- Imagerie: X-ray pour les modifications de l’os, l’aspect échographique des viscères, CT, IRM ou
un scanner pour évaluer les malformations du cerveau, etc;
- Examens biochimiques/ hormonales dans les troubles métaboliques ou endocriniens;
- Les tests sérologiques sont utiles dans le diagnostic des embryopathies;
- Les tests génétiques cytogénétique (l’analyse chromosomique pré- ou postnatale par marquage
ou FISH) et moléculaires (l’identification de la mutation ou de la protéine anormale) confirment
l’étiologie génétique de la maladie.
I.4.2.4. L’ANALYSE ET LA SYNTHESE DES DONNEES
Le diagnostic des maladies génétiques et des syndromes plurimalformatives est souvent
difficile, les principaux problèmes de diagnostic étant causés par l’âge des patients et l’existence des
maladies avec une expressivité variable. L’établissement d’un diagnostic correct et complète des
maladies génétiques est essentiel, car il reste tout au long de la vie. Après le diagnostic est necessaire
un programme de suivi obligatoire pour la détection précoce de complications chez le patient et
l’adaptation du traitement. Dans la plupart des cas, le diagnostic n’est pas une urgence, mais les
parents sont anxieux et est donc utile d’établir un diagnostic préliminaire, indiquant les anomalies
identifiées.
Pour l’élaboration d’un diagnostic positif de maladies génétiques sont effectuées les opérations
suivantes: on se souvient et se sortes les données provenant de sources diverses, afin de déterminer
les éléments présents et absents (certains et probables) sont identifiés les systèmes concernés, sont
établis des clés, des algorithmes et des scores de diagnostic, et enfin se faire un documentaire
complet sur la base des données contenues dans les divers traités de la génétique médicale, des
programmes de diagnostic stockées dans les programmes informatiques de diagnostic (POSSUM,
Oxford Medical Databases) ou ceux fournis par les différents sites Internet.
Lorsque le diagnostic spécifique est impossible, l’évolution du patient est suivi pour mettre en
évidence de nouveaux éléments de diagnostic pour la maladie. Une attention particulière devrait être
accordée à des erreurs de diagnostic causés par une mauvaise technique ou une connaissance
incomplète des données du domaine.
Les maladies chromosomiques 15
II. LES MALADIES CHROMOSOMIQUES

Les maladies chromosomiques sont des maladies causées par des mutations génomiques
(nombre anormal de chromosomes) ou chromosomiques (anomalies de la structure normale des
chromosomes). Étant donné que ces mutations entraînent des changements importants dans le
matériel génétique, ils sont responsables de l’émergence de maladies humaines graves.
Les maladies chromosomiques représente une composante importante de la pathologie
génétique humaine, tant en raison de la fréquence globale, et surtout par les conséquences
phénotypiques et reproductives. Jusqu’à présent, ont été identifiés plus de 600 syndromes
chromosomiques. Les anomalies chromosomiques affectant environ: 0,7% des nouveau-nés, 2% des
grossesses des femmes de plus de 35 ans à la conception et l’on trouvent dans plus de 50% des
avortements spontanés du premier trimestre.
Les anomalies déséquilibrées déterminent des phénotypes anormaux, le plus souvent fatale,
de sorte que la progéniture affectés est supprimé généralement par une fausse couche. En raison de
cette particularité seulement 1/250 des nouveau-nés vivants ont trisomies ou monosomies, complètes
ou partielles, responsables pour les anomalies phénotypiques caractéristiques spécifiques aux
syndromes chromosomiques.
Quel que soit le chromosome affecté, toutes les anomalies chromosomiques déséquilibrées
viables ont des traits communs:
- des troubles de croissance et de développement pré- et postnatal;
- un retard psycho-moteur;
- des troubles de la reproduction, manifestés par stérilité ou infertilité (avortements répétés ou la
naissance des enfants vivants ou morts avec des anomalies congénitales);
- un syndrome plurimalformatif spécifique pour chaque anomalie.
Les conséquences des anomalies chromosomiques déséquilibrées numériques et structurales
dépendent de: type de défaut, la quantité de matière active génétique sur le chromosome impliqué, la
taille du déséquilibre, le type de chromosome affecté (autosom ou gonosom) et le nombre de cellules
affectées. La polyploïdie produit un changement important dans la quantité de matériel génétique et
est incompatible avec la vie dans l’espèce humaine. Les monosomies complètes, sauf dans certaines
circonstances la monosomie X, sont mortelles pour les humains, conduisant à une fausse couche. Les
trisomies completes des grands chromosomes et/ou actifs génétiquement sont incompatibles avec la
survie. Certains trisomies pour les chromosomes pauvres en matière active génétique (21, 13, 18, 8)
permettent de maintenir la grossesse, mais l’enfant sera plurimalformat. Les monosomies et les
trisomies partielles sont moins sévères que les anomalies complète, mais la survie dépend de la
quantité de matériel génétiquement modifié. Les anomalies autosomiques sont plus sévères que
celles des gonosomes. Les anomalies en mosaïque sont moins sévères que les anomalies homogènes,
mais quand le nombre des cellules anormales est grand, le mosaïque provoque un phénotype
anormal.
Les maladies chromosomiques causées par des anomalies autosomiques déséquilibrées sont
nombreuses, mais il n’y a que trois anomalies complètes et homogènes compatible avec la survie: la
trisomie 21 (syndrome de Down), la trisomie 18 (syndrome d’Edwards) et la trisomie 13 (syndrome
de Patau). D’autres trisomies autosomiques (8, 9, 22) sont rares et la survie du produit de conception
est possible lorsque l’anomalie est en mosaïque. Les anomalies structurelles déséquilibrées
produisent trisomies ou monosomies partielles. Les maladies les plus courantes sont: le syndrome
velo-cardio-facial (délétion 22q11) le syndrome de Wolf-Hirschhorn (délétion 4p) et le syndrome
« cri du chat » (délétion 5p).
Les maladies chromosomiques causées par des anomalies des chromosomes sexuels sont moins
graves que celles causées par des anomalies autosomiques et généralement associée à un taux
normal de survie et d’une intelligence normale ou presque normale. Toutefois, en raison
d’intervention des chromosomes sexuels dans la formation et le fonctionnement des organes
génitaux les anomalies gonosomales déterminent l’infertilité ou au moins hypofertilité. Les
principaux maladies gonosomales sont: le syndrome de Turner (monosomie X), le syndrome de
Klinefelter (trisomie XXY) le syndrome triplo X (trisomie X) le syndrome double Y (trisomie XYY).
L’incidence de divers types d’anomalies chromosomiques et leur implication en pathologie
humaine sont présentés dans le tableau II.1. et II.2.
Tableau II.1. L’incidence des anomalies chromosomiques dans des différents stades
ontogéniques et états pathologiques
Stade ontogénétique/ maladie L’incidence des anomalies chromosomiques
1. l’avortement occulte inconnue, probablement 33-67%
2. l’avortement ou la mort in utero 30% (global)
50% - avortements spontanés dans les semaines 8-11;
5% - nouveau-nés morts
3. la mortalité périnatale 5-7%
4. malformations congenitales structurelles 4-8%
5. anomalies congénitales du cœur 13%
6. syndromes plurimalformatives 5,5%
7. arriération mentale (sauf le syndrome du X fragile) 3-10%
8. autres trouble neuro-psychiatriques 1-3%
9. syndrome du X fragile 0,4%
10. criminalité ~ 1%
11. l’infertilité masculine 2%
12. azoospermie 15%
13. défauts dans la différenciation sexuelle masculine ~25%
14. hermaphrodism vrai 25%
15. déficits dans le développement pubertaire des 27%
femmes
16. insuffisance ovarienne primaire 65%
17. avortements récurrents 2-5%
Tableau X.2. L’incidence des anomalies chromosomiques chez nouveau-nés
Trisomie autosomique 13 – syndrome de Patau 0,08‰ Global 1,4‰
18 – syndrome d’Edward 0,15‰
21 – syndrome de Down 1,2‰
Triploidie 0,02‰
Aneuploïdies gonosomiques chez 47,XXY – syndrome de Klinefelter 1‰ Global 2,75‰
garçons 47,XYY – syndrome double Y 1‰
autre 0,74‰
Aneuploïdies gonosomiques chez filles monosomie X – syndrome de Turner 0,3‰ Global 1,8‰
47,XXX – syndrome triplo X 1,1‰
autre 0,37‰
Anomalies chromosomiques structurelles déséquilibrées 0,7‰
Anomalies chromosomiques déséquilibrées (numériques et structurelles) 4‰ (1/250)
Anomalies chromosomiques Translocations réciproques 2,5‰ Global 4,3‰
structurelles équilibrées Translocations Robertsoniene 1‰
Inversions 0,8‰
Total 8,3‰ (1/120)
II.1. MALADIES PAR ANEUPLOÏDIES AUTOSOMIQUES
COMPLETES
II.1.1. LE SYNDROME DE DOWN
Contexte. Le syndrome de Down est le résultat phénotypique de la trisomie 21. Il a été décrite par
John Langdon Down en 1866, et le substrat génétique de la maladie a été élucidé Lejeune, qui a
associé le syndrome de Down à la présence de trois chromosomes 21. L’incidence est estimée à
1:650 naissances vivantes (1,5 ‰) et il est plus fréquente chez les enfants de sexe masculin, sexe
ratio étant de 3 garçons à 2 filles.
Génétique. Les facteurs étiologiques causant la trisomie 21 ne sont pas connus, mais il existe des
5
nombreuses données incriminantes: l’âge maternel avancé à la conception pour les trisomies libres
et la présence chez un des parents d’une translocation équilibrée robertsonienne impliquant un
chromosome 21 pour la trisomie 21 par translocation.
Mécanisme pathogène. La présence supplémentaire d’un chromosome 21 provoque une anomalie
de dosage génique, ce qui induit des changements pathogène dans la plupart des organes, ce qui
explique les anomalies de la croissance et du développement.
Diagnostic. Les symptômes cliniques varient en fonction de l’âge auquel le patient est examiné.
Chez nouveau-né, la trisomie 21 doit être suspectée en présence des signes cliniques suivants: poids
et longueur petits, hypotonie musculaire, dysmorphie faciale - fentes palpébrales oblique en haut en
dehors, petit nez avec narines en antéversion, protrusion linguale (due à petite bouche) cou court
avec excès de peau sur la nuque, les mains courtes et larges avec brachydactilie, clinodactilie du
doigt V, pli palmaire transverse unique (pli simien) et des malformations viscérales (atrésie
duodénale, imperforation anale, malformations cardiaques).
Chez les nourrissons et petits enfants le phénotype du syndrome de Down est caractérisé l’hauteur et le
poids au dessous de la moyenne, l’hypotonie musculaire, hyporéflexie nerveuse, hyperlaxité
ligamentaire, brachycephalism, anomalies des membres et malformations viscérales. La dysmorphie
faciale est caractérisé par fentes palpébrales oblique en haut en dehors, l’iris tacheté (spots
Brushfield) epicantus (pli de peau recouvrant l’angle interne de l’œil) nez épaté, hypoplasie de la
partie médiane du visage, protrusion linguale (figure II.1).
Figure II.1. Phénotype du syndrome de Down chez les enfants
5
Cette association est expliqué par l’augmentation de la fréquence de la nondisjuncţion méiotique des ovogonies chez les femmes
plus âgées
Au niveau des membres se trouvent la brachydactilie, la clinodactilie du doigt V, dermatoglyphes
anormaux (pli simien, plus des boucles cubitales, triradius axial en position distale) l’espace
interdigital I large aux pieds. Les malformations cardiaques sont avec de shunt de droit à gauche
(défauts septaux auriculo-ventriculaire) qui produisent de cyanose. Aucun de ces signes n’est pas
pathognomonique, mais en combinaison avec d’autres signes soutiennent le diagnostic. Chez
nourrissons le diagnostic clinique du syndrome de Down est certifié par la présence d’au moins six
des signes du tableau II.3.
Tableau II.3. Les signes cardinaux du syndrome de Down diagnostiqué au cours de la période
néonatale et infantile
Signes Fréquence (%)
Réflexe Moro réduite 85
Hypotonie musculaire 80
Aplatie du profil facial 90
Fentes palpébrales oblique en haut en dehors 80
Les oreilles sont petites, rondes, implantées en bas 60
L’excès de peau sur le cou 80
Pli simien 45
Hyperlaxité ligamentaire 80
Les modifications morphologiques du bassin aux radiographies 70
L’hypoplasie de la phalange moyenne de l’oreille 60
Chez adultes les signes cliniques sont: un retard mental sévère, l’hypostature, l’obésité, des fentes
palpébrales mongoloïdes, des spots Brushfield (taches brunes situées sur l’iris) et les lèvres épaisses,
la langue à plis, brachycephalism, microtie, cou court (figure II.2.).
Figure II.2. Le phénotype du syndrome de Down chez les adultes

Dans le syndrome de Down le taux de croissance est réduite, ce qui induit l’hypostature, caractérisée
par la présence d’un écart de moins de -2 ET par rapport à la moyenne de l’âge, avec une taille finale
de 140-160 cm.
La trisomie 21 entraîne un retard mental sévère et des troubles du langage. Le quotient intellectuel
(QI) des personnes touchées est entre 20 et 85. Après 30-35 ans il y a une diminution marquée de la
fonction cognitive semblable à celle de la maladie d’Alzheimer.
Les patients atteints du syndrome de Down ont des troubles sensoriels, en particulier auditifs et
visuelles. La réduction bilatérale de l’acuité auditive jusqu’à la surdité affecte 50-75% des patients.
Les anomalies oculaires sont divisés en deux catégories: mineures (epicantus, fentes monogoloïdes
et taches Brushfield) et majeurs (cataracte congénitale ou strabisme).
L’analyse cytogénétique est essentiel pour le diagnostic étiologique et peut révéler l’un des
caryotypes suivants:
• trisomie 21 libre et homogène (47,XX,+21 ou 47,XY,+21) présente dans 92% des patients ; le
chromosome supplémentaire est d’origine maternelle dans 80% des cas (figure II.3.);
• translocation Robertsonienne déséquilibrée entre les chromosomes 21 (figure II.4.) [46,XY,-
21,rob(21q21q)] ou entre les chromosomes non-homologues, par exemple entre les
chromosomes 14 et 21 (figure II.5.) [46,XX,-14,rob(14q21q)]; ce type d’anomalie peut être
observée dans 5% des cas;
• mozaïque chromosomique de type 47/46 (47,XY,+21/46,XY) identifié à 3% des patients ;
• trisomie 21 partielle <0,1%.
Figure II.3. Trisomie 21 libre et homogène
Figure II.4. Trisomie 21 par translocation Robertsonienne entre les chromosomes 21

Figure II.5. Trisomie 21 par translocation Robertsonienne entre les chromosomes 14 et 21

Traitement. Dans le syndrome de Down il n’y a pas de traitement spécifique. Le traitement est axé
spécifiquement sur la correction ciblée de certains problèmes. Par exemple, la correction des
malformations cardiaques congénitales nécessitent souvent une intervention chirurgicale et la
correction des défauts de la parole impose une intervention logopédique.
Pronostic. Dans le syndrome de Down, le pronostic vital est réservé. Parmi les patients atteints du
syndrome de Down de 25 à 30% meurent dans la première année, 50% dans les premières 5 année et
seulement 2-6% survivent plus de 50 ans. Les mâles sont stériles, tandis que les femmes peuvent
parfois être fertile. Les causes de décès sont les malformations cardiaques, les infections
respiratoires et les leucémies aiguës, en particulier la leucémie lymphoblastique.
Prévention. Le syndrome de Down peut être diagnostiqué avant la naissance utilisant le triple test
(détermination d’α-foetoprotéine [faible valeur], de la gonadotrophine chorionique humaine [élevée]
et d’estriol non conjugué [faible valeur] dans le sang maternel) et /ou l’échographie foetale (œdème
nucal dans le premier mois de la grossesse et le raccourcissement du fémur dans la seconde moitié
de la grossesse). La confirmation du diagnostic nécessite examen cytogénétique des amniocites ou
des villosités choriales. Le risque de récidive du syndrome de Down est dépendant du type de la
trisomie 21: négligeable (<0,1%) dans la trisomie en mosaïque, réduit dans la trisomie libre
homogène 21 (environ 1%) modéré dans la trisomie 21 par translocation Robertsonienne entre les
chromosomes non-homologues (10%) et total dans la trisomie 21 par translocation Robertsonienne
entre les chromosomes 21 (100%) 6.
II.1.2. LE SYNDROME D’EDWARDS
Contexte. Le phénotype du syndrome d’Edwards est le résultat de la trisomie 18. Il a une incidence
d’environ 1/5000-8000 naissances, affectant principalement les nouveau-nés des sexe feminine.
Génétique. La plupart des cas sont dus à des trisomies 18 complètes libres homogènes ou en
mosaïque. Rarement, le phénotype peut être la conséquence d’une trisomie 18 partielle.
Diagnostic. Le phénotype est caractérisé par: dolichocéphalie avec l’occiput proéminent,
dysmorphie faciale avec le front fuyant, microretrognathie, implantation basse des oreilles avec une
hypoplasie de la partie antérieure (oreilles de faune) sternum court, les mains avec doigts repliés,
l’hypoplasie des ongles, dermatoglyphes anormaux, déformation arrière de calcanéum qui donne
6
voir le chapitre Conseil génétique
l’apparence de «piolet» (figure II.6.). Il ya fréquemment des malformations cardiaques, cérébrales
ou des hernies. Dans les rares cas qui survivent à la période néonatale est observée un retard mental
sévère et des graves déficiences neurosensoriels (surdité, cécité).
Figure II.6. Phénotype de la trisomie 18

Le caryotype certifie le diagnostic, habituellement étant trouvée une mosaïque 46,XX (XY)/47,XX
(XY),+18. Il est rarement identifié une trisomie homogène - 47,XX (XY),+18 (figure II.7).
Figure II.7. Caryotype 47,XX,+18

Traitement. Il n’y a pas de traitement spécifique. Il est utile de traité chirurgicallement les
anomalies cardiaques congénitales.
Pronostic. L’espérance de vie est très faible, 71% des enfants meurent dans les 6 premiers mois de la
vie, et le reste dans la première année. Rarement les patients survivent au-delà de 1 an, mais présentent
un retard mental profond.
Prévention. Les couples qui ont un enfant présentant une trisomie 18 ont un risque d’environ 1%
d’avoir un autre enfant atteint, il est donc utile d’appliquer une méthode de diagnostic prénatal pour
les grossesses ultérieures.
II.1.3. LE SYNDROME DE PATAU
Contexte. Le syndrome de Patau est causée par la trisomie 13 et a une incidence à naissance de
1/5000-10000 nouveau-nées.
Génétique. Dans la plupart des cas, est présente une trisomie 13 complète, habituellement dans la
mosaïque. Dans certains cas, il peut être dépistée une trisomie 13 par translocation Robertsonienne
entre le chromosome 13 et un autre chromosome acrocentrique.
Diagnostic. Les patients ont un syndrome malformatif caractérisé par: holoprosencephaly, défaut du
scalp, polydactylie, des ongles étroites et convexes (figure II.8.). L’holoprosencephaly est provoqué
par un manque du forebrain de l'embryon de se diviser pour former les structures bilatéral (une seule
hémisphère cérébrale, l’agénésie du corps calleux, ventricule cérébral unique), causant déserte dans
le développement du visage (microphtalmie/ anophtalmie, cyclopie, trompe ou hypotélorisme, fente
velo-palatine médiane et incisive centrale supérieure unique).
a b
Figure II.8. Phénotype de trisomie 13
a – dysmorphie faciale; b - hexadactilie
Le caryotype peut révéler: une trisomie 13 homogène, libre - 47,XX,+13 ou 47,XY,+13 (75%) ou
une trisomie 13 par translocation robertsonienne déséquilibrée – 46,XX(XY),-14,rob(13,14) ou
46,XX(XY),-13,rob(13,13). (figura II.9.)
Traitement. Il n’y a pas de traitement spécifique.
Pronostic. L’espérance de vie varie de quelques jours à plusieurs mois. Les patients dépassent
rarement un an, mais l’évolution est marqué par un retard mental profond.
Prévention. Pour les couples qui ont un enfant avec le syndrome de Patau par trisomie 13 complète,
le risque de récidive est inférieur à 1%. Toutefois, si l’enfant a une translocation Robertsonienne
héritée entre le chromosome 13 et un chromosome non-homologue, le risque de couple est d’environ
10%. Si la translocation héritée est entre deux chromosomes 13, le risque est de 100%.
L’accomplissement du diagnostic prénatal pour les grossesses ultérieures est indiqué, quel que soit le
risque de couple.
Figure II.9. Caryotype 47,XX,+13

II.2. DES MALADIES PAR ANEUPLOÏDIES AUTOSOMIQUES
PARTIELLES
II.2.1. LE SYNDROME DE WOLF-HIRSCHHORN
Contexte. Le syndrome de Wolf-Hirschhorn, causée par la monosomie 4p-, est une anomalie rare
avec une incidence d’environ 1/50.000 naissances.
Génétique. La maladie est causée par l’absence de segment chromosomique 4p16.
Diagnostic. Le phénotype est caractérisé par: hypotrophie staturo-pondérale marquée, dysmorphie
cranio-faciale, des anomalies du cœur et un retard mental sévère. La dysmorphie cranio-faciale
comprend: microcéphalie, hypertélorisme, arcade sourciellière proeminente, racine nasale large et nez
carré (aspect de « casque de guerrier grec») et anomalies de l’oreille (oreilles bas implantées, hélice à
plat, sinus préauriculaire) (figure II.10.).
Figure II.10. Phénoype de sindrom de Wolf-Hirschhorn

Les malformations cardiaques graves sont représentées, le plus souvent par ded défauts de la fermeture
des septum interauriculaire ou interventriculaire. Le retard mental est profonde et le coefficient
d’intelligence est inférieur à la valeur 20.
Le caryotype peut révéler à un tiers des cas, une délétion terminale sur le chromosome 4, qui
comprend le segment 4p16 (figure II.11.). Dans la plupart des cas la délétion est de novo, mais
parfois peut résulter par une malsegrégation méïotique d’un chromosome dérivé porteur d’une
translocation réciproque impliquant le chromosome 4. Quand la délétion 4p classique est absente,
l’examen des chromosomes doit être effectuée par FISH en utilisant la sonde spécifique pour le
locus 4p16.
Figure II.11. Caryotype 46,XX,del(4)(p15→pter)

Pronostic. L’espérance de vie est limitée, un tiers des cas mourant dans la première année de vie.
Prévention. La découverte d’une délétion 4p chez un enfant atteint du syndrome de Wolf-
Hirschhorn impose l’analyse chromosomique à deux parents, qui peuvent révéler une translocation
équilibrée chez un parent. Si les deux parents sont normaux, le risque d’avoir un autre enfant atteint
est négligeable. Toutefois, s’il y a une translocation équilibrée, le risque de récurrence est d’environ
10%, ce qui nécessite un diagnostic prénatal pour les grossesses ultérieures.
II.2.2. LE SYNDROME DE CRI DU CHAT
Contexte. Syndrome « cri du chat » est déterminé par la monosomie partielle 5p. L’incidence est de
1/50000 naissances, mais la prévalence de la maladie chez les enfants présentant un retard mental
sévère est d’environ 1%.
Génétique. La plupart de signes phénotypique sont causées par la délétion des bandes
chromosomiques situé dans la région 5p15.2, mais le cri caractéristique est associée à une délétion
5p15.3.
Diagnostic. Chez les nourrissons les signes cliniques sont: le pleurs caractéristique (comme le
miaulement), la microcéphalie, la dysmorphie cranio-faciale avec un faciès rond, hypertélorisme,
epicantus, des oreilles bas implantées. Chez les enfants et adultes la dysmorphie faciale inclut le
visage étroit, la micrognathie et l’atténuation de l’angle mandibulaire (figure II.12.). Les patients ont
un retard mental sévère et, souvent, il présentent des anomalies cardiaques ou génito-urinaires.
Figure II.12. Phénotype de sindrom du cri du chat

Le diagnostic est confirmé par l’analyse chromosomique. Ceci indique dans 85% de cas l’existence
d’un délétion 5p de novo homogène (figure II.13.). Dans les autres cas est détecté la présence d’une
délétion résultée par la malsegrégation meïotique d’un chromosome derivé présent à un des parents.
Dans certains cas, l’analyse n’indique pas un délétion chromosomiques, il est donc nécessaire de
procéder à un test FISH utilisant des sondes spécifiques pour la région 5p15.
Figure II.13. Caryotype 46,XX,del(5)(p15→pter)

Pronostic. Chez les patients sans anomalies cardiaques, l’espérance de vie n’est pas aussi modifiée,
mais les patients présentent un retard mental sévère.
Prévention. Chez parents de tous les enfants avec syndrome du cri du chat est nécessaire le
caryotype. Si les deux parents sont normaux, le risque d’avoir un autre enfant atteint est négligeable.
Toutefois, s’il y a une translocation équilibrée le risque de récidive est d’environ 10% et le
diagnostic prénatal doit être réalisée par la méthode classique ou par la technique FISH en utilisant
des sondes correspondant à la région 5p15.
II.2.3. DES SYNDROMES PRODUITS PAR MICRODELETIONS OU
MICRODUPLICATIONS CHROMOSOMIQUE
L’amélioration des techniques de marquage des chromosomes et l’application de la technique
FISH a permis de détecter des microdélétions et microduplications chromosomiques dans quelques
syndromes plurimalformatives. Parce que le fragment chromosomique manquant ou dupliqué contient
de nombreux gènes, ces syndromes ont été nommés syndromes de gènes contigus. Le diagnostic
correct est établi en appliquant la technique FISH, mais l’examen clinique, qui permet de détecter les
signes caracteristiques, demeure essentiel pour le choix de sonde appropriée.
Les syndromes chromosomiques avec microdélétions ou microduplications ont les
caractéristiques suivantes: ils sont produits par de petites anomalies chromosomiques, le segment de
chromosome affecté est d’environ 3 Mb, il est parfois possible de détecter le défaut par des techniques
cytogénétique à haute résolution, la région chromosomique touchée contient plusieurs gènes enchaînés
qui contribuent au phénotype caractéristique de syndrome (figure II.14.).
Région chromosomiques absente
G1 F1
LE PHENOTYPE DU
G2 F2 SYNDROME
G3 F3
Figure II.14. Le mécanisme pathogène dans les syndromes de microdélétions chromosomiques

Dans la région chromosomique impliqué dans les syndromes de gènes contigus a été possible
d’identifier trois catégories de gènes: gène dominant (l’absence produit une haploinsuffisance,
responsable du phénotype anormal), gène récessif (l’absence se fait sentir lorsque l’allèle homologue
est mutants) et gènes avec empreinte génétique (le phénotype est produit par la nulisomie ou la
disomie fonctionnelle du gène empreinté).
Les principaux syndromes de microdélétions sont présentés dans le tableau II.4.
II.2.3.1. LE SYNDROME DE PRADER-WILLI
Contexte. Le syndrome de Prader-Willi, causé par une mutation des gènes localisés 15q11-q13 7, a
une incidence de 1/10.000-1/15.000 nouveau-nés, la plupart des cas étant sporadiques.
Génétique. Dans le syndrome de Prader-Willi existe quatre catégories de changements génétiques
(figure II.15.):
- la délétion 15q11-q13 de novo - présent dans 75% des cas (toujours d’origine paternelle),
caractérisée par l’absence d’un segment chromosomique d’environ 3-4 Mb;
- la disomie uniparentale maternelle du chromosome 15 - présent dans 20% des cas, être la
conséquence de la «sauvegarde» d’une trisomie 15, anomalie corrélée avec l’âge maternel
avancé;
- la délétion interstitielle 15q11-q13 héritée paternelle par la malsegrégation meïotique d’un
chromosome derivé qui porte une insertion - présents dans 2-4% des cas;
- la mutation du centre d’empreinte qui contrôle les modifications épigénétiques dans les gènes
empreintés de la région 15q11-q13 - a été identifiée dans 1% des cas.
7
Dans la région 15q11-q13 il y a deux zones avec empreinte génétique: une maternelle impliquée dans la pathogenèse du
syndrome d’Angelman et d’autre paternelle impliquée dans la pathogénie du syndrome de Prader-Willi, toutes deux contrôlées par
un centre unique d’empreinte
Tableau II.4. Les principaux syndromes causés par des microdélétions
Syndrome Délétion Manifestations cliniques
Syndrome de del (7q11.23) Anomalies congenitales cardiaques, troubles de comportement,
Williams facies particulaire
Syndrome de del (8q24.1) Exostoses multiples, aspect particulaire du nez, mince cheveux,
Langer-Giedion anomalies des phalanges.
Syndrome de del (11p13) Tumeur Wilms, aniridie, dysplasie génito-urinaire, retard mental.
“WAGR”
Syndrome de Prader- del(15q11-q13) Hypotonie néonatale, retard mental, obesité, dysmorphie faciale,
Willi acromicrie.
Syndrome de del (15q11-q13) Retard mental, hypostature, ataxie, crises de rires.
Angelman
Syndrome de del (16p13.3) Retard mental, hypostature, pouce şi haluce larges.
Rubinstein-Taybi
Syndrome de del (17p11.2) Retard mental, dysmorphie faciale, hyperactivité, automutilation.
Smith-Magenis
Syndrome de Miller- del (17p13.3) Lissencéphalie, retard mental, dysmorphie faciale.
Dieker
Syndrome de Alagille del (20p11-p12) Cholestase chronique, dysmorphie faciale, anomalies vertebrales.
Syndrome de del (22q11.2) Hypoplasie des thymus et glandes parathyroïdes, anomalies
DiGeorge et cardiaques, dysmorphie faciale, retard mental, fente palatine.
velo-cardio-facial
CA SPW SA mat
N
CA SPW SA pat
CE SPW SA
mat
Délétion
pat
Le syndrome de
Prader-Willi
CE SPW SA mat
DUP 15
CE SPW SA mat
CE SPW SA mat
Mutation CE
CE SPW SA patm
Figure II.15. Les changements génétiques dans le syndrome de Prader-Willi

CE – centre d’empreinte; SPW – region du syndrome de Prader-Willi; SA - region du syndrome Angelman; N –
normal; mat – chromosome maternel; pat – chromosome paternel; patm – chromosome paternel avec empreinte
maternelle; DUP 15 – disomie uniparentale 15; SPW/SA region avec empreinte génétique; CE la mutation du centre
d’empreinte
Mécanisme pathogène. L’analyse moléculaire de la région 15q11-q13 a révélé la présence des trois
catégories de gènes: avec empreinte paternelle, avec empreinte maternelle et non-empreintés. Le
principal gène impliqué dans la pathogénie du syndrome de Prader-Willi est le gène SNRPN. Ce
montre l’empreinte paternelle, est exprimé exclusivement dans le système nerveux central et fournit la
synthèse d’une ribonucléoprotéine impliquée dans l’épissage de l’ARNm. D’autres gènes avec
empreinte paternelle, mais dont le rôle est encore inconnu, sont: NDN, PAR1, PAR5, PAR7 et IPW.
Le centre d’ empreinte est situé en amont du gène SNRPN et contrôle le mécanisme de la variation des
empreintes parentales pendnat la gamétogenèse.
Diagnostic. Le diagnostic clinique du syndrome de Prader-Willi est basé sur une combinaison des
signes cliniques plus fréquentes: d’hypotonie néonatale, des problèmes d’alimentation au nouveau-
nés et nourissons, l’hypostature, retard mental, dysmorphie cranio-faciale caractéristique, l’obésité
après l’âge de 2-3 années, l’hypogonadisme hypogonadotrope et des troubles du comportement
(figure II.16.).
Figure II.16. Phénotype de syndrome de Prader-Willi

En raison de la multitude des signes cliniques du syndrome de Prader-Willi, il était nécessaire de les
systématiser utilisant un algorithme de diagnostic clinique (tableau II.5.). Selon cet algorithme, le
diagnostic est soutenu par une somme de moins cinq points chez les enfants de moins de 3 ans (trois
critères majeurs présents) et de moins huit points chez les enfants de plus de 5 ans (quatre critères
majeurs présents).
Le diagnostic paracliniques du syndrome de Prader-Willi exige l’application de plusieurs méthodes. Les
tests de méthylation identifient les défauts d’empreinte dans la région 15q11-q13. La détection des
microdélétions 15q11-q13 est possible en utilisant des sondes FISH pour le locus SNRPN, tandis que
l’analyse cytogénétique à haute résolution peut fournir des résultats précis seulement dans les délétions
importantes (figure II.17.). Le mis en évidence des disomies uniparentale 15 necessite l’analyse de
l’ADN microsatellite.
Traitement. Le traitement est différent dans les différentes étapes de la vie. À la période néonatale
la nutrition doivent être sécurisées par des techniques spéciales d’allaitement ou par l’alimentation
par gavage, afin de ne pas se produire un retard de croissance secondaire aux difficultés
d’alimentation par l’hypotonie musculaire extrême. Dans l’enfance, il est util l’administration
d’hormone de croissance, qui a deux effets: combat l’hypostature et stimule l’anabolisme qui limite
les effets négatifs d’hyperphagie. Chez l’adulte il est util le contrôle de l’obésité par l’application de
l’exercice physique et l’administration d’inhibiteurs de la sérotonine pour améliorer le
comportement anormal.
Pronostic. L’espérance de vie est normale, mais à l’âge adulte, il peut y avoir beaucoup de
complications causées par l’obésité. Certains patients ont un retard mental, mais avec des
stimulations appropriées pendant l’enfance peuvent être limitée son gravité. Le pronostic de la
reproduction peut être marqué par l’existence d’hypogonadisme.
Tableau II.5. Algorithme de diagnostic clinique dans le syndrome de Prader-Willi
Critères majeurs - 1 point chacun
hypotonie néonatale centrale; dysmorphie cranio-faciale;
des problèmes d’alimentation chez les hypogonadisme avec début prénatal;
nourrissons; l’obésité infantile;
Critères mineurs– 1/2 point chacun
mouvements fœtaux lentes; hypopigmentation;
léthargie néonatale; mains étroites;
les troubles du sommeil / apnée; myopie / strabisme convergent;
hypostature; augmentation de la viscosité de la salive;
acromicrie; dysarthrie;
tendance à « pincer » la peau;
Critères de suspicion – 0 point chacun
seuil élevé de sensibilité à la douleur; scoliose / cyphose;
troubles de thermorégulation adrénarche précoce;
ostéoporose
Figura II.17. Caryotype 46,XY,del(15)(q11-q13)

Prévention. Le diagnostic prénatal de la maladie est obligatoire dans les cas familiales, fondée sur
l’analyse chromosomique des villosités choriales ou des amniocytes et sur tests moléculaires qui
permettent l’identification de l’origine parentale du chromosome 15. Le risque de récidive de la
maladie est différente en rapport avec le type de défaut. Dans les disomies uniparentales et dans les
délétions de novo, les parents d’un enfant malade ont un risque négligeable. Dans les délétions
héritées le risque de récidive est d’environ 12%. Cependant, si il y a une mutation dans le centre
d’empreinte, le risque est de 50%, étant donné que ces mutations ont une transmission autosomique
dominante. Les patients atteints du syndrome de Prader-Willi ont rarement des descendus, mais le
risque d’avoir un enfant avec le syndrome de Prader-Willi (si le patient est de sexe masculin) ou le
syndrome d’Angelman (si le patient est de sexe feminine) est de 50%.
II.2.3.2. LE SYNDROME D’ANGELMAN
Contexte. Le syndrome d’Angelman est une maladie causée par une mutation ou l’absence de gènes
avec empreinte maternelle, située dans la région 15q11-q13. La maladie affectent 1/12.000-1/20.000
nouveau-nés.
Génétique. Dans le syndrome d’Angelman ont été identifiées plusieurs catégories de modifications
génétiques (figure II.18.):
- la microdélétion de l’origine maternelle de la région 15q11-q13 est présente dans 70-75% des cas
et peut être de novo ou la conséquence de la malsegrégation d’un chromosome dérivé maternel.
- la disomie uniparentale paternelle 15 est présent dans 2-5% des cas et est généralement associée
à un phénotype moins altéré.
- la mutation du centre d’empreinte de la region 15q11-q13.
- des mutations inactivatrices dominantes dans le gène UBE3A (présentes dans 20-25% des cas
sans anomalies chromosomiques) qui ont une transmission maternelle en raison de l’empreinte
maternelle du ce gène.
CE SPW SA pat
N
CE SPW SA mat
CE SPW SA
pat
Deletion
mat
Le syndrome
d’Angelman
CE SPW SA pat
DUP 15
CE SPW SA pat
CE SPW SA pat
Mutation CE
CA SPW SA matp
Figure X.18. Les changements génétiques dans le syndrome d’Angelman

CE – centre d’empreinte; SPW – region du syndrome de Prader-Willi; SA - region du syndrome Angelman; N –normal;
mat – chromosome maternel; pat – chromosome paternel; matp – chromosome maternel avec empreinte paternelle; DUP
15 – disomie uniparentale 15; SPW/SA region avec empreinte génétique; CE la mutation du centre d’empreinte
Mécanisme pathogène. La mutation du gène pour la protéine E6-AP de liaison à l’ubiquitine

(UBE3A) ou l’absence de l’allèle maternel du gène est responsable du syndrome d’Angelman. Le
gène UBE3A montre l’empreinte maternelle, est exprimé exclusivement dans le système nerveux
central et fournit la synthèse d’une ligase qui intervient dans la dégradation ubiquitine-dépendante des
protéines du cerveau. La dégradation lente ou absente de ces protéines provoque le retard mental
caractéristique à la maladie.
Diagnostic. Les principales caractéristiques cliniques du syndrome d’Angelman sont les suivants:
retard mental sévère, microcéphalie progressive, marche et mouvements ataxiques, l’absence du
langage, des convulsions et des épisodes de rire immotivé. En général, le diagnostic clinique est établi
entre 3 et 7 ans que les jeunes enfants n’ont aucun signe clinique privée. Dans le tableau II.6. est
présenté un algorithme pour le diagnostic clinique du syndrome d’Angelman.
Le diagnostic paraclinique du syndrome d’Angelman peut être effectué par plusieurs méthodes. Les
tests de méthylation identifient le statut d’empreinte de la région 15q11-q13 et l’analyse de l’ADN
microsatellite permet le diagnostic des disomies uniparentales 15. La détection des microdélétions
15q11-q13 est effectuée en utilisant une sonde FISH pour le locus UBE3A et l’analyse cytogénétique à
haute résolution reste utile dans les rares cas des translocations familiales ou des inversions.
Tableau II.6. Algorithme de diagnostic clinique dans le syndrome d’Angelman
Les signes de certitude (100%)
♦ les perturbations de marche/ d’équilibre, la marche ♦ un retard sévère du développement
ataxique et des tremblements des membres; mental;
♦ trouble de comportement: éclats de rire immotivé, ♦ l’absence du langage
facies heureux, personnalité facilement excitable, ♦ les compétences de communication non
déficit de l’attention; verbale plus élevé que verbale
Semne frecvente (>80%)
♦ microcéphalie après l’âge de 2 ans ♦ anomalies d’EEG – ondes lentes de
♦ crises d’épilepsie avec un début avant 3 ans; grande amplitude
Traitement. Le traitement est destiné à la correction des déficits neurologiques et du langage, des
convulsions. Les déficits neurologiques nécessitent des méthodes physiques et occupationnelles, en
raison que les médicaments neuromodulatrices n’ont pas des effets bénéfiques. Les crises d’épilepsie
doivent être corrigées par l’administration des antiépileptiques et l’absence du langage nécessite une
correction basée sur la communication non verbale.
Pronostic. L’espérance de vie est normale, mais le retard mental peut varier de légère à sévère. La
reproduction est possible, avec le risque que la progéniture ont soit le syndrome d’Angelman ou soit
le syndrome de Prader-Willi patient dépandent du sexe de patient.
Prévention. Le risque de récidive du syndrome d’Angelman est différente selon le type de
modification génétique. Les microdélétions 15q11-q13 de novo et les disomies uniparentales 15 le
risque est négligeable, étant inférieur à 1%. En cas de microdélétion secondaire à la malsegrégation
méiotique d’un chromosome dérivé, le risque est d’environ 10-12%. En présence d’une mutation du
centre d’empreinte ou du gène UBE3A, le risque est d’environ 50%, parce que ces mutations ont une
transmission autosomique dominante. Le diagnostic prénatal est possible, mais l’application des
méthodes moléculaires est limitée aux laboratoires très modernes.
II.3. MALADIES PAR ANEUPLOÏDIES GONOSOMALES
II.3.1. LE SYNDROME DE TURNER
Contexte. Le syndrome de Turner est une condition chromosomiques provoquées par une
monosomie complète ou partielle du chromosome X. le syndrome de Turner est l’une des maladies
chromosomiques les plus courantes, touchant environ 1/5.000 nouveau-nés, soit environ 1/2.500
filles.
Génétique. Le syndrome de Turner est causée par l’absence totale ou partielle d’un gonosome, étant
donné que le deuxième gonosome est le chromosome X. Dans les monosomies X complètes, 50-
70% sont d’origine paternelle, qui est une conséquence d’erreurs lors de la spermatogènese
(nondisjonction chromosomique ou chromatidienne, retard anaphasique), ce qui conduit à la
formation des gamètes avec un gonosome absent.
Mécanisme pathogène. Les particularités cliniques sont causées par l’absence des gènes présents
sur le chromosome X. L’absence des gènes de la région proximale du bras court du chromosome X
est associée à une insuffisance ovarienne, tandis que la délétion terminal du bras court génère
aménorrhée secondaire, hypostature et des anomalies congénitales. D’autre part, l’absence des gènes
du bras long du chromosome X cause des changements plus importantes de la fonction
reproductrice, caractérisés par l’absence de la telarche, aménorrhée primaire et hypogonadisme.
Diagnostic. Les signes cliniques sont évidents à la naissance: enfant de sexe féminin avec une taille
réduite, un lymphoedème (accumulation sous-cutanée de lymphe) dure, transitoires et indolore sur
les mains et les pieds, le cou court avec excès de peau et /ou pterygium coli (pli de peau sur les côtés
du cou) et écartement mamelonaire.
Le diagnostic clinique dans l’enfance est fondé sur l’identification d’un retard majeur de
croissance, la taille des enfants est réduite par rapport à la moyenne de l’âge biologique.
Après la puberté, le diagnostic clinique du syndrome de Turner est suggéré par les signes cliniques
suivants: d’hypostature (hauteur inférieure à 145 cm) des signes de dysgénésie ovarienne -
aménorrhée primaire, stérilité primaire et permanente (les ovaires ne produisent pas des œufs),
glandes mammaires sous-développés, pilosité axillaire absente, poils pubiens faible, organes
génitaux externes infantiles. D’autres signes sont: la dysmorphie cranio-faciale atypique (faciès
triangulaire, epicantus, fentes des paupières antimongoloïdes, palais ogival), l’implantation basse des
cheveux sur la nuque, les épaules plus larges que les hanches, le cubitus valgus (déformation vers
l’extérieur de l’avant-bras par rapport au bras), des ongles convexes hypoplasiques, des nombreux
naevus pigmentés, parfois des malformations viscérales du cœur ou rénales (figure II.19.).
Figure II.19. Phénotipe de sindrom de Turner

Confirmation du diagnostic clinique implique des investigations cytogénétiques (le test de la
chromatine X et l’analyse chromosomique) et des déterminations hormonales. Le test de la
chromatine sexuelle X peut être utilisé comme une méthode de dépistage, car le procédé est peu coûteux,
rapides et faciles à appliquer. Le test est évocateur pour le diagnostic quand la chromatine X est négative
ou positive mais le pourcentage des cellules avec la chromatine présente est réduite (5-10%).
L’examen chromosomique est essentiel pour le diagnostic et peut révéler: monosomie X complète –
45,X (65% de cas) (figure II.20.) monosomie X en mosaïque – 45,X/46,XX ou 45,X/46,XX/47,XXX
(12% de cas) monosomie X partielle par délétion – 46,X,del(X) (6% de cas) (figure II.21.)
isochromosome X – 46,X,i(X) (11% de cas) ou chromosome X en anneau – 46,X,r(X) (6% de cas)
(figure II.22.).
Figure II.20. Caryotype 45,X
Figure II.21. Caryotype 46,X,del(Xq)

Les tests hormonaux utiles dans le diagnostic de syndrome de Turner sont: l’œstrogène et la
progestérone (avec de valeurs faibles) et les gonadotrophines hypophysaires - FSH et LH (avec de
valeurs élevée).
Traitement. Les régimes de traitement dans le syndrome de Turner sont différenciées selon l’âge et
des complications potentielles. Les principales caractéristiques cliniques qui peuvent être changer
par le traitement sont: l’hypostature et le déficit de la féminisation. La correction du retard de
croissance est effectuée en trois tranches d’âge. Pendant l’enfance (2-10 ans) est utile l’administration
d’une sur-dose de GH (hormone de croissance); le traitement doit être instauré le plus tôt possible et doit
être continu; le traitement par GH n’est plus utile après 10 ans lorsque les récepteurs hormonaux ne
répondent pas à une sur-dose. Après 11 ans (l’âge de début de la puberté chez les filles) est appliqué
pour un an - un an et demie la thérapie avec oxandrolon (un androgène faible) qui stimule la
croissance osseuse en longueur. Après l’âge de 12-13 ans s’applique un traitement substitutif avec
des hormones sexuelles féminines (œstrogènes et progestérone), d’habitude étant utilisé les pilules
contraceptives micro-dosées (contenant des doses optimales de l’oestrogène et la progestérone).
Figura II.22. Caryotype 46,X,r(X)

Une fois que l’âge normal de la puberté est dépassé, la correction du déficit de la féminisation est
fait par l’administration des mélanges d’œstrogènes et de progestérone. Ce traitement devrait se
poursuivre jusqu’à l’âge normal de la ménopause (40-50 ans).
Pronostic. Dans la plupart des cas, l’évolution est favorable chez les patients atteints du syndrome
de Turner. Ainsi, l’espérance de vie est presque normale, sauf s’il existe des anomalies congénitales
cardiaque ou rénales. Les patientes adultes peuvent développer de l’hypertension, l’obésité, le
diabète sucré, la thyroïdite de Hashimoto (auto-immune), les cataractes, l’ostéoporose.
L’intelligence est normale 8, de sorte que l’intégration sociale des patients peut être bon ou moins
acceptable. Avec l’application de thérapies appropriées, le retard de croissance et le déficit de la
féminisation peuvent être corrigés.
La seule chose qui ne peut pas être corrigée est la stérilité. Les femmes atteintes du syndrome de
Turner ne peuvent pas avoir des grossesses en partant de leurs propres ovules.
Prévention. Étant donné que le syndrome de Turner cause d’infertilité, la maladie ne peut être
transmise à la descendance. Pour les couples qui ont un enfant atteint du syndrome de Turner, le
risque d’avoir un autre enfant malade est généralement insignifiant (moins de 1 %) mais il y a
nécessaire une consultation génétique avant une nouvelle grossesse. La détection de la maladie avant
la naissance nécessite la ponction amniotique, suivie d’une analyse chromosomique par des
techniques classiques ou par des méthodes cytogénétiques moléculaires (FISH).
II.3.2. LE SYNDROME DE KLINEFELTER
Contexte. Le syndrome de Klinefelter est une maladie génétique causée par la trisomie XXY,
caractérisée par la présence supplémentaire d’un chromosome X (rarement plus) chez une personne
de sexe masculin. La maladie est la plus fréquente anomalie gonosomique chez les hommes et
affecte environ 1/1000 nouveau-nés de sexe masculin.
Génétique. Le syndrome de Klinefelter est une maladie chromosomique causée par la présence
supplémentaire d’un gonosome X, tandis que sont présents autres deux gonosomes normals: un X et
un Y. Pour les trisomies XXY homogènes, dans la plupart des cas le chromosome X supplémentaire
8
L’intelligence est normale, avec une diminution de la perception spatiale et de la capacité d’abstraction
a origine maternelle, étant une corrélation statistique entre le risque de syndrome de Klinefelter chez
les enfants et l’âge maternel avancé à la conception.
Mécanisme pathogène. Les particularités cliniques du syndrome de Klinefelter sont causés par la
présence supplémentaire d’au moins un chromosome X. Ainsi, la présence d’un excès de gènes sur
le chromosome X provoque des anomalies dans la formation du testicule (dysgénésie testiculaire)
avec une absence de sécrétion d’androgènes et l’absence de production de spermatozoïdes
(azoospermie) avec stérilité masculine primaire et permanente.
Diagnostic. Parce que la maladie ne présente aucun signe clinique particulière pendant l’enfance, il
est généralement diagnostiqué tardivement postpubertaire en raison du retard de développement
sexuel masculin. Les principaux signes cliniques sont : la grande taille, l’association entre un pénis
normal et microorhidie (dissociation péno-orchitique), l’inadaptation sociale et la stérilité masculine.
La plupart des patients atteints de trisomie XXY a une sexualisation masculine déficitaire, en raison
de la dysgénesie gonadique. Ainsi, les caractères sexuels secondaires sont peu développés: pilosité
faciale, axillaire et du tronc absent ou mal représenté, pilosité pubienne réduite avec aspect gynoïd,
conformation du corps de type féminin (hanches plus larges que les épaules), voix haute, adiposité
avec disposition gynoïde. Également la dysgénésie testiculaire induit une azoospermie et une stérilité
primaire et permanente. Une autre caractéristique phénotypique est la présence de la gynécomastie
(le développement des glandes mammaires chez un homme) (figure II.23.).
Figure II.23. Phénotype de sindrom de Klinefelter

Le développement intellectuel est presque normale, mais les patients atteints du syndrome de
Klinefelter ont des difficultés d’apprentissage causées par la dyslexie. En revanche, chez les patients
atteints des polysomies XY, la présence d’une augmentation du nombre de chromosomes X est
associée à un retard intellectuel. La personnalité de patients ayant le syndrome de Klineflter se
caractérise par timidité, passivité, immaturité et dépendance de personnel soignant.
La confirmation du diagnostic est basé sur l’analyse cytogénétique et les tests hormonaux.
Les investigations cytogénétiques nécessaires sont: le test de la chromatine sexuelle et l’analyse
chromosomique. Le test de la chromatine sexuelle X peut être utilisé comme une méthode de dépistage
dans le syndrome de Klinefelter, tandis que la méthode est peu coûteuse, rapide et facile à appliquer.
Cette méthode est suggestive pour le diagnostic de syndrome de Klinefelter quand les valeurs sont
positives (la présence de corpuscule de Barr – l’équivalent d’un chromosome X génétiquement inactive).
En cas des polysomies XY on peut identifier deux ou trois corpuscules de Barr.
L’examen chromosomique est essentiel pour établir un diagnostic correct. Les principales anomalies
identifiées sont: trisomie XXY homogène – 47,XXY (75% de cas) (figure II.24.) trisomie XXY en
mosaïque – 46,XY/47,XXY (~20% de cas) des mosaïques complexes de type 46,XY/47,XXY/48,XXXY
ou 47,XXY/48,XXXY, et polysomies XY homogènes: 48,XXXY ou 49,XXXXY.
Figure II.24. Caryotype 47,XXY

Les tests hormonaux utiles pour le diagnostic de syndrome de Klinefelter sont représentés par le dosage
de: testostérone (niveau bas) et gonadotrophines hypophysaires - FSH et LH – (niveau élevé).
Traitement. Le traitement appliqué postpubertaire est représenté par l’administration d’hormones
sexuelles masculines, afin d’induire le développement des caractères sexuels secondaires masculins. En
général, la gynécomastie ne répond pas au traitement hormonal et nécessite un traitement chirurgical,
alors qu’elle est accompagnée par un risque accru de cancer du sein. Le traitement à la testostérone doit
être initié à l’âge normal de la puberté (12-13 ans chez les garçons) et s’est poursuivie tout au long de la
vie. En général, le traitement avec androgènes augmente la masse musculaire, stimule l’apparition de la
pilosité masculine, modifie la voix, mais ne change pas l’apparence et la fonction des testicules. Une
autre composante de la thérapie vise à traiter les troubles psychiatriques, qui doivent être fournis grâce à
la collaboration d’un psychiatre et un psychologue. Toutefois, le soutien familial reste très importante
pour permettre une meilleure intégration sociale et d’accroître le bien-être du patient.
Pronostic. Dans la plupart des cas, l’évolution est favorable chez les patients atteints du syndrome de
Klinefelter. Ainsi, chez les patients avec trisomie XXY l’espérance de vie est presque normale. En
revanche, pour les personnes avec des polysomies XY l’espérance de vie est limitée étant donné qu’elles
ont souvent des graves anomalies congénitales viscérale qui peuvent causer la mort dans l’enfance.
L’intelligence est presque normale, de sorte que l’intégration sociale des patients peut être bon ou
moins acceptable. Cependant, il peut y avoir des problèmes d’élocution, ce qui génère des difficultés
d’adaptation sociale. En outre, on a remarqué une incidence accrue de troubles psychiatriques
réactifs aux facteurs de stress.
La seule chose qui peut ne pas être corrigée sur le plan clinique est la stérilité. En revanche, la libido
n’est pas marquée, de sorte que l’activité sexuelle est presque normale, surtout s’il est appliqué une
thérapie avec des hormones sexuelles masculines.
Prévention. Parce que le syndrome de Klinefelter cause d’infertilité, la maladie ne peut être
transmise à la descendance (risque de récidive zéro).
Pour les couples qui ont un enfant avec un enfant avec le syndrome de Klinefelter le risque d’avoir un
autre enfant atteint est généralement insignifiant (moins de 1 %) mais est nécessaire une consultation
génétique avant une nouvelle grossesse. La détection de la maladie avant la naissance nécessite la
ponction amniotique, suivie d’une analyse chromosomique par des techniques classiques ou par des
méthodes cytogénétiques moléculaires (FISH).
II.4. DES TROUBLES DE LA REPRODUCTION DE CAUSE
CHROMOSOMIQUE
Les troubles de la reproduction sont représentées par l’infertilité et la stérilité. L’infertilité est définie
comme l’incapacité d’un individu de former des gamètes fécondés, tandis que l’infertilité est caractérisée
par l’interruption de grossesse par l’avortement ou la naissance d’un enfant anormal. L’infertilité peut se
produire par les fausses couches à répétition, la naissance des enfants morts plurimalformés, la naissance
des enfants vivants plurimalformés ou par la combinaison de ces caractéristiques.
II.4.1. LA STERILITE DE CAUSE CHROMOSOMIQUE
Les données actuelles montrent que 10-15 % des couples sont stériles, les deux partenaires
étant également impliqués. La stérilité peut être concernées l’homme (20 %) la femme (38 %) le
couple (27 %) ou est idiopathique (15 %). Les facteurs impliqués dans l’infertilité sont d’origine
génétique, endocrinienne, anatomique, immunologique ou environnementalle. En outre, à l’espèce
humaine l’interaction entre les membres du couple est plus complexe, intervenant des facteurs
émotionnels ou psychologiques.
En ce qui concerne le niveau où elle affectait l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, la
stérilité peut être: l’hypothalamique, l’hypophysaire, gonadique ou postgonadique. Les troubles qui
peuvent altérer la fonction hypothalamo-hypophysaire induire un hypogonadisme hypogonadotrophe.
Les maladies qui affectent les gonades causent un hypogonadisme hypergonadotrophe, tandis que les
changements postgonadiques ne sont généralement pas associée à un hypogonadisme. La stérilité de
cause gonadique est définitive et peut être due à des mutations chromosomiques ou génétiques et les
patients ont un hypogonadisme hypergonadotrophe.
Les principales anomalies chromosomiques associées à la stérilité féminine sont : la
monosomie X, la trisomie X et les translocations X-autosome.
Le syndrome de Turner, causé par une monosomie du chromosome X entraîne une insuffisance
ovarienne, avec stérilité primaire et permanente. En outre, l’absence de la fonction endocrine de
l’ovaire est associée à une augmentation irréversible de FSH et de LH et des niveaux prepubertaires de
l’oestrogène et de la progestérone. Les mécanismes moléculaires par lesquels induit une insuffisance
ovarienne ne sont pas connues, mais est supposé que sont corrélés avec la perte de gènes essentiels,
dont la présence est requise en double exemplaire pour le développement normal des ovaires. Il est
possible que l’absence de ces gènes modifie la mitose des cellules germinales ou de la méiose,
entraînant une atrésie folliculaire.
Habituellement, les femmes ayant une trisomie X n’ont pas un phénotype caractéristique et sont
fertiles. Cependant, chez certaines personnes présentant une aménorrhée précoce, le caryotype a révélé
l’existence d’une trisomie X.
Les translocations X-autosome sont anomalies chromosomiques rares. L’effet de l’anomalie
dépend de l’inactivation du chromosome X. Dans les translocations équilibrées, se produit une
inactivation préférentielle du chromosome X normal (Xn), tandis que le chromosome X avec
translocation (Xt) reste active. Chez les porteurs des translocations X-autosomiques déséquilibrées
l’inactivation préférentielles se produit au niveau du chromosome Xt, nécessaire pour prévenir les
effets phénotypiques de la trisomie autosomique partielle Xt.
Les hommes porteurs de translocation X-autosome sont stériles, comme la moitié des femmes
porteuses. La stérilité induite par la présence des translocations X-autosome peut être une
conséquence de l’effet de position, de la délétion d’un gène essentiel à la fonction ovarienne ou des
anomalies de l’activité du chromosome X dans les cellules germinales lors de la mitose et de la
méiose. Dans tous les cas, l’atrésie du follicule ovarien est favorisée. Chez les hommes, la stérilité
peut être induite par trisomie XXY, trisomie XYY, trisomies autosomiques, la présence de la
formule chromosomique 46,XX, microdélétions Yq et anomalies chromosomiques équilibrées.
Dans la trisomie XXY, la présence d’un chromosome X supplémentaire causes de dysgénésie
testiculaire avec la disparition progressive des cellules germinales et la carence de la synthèse de
testostérone. L’analyse du sperme révèle une azoospermie. La ponction testiculaire indique une
destruction progressive des tubules séminifères par sclérohyalinisation, associée à une atrophie des
cellules de Leydig. La destruction des tubules séminifères et l’atrésie des cellules germinales semblent
être une conséquence de l’effet de dosage génique, induite par la présence de deux chromosomes X.
Dans la trisomie XYY est une altération de la fertilité (qui varie entre hypofertilité et stérilité)
conséquence de la formation d’une vésicules sexuelle anormale par l’association des chromosomes
Y et du chromosome X. Les cellules germinales ont des difficultés de la spermatogenèse, avec la
réduction du nombre des spermatozoïdes.
Les seules trisomies autosomiques qui atteignent l’âge de la reproduction - 21 et 8 (en
mosaïque) - sont associés à la stérilité masculine.
L’émergence des hommes XX est déterminée par une translocation du gène SRY (Sex-
determing Region of chromosome Y) sur le chromosome X durant la méiose paternelle. Le phénotype
est similaire à celle du syndrome de Klinefelter, mais la taille est normale.
Les anomalies du chromosome Y affectent 15 % des sujets atteints d’azoospermie et 6 % des
sujets présentant une oligospermie sévère. Les microdélétions Yq sont de novo et ont été identifiées
dans 3-18% des hommes avec azoospermie non-obstructive et 5-10% des hommes présentant une
oligospermie sévère. Le mis en évidence des microdélétions du chromosome Y peut être réalisé par
PCR. L’anomalie détermine des changements testiculaires pathologiques, allant de l’absence complète
de cellules germinales (Sertoli cell-only syndrome - SCOS) jusqu’au blocage de la spermatogenèse.
L’analyse moléculaire a révélé que dans les microdélétions du chromosome Y la région critique est
située Yq11.23 et appelée AZF (AZoospermia Factor). La région AZF a été divisée en trois domaines:
AZFa, AZFb et AZFc.
Les anomalies chromosomiques structurelles équilibrées, représentées par des inversions et des
translocations (insertions, réciproques et robertsoniennes) provoquent la stérilité masculine en agissant
sur la formation de la vésicule sexuelle en raison de la présence des chromosomes dérivés. Ces
anomalies sont présentées en environ 2 % des cas avec stérilité masculine. La diminution de la fertilité
varie de la spermatogenèse normale jusqu’au blocage de la spermatogenèse. Cela est attesté par
l’existence dans la même famille des individus stériles, des personnes avec hypofertilité et d’autres
qui ont une fertilité normale, tous étant porteurs d’une translocation équilibrée.
II.4.2. L’INFERTILITE DE CAUSE CHROMOSOMIQUES
L’infertilité est représentée par l’avortement et la mort intra-utérine. Des avortements spontanés
sont des pertes inexpliquées d’une grossesse avant 20 semaines de gestation, quand le foetus est
incapable de survivre extra-utérine. La fréquence des avortements spontanés est entre 12 et 50 %, selon
le type d’évaluation de la grossesse. Pour les grossesses identifiées cliniques le taux d’avortement
spontané est de 12-15 % et la majorité des pertes de grossesse se produisent entre les semaines 7 et 11 de
la gestation.
Dans les produits résultant de l’avortement ont été identifiés toutes les anomalies
chromosomiques déséquilibrées. De toute évidence, il existe une corrélation entre la fréquence des
avortements spontanés et l’aneuploïdie. Toutefois, à l’exclusion des trisomies 21, 18 et 13, pour d’autres
trisomies n’a pas été possible d’établir un risque important de récidive lors de grossesses ultérieures. Au
moins 5% des produits de conception ont une aneuploïdie, mais il y a possible que ce montant est sous-
estimée, car beaucoup d’embryons avec aneuploïdie interrompent l’évolution avant que la grossesse
devient cliniquement évidente. Tous types de trisomie ont été identifiés dans les produits d’avortement.
La trisomie 16 est la trisomie la plus courante (26,9 % des trisomies), mais l’aneuploïdie la plus
fréquente est la monosomie X (un quart de l’aneuploïdie total). Les trisomies gonosomales ont une
fréquence réduite dans les produits d’avortement (0,2 %) qui s’explique par leur faible gravité.
La triploïdie représente environ 15 % des anomalies cytogénétiques identifiées dans les produits
résultant d’un avortement. La plupart des triploïdies produisent une mole hydatiforme incomplète,
caractérisée par une hyperplasie trophoblastique, des changements hydatiforme de certaines portions des
villosités et l’existence dans le sac de l’embryon des segments du fœtus plus ou moins désorganisés. La
tétraploïdie provoque 5 % des fausses couches, la majorité dans les semaines 10-14 de gestation.
Les anomalies chromosomiques structurelles déséquilibrées provoquent 2 % des fausses
couches, la moitié de ces anomalies étant de novo.
Les avortements récurrents sont définis par l’existence de plus de deux fausses couches
consécutives au même couple. Environ 0,8 à 1 % des couples ont plus de trois fausses couches
consécutives. La plupart des avortements récurrents de cause chromosomique sont le résultat d’une
anomalie chromosomique structurelle déséquilibrée, plus fréquent une translocation déséquilibrée.
Dans ces cas, l’un des conjoints, habituellement la femme est porteuse d’une translocation équilibrée
(réciproque ou Robertsonianne). Environ 80% des grossesses d’une femme porteuse d’une
translocation équilibrée se termine par une fausse couche, 16% sont finalisé par la naissance d’un
enfant en bonne santé et environ 4% se termine par la naissance d’un enfant avec un syndrome
plurimalformative, causé par une anomalie chromosomique déséquilibrée.
Un autre facteur à considérer est le type d’anomalie chromosomique en cause. Par exemple, les
porteurs d’une translocation robertsonienne équilibrée entre deux chromosomes 21 ont nombreuses
fausses couches, car les gamètes formés au cours de la méiose sont déséquilibrés génétiques
(nulisomie ou disomie 21).
Dans le cas des nouveau-nés morts plurimalformats souvent est présente une anomalie
chromosomique déséquilibrée (aneuploïdie ou anomalie structurelle déséquilibrée). Chez les nouveau-
nés morts l’incidence de la trisomie est d’environ 4 %, 10 fois plus élevé que celui des nouveau-nés
vivants. Les plus fréquentes sont les trisomies des chromosomes 21, 18, 13, 9 et 22.
II.5. LES INDICATIONS PRATIQUES POUR L’ETUDE DES
CHROMOSOMES HUMAINS
Les circonstances en imposant l’analyse chromosomique sont:
1. des conditions intersexués – l’analyse des chromosomes sexuels établit la concordance entre le
sexe génétique (ce qui rend le développement des organes génitaux) et civil (le sexe passé en
actes), et la détection des possibles anomalies chromosomiques.
2. des syndromes plurimalformativs (au moins trois anomalies), avec ou sans retard mental –
l’analyse chromosomique peut identifier la présence de petites anomalies chromosomiques
déséquilibrées; l’analyse chromosomique est important même dans le syndrome de Down, où le
diagnostic clinique est certain, car il permet la détection de type de déséquilibre chromosomique, ce
qui est important pour le conseil génétique.
3. retard mental inexpliqué – le caryotype peut indiquer la présence d’une anomalie
chromosomique structurel déséquilibrée.
4. développement anormal des caractères sexuels secondaires (par exemple, la croissance
réduite des cheveus sexuels et la persistance de la voix haute aux garçons) ou le retard de
l’apparition de la puberté (en particulier aux filles à petite taille ou garçons longilignes) – le
caryotype peut identifier une anomalie gonosomique (la monosomie X ou la trisomie XXY).
5. des couples avec infertilité primaire d’origine indéterminée – le caryotype peut révéler une
anomalie gonosomique ou une anomalie structurelle équilibrée.
6. des couples avec fausses couches à répétition ou nouveau-nés mort – le caryotype peut
indiquer la présence d’anomalies chromosomiques équilibrées. Dans des avortements le
caryotype peut révéler des anomalies numériques ou structurelles déséquilibrées.
7. chez les parents d’enfants avec des anomalies structurelles déséquilibrées – le caryotype est
nécessaire, car il peut révéler la présence d’une anomalie chromosomique structurelle équilibrée.
Chez les proches parents des personnes avec des anomalies chromosomiques structurelles
équilibrées le caryotype peut révéler la même anomalie, ce qui est important pour déterminer le
risque de récidive de la faute.
8. des personnes exposées à l’action de mutagènes (radiations ionisantes, des agents alkylants) –
l’analyse chromosomique permet l’identification des anomalies chromosomiques structurelles
déséquilibrées acquises, comme les chromosomes dicentriques ou les chromosomes en anneau.
9. dans certaines formes de cancer – le caryotype peut indiquer une anomalie chromosomique
structurelle acquise. Ainsi, dans la leucémie myéloïde chronique peut être identifié le chromosome
Philadelphie (translocation entre les chromosomes 9 et 22) dans le rétinoblastome est souvent
présente une délétion 13q- et dans la tumeur de Wilms (néphroblastome) peut être identifié une
délétion 11p-. La détection d’une anomalie chromosomique spécifique est utile pour identifier les
récidives et dans certains cas, pour déterminer le pronostic.
10. Le diagnostic prénatal est indiqué pour les couples à haut risque (un parent porteur d’une
anomalie chromosomique équilibrée, des couples qui ont des enfants avec des anomalies
chromosomiques déséquilibrées, l’âge maternel avancé au moment de la conception - plus de 35
ans). L’application de l’analyse chromosomique sur cellules foetales (villosités du chorion ou
liquide amniotique) permet la détection des anomalies chromosomiques numériques ou des
anomalies structurelles déséquilibrées. En cas d’identification des choses anormales le couple
peut décider pour l’interrompre de la grossesse.
Les maladies monogéniques 41
III. LES MALADIES MONOGENIQUES

III.1. DES CONCEPTS GENERAUX
Les changements permanents dans les gènes, ce qui peut se propager (transmettre) d’une
génération d’organismes aux autres sont appelées mutations. Elles sont causées par des facteurs
externes mutagènes physiques, chimiques, biologiques, qui modifient accidentellement la structure
du matériel génétique.
La mutation d’un gène peut modifier majeurement l’expression d’un caractère, générant un
phénotype anormal (l’absence d’une enzyme, la production d’une protéine toxique, etc.) - maladie
monogénique.
Les maladies monogéniques sont causées par des mutations affectant une seule paire
d’allèles. Les maladies monogéniques sont caractérisées par des phénotypes anormaux,
exclusivement déterminée par des facteurs héréditaires. Ils sont une partie importante de la
pathologie génétique, car ils sont nombreux - plus de 4.500 entités cliniques distinctes et ensemble
sont relativement communs - qui affectent 1-2 % des bébés vivants - et ont un grand impact sur
l’individu et sa famille, parce qu’elles sont des maladies chroniques, ayant un haut risque de
récurrence.
Les maladies monogéniques héréditaires sont transmises conformément aux lois de Mendel.
L’identification d’un type de transmission mendélienne permet l’évaluation précise du risque de
récidive de la maladie à d’autres membres de la famille. Par conséquent, si une maladie héréditaire
est présent dans une famille particulière, l’investigation génétique consiste principalement à
effectuer l’anamnèse familiale et l’arbre généalogique. Sur la base de l’arbre, en utilisant des critères
spécifiques, peut être établie le type de transmission monogénique de la maladie: dominant ou
récessif, autosomique ou liée au chromosome X.
L’évaluation du type de transmission héréditaire de maladies monogéniques peut être difficile
en raison des manifestations variable de mutations et du phénomène de l’hétérogénéité génétique.
Les maladies monogéniques sont présentées dans un vaste catalogue - – „Mendelian Inheritance in
Man” (ed. 12, 1998) et peuvent être consultées en ligne sur le site OMIM (Online Mendelian
Inheritance in Man) (tableau III.1.).
Dans ce chapitre les gènes mutants anormaux seront étiquetés „A” quand ils sont dominants ou
„a” quand ils sont récessives. Les variantes normales du gène sera désigné par „n” (dans les
maladies dominantes) ou „N” (dans les maladies récessives).
III.2. LA TRANSMISSION DOMINANTE
Une maladie génétique est considérée dominante quand elle se manifeste lorsque les
homozygotes et les hétérozygotes. La modification d’un seul allèle conduit au phénotype
hétérozygote anormale à travers différents mécanismes :
- Haplo-insuffisance - lorsque le seul gène normal ne produit pas suffisamment de protéines pour
exercer des fonctions cellulaires ;
- Gain de fonction - la protéine mutante est produit en trop grande quantité, a parfois ectopique ou
elle a une activité accruée ;
- Synthèse des protéines toxiques ou d’autres fonctions physiologiques que celles normales ;
- Effets négatifs dominants - la protéine anormale fait partie du complexe multimèrique et interfère
avec le fonctionnement de la protéine normale.
Tableau III.1. Des exemples de maladies monogéniques.
TYPE DE TRANSMISSION EXEMPLES DE MALADIES MONOGENIQUES
Autosomique dominante o La maladie d’Huntington
o La maladie de Steinert (dystrophie myotonique)
o Achondroplasie
o Osteogenesis imperfecta
o L’hypercholesterolèmie familiale
o Le syndrome de Marfan
o L’aniridie
o La polykystose rénale autosomique dominante
o Le syndrome d’Alport
o L’épidermolyse bulleuse
o L’ichtyose vulgaire
o L’hyperkératose palmo-plantaire
o La maladie de von Willebrand
o La maladie de Minkowski-Chauffard
o Le cancer du sein
o Le cancer du colon nonpolyposique
o La polypose colique familiale
o Le rétinoblastome
Dominante liée au - Le syndrome de Rett
chromosome X (rares) - Le rachitisme hypophosphatémique
- Incontinentia pigmenti
- Le syndrome de Goltz
Autosomique récessives - Les glycogènoses
- Galactosémie
- Le syndrome de Morquio,
- Le syndrome d’Hurler
- La maladie de Niemann-Pick,
- La maladie de Gaucher
- Phénylcétonurie,
- Homocystinurie
- Drépanocytose,
- Bêta-thalassémie
- L’albinisme oculo-cutané
- Xeroderma pigmentosum
- La fibrose kystique
- La rétinopathie pigmentaire
- Surdité congénitale
Récessive liée au chromosome - Dystrophie musculaire de Duchenne / Becker
X - L’hémophilie A et B
- Déficit de G6PD
- L’albinisme oculaire
- Les dyschromatopathies (daltonisme)
- La maladie de Lesch-Nyhan
- Le diabète insipide néphrogénique
Les maladies dominantes sont des maladies rares (le plus souvent rapporté une incidence de
1:1.000 personnes), et les mariages entre patients sont très rares, à l’exception des mariages
assortativs, comme entre deux malades avec achondroplasie ou sourds. Ainsi, les homozygotes
touchés sont extrêmement rares. En outre, chez les homozygotes la manifestation de la maladie est
plus sévère - dominance incomplète (par exemple l’hypercholestérolémie familiale) ou la maladie est
non-viable (par exemple l’achondroplasie). Par conséquent, dans la plupart des cas, les patients atteints
de la maladie dominante sont hétérozygotes ou hémizygotes (tableau III.2.).
Tableau III.2. Corrélation entre le génotype et le phénotype dans les maladies dominantes
Transmission autosomique Transmission dominante liée au
dominante chromosome X
A A
Génotypes AA nn X X XnXn
An XAXn XnY
A
X Y
Phénotypes Malades Sains Malades Sains
Les maladies monogéniques peuvent être causées par des mutations dominantes dans certains
locus autosomiques (maladies autosomiques dominantes) ou situés sur le chromosome X
(maladies dominante liées au chromosome X, gonosomale).
Les maladies dominantes ont les caractéristiques suivantes:
- Nombre élevé de patients dans la famille – dans les familles avec des maladies dominantes, la
fréquence des patients est élevé parce que tous les individus qui ont un gène anormal (AA, An ou
XAXA, XAXn, XAY) sont malades.
- La continuité de la transmission de la maladie de génération en génération - transmission
généalogique verticale – parce que toutes les personnes malades peuvent envoyer à quelques-uns
des descendants le gène anormal et tous les malades héritent l’affection d’un parent9;
- Deux parents sains ne peuvent pas avoir des enfants malades, parce que les parents n’ayant que
de gènes normaux, les enfants ne peuvent pas hériter le gène anormal.
- Deux parents malades peuvent avoir des enfants en bonne santé - si les deux parents sont
hétérozygotes (maladie autosomique) ou la mère est hétérozygote (XAXn - maladies liées au
chromosome X) - ils peuvent envoyer le gène normal à une partie de la progéniture et ainsi les
enfants sont sains.
- Consanguinité absente ou réduite, car un patient malade peut avoir des enfants malades, qu’ils
soient mariés une personne en bonne santé non-apparentée ou de la même famille.
III.2.1. LA TRANSMISSION AUTOSOMIQUE DOMINANTE
Les maladies autosomiques dominantes sont dues à des mutations dominantes dans des locus
autosomiques. Il y a beaucoup de ces maladies, certaines communes (hypercholestérolémie familiale
– 1 : 500 individus ; polykystose rénale autosomique dominante – 1 : 1.000 personnes). Les deux
sexes sont affectés dans des proportions relativement égales, les patients étaient pour la plupart
hétérozygotes.
Dans la figure III.1. est présenté un arbre généalogique d’une maladie à transmission
autosomique dominante.
Figure III.1. L’arbre généalogique évocateurs d’une maladie autosomique dominante

9
Sauf les maladies avec pénétrance incomplète
Outre les caractéristiques générales d’une maladie dominante, les maladies autosomiques sont
personnalisées par :
- Les hommes et les femmes sont également touchés.
- Les hommes et les femmes peuvent transmettre la maladie à leur descendance.
- Deux parents atteints d’une maladie autosomique dominante ont des enfants en bonne santé
garçons et filles.
- Patients de sexe masculin peut transmettre la maladie à leurs garçons (transmission père-garçon
possible) la preuve que le gène mutant n’est pas trouvé sur le chromosome X, que les garçons
héritent de leur mère.
- Patients de sexe masculin (hétérozygotes) peut avoir une fille en bonne santé - une fille née en
bonne santé, quand le père est affecté, est une preuve que le gène mutant est situé sur un autre
chromosome que le chromosome X.
- Le risque de récurrence de la maladie dans la descendance d’un patient (sans distinction de sexe)
est généralement de 50 %. (tableau III.3.).
Tableau III.3. Le tableau Punett pour le calcul de risques de récurrence de la maladie à
transmission autosomique dominante (un parent touché)
Mère
n n
A An An
Père
n nn nn
Dans le tableau III.4. sont présentées les possibilités d’hériter les gènes A et n dans une
maladie autosomique dominante, dépendant de génotypes parentaux.
Tableau III.4. Les maladies autosomiques dominantes: couples parentaux et de leurs
descendants
Croisements de parents Génotypes Gamètes Génotypes d’enfants Phénotypes d’enfants (%)
parentales
Les deux parents sont en bonne santé nn + nn nxn nn Sains (100%)
Un parent qui est touché (hétérozygote) An + nn (A + n) An (1/2) Malades (50%)
et un parent en bonne santé xn nn (1/2) Sains (50%)
Un parent qui est touché (homozygote) AA + nn A x n An (tous) Malades (100%)
et un parent en bonne santé
Les deux parents sont malades An + An (A + n) AA (1/4) Malades (75%)
(hétérozygotes) x An (1/2)
(A + n) nn (1/4) Sains (25%)
Les deux parents sont malades AA + An A x AA (1/2) Malades (100%)
(homozygote + hétérozygote) (A + n) An (1/2)
Les deux parents sont malades AA + AA A x A AA Malades (100%)
(homozygotes) (tous)
III.2.2. LA TRANSMISSION DOMINANTE LIÉE AU CHROMOSOME X

Ces maladies, assez rares, sont le résultat de mutations des gènes situés sur le chromosome X.
En maladies dominantes liées au chromosome X, les femmes (généralement hétérozygotes) et les
hommes (hémizygotes) peuvent être affectées. En raison du processus d’inactivation aléatoire d’un
chromosome X, les femmes hétérozygotes pour une mutation dominante d’un gène du chromosome
X ont un tableau clinique très varié. Certaines maladies gonosomales dominantes ne se produit que
chez les femmes (par exemple l’incontinence pigmentaire) parce qu’elles sont mortelles pour les
embryons masculins. Dans la figure III.2. est présenté un arbre caractéristique pour une maladie
dominante liée au chromosome X.
Figure III.2. L’arbre généalogique évocateurs d’une maladie dominante liée au chromosome X
Outre les caractéristiques générales d’une maladie dominante, les maladies liée au chromosome
X sont personnalisées par :
- Les femmes et les hommes peuvent être touchés, mais les femmes malades sont prédominantes
(environ 2 : 1 par rapport aux hommes malades).
- Les femmes et les hommes peuvent transmettre la maladie à leur progéniture, mais le risque de
récidive dépend de leur sexe.
- Deux parents malades ont des enfants sains seulement garçons.
- Les patients de sexe masculin ne peuvent pas transmettre la maladie à leurs garçons, il est
prouve que le gène mutant est situé sur le chromosome X, hérité de leur mère.
- Les hommes malades ne peuvent pas avoir des filles en bonne santé - dans ce type de
transmission, toutes les filles héritent le chromosome X paternel anormal et elles seront malades.
- Le risque de récurrence de la maladie dans la descendance d’un patient avec une maladie
dominante liée au chromosome X est de 50 %. Un homme malade ont toutes les filles malades et tous
les fils en bonne santé, alors que le risque de récurrence de la maladie dans la descendance des
femmes avec une maladie dominante gonosomale est de 50 % (tableau III.5.).
Tableau III.5. le tableau Punett pour le calcul de risques de récurrence pour une maladie
dominante liée au chromosome X (père affecté et mère en bonne santé)
Mère
Xn Xn
XA XAXn XAXn
Père
Y XnY XnY
Dans le tableau III.6. sont présentées les possibilités d’hériter les gènes A et n dans une
maladie dominante liée au chromosome X, dépendant de génotypes parentaux.
III.3. LA TRANSMISSION RÉCESSIVE
Une maladie génétique est considérée récessive dans le cas où se produit uniquement chez les
individus homozygotes (qui a la même mutation au locus homologues) ou chez les hétérozygotes
composites (qui ont différents gènes anormaux dans les locus homologues). Les mutations peuvent
conduire à un phénotype récessif anormal à travers différents mécanismes :
- La production d’une protéine anormale instable qui ne peut pas remplir sa fonction cellulaire ;
- L’absence d’une enzyme et la déviation de la voie métabolique normale vers la production des
métabolites toxiques.
Tabelul III.6. Les maladies dominantes liée au chromosome X: couples parentaux et de leurs
descendants
Croisements de parents Génotypes Gamètes Génotypes Phénotypes d’enfants (%)
parentales d’enfants
Les deux parents sont en bonne X X + XnY
n n
(Xn) x n n
X X (1/2) tous en bonne santé (les
santé (Xn + Y) XnY (1/2) deux sexes)
Mère malade (hétérozygote) et XAXn + XnY (XA + Xn) XAXn (1/4) malades (1 / 2) (les deux
père sain x XAY (1/4) sexes)
(Xn + Y) XnXn (1/4) santé (1 / 2)
XnY (1/4) (les deux sexes)
Mère malade (homozygote) et père XAXA + XnY (XA) x XAXn (1/2) tous malades (les deux
sain (Xn + Y) XAY (1/2) sexes)
Mère saine et père malade XnXn + XAY (Xn) x XAXn (1/2) - filles malades (1/2)
(XA + Y) XnY (1/2) - garçons sains (1/2)
Mère malade (hétérozygote) et XAXn + XAY (XA + Xn) XAXA (1/4) - filles malades (1/2)
père malade x XAXn (1/4)
(XA + Y) XAY (1/4) - garçons malades (1/4)
XnY (1/4) - garçons sains (1/4)
Mère malade (homozygote) et père XAXA + XAY (XA) x XAXA (1/2) tous malades (les deux
malade (XA + Y) XAY (1/2) sexes)
Les maladies récessives sont des maladies rares (le plus souvent affectent 1 : 2.500 individus)
et les mariages entre patients sont exceptionnels, survenus plus fréquemment dans les communautés
des personnes ayant un handicape commun (par exemple la surdité). Le plus souvent, il y a un
nombre réduit de personnes malades dans une famille (parfois il y a seulement un cas) et les
personnes malades ont des parents sains (porteurs hétérozygotes de la mutation). Il convient de noter
que toutes les personnes en bonne santé ont des mutations non-manifestées récessives, ceux qui
peuvent être transmises dans sa descendance (tableau III.7.).
Tableau III.7. Corrélations génotype-phénotype pour maladies récessives
TRANSMISSION AUTOSOMIQUE TRANSMISSION
RÉCESSIVE GONOSOMIQUE RÉCESSIVE
GÉNOTYPES aa NN XaXa XNXN
Na XaY XNXa
XNY
PHÉNOTYPES Malades Sains Malades Sains
Les maladies récessives peuvent être causées par des mutations de gènes de locus
autosomiques (maladies autosomiques récessives) ou des mutations dans certains locus sur le
chromosome X (maladies récessives liées au chromosome X).
Les maladies récessives ont les caractéristiques suivantes :
- Nombre réduit des malades dans la famille - la maladie ne se manifeste que chez les individus
homozygotes (aa ou XaXa) ou hémizygotes (XaY) et leur nombre est inférieur à celui d’individus
sains homozygote ou hétérozygote ; généralement les patients sont tous dans la même génération -
transmission horizontale.
- La transmission de la maladie est discontinue, avec des sauts sur une ou plusieurs générations - une
personne affectée (aa, XaXa, XaY) ne peut avoir que d’enfants en bonne santé (Na ou XNXa) s’il se
marie avec un individu en bonne santé qui n’a pas le gène mutant (NN, XNXN, XNY). Si les enfants
hétérozygotes se marient avec des gens sans mutation, la maladie est absente depuis plusieurs
générations, bien que le gène anormal sera transmis. L’émergence d’autres personnes malades dans
la famille est soumise au mariage aléatoire de deux hétérozygotes.
- Le nombre de patients atteints de maladies récessives est plus élevé dans les familles où les
mariages sont consanguins – la consanguinité augmente le risque d’association dans un couple
de deux hétérozygotes pour la même mutation, dont ils ont héritée d’un ancêtre commun et qu’ils
peuvent transmettre simultanément dans certains de leurs descendants (qui sont homozygotes) 10.
- Deux parents sains peuvent avoir des enfants malades – les parents sains hétérozygotes (Na,
XNXa) peuvent envoyer certains gènes anormaux à leurs descendants (quand les enfants sont
homozygotes aa 11 ou hémizygotes XaY ils montreront un phénotype anormal).
- Deux parents malades ne peuvent pas avoir des enfants sains – les parents homozygotes pour le
gène mutant (aa) ne peuvent pas avoir des enfants sains, car aucun d’entre eux n’ont pas de gènes
normaux.
III.3.1. LA TRANSMISSION AUTOSOMIQUE RÉCESSIVE
Les maladies autosomiques récessives sont causées par des mutations dans des gènes situés sur
des autosomes (en touchant les femmes et les hommes dans des proportions égales), mais ne sont
manifeste qu’aux homozygotes ou hétérozygotes composites, les gènes mutants étant récessifs en
rapport avec les allèles normaux dominants (figure III.3.).
Figure III.3. L’arbre généalogique pour une maladie avec transmission autosomique récéssive
Les maladies autosomiques récessives sont nombreuses et ont souvent des conséquences graves sur
la qualité de vie et le pronostic vital du patient (la fibrose kystique, les mucopolysaccharidosis,
l’albinisme).
De plus du caractère général de la maladie récessive les maladies autosomiques sont personnalisées
par :
- Dans les maladies autosomiques récessives très rare, la fréquence de la consanguinité est plus
élevée dans les familles des patients.
- Les hommes et les femmes sont également touchés.
- Deux parents sains (hétérozygotes) peuvent avoir des enfants malades : garçons et filles.
- - Les hommes en bonne santé (Na) peuvent avoir des filles malades, la preuve que le locus
génétique impliqué n’est pas sur le chromosome X.
- Les femmes malades (homozygotes) peuvent avoir des garçons en bonne santé – la naissance
d’un garçon en bonne santé lorsque la mère est affectée, est une preuve que le gène mutant est
situé sur un autre chromosome que le chromosome X.
10
Pour éviter les effets négatifs de la consanguinité, en Roumanie est interdit le mariage entre personnes apparantées.
a a
11
Rarement X X
- Lorsque les parents sont en bonne santé, mais hétérozygotes, le risque de récurrence de la
maladie dans la descendance du couple (sans distinction de sexe) est de 25 % (tableau III.8.).
Tabelul III.8. Le tableau Punett pour le calcul de risques de récurrence dans une maladie à
transmission autosomique récessive (parents hétérozygotes)
Mère
N a
N NN Na
Père
a Na aa
Quand deux parents, un malade (aa) et l’autre est en bonne santé (Na), ont un enfant malade, la
transmission de la maladie imite la transmission dominante et s’appelle pseudodominance. Dans
cette situation, le risque de récidive de la maladie pour les autres descendants du couple est de 50 %.
Les possibilités de transmission de gènes parentaux pour les maladies autosomiques
récessives sont présentées dans le tableau III.9.
Tabelul III.9. Les maladies autosomiques récessives: couples parentaux et de leurs descendants
Croisements de parents Génotypes Gamètes Génotypes Phénotypes
parentales d’enfants d’enfants (%)
Parents malades aa + aa axa aa (1/1) malades (1/1)
Un parent qui est touché et un parent sain aa + NN axN Na (1/1) sains (1/1)
(homozygote) hétérozygotes
Un parent qui est touché et un parent sain aa + Na a x aa (1/2) malades (1/2)
(hétérozygote) (a + N) Na (1/2) sains (1/2)
Parents sains (hétérozygotes) Na + Na (a + N) aa (1/4) malades (1/4)
x (a + N) Na (1/2) sains (3/4)
NN (1/4)
Parents sains (homozygote + hétérozygote) NN + Na Nx Na (1/2) sains (1/1)
(a + N) NN (1/2) hétérozygotes
(1/2)
Parents sains (homozygotes) NN + NN N x N NN (1/1) sains (1/1)
III.3.2. LA TRANSMISSION RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X

Les maladies récessives liées au chromosome X sont causées par une mutation dans l’un des
gènes situés sur ce gonosome. Il y a une prépondérance de la maladie chez les hommes, parce que
les embryons XaXa sont généralement spontanément avortés. L’émergence d’une femme touchée
avec une maladie récessive liée au chromosome X peut être la conséquence:
♦ processus d’inactivation dans une plus grande proportion du chromosome X contenant l’allèle
normal (dans ce cas, la femme est hétérozygote) ;
♦ anomalies du chromosome X (monosomie X, délétions) qui déterminent la perte de l’allèle
normal - la femme est hémizygote, n’ayant que le gène mutant ;
♦ la présence de la mutation homozygote dans les maladies moins graves (p. ex les dyschromatopsies
– l’incapacité à distinguer le rouge ou le vert).
Les femmes hétérozygotes sont généralement asymptomatiques (santés), mais peut parfois être
détecté par l’identification des signes mineurs de la maladie (pigmentation en « mosaïque » de la
rétine chez les femmes hétérozygotes pour la mutation qui produit l’albinisme oculaire,
l’augmentation de l’activité de la créatine kinase sérique chez les porteurs de la mutation de la
dystrophie musculaire Duchenne, etc).
Dans la figure III.4. est présenté l’arbre généalogique dans une maladie récessive liée au
chromosome X.
Figure III.4. L’arbre généalogique dans une maladie récessive liée au chromosome X
Les maladies récessives liées au chromosome X se particularisent par :
- Les patients sont généralement les descendants des personnes en bonne santé ;
- La maladie se manifeste presque exclusivement chez les garçons;
- La transmission est généralement effectuée par les femmes en bonne santé, mais porteurs de la
mutation - transmission généalogique oblique ;
- - Deux parents sains peuvent avoir des enfants malades, que des garçons ;
- Les hommes en bonne santé (XNY) ont été toutes les filles en bonne santé, car elles hériteront le
chromosome X paternel, porteurs de l’allèle dominant normal ;
- Les femmes malades (homozygotes XaXa) ne peuvent pas avoir les garçons en bonne santé, parce
qu’ils n’héritent que du chromosome X de leur mère ;
- Le risque de récurrence de la maladie dans la fratrie d’un garçon malade avec une maladie
récessive liée au chromosome X est de 25 % (lorsque les parents sont en bonne santé). (Tableau
III.10.).
Les possibilités de transmission de gènes parentaux pour les maladies maladies récessives liées au
chromosome X sont présentées dans le tableau III.11.
Tableau III.10. Le tableau Punett pour le calcul de risques de récurrence dans une maladie à
transmission récessive liée au chromosome X (mère hétérozygote)
Mère
N
X Xa
XN XNXN XNXa
Père
Y XNY XaY
III.4. DES MANIFESTATIONS VARIABLES DES MUTATIONS

GÉNIQUES
Théoriquement, la transmission monogénique est le mode le plus simple de transmission, de
sorte que quand elle est régulière, elle peut être reconnue facilement dans un arbre généalogique. En
réalité, il y a de nombreuses difficultés dans le diagnostic et l’évaluation du risque de récidive,
dérivés de la variabilité qui caractérise l’expression phénotypique des mutations. Les variations dans
l’expression des gènes et des interactions géniques sont déterminées par l’influence des facteurs
environnementaux. Les principaux phénomènes qui modifient la transmission monogénique sont la
pénétrance incomplète, l’expressivité variable, la spécificité d’organe, la pléiotropie, l’hétérogénéité
génétique et la consanguinité.
Tableau III.11. Les maladies récessives liées au chromosome X: couples parentaux et de leurs
descendants
Croisements de parents Génotypes Gamètes Génotypes Phénotypes d’enfants (%)
parentales d’enfants
Parents malades XaXa + XaY (Xa) x XaXa (1/2) tous malades
(Xa + Y) XaY (1/2) (filles et garçons)
Mère malade et père sain XaXa + XNY (Xa) x XNXa (1/2) filles sănătoase (1/2)
(XN + Y) XaY (1/2) garçons malades (1/2)
Mère saine (hétérozygote) et XNXa + XNY (Xa+XN) XNXa (1/4) filles saines
père sain x XNXN (1/4) (1/2 hétérozygote)
N
(X + Y) XaY (1/4) garçons malades (1/2)
XNY (1/4) garçons sains (1/2)
Mère saine (hétérozygote) et XNXa + XaY (Xa+XN) XaXa (1/4) filles malades (1/2)
père malade x XNXa (1/4) filles saines (1/2)
a
(X + Y) XaY (1/4) garçons malades (1/2)
XNY (1/4) garçons sains (1/2)
Mère saine (homozygote) et XNXN+ XaY (XN) XNXa (1/2) filles saines
père malade x (hétérozygote)
a
(X + Y) XNY (1/2) garçons sains
Parents sains XNXN+ XNY (XN) x XNXN 1/2) filles saines
(XN+ Y) XNY (1/2) garçons sains
III.4.1. LA PENETRANCE INCOMPLETE

La pénétrance est une notion quantitative évidente dans quelques maladies dominantes. Elle
est définie par le rapport entre le nombre des individus qui manifestent la maladie (nombre de
patients) et le nombre total de porteurs du gène anormal (homozygotes AA et hétérozygotes An).
Dans certaines maladies à transmission autosomique dominante certains hétérozygotes (An)
sont apparemment sains, le gène « A » étant sans manifestation phénotypique, situation qui
caractérise la pénétrance incomplète. Toutefois, ces personnes apparemment en bonne santé
peuvent avoir des descendus hétérozygotes (An) dans laquelle la maladie se manifeste pleinement.
Ainsi, la transmission généalogique de la maladie est dominante irrégulière, similaires à certains
égards à la transmission récessive (deux parents en bonne santé peuvent avoir des enfants malades).
Dans les maladies avec pénétrance incomplète les risques de récidive sont difficiles à évaluer,
parce qu’une personne hétérozygote apparemment en bonne santé peut transmettre la mutation chez
les enfants, qui, cependant, peuvent manifester la maladie. Dans ces conditions, le risque est dérivé
de lois de Mendel multiplier avec la valeur de la pénétrance incomplète, entraînant une baisse du
risque théorique d’une maladie dominante.
III.4.2. L’EXPRESSIVITÉ VARIABLE
L’expressivité est un concept quantitatif qui définit la manifestation clinique de l’anomalie
génétique avec différents degrés d’intensité, dans la même famille ou dans des familles différentes.
L’expressivité variable est presque une règle dans les maladies dominantes, vêtu d’une variété des
aspects:
- Les maladies dominantes caractérisées par des anomalies uniques peuvent présenter différents
degrés de gravité chez les membres d’une même famille ou des familles différentes (par exemple
la polydactylie peut être présente chez les individus affectés de façon unilatérale, bilatérale, aux
mains, aux ou aux tous les membres).
- Dans certaines maladies dominantes, les gens peuvent présenter des formes typiques de la
maladie, des formes incomplètes (variables) ou des formes mineures. Cet aspect est commun aux
maladies causées par des gènes dominants anormal qui ont des effets multiples (pléiotropes) (par
exemple le syndrome de Marfan 12). La reconnaissance des formes mineures n’est pas toujours
facile à réaliser, mais elle est essentielle pour la gestion des maladies et de fournir un conseil
génétique.
- L’expressivité variable peut être corrélée avec l’âge d’apparition de la maladie. Cela est dû au
phénomène d’anticipation. L’anticipation est la manifestation de la maladie chez les personnes
âgées de plus en plus jeunes dans les générations successives (par exemple la chorée de
Huntington 13). Le substrat d’anticipation est représenté par les mutations dynamiques,
constituées par l’amplification, au cours de la méiose, d’une séquence répétitive trinucléotidique.
L’augmentation du nombre des répétitions, dans la succession des générations, conduit à des
effets cellulaires de plus en plus sévères, qui se manifestent plus précoce.
- La prédominance ou la limitation à un sexe se produit dans certaines maladies à transmission
autosomique dominante. Par exemple, l’hémochromatose a une fréquence dix fois élevée chez les
hommes que chez les femmes. L’explication de ce phénomène est l’apport en fer plus faible et les
pertes menstruelles présents chez les femmes. D’autres exemples de maladies courantes chez les
hommes sont: la goutte, la calvitie frontale. Par contre, des maladies plus fréquentes chez les
femmes, sont l’aplasie d’émail des dents ou la perte précoce des dents. La limitation à un seul sexe
se produit lorsque l’organe cible est présente à un des deux sexe (par exemple, le syndrome de
Morris se manifeste exclusivement chez les hommes parce que les testicules sont absents aux
femmes).
III.4.3. LA SPÉCIFICITÉ D’ORGANE
La spécificité d’organe est une notion qualitative qui caractérise le type et l’emplacement des
effets phénotypiques du gène mutant. Le phénomène est constaté dans les maladies dominantes qui
affectent plusieurs organes ou tissus. Par exemple, dans la maladie de Rendu-Osler (l’angiomatose
hémorragique héréditaire) les saignements se produisent dans différents organes par la rupture des
hémangiomes, même si la mutation est présente dans toutes les cellules.
III.4.4. LA PLÉIOTROPIE
La pléiotropie est le phénomène qui se caractérise par des effets phénotypiques distincts dans des
différents tissus, produits par la même mutation. Un exemple est le syndrome de Marfan, ou la
mutation dominante du gène de la fibrilline peut causer des anomalies squelettiques, oculaires et
cardiovasculaires. Le développement de la génétique moléculaire a permis d’expliquer les effets
pléiotropiques des mutations du gène par la localisation de l’expression de la protéine codée par gène.
III.4.5. L’HETEROGENEITE GENETIQUE
Le phénomène de l’hétérogénéité génétique est caractérisé par l’apparition des conséquences
phénotypiques identiques ou similaires, provoquées par des mutations différentes du même gène
(hétérogénéité allélique) ou des gènes différents (hétérogénéité de locus). Un exemple
d’hétérogénéité allélique apparaît dans la mucoviscidose, maladie autosomique récessive, qui ont été
12
Syndrome de Marfan – maladie autosomique dominant, déterminée par mutations dans le gène de fibriline (composante
elastique du tissu conjonctif) et caractérisée cliniquement par symptômes ostéo-musculaire, cardio-vasculaire et oculaires
13
Maladie d’Huntington – maladie autosomique dominant, déterminée par mutations dans le gène d’huntingtine (protéine
composante du système nerveux central) et caractérisée cliniquement par une dégénération progressive des fonctions cognitives,
avec l’apparition de la démence et décès après 15-20 années de l’évolution
identifiés plus de 700 mutations du gène du canal transmembranaire de l’ion de chlorure (CFTR).
L’hétérogénéité de locus a été identifié, par exemple, dans la rétinopathie pigmentaire, qui peut être
transmise autosomique dominant, autosomique récessive, ou lié au chromosome X.
Dans les maladies à l’hétérogénéité génétique, le diagnostic clinique de l’affection n’est pas
suffisante pour évaluer le risque de récidive, il soit nécessaire d’établir le type de transmission dans
l’arbre généalogique.
III.4.6. LA CONSANGUINITÉ
Les mariages consanguins (entre personnes liées, avec un pool de gènes hérités de l’ancêtre
commun) augmentent la probabilité que la descendance héritera deux allèles récessifs mutants. Étant
donné que chaque individu a au moins 3-4 gènes récessifs, la première grossesse d’un embryon de
couple consanguin est susceptible d’avoir une maladie grave récessive, même si elle ne se manifeste
pas dans la famille.
La probabilité d’un enfant d’un couple consanguin d’être homozygote (affecté) pour un gène
d’un locus spécifique, hérité de l’ ancêtre commun de ses parents représente le coefficient de
consanguinité (F). Le coefficient de consanguinité est différent du coefficient de parenté (R), qui
se rapporte aux membres du couple consanguin, indiquant la proportion moyenne des gènes qu’ils
ont en commun, en raison du fait qu’ils ont un ancêtre commun. En général, la probabilité d’un
enfant, né de parents consanguins, d’avoir une maladie autosomique récessive est (F / 2) x n, où n
est le nombre des allèles récessifs de chaque ancêtre commun.
III.5. LES MALADIES MOLÉCULAIRES
Les maladies monogéniques représentent un élément important de la pathologie génétique, car
d’une part ont un impact majeur sur la morbidité et la mortalité humaines et d’autre part leurs nombre est
très grand et intéressent tous les systèmes du corps. Les maladies monogéniques considérées
individuellement sont rares, mais prises ensemble ont une incidence chez les nourrissons d’environ 3%.
Le mécanisme pathogénique est connu complètement pour certaines maladies monogéniques
: en partirant de la mutation responsable de la maladie et terminant avec les changements induits par
la mutation de certains organes ou corps entier. Ces maladies monogéniques sont appelées maladies
moléculaires. À ce moment, sont connues plus de 2.000 maladies moléculaires, mais leur nombre
s’agrandit de plus en plus par l’intégration des méthodes moléculaires dans l’étude des maladies
monogéniques.
L’étude des maladies moléculaires a révélé l’existence de plusieurs types d’effets de la
mutation du gène sur le phénotype : la perte de fonction ; le gain de fonction ; l’acquisition de
nouvelles fonctions ; l’expression ectopique ou hétérochronique des gènes.
Les mutations qui entraînent une perte de fonction sont responsables des maladies
monogéniques les plus nombreux. Ils sont représentés par des délétions ou insertions entraînant la
modification du cadre de lecture (mutations ”frameshift”) des substitutions nucléotidiques qui
produisent des mutations non-sens (la synthèse d’une protéine tronquée) ou des mutations faux-sens
(mutations “missens” - provoquent le remplacement d’un acide aminé par un autre dans la séquence
des acides aminés des protéines).
Le plus souvent les mutations avec une perte de fonction produisent des maladies récessives
et chez les personnes hétérozygotes (Na ou XNXa) le gène fonctionne à 50 % de la capacité, mais
fournit suffisamment de protéines (enzymes) pour une vie normale. Rarement, ces mutations ont une
transmission dominante, caractérisée par haploinsuffisance (formation d’une quantité insuffisante de
la protéine, quand le gène fonctionne à 50 % de la normale). Une autre exception à la transmission
récessive a été trouvé dans le cas des gènes codant pour des peptides de complexes multimèriques.
Ainsi, il est perturbé la formation d’autres protéines, survenant le phénomène de dominance
négative 14.
Les mutations avec un gain de fonction sont beaucoup moins fréquents et ont généralement
une transmission de type dominant. Elles peuvent générer des niveaux plus élevés de la synthèse
protéique 15 ou augmentent l’intensité de la fonction des protéines normales 16.
Les mutations entraînant un changement dans la fonction des protéines codées sont rares et
ont généralement une transmission récessive. Un exemple est la mutation du gène de la β-globine
entraînant la drépanocytose, caractérisée par la présence de l’hémoglobine S qui précipite à de
faibles concentrations d’oxygène conduisant à des changements pathologiques 17.
Les mutations caractérisées par l’expression ectopique ou inapproprié temporale sont très rares et
sont généralement le résultat de changements dans la région régulatrice d’un gène. Des mutations avec
expression ectopique se produisent dans la plupart des cancers dus par des mutations activatrices du
proto-oncogène. Une expression inadéquate temporelle a été identifiée dans certains hémoglobinopathies
caractérisée par la persistance de l’hémoglobine foetale causée par le maintien actif du gène de γ globine
La classification moléculaire des maladies moléculaires est difficile étant donné que, d’une
part, il y a plusieurs types de mutation au niveau du même gène et d’autre part le produit fonctionnel
du gène peut intervenir dans plusieurs voies métaboliques. S’il n’existe pas un consensus général sur
la classification des maladies métaboliques, le meilleur moyen de partager ces problèmes est liée à la
protéine codée par l’action des gènes.
Les mutations des gènes ubiquitaires rarement causent une maladie moléculaire, car l’absence
du produit fonctionnel est incompatible avec la survie. En revanche, les mutations du gène tissu-
spécifique causent un phénotype particulier, généré par un déficit importante de fonctionnement.
Dépendant du type de déficit fonctionnel, les maladies moléculaires peuvent être divisées en
défauts : enzymatiques, des protéines de transport et de stockage, des protéines de structure, des
protéines impliqués dans l’homéostasie de l’organisme, l’expression des gènes, le développement, le
métabolisme ou la communication intercellulaire (tableau XI.13.).
III.5.1. LES DEFICIENCES ENZYMATIQUES
Les déficits enzymatiques ou des erreurs innées du métabolisme constituent un groupe
important de maladies qui intéressent la quasi-totalité des métabolismes, parce que toutes les
réactions biochimiques sont catalysées par des enzymes. Les déficits enzymatiques affectent au
moins 350 enzymes, mais leur nombre pourrait atteindre 3.000 lorsque le mécanisme pathogénique
sera connu dans toutes les maladies métaboliques monogéniques. Dans la plupart des cas, les déficits
enzymatiques ont une transmission récessive (autosomique ou liée au chromosome X). Cet aspect
peut être expliqué par le fait que la plupart des enzymes normales ont une activité catalytique plus
élevés que les besoins physiologiques de l’organisme.
Les effets de blocage métabolique peuvent être différents (figure III.5.):
- L’accumulation du substrat – l’absence de l’enzyme ne permet pas le métabolisme du produit
primaire et ainsi lui s’accumule ; quand le substrat est une petite molécule, se produit la diffusion
et il passe dans la circulation sanguine et produire des effets négatifs dans la plupart des tissus
(par exemple, l’accumulation de galactose dans le déficit galactose-1-phosphate-uridyl-
14
La dominance négative a été enregistrée dans l’ostéogenèse imparfaite, dans laquelle les mutations des gènes COL1A1 et
COL1A2 affectent l’assemblage des fibres de collagène.
15
Par exemple, dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth type I est présente un excès de fonction génique, secondaire à la
duplication du gène PMP22;
16
Par exemple, dans l’achondroplasie la mutation GGG→AGG dans le codon 380 du gène du récepteur FGFR3 génère une
expression génique perpétuelle;
17
Voir le chapitre Le gène unité de la structure et de la fonction
transférase) ; au lieu de cela, dans des situations où le substrat est une macromolécule, il
s’accumule et cause des dommages aux tissus où il se forme (c.-à l’accumulation de
glycosaminoglycanes dans les mucopolysacharidosis) ;
Tableau III.13. Protéines impliquées dans les maladies moléculaires
La classe de protéines Protéine/ maladie Type de
transmission
Enzyme
- Acides aminés Phénylalanine hydroxylase (phénylcétonurie) RA
- Glucides Galactose-1-phosphate-uridyl-transférase (galactosémie) RA
- Lipides Acyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne (MCAD – RA
Medium Chain Acyl-CoA dehidrogenase Deficiency)
- Lipides complexes Sphingomyélinase (maladie de Niemann-Pick) RA
- Purines Hypoxanthine guanine phosphoribosyl-transférase (maladie de Lesch- RX
Nyhan)
- Porphyrines Protoporphyrinogène oxydase (porphyrie variegata) DA
Transport et stockage
- Organisme L’hémoglobine (hémoglobinopathies) RA
- Intracellulaire Protéine de transport du cuivre (le syndrome de Menkes) RX
- Transmembranaire Canal transmembranaire pour Cl¯ (la fibrose kystique) RA
Structure
- Structures Collagène type I et II (l’ostéogenèse imparfaite) DA, RA
extracellulaires
- Membrana celulară Spectrine érythrocytaire (sphérocytose héréditaire) DA
- Organite celulare PEX1 (le syndrome de Zellweger) RA
Le contrôl de l’homéostasie
- Imunitaire éléments du système du complément (infections) DA, RA
- Hémostase facteur de coagulation IX (hémophilie B) RX
- Inhibiteur des protéases α1-antitrypsine (carence en α1-antitrypsine) RA
Le contrôl de l’expression génique
- Facteurs de PAX 3 (le syndrome de Waardenburg type I) DA
transcription
- Molécules de Sonic hedghehog (holoprosencéphalie) DA
signalisation
Le contrôl du développement
- Suppresseur de tumeur Rb (rétinoblastome) RA
- Oncogènes
Récepteur Ret (néoplasie endocrinienne multiple 2) DA
Métabolisme et communication intercellulaire
- Connecteurs de cellules Conexine 26 (surdité non syndromique) RA
- Récepteurs
Récepteur des lipoprotéines de faible densité (hypercholestérolémie DA
familiale)
Opsines (daltonisme) RX
- Hormones récepteur des androgènes (testicule féminisant) RX
- Transducteurs L’hormone de croissance GH (nanisme hypophysaire) RA
La protéine GNAS (osteodistrophy héréditaires Albright) RX
- L’absence de produit final du métabolisme – l’effet négatif du bloc est due à l’absence de la
substance métabolisée par l’enzyme déficitaire ; par exemple, le déficit de tyrosinase détermine
l’absence de la transformation de tyrosine en mélanine avec l’émergence de l’albinisme oculo-
cutané;
- Le métabolisme secondaire du produit primaire de la réaction - dans certains blocs
enzymatiques, en absence d’enzyme, sont activées les voies métaboliques secondaires, ce qui
provoque parfois la formation de substances toxiques ; par exemple, dans l’absence de phényl-
alanine-hydroxylase, la phénylalanine ne peut pas être convertis en tyrosine et s’active une voie
métabolique secondaire avec la formation de l’acide phényllactique et de l’acide
phénylpyruvique, qui ont des effets toxiques, responsables des manifestations cliniques de la
phénylcétonurie ;
- L’activation d’un mécanisme de feed-back négatif - dans certains déficits enzymatiques
impliquées dans la synthèse des hormones, l’absence du produit fonctionnel conduit à
l’activation d’un mécanisme de feed-back négatif, responsable des effets négatifs de
l’augmentation du bloc métabolique ; par exemple dans le déficit de 21-hydroxylase l’absence,
de la formation de cortisone stimule la sécrétion d’ACTH-RH (dans l’hypothalamus) et de
l’ACTH (dans l’hypophyse) qui provoque une activation excessive des corticosurrénales avec
l’hypertrophie glandulaires et la transformation excessive du cholestérol en androgènes.
NORMAL
ENZYME
SUBSTRAT PRODUIT FINI
ACCUMULATION DE ABSENCE DE PRODUIT FINI

SUBSTRAT
1 2
ABSENCE D’ENZYME
L’ACTIVATION D’UNE VOIE

FEED-BACK NÉGATIF
METABOLIQUE SECONDAIRE
3 4
FORMATION DES PRODUITS AGGRAVATION DE BLOCAGE

SECONDAIRES TOXIQUES METABOLIQUE
Figure III.5. Les effets possibles d’un blocage métabolique

Les déficiences enzymatiques les plus importants sont énumérés ci-dessous.
III.5.1.1. LA PHÉNYLCÉTONURIE
Contexte. La phénylcétonurie (PCU) est une maladie autosomique récessive duée à des mutations dans
le gène PAH (phénylalanine hydroxylase), une enzyme qui catalyse la conversion de la phénylalanine en
tyrosine. La maladie est présente dans environ 1/10.000 naissances vivantes chez les Caucasiens.
Génétique. Le gène PAH, localisée 12q24.1, a une grande hétérogénéité allélique (ils ont été
découverts plus de 400 mutations). De ces mutations, six sont communes, représentant les deux tiers
des cas de maladie. En raison de l’hétérogénéité, la plupart des patients sont hétérozygotes
composites, avec une variabilité des niveaux résiduels de l’activité enzymatique.
Mécanisme pathogène. Le déficit de phénylalanine hydroxylase bloque la conversion de la
phénylalanine (un acide aminé essentiel) en tyrosine, avec l’accumulation du substrat dans
l’organisme (hyperphénylalaninémie). En absence de l’enzyme s’active une voie métabolique
secondaire pour former l’acide phénylpyruvique et suite les acides phényllactiques et
phénylacétiques (figure III.6.) qui ont des effets toxiques sur le système nerveux central. Le blocage
métabolique apporte un certain nombre d’effets secondaires tels que la diminution de la formation de
la mélanine (l’hypopigmentation de la peau, des muqueuses et des cheveux) ou la diminution de la
production de la dopamine (avec des crises d’épilepsie).
Les effets négatifs du blocage métabolique peuvent être limités par l’exclusion de la phénylalanine
de l’alimentation. Dans les cas qui ne répondent pas à un régime restreint en phénylalanine, ont été
trouvées des mutations dans les gènes pour les enzymes impliquées dans le métabolisme de la
tétrahydrobioptérine, cofacteur de fenilalanil-hydroxylase, tyrosine-hydroxylase et tryptophane-
hydroxylase.
Phenylethylamine Acide o-hydroxy-phénylacétique Acide phénylacétique
Phénylalanine l’acide phénylpyruvique
Tyrosine phénylacétil-CoA
3 Ac. phénylacétique
Acide p-hydroxy-
phénylpyruvique
Phényl acétyl-
Glutamine
acide homogentisique 4
5 Hormones
thyroïdiennes
acide acétyl maleique
DOPA
acide acétyl fumarique
6
Mélanine
Acide fumarique Acide acétyque
Figure III.6. Le métabolisme de la phénylalanine et ses déficits enzymatiques

1 - phénylalanine-hydroxylase - phénylcétonurie, 2 - phénylalanine-transaminase, 3 – thyroïde-peroxydase -
hypothyroïdie, 4 - tyrosinase - albinisme oculocutanée, 5 - oxydase de l’acide homogentisique - alcaptonurie, 6 -
hydrolase de l’acide fumarylacétoacétique - tyrosinémie I
Diagnostic. Les manifestations cliniques apparaissent après le premier trimestre de la vie, à la suite
de l’ingestion de la phénylalanine de lait maternel. Les seuls signes cliniques sont
l’hypopigmentation néonatale de la peau associée à des cheveux blonds et yeux bleus. Plus tard,
dans les formes non traitées, il y a des troubles neurologiques (anomalies de marche, de posture et
des sièges), un retard mental et somatique (généralement sévère). En outre, il peut être décelé une
odeur inhabituelle de l’urine (« de souris » ) des crises d’épilepsie et une dermatite eczématiforme.
L’introduction dans les années 70 du siècle dernière de dépistage néonatal de PCU a conduit à
l’identification et le traitement de la plupart des cas de maladie. Ces patients ont atteint l’âge de la
reproduction et les études cliniques ont révélé une nouvelle forme de la maladie, connue sous le nom
de phénylcétonurie maternelle. Elle est caractérisée par l’apparition de formes graves de la
phénylcétonurie (manifeste dès la naissance) chez les enfants des femmes atteints de PCU qui n’ont
pas suivi la restriction alimentaire de phénylalanine pendant la grossesse. En outre, ces enfants ont
souvent des anomalies cardiaques congénitales et une microcéphalie.
Le diagnostic de sécurité est paraclinique et nécessite le dosage sérique de la phénylalanine
(supérieure à 20 mg / dl) et la mesure des niveaux urinaires de l’acide phényl-pyruvique et l’acide
ortho-hydroxy phényle acétique.
Le diagnostic différentiel du nouveau-né doit éliminer les autres causes d’hyperphénylalaninemie et
pour les cas diagnostiqués tardifs d’autres causes d’encéphalopathie infantile et de retard mental.
Traitement. La principale méthode thérapeutique est la restriction de la phénylalanine alimentaire
de sorte que les taux sanguins de l’acide aminé doit être maintenues en dessous de 6 mg / dl. Le
traitement doit être appliqué à partir du premier mois de vie et maintenue pendant toute la vie.
Cependant, après l’adolescence la restriction alimentaire peut être assouplie, le corps étant en mesure
de supporter des niveaux d’phénylalaninemie de 10-12 mg / dl. Le régime pauvre en phénylalanine
doit être appliqué de nouveau quelques mois en avant et pendant la grossesse chez les femmes
souffrant de phénylcétonurie, en vue de prévenir la maladie dans la descendance de ces patients.
Prévention. Les méthodes prophylactiques appliquées dans la phénylcétonurie sont le dépistage
néonatal de la maladie. Il est répandu dans les pays civilisés et permet la détection de plus de 99 %
des cas de maladie. Le dépistage doit être appliquée 3-7 jours après la naissance. Il existe deux
méthodes de dépistage. Le premier d’entre eux - méthode Guthrie (basée sur l’inhibition de
croissance des colonies du bacille subtilis par la phénylalanine de sang) - détermine l’apparition de
nombreux résultats faux positifs ou faux négatifs. Il a été remplacé ces dernières années par la
détection fluorimétrique de phénylalanine sérique, qui est plus précise et permet le diagnostic dans
environ 99,9 % des cas.
Pronostic. Chez les patients diagnostiqués dans la période néonatale et qui suivent un traitement
correct le pronostic est favorable. Ainsi, les patients ont une vie quasi-normale. Un facteur pronostic
mauvais chez les enfants des femmes atteintes de la PCU semble que la phénylalaninemie est
maintenue en dessous de 6 mg / dl au moins plusieurs mois avant la conception et durant toute la
grossesse.
III.5.1.2. LA GALACTOSÉMIE
Contexte. La galactosémie est la plus commune enzymopathie qui affecte le métabolisme des
saccharidés. L’incidence de la maladie est de 1/55.000 naissances et la transmission est autosomique
récessive. Il existe plusieurs formes cliniques de la maladie causée par des mutations dans les gènes
de différentes enzymes impliquées dans le métabolisme du galactose.
Génétique. La forme classique de la maladie est causée par une mutation dans le gène codant
galactose-1-phosphate uridil transférase (GALT). Au niveau de ce gène ont été identifiés plus de 150
mutations, mais trois sont communs : Gln188Arg, Lys258Asn (70 % des mutations dans la population
caucasienne) et Ser135Leu (60 % des mutations dans la population afro-américaine).
Mécanisme pathogène. Les effets du déficit de la galactose-1-phosphate uridil transférase sont
générés par l’accumulation du substrat - galactose-1-phosphate - et de la conversion en métabolites
secondaires: acide galactonique et galactiol. Le galactose-1-phosphate est toxique pour le cerveau et
le foie, tandis que les métabolites secondaires ont des effets nocifs au niveau du cristallin. Ces effets
se produisent dans des conditions où chez les homozygotes aa, l’activité enzymatique est inférieure
à 10% de la normale. Les déficits enzymatiques (figure III.7.) du métabolisme de la galactose
peuvent être intéresser: la galactokinase (forme clinique légère affectant principalement le cristallin)
la galactose-1-phosphate uridil transférase (forme classique) ou uridine diphosphate galactose-4-
epimerase (certaines formes réservées aux érythrocytes et leucocytes).
5 4
Acide galactonique Galactose Galactiol
2
UDP-glucose + Galactose-1-phosphate Glucose-1- phosphate
2
3 Glicolipides
Glucose-6- phosphate UDP-galactose
Glicoproteines
Figure III.7. Le métabolisme du galactose
1 - galactokinase, 2 - galactose-1-phosphate uridil transférase, 3 - uridine diphosphate galactose-4-epimerase, 4 -
aldolase, 5 – oxydase
Diagnostic. Les manifestations cliniques de la galactosémie deviennent évident pendant la petite
enfance, à la suite de la consommation de lait. Les premiers symptômes sont de vomissements et de
difficultés d’alimentation. Il s’installe ensuite le déficit de croissance, le déficit de développement neuro-
psychologiques, le retard mental, la cataracte et des signes de cirrhose (hépatomégalie, ictère prolongé)
18
. Le diagnostic de certitude est fourni par des tests biochimiques indiquant l’élévation des niveaux
urinaire et sérique de la galactose, mais surtout par l’identification d’une faible activité de GALT.
Traitement. La principale mesure thérapeutique est l’élimination du galactose et du lactose dans
l’alimentation, d’abord grâce à l’utilisation de poudre de lait maternisé spécial et ensuite éviter les
produits laitiers.
Prévention. La principale mesure de prévention de la galactosémie est le dépistage néonatal. Il est
basé sur la détermination de l’activité de GALT dans une goutte de sang séché recueillis par
ponction capillaire. Chez les enfants qui ont le déficit enzymatique devraient appliquer d’urgence
des mesures thérapeutiques.
Pronostic. Chez les patients non traités l’évolution de la maladie est vers insuffisance hépatique
sévère, retard mental et cataracte. En appliquant un traitement précoce les individus malades peuvent
avoir une vie presque normale, bien qu’à la longue s’installe un déficit intellectuel mineur. En outre,
chez les femmes avec galactosémie ont été révélé une stérilité ou hypofertilité, par l’insuffisance
ovarienne en raison d’effets toxiques du galactose.
III.5.1.3. LE SYNDROME ADRENO-GÉNITALE
Contexte. Le syndrome adreno-génital est une maladie autosomique récessive déterminée par la
mutation du gène de 21-hydroxylase. L’incidence est de 1/8.000 - 1/20.000 naissances.
Génétique. La maladie est causée par des mutations dans le gène CYP21A2, qui code pour la 21-
hydroxylase. Les études génétiques ont révélé des mutations ponctuelles dans les exons ou introns,
des délétions complètes ou partielles, ou le remplacement du gène avec le pseudo-gène
CYP21A1P. 19
18
La galactose est la principale monosaccharide du lait
19
Les délétions et les remplacements avec le pseudo-gène CYP21A1P sont le résultat de recombinaisons méiotiques dans la région
du gène CYP21A2
Mécanisme pathogène. L’absence d’enzyme perturbe le métabolisme du cholestérol et détermine
une carence en glucocorticoïdes (cortisone) une carence en minéralocorticoïdes (aldostérone) une
hypersécrétion d’androgènes (testostérone) et une hypersécrétion d’ACTH par rétro-contrôle négatif,
ce qui induit une hyperplasie des surrénales (Figure III.8.).
Hyperplasie surrenalienne
Hypophyse
Mecanisme de feed-back negativ
Secretion augmentée d’ACTH
SURRENALES
Déficit de 21-hydroxylase
Le blocage de la synthèse Le blocage de la synthèse La conversion cvasicomplete du

de glucocorticoïdes de mineralocorticoïdes colestérole en androgènes
Déficit de cortisole Déficit d’aldostèrone Exces d’androgènes
Mauvaise réponse aux Perte renale de NaCl et eau. Virilisation prénatale des organismes
infections et stress Hypotension artérielle masculines et féminines
Figure III.8. Le mécanisme pathogène dans le syndrome adréno-génital par déficit en 21-
hydroxylase
Diagnostic. Dans les formes létales, les manifestations cliniques comprennent des vomissements,
choc et la mort pendant la période néonatale. Dans les formes graves, complètes, il y a une perte de
sel, des signes du déficit de cortisone, une virilisation des organes génitaux externes chez les filles
(intersexualité), une puberté précoce et petite taille chez les garçons touchés. Le diagnostic clinique
est confirmé par le laboratoire : haut niveau de kétosteéroides urinaires, du pregnantriol urinaire, de
17α-hydroxyprogestérone dans le sérum et de l’ACTH sérique.
Traitement. Fludrocortisone et hydrocortisone en doses ajustées pour l’âge, par kilogramme de
poids corporel, selon les conditions de vie.
Pronostic. L’espérance de vie et fertilité normales dans les conditions d’un traitement correct,
appliqué immédiatement après la naissance.
III.5.1.4. LA MALADIE DE NIEMANN-PICK
Contexte. La maladie de Niemann-Pick est un groupe de maladies caractérisées par le stockage des
complexes lipidiques lysosomales. Ils ont identifié quatre types de maladies. Les formes A et B sont
causées par le déficit de sphyngomyélinase, alors que les formes de type C ou D ne sont pas des
enzymopathies, étant générées par des mutations dans les protéines impliquées dans le transport du
cholestérol entre les organites cellulaires. Tous ces troubles ont une transmission autosomique
récessive et l’incidence globale est d’environ 1 ⁄ 250.000 nouveau-nés.
Génétique. La sphyngomyélinase est une enzyme codée par un gène situé 11p15.1-p15.4. Il y a plus
de 100 mutations impliquées dans la maladie de Niemann-Pick type A ou B, dont la plupart sont des
substitutions nucléotidiques, avec effet inhibiteur. Dans la forme A (plus grave, fatale dans la petite
enfance) l’activité enzymatique résiduelle est inférieure à 1 % et les mutations les plus courantes
sont : R496L, L302P et P330S. Dans les formes B l’activité résiduelle de sphyngomyélinase est
d’environ 10 % et la principala mutation est : R608del.
Mécanisme pathogène. L’absence de l’enzyme entraîne une accumulation de sphyngomyéline et
d’autres lipides dans le système des macrophages. L’accumulation progressive de la
sphyngomyéline dans le système nerveux central produit des changements neurodégénératifs
caractéristiques à la maladie de Niemann-Pick type A. Le stockage de sphyngomyéline dans les
macrophages d’autres tissus causes des effets systémiques caractéristiques aux formes A et B :
l’hépatosplénomégalie, la destruction progressive des poumons, la pancytopénie et la petite taille.
Diagnostic. Dans la maladie de Niemann-Pick type A (néuropathique), l’apparition est précoce vers
l’âge de trois mois par une hépatomégalie, des vomissements, des difficultés d’alimentation, des
infections respiratoires. L’hépatomégalie est progressive et s’associe plus tard d’une splénomégalie.
Les changements neurologiques spécifiques se produit après l’âge d’un 1 an et se caractérisent par le
blocage du développement neuropsychologique. En outre, il produit une dégradation lente des
acquisitions motrices et du langage. La mort survient vers l’âge de trois ans par les changements
systemiques.
Dans la maladie de Niemann-Pick type B, l’apparition est tardive vers la fin de l’enfance. La
maladie est caractérisée par une hépatosplénomégalie massive associée à une détérioration de la
fonction respiratoire, petite taille et anomalies neurologiques (troubles d’équilibre et
extrapiramidaux, retard mental et troubles psychotiques).
Le diagnostic du laboratoire certifie le déficit de l’activité de la sphyngomyélinase dans les
lymphocytes du sang périphérique ou des fibroblastes de la peau. L’activité enzymatique dans le
type A est moins de 1 %, tandis que dans le type B est d’environ 10 % de la normale. D’autres
aspects de la maladie de Niemann-Pick type B sont : la diminution des complexes HDL-cholestérol,
les niveaux élevés de triglycérides et de complexes LDL-cholestérol, la thrombocytopénie.
Traitement. Il n’y a pas de traitement spécifique. Dans la forme B sont appliqués des traitements
symptomatiques de la thrombopénie, de la destruction pulmonaire et de l’hyperlipidémie.
Pronostic. Dans la maladie de Niemann-Pick type A le pronostic est négatif, la mort survenant vers
l’âge de trois ans. Dans la forme B le pronostic est moins altéré, les patients avec de formes
cliniques moins sévères atteignent l’âge adulte et la procréation est possible.
Prévention. Les méthodes de prévention sont basés sur le dépistage des hétérozygotes dans les
populations qui ont une incidence plus élevée de la maladie et le dépistage prénatal de cas de
maladie chez les enfants des couples hétérozygotes. Les populations cibles pour le dépistage sont les
Juifs ashkénazes, où la fréquence des hétérozygotes pour le type A est 1/80-1/100.
III.5.1.5. LE DÉFICIT D’ORNITHINE-TRANSCARBAMYLASE
Contexte. Le déficit d’ornithine-transcarbamylase est la principale enzymopathie du métabolisme
des acides aminés. La transmission de la maladie est récessive liée au chromosome X et l’incidence
est d’environ 1 / 20.000 naissances.
Génétique. L’ornithine-transcarbamylase est une enzyme codée par un gène situé Xp21.1.
L’enzyme est présente dans les mitochondries du foie et couple l’ornithine avec carbamyl-
phosphate, générant citrulline dans le cycle de l’urée (figure III.9.). Le déficit de l’ornithine-
transcarbamylase est produit par plus de 150 mutations (délétions, mutations missens, mutations
introniques ou insertions).
Mécanisme pathogène. Le déficit de l’ornithine-transcarbamylase limite l’excrétion d’ammoniac du
corps. L’accumulation d’ammoniac est toxique pour le système nerveux central. En outre, l’absence
de l’enzyme entraîne une accumulation de carbamyl-phosphate, conjuguée à l’absence ou de petites
quantités de la citrulline.
Carbamyl-phosphate Acide orotique
Ornitine 1
Urée
Citrulline
MITOCHONDRIES
4
2 Acide
aspartique
CYTOPLASME
Arginine Arginine succinate

3
Acide fumarique
Figure III.9. Le cycle de l’urée

1 – ornithine-transcarbamylase; 2 – arginino succinate-synthétase;
3 – arginino succinate -ligase; 4 - arginase
Diagnostic. L’apparition de la maladie est précoce (dans la période néonatale) chez les garçons
hémizygotes (XaY) et tardive (parfois à l’âge adulte) chez les filles hétérozygotes (XNXa). Dans les
formes néonatales le début est à 24 - 72 heures après la naissance, simultanément avec le début de
l’alimentation au lait. La maladie se manifeste par des signes neurologiques (hypotonie, léthargie,
convulsions et, enfin, coma) des signes gastro-intestinaux (vomissements avec ou sans signes de
déshydratation, des difficultés d’alimentation, hépatomégalie) hypothermie, hyperventilation.
Le diagnostic du laboratoire est basé sur des preuves dans le sérum de l’hyperammoniémie (>500
μM à hémizygote et >100 μM à hétérozygote) associée à de faibles niveaux de la citrulline et
l’arginine, que des niveaux élevés de glutamine et alanine. Également sont mis en évidence dans
l’urine des niveaux accrus d’acide orotique. Une autre façon de diagnostic est le dosage de l’activité
de l’ornithine-transcarbamylase dans les cellules hépatiques ou intestinales 20.
Traitement. Le traitement se concentre sur deux aspects: la réduction de l’apport alimentaire
d’ammoniac et l’élimination de l’excès dans le cas d’hyperammoniémie. En dehors des épisodes
aigus, le traitement repose sur un régime alimentaire faible en protéines, les besoins caloriques étant
fournis par les glucides et les lipides. Dans les périodes aiguës l’excès d’ammoniac peut être éliminé
par l’administration de benzoate de sodium (pour être conjugué avec la glycine et excrétée sous
forme d’acide hypurique) de phénylacétate de sodium (conjugué avec la glutamine et excrété sous
forme de phénylalanine-glutamine) et l’arginine (stimule la formation de l’ornithine dans le cycle de
l’urée). Dans les cas graves, une dialyse rénale ou péritonéale est nécessaire pour éliminer l’excès
d’ammoniac.
20
Le dosage de l’ornithine-transcarbamylase est impossible dans fibroblastes ou dans sang
Pronostic. Le pronostic est grave dans les formes non traitées, la mort survenant dans la période
néonatale. Chez les patients qui sont traités, l’évolution est marquée par un retard mental et une
atrophie cérébrale, en fonction de la longueur de la période et le niveau de l’hyperammoniémie.
Chez les patients dont la maladie a été contrôlée au cours de la période néonatale et il n’y avait pas
d’épisodes d’hyperammoniémie, le pronostic est favorable et le retard mental est absent.
Prévention. La prophylaxie est basée sur la détection des hétérozygotes par le dosage d’amoniémie
chez les enfants de sexe féminin des mères hétérozygotes. Une autre méthode est la détection
prénatale des cas de maladies dans les embryons masculins des femmes hétérozygotes.
III.5.2. DES MALADIES PAR DEFICIENCES DE PROTEINES
IMPLIQUEES DANS LE TRANSPORT ET LE STOCKAGE
III.5.2.1. HÉMOGLOBINOPATHIES
Contexte. Les hémoglobinopathies sont un groupe de maladies caractérisées par une insuffisance du
transport de l’oxygène. L’incidence globale des hémoglobinopathies est très élevée, 1 / 20 personnes
sont porteuses de mutations dans les gènes codants pour les chaînes de globine de la structure
d’hémoglobine. La présence des hémoglobinopathies est certifié par la détection à la migration
électrophorétique d’une hémoglobine anormale.
Génétique. Ont été identifiés plus de 700 mutations différentes et au moins 500 d’entre eux
provoquent des hémoglobinopathies. Les mutations peuvent affecter le gène de la β-globine (situé
11p) ou le gène de l’α-globine (situé 16p) et peuvent avoir une transmission récessive ou dominante.
En ce qui concerne l’effet sur la molécule d’hémoglobine, les mutations peuvent causer des
changements qualitatifs ou quantitatifs. Si les mutations provoquent des changements qualitatifs,
l’hémoglobine se compose de deux chaînes α et deux chaînes β, mais une de ces chaînes ont une
fonction anormale. Les mutations peuvent être des mutations ponctuelles (substitutions), des délétions,
des insertions, des mutations affectant le cadre de lecture („frame-shift“) des mutations dans le codon
terminal (tableau III.14.).
Tableau III.14. Types de mutations dans les hémoglobinopathies
Type de Hb mutante Effet primaire Effet cellulaire
mutation
Ponctuel S β6, glu→val La précipitation de l’Hb → érythrocytes
falciformes
C β6, glu→lys La cristallisation de l’Hb → anémie
hémolytique modérée
E β26, glu→lys Réduction de la synthèse de la chaîne β →
anémie hémolytique légère
Délétion Freiburg β, 23→0
terminale Lyon β, 17→0
Insertion Tak Allongement de la chaîne β L’augmentation de l’affinité de l’Hb pour
O2 → polycytemia vera
Affectant le Constant Substitution dans le codon stop Formation d’une chaîne α instable →
cadre de lecture Spring de la chaîne α → allongement anémie hémolytique modérée
Crossing-over Lepore Gène hybride (δβ) contenant La synthèse réduite de la chaîne hybride δ β
inégal l’extrémité 5’ du gène δ et
l’extrémité 3’ du gène β
Gun Hill Délétion ou dupliction des L’instabilité de la tétramère Hb → anémie
codons 91-95 hémolytique
Si les changements sont quantitatifs, les mutations affectent la production de chaînes α (α-
thalassémie) ou chaînes β (β-thalassémie) avec la formation de petites quantités ou l’absence de
production de l’HbA.
Les mutations, affectant les acides aminés situés sur les sites de fixation de l’hème ou
d’interconnexion des chaînes, génèrent des hémoglobines instables qui précipitent dans les hématies
et provoquent une anémie hémolytique. Exemples de ces types d’hémoglobines anormales sont Hb
S, Hb C, E Hb, Hb Gun Hill, etc.
Les mutations qui modifient les acides aminés situés dans les sites impliqués dans la liaison de
l’oxygène peut provoquer trois types d’effets :
- la méthémoglobinémie (hémoglobine est stable sous forme réduite) Hb Boston et Hb Hyde Park ;
- hémoglobines à faible affinité pour l’oxygène - Hb Kansas ;
- hémoglobine à forte affinité pour l’oxygène - Hb Chesapeake et Heathrow.
α-Thalassémie
Mécanisme pathogène. La mutation caractéristique d’α-thalassémie est le crossing-over inégal dans
la famille des gènes α. Un tel crossing-over peut entraîner la perte ou de duplication du gène α1 ou α2
(figure III.10.).
I α2 α1 II NORMAL
III α2 α1 IV
I α2 α1 II
FAUX ALIGNEMENT III α2 α1 IV
CROSSING-OVER INÉGAL
DUPLICATION I α2 α2 α1 IV
DÉLÉTION III α1 II
Figure III.10. Le crossing-over inégal des gènes d’α-globines
Les effets de la mutation dans α-thalassémie dépend du nombre de chaînes manquantes. Dans des
conditions normales, chaque molécule d’hémoglobine contient deux chaînes α1et deux chaînes α2
(αα / αα). L’absence d’une seule chaîne α (αα/α-) n’a aucun effet phénotypique, l’individu est un
porteur asymptomatique de la mutation. L’absence de deux chaînes entraîne une forme légère
d’anémie. L’absence de trois chaînes α (α-/--) provoque une forme grave d’anémie en favorisant
l’assemblage des chaînes β dans la tétramère β4, reflétée par la détection de HbH. L’absence
complète de chaînes α (--/--) est incompatible avec la survie, provoquant une anémie extrême en
raison de l’absence de l’hémoglobine, conduisant à l’hydropsis foetale et la mort intra-utérine.
Diagnostic. Les symptômes cliniques et les changements de laboratoire en α-thalassémie diffèrent
en ce qui concerne le type de mutation présente. Chez les personnes (α-/α-) ou (αα/--) il y a
seulement une légère anémie et l’hémoglobine est de 10-12 g/100 ml de sang. Les individus avec des
mutations de type (α-/--) présentant des signes graves de l’anémie associée à l’infection, hémolyse,
ou splénomégalie et des tests de laboratoire indiquant la présence d’un taux d’hémoglobine de 7-10
g/100 ml de sang, respectivement la présence de HbH. La corrélation entre les mutations d’α-
thalassémie et les changements dans les caractéristiques cliniques et de laboratoire sont présentés
dans le tableau III.15.
Tableau III.15. La corrélation entre le type et les caractéristiques de la mutation d’α-
thalassémie
Type d’α-globine Type d’hémoglobine Aspect clinique
αα/αα HbA (α2β2) Normal
αα/α- HbA (α2β2) Normal (porteur sain)
α-/α- ou αα/-- HbA (α2β2) Anémie modérée
α-/-- HbA (α2β2) et Hb H (β4) Anémie hémolytique
--/-- Hb Barts (γ4) et Hb Portland (ζ2γ2) Hydrops fetalis
Traitement. Le traitement est effectué seulement dans les formes sévères et lutte contre les
infections par antiobioticothérapie et contre l’anémie par transfusion sanguine.
Pronostic. Le pronostic est bon dans toutes les formes de la maladie, à l’exception des embryons au
quels manquent les chaînes α, ce qui produit invariablement la mort fœtale par hydropsis.
Prévention. Dans les zones d’endémie palustre, particulièrement en Asie du Sud, la fréquence des
hétérozygotes d’α-thalassémie est accrue, dans certains cas 20 %. En Asie du Sud le type de
mutation prédominante est (αα/--) et ainsi il y a important le dépistage prénatal et l’identification des
embryons hétérozygotes avec mutation (--/--) qui peuvent surgir dans la descendance de deux
parents (αα/-- ). Les mesures prophylactiques sont basées sur l’identification des types
d’hémoglobine ou l’utilisation de méthodes moléculaires (PCR).
β- Thalassémie
Mécanisme pathogène. Les mutations du gène de la β-globine (substitutions, délétions, insertions)
affectent toutes les régions du gène et provoquent deux effets : la diminution de la synthèse des
chaînes β (type β +) ou l’abolition de cette synthèse (type ß 0). Dans le contexte de la réduction de la
synthèse des chaînes β, il existe un déséquilibre dans l’assemblage des chaînes α et β des chaînes
dans la molécule d’hémoglobine, avec la prépondérance des chaînes β. Ces Hb sont instables et
précipitent dans les érythroblastes, avec la formation d’inclusions intracellulaires. Ces changements
donnent lieu à l’anémie due à deux effets : diminution de l’érythropoïèse splénique et de la
destruction prématurée des globules rouges avec des inclusions.
Diagnostic. Il existe deux formes de β-thalassémie: mineure et majeure. La β-thalassémie mineure
est cliniquement asymptomatique, étant caractérisée par une hémoblobinemie de 9-11 g/100 ml de
sang et des niveaux légèrement élevés des Hb A2 (4-6 %) et Hb F (1-3 %). La β-thalassémie
majeure, appelée anémie de Cooley, est une maladie grave avec un début dans l’enfance. La maladie
se manifeste cliniquement par anémie marquée, hépato-splénomégalie, infections sévères,
déformations osseuses et fractures pathologiques secondaires à l’hyperplasie de la moelle osseuse.
En absence de transfusions sanguines le décès survient tôt dans la vie. Chez les patients qui ont pris
des transfusions sanguines, après 15-20 ans de traitement apparaissent des signes d’insuffisance
cardiaque, hépatique et rénale, secondaire à l’intoxication chronique avec fer, parce que l’excès du
fer, résulté par d’hémolyse, ne peut pas être éliminé. En termes hématologiques, la maladie est
caractérisée par une anémie hypochromique microcytaire, d’hémoglobine de 3-8 g par 100 ml de
sang, l’absence de l’Hb A et la présence exclusive d’Hb A2 et Hb F.
Traitement. Le traitement est administré aux personnes atteintes de la β-thalassémie majeure. Le
traitement consiste en transfusions sanguines régulières depuis l’enfance. Les effets toxiques de fer
peuvent être contrés par l’administration continue de la desferrioxamine (un chélateur du fer) par
une pompe sous-cutanée, ce qui favorise l’excrétion rénale de l’excès de fer.
Pronostic. Dans les formes de β-thalassémie mineure, le pronostic ets favorable, les patients ayant
une espérance de vie normale. Chez les patients avec des formes de β-thalassémie majeure, le
pronostic est défavorable. Chez les enfants qui ne reçoivent pas de transfusions de sang, la mort
survient dans la petite enfance. Chez les patients recevant des transfusions sanguines combinée à
l’administration de chélateurs du fer, la mort survient à 15-20 ans après le début du traitement en
raison des complications causées par l’excès de fer. Les personnes traitées par des transfusions
sanguines et desferrioxamine, le pronostic est bon, les patients atteignent l’âge de reproduction et ont
une vie relativement normale.
Prévention. Dans les zones d’endémie palustre, particulièrement dans la région méditerranéenne, la
fréquence des hétérozygotes pour les mutations qui provoquent la β-thalassémie est élevée, parce
qu’ils possèdent une immunité naturelle contre le paludisme. Le dépistage des hétérozygotes est
important, car le risque d’un couple hétérozygote d’avoir un enfant malade est de 25 %. Quand les
deux membres du couple sont hétérozygotes, le diagnostic prénatal permet de détecter les embryons
avec β-thalassémie majeure. Ainsi, la famille peut choisir de mettre fin à la grossesse ou de garder la
grossesse et après la naissance l’enfant doit recevoir précocement un traitement afin d’éviter les
complications de la maladie.
III.5.2.2. LA FIBROSE KYSTIQUE
Contexte. La fibrose kystique est une maladie autosomique récessive causée par une mutation du
gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), qui code pour un canal
transmembranaire de chlore. Chez les Caucasiens, la maladie affecte environ 1/2000-2500 nouveau-
nés vivants et fréquence des hétérozygotes Na est estimée à 1 / 25.
Génétique. Le gène CFTR est situé 7q31 et contient 27 exons. Le gène code pour une protéine
transmembranaire à fonction de canal de chlore. Cette protéine contient 1480 des acides aminés et
dispose de cinq domaines : deux domaines liant l’ATP (fournit l’énergie nécessaire pour le transport
transmembranaire) deux transmembranaires (à fonction du canal de chlore) et un domaine régulateur
(initie la phosphorylation d’ATP et l’ouverture du canal de chlore).
Plus de 1000 mutations ont été identifiées au niveau du gène CFTR. Elles sont : des délétions, des
mutations faux-sens, des mutations non-sens, des mutations avec décalage de cadre de lecture, des
mutations affectant les sites d’épissage. La plupart des mutations sont très rares, seuls sept d’entre
eux ayant une fréquence > 0,5 %. La mutation la plus fréquente - la mutation ΔF508 - est présente
chez environ 70 % des patients, est située dans l’exon 10 et produit l’absence de la phénylalanine à
la position 508 de la protéine.
Mécanisme pathogène. L’effet des mutations sur la fonction des protéines peuvent être regroupées
en cinq catégories: une synthèse réduite de la protéine, une maturation défectueuse de la protéine,
une activation anormale de la protéine, un transport anormale de chlore et un mauvais contrôle de la
fonction des protéines. La présence de la protéine anormale est associée à un déficit d’excrétion de
chlore cellulaire (avec l’accumulation intracellulaire de chlorure de sodium) et l’épaississement de la
sécrétion de mucus des cellules (figure III.11.). L’épaississement du mucus a des conséquences
négatives surtout dans le système respiratoire (favorisant les infections chroniques des bronches) et
le tube digestif (insuffisance pancréatique exocrine digestive).
Les corrélations entre le type de mutation et la position de la protéine ont révélé plusieurs aspects.
Lorsque l’activité de la protéine mutante est inférieure à 3 % de la normale, c’est une forme sévère de la
maladie. Lorsque la fonction de la protéine est conservée dans une proportion de 3-8 %, se produisent
des formes de la maladie confinée au pancréas. Quand la fonction de la protéine est préservée dans
l’intervalle 8-12 % les malades ont des formes bénignes, manifestées par l’infertilité masculine.
Diagnostic. Le début peut être néonatal ou pendant l’enfance. Les formes légères de la maladie se
manifeste à l’âge adulte à l’infertilité due à l’absence congénitale bilatérale des canaux déférents.
Les symptômes cliniques classiques sont dominés par des changements dans les voies respiratoires
et digestives. La maladie pulmonaire se manifeste par des infections récurrentes avec une évolution
chronique, favorisées par la stase des sécrétions bronchiques. Le principal changement digestif est la
malnutrition, qui provoque une déficience secondaire de l’absorption des aliments et un retard de
croissance. D’autres manifestations digestives sont les troubles intestinaux, parfois manifeste par
iléus méconial néonatal et les crises biliaires. Le diagnostic est confirmé apr les examens de
laboratoire : le test de la sueur (une concentration augmentée de sodium et de chlorure dans les
sécrétions - plus de 60mEq / L) et l’analyse moléculaire qui atteste le type de la mutation.
NORMAL FIBROSE KYSTIQUE
intracellulaire NaCl normal intracellulare NaCl ↑
2 2
3 3 3
Na+ Na+ 3
1 1
1 1
Cl- Cl-
1 - domaine transmembranaire; 2 - domaine régulateur, 3 - domaine de la fixation de l’ATP
Figure III.11. La protéine CFTR normale et pathologique
Traitement. Le traitement est basé sur la lutte contre les infections pulmonaires par une thérapie
agressive aux antibiotiques appropriés, l’amélioration de la fluidité des sécrétions bronchiques et
l’administration des enzymes digestives pour stimuler la digestion.
Pronostic. Le pronostic s’est beaucoup amélioré dans les dernières décennies, de sorte que l’espérance
de vie a augmenté d’environ cinq ans dans les années 50 du siècle dernier, à 25-50 ans, selon le pays.
Prévention. La prophylaxie de la fibrose kystique peut être atteint par le dépistage néonatal et le
diagnostic prénatal. Le dépistage néonatal est effectué à tous les nouveau-nés par des tests
moléculaires pour les plus communes 10 à 30 des mutations. Un problème du dépistage néonatal
sont les résultats faux négatifs, tandis que l’hétérogénéité allélique est important et environ 5 % des
patients sont hétérozygotes composites, ayant un allèle mutant rare. Le diagnostic prénatal de la
maladie est moléculaire, tandis que les parents sont hétérozygotes et les allèles mutants sont connus.
III.5.3. MALADIES PAR DEFAUTS DES PROTEINES
STRUCTURELLES
Les protéines de structure sont les éléments fondamentaux de toutes les cellules. Elles sont
codées par des gènes différents et les mutations de ces gènes produisent des maladies moléculaires.
Des exemples de maladies causées par des défauts dans les protéines de structure sont : le syndrome
de Marfan (défaut de fibrilline, un composant du tissu conjonctif), la dystrophie musculaire de
Duchenne et de Becker 21 (dystrophine défectueux, une composante de la fibre musculaire),
l’ostéogenèse imparfaite (fibres défectueux de collagène) la sphérocytose héréditaire (défaut
21
Dystrophynopathies – ensemble de maladies monogéniques déterminées par différents mutations au niveau du gène de la
dystrophyne (localisé sur le chromosome X) et caractérisées cliniquement par un destruction progressive des cellules musculaires
et leur remplacement avec de tissue conjonctif, avec faiblesse musculaire et paralisies dans différents régions anatomiques
d’ankyrine, composante de la membrane érythrocytaire).
L’ostéogenèse imparfaite
Contexte. L’ostéogenèse imparfaite est un groupe de maladies caractérisées par une hétérogénéité
génétique allélique et de locus. Elle a une transmission autosomique dominante et est causée par des
mutations dans les gènes codant pour des composants différents de collagène. Toutes les formes
cliniques se manifestent par une fragilité osseuse et sur les bases cliniques et radiographiques ont été
identifiées quatre types d’ostéogenèse imparfaite.
Génétique. Les études biochimiques et de génétique moléculaire ont montrées que les mutations se
produisent dans le gène COL1A1, localisé sur le chromosome 7 et le gène COL1A2, localisé sur le
chromosome 17. La plupart des mutations sont de novo. Le deux gènes codent les chaînes de pro-
collagène type I. L’union de deux chaînes proα1 avec une chaîne proα2 assure la formation d’une
triple hélice et suppose l’existence de 338 répétitions de trois acides aminés de type GXY, où G est
toujours la glycine, X est généralement la proline et Y est généralement l’hydroxyproline.
Les mutations identifiées dans l’ostéogenèse imparfaite peuvent être regroupées en deux catégories.
Certaines mutations causent l’haploinsuffisance, parce que baissent la synthèse d’une des chaînes de
pro-collagène. Ainsi, se produit l’assemblage d’une petite quantité du collagène normal, mais cela
est associée avec une dégradation en excès de pro-collagène.
D’autres mutations causent des changements structurels dans les chaînes, conduisant à des défauts
secondaires dans l’assemblage des molécules de collagène. Les plus graves sont les substitutions qui
remplacent la glycine avec un acide aminé plus volumineux, ce qui causent des déficits
d’assemblage de pro-collagène. Le pro-collagène mal assemblé est détruit prématurément.
Mécanisme pathogène. Les quatre formes cliniques d’ostéogenèse imparfaite ont des mécanismes
pathogéniques différentes. Dans le type I de la maladie, la présence de la mutation COL1A1 est
corrélée avec une quantité de chaînes proα1 diminué de moitié, de sorte que le montant de pro-
collagène sera réduite de moitié. Cette carence en collagène induit une fragilité osseuse et une
diminution de la minéralisation osseuse.
Dans les types II-IV de la maladie, il y a des anomalies structurelles d’une des chaînes de pro-
collagène, qui induisent un assemblage déficitaire de la molécule, affectant les trois quarts des
protéines totales. Ainsi, il y a une instabilité moléculaire favorisant la dégradation du collagène et les
effets phénotypiques sont plus sévères que dans le type I de la maladie (figure III.12.).
Diagnostic. Sur la base de données cliniques et radiologiques ont été identifiés quatre types
d’ostéogenèse imparfaite, qui sont présentés dans le tableau III.16.
Tableau III.16. Particularités cliniques d’ostéogenèse imparfaite
Forme clinique Type de mutation Particularités cliniques
Type I – moyenne Synthése ↓ de proα1 Fragilité osseuse → fractures fréquentes, Sans
déformations du squelette, Sclérotiques bleues,
Surdité parfois
Type II – létale Fractures et déformations prénatales, sclérotique intense
bleu, décès néonatale
Type III – progressivement Erreur d’assemblage Fractures à la naissance ou après la naissance;
déformante des chaînes de pro- Déformation osseuse progressive; Petite taille;
collagène Sclérotiques bleues; Dentogenesis imparfaite; Surdité
Type IV - déformante Fractures; Déformation osseuse moyenne; Petite taille;
Sclérotiques normales; Dentogenesis imparfaite; Surdité
Traitement. Dans les fractures est appliqué un traitement symptomatique, par l’immobilisation en gypse
ou par des dispositifs prothétiques pour fixer l’os et la prévention de l’apparition de nouvelles fractures.
Une thérapie nouvellement introduites repose sur l’administration de composés biophosphonates, les
médicaments qui réduisent la résorption osseuse et augmentent la densité minérale osseuse, par la
promotion de la fixation osseuse du calcium.
Pronostic. Le pronostic dépend de la forme de la maladie. Dans le type I, les patients avec ostéogenèse
imparfaite ont une espérance de vie normale, mais le risque accru de fracture se maintiennent pendant la
vie. Le type II de la maladie est mortelle dans la période néonatale. Les formes III et IV d’ostéogenèse
imparfaite sont associées à des déficits de croissance, fractures multiples et des déformations
fréquemment, qui immobilisent souvent le patient dans le lit ou une chaise mobile.
OSTEOGENESIS IMPERFECTA TYPE I OSTEOGENESIS IMPERFECTA TYPE II
proα1
substitution de
glycine
proα2
DÉGRADATION PREMATURE
Figure III.12. L’assemblage du pro-collagène

Prévention. Étant donné que la plupart des mutations sont de novo et est présente souvent une mosaïque
germinale, la prévention s’adresse aux couples qui ont un enfant atteint d’ostéogenèse imparfaite, en
particulier avec la maladie de type II. Dans ces conditions, le diagnostic prénatal doit être effectuée par
examen radiologique du foetus au deuxième trimestre de la grossesse et l’analyse moléculaire des
amniocytes quand la mutation est connue.
III.5.4. MALADIES PAR LE DÉFICITS DES PROTEINES IMPLIQUEES
DANS L’HOMEOSTASIE
Le maintien de l’équilibre du corps est nécessaire pour les activités cellulaires normales. Le
contrôle de l’homéostasie est assuré par de nombreuses protéines codées par des gènes différents. Des
mutations dans ces gènes conduisent à l’émergence des maladies moléculaires. Des exemples de telles
maladies sont l’agammaglobulinémie (causée par l’absence de tyrosinase) la maladie de von Willebrand
(causée par l’absence de facteur de von Willebrand dans le sang) les hémophilies (par l’absence des
facteurs de coagulation VIII ou IX), la carence en α1-antitrypsine (l’absence de protéases) etc.
La carence en α1-antitrypsine
Contexte. Des mutations dans le gène codant pour α1-antitrypsine provoque une maladie
autosomique codominante avec expressivité variable. L’incidence de la maladie est d’environ
1/1.500 des individus.
Génétique. Le gène d’α1-antitrypsine est situé 14q32.1, se manifeste dans les hépatocytes et code
pour une glycoprotéine avec rôle d’inhibiteur de protéase (l’allèle M). Les études de l’électrophorèse
des protéines sériques ont révélées l’existence de plus de 70 types de protéines, résultant de
mutations dans le gène de α1-antitrypsine. La plupart des allèles mutants sont très rares, comme le
résultat des mutations ponctuelles. Les allèles les plus fréquents sont l’allèle S généré par la
mutation Glu264Val et l’allèle Z est causé par la mutation Glu342Lys.
Mécanisme pathogène. Les mutations du gène d’α1-antitrypsine provoque un déficit protéique
fonctionnel, qui se manifeste par l’augmentation d’action de diverses protéases, en particulier
l’élastase. Les homozygotes MM ont une activité anti-protéasique de 100 %, tandis que la présence
d’autres allèles produit une diminution de l’activité à 86 % (hétérozygote MS) 64 % (hétérozygote
MZ) 60 % (homozygote SS) ou 12 % (homozygote ZZ). Chez les individus ZZ, le déficit fonctionnel
est important et l’action prolongée de protéases induit des lésions des cellules pulmonaires avec le
développement de l’emphysème pulmonaire, respectivement des cellules hépatiques avec le
développement de l’hépatite, la cirrhose ou le cancer du foie.
Diagnostic. Le diagnostic est suggéré par des changements pulmonaires caractérisés par l’emphysème,
des crises répétées de l’asthme qui ne répondent pas aux médicaments standards ou des changements
dans le foie (jaunisse, cirrhose, cancer du foie). Le diagnostic est confirmé par l’électrophorèse des
protéines sériques, qui indique la présence de bandes d’isoforme Z.
Traitement. Le traitement de choix est l’administration sous-cutanée chronique de l’α1-antitrypsine
humaine. De plus, doit être évité de fumer et les allergènes de l’air et doit être utilisées des techniques de
gymnastique médicale pour améliorer la fonction respiratoire.
Pronostic. Chez les patients avec formes graves, en absence de la thérapie de remplacement à α1-
antitrypsine humaine, l’évolution est vers la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) et
l’insuffisance respiratoire. Une autre complication possible est la transformation de l’hépatite
chronique en cirrhose ou hépatome.
Prévention vise la détection précoce des personnes à risque (homozygotes ZZ) par l’électrophorèse
des protéines sériques. Quand la mutation est connue peut être fait le diagnostic prénatal pour les
couples où les deux conjoints sont hétérozygotes ou un est hétérozygote et l’autre homozygote ZZ.
III.5.5. DES MALADIES PAR DEFAUT DE PROTEINES IMPLIQUÉES
DANS L’EXPRESSION GENIQUES
L’expression des gènes dans des cellules est contrôlée par divers facteurs de transcription. Les
mutations des gènes de facteurs de transcription provoquent une série de maladies moléculaires. Des
exemples de telles maladies sont le syndrome de Waardenburg de type I (mutation du gène PAX3) le
syndrome de Rubinstein-Taybi (mutation du gène CREBBP) holoprosencéphalie (mutation du gène
Sonic hedghehog), etc.
Le syndrome de Waardenburg de type I
Contexte. Le syndrome de Waardenburg est une maladie monogénique autosomique dominante,
touchant environ 1/270.000 des nourrissons et se caractérise par la combinaison de la surdité et
dépigmentation de la peau.
Génétique. Le syndrome de Waardenburg de type I est généré par la mutation du gène PAX3. Le
gène est situé 2q37 et code pour un facteur de transcription qui active le gène MITF qui contrôle la
tyrosinase, une enzyme clé dans la mélanogénèse et la différenciation des mélanocytes. Plus de 50
mutations différentes ont été identifiées, dans toutes les régions du gène.
Mécanisme pathogène. Les mutations du gène PAX3 bloquent l’activation normale de la
tyrosinase, qui empêche la formation de la mélanine et la migration normale des mélanocytes. Ainsi,
les mélanocytes sont absents de la peau, des cheveux, de l’iris et de la strie vasculaire de la cochlée,
expliquant la dépigmentation et la surdité.
Diagnostic. Le diagnostic clinique est basé sur des preuves d’au moins deux critères majeurs ou un
critère majeur en association avec deux critères mineurs. Les critères principaux sont les suivants :
l’écartement excessif des angles internes des yeux, des anomalies de pigmentation (mèche frontal
blanc, pas de pigmentation des cils et sourcils, décoloration de la peau, hétérochromie d’iris 22) et une
surdité neurosensorielle. Les critères mineurs sont : synophris 23, racine nasale proéminente,
hypoplasie des ailes du nez, grisonnement prématuré. Le diagnostic clinique est confirmé par la
détection moléculaire de la mutation.
Traitement. La correction de la surdité par implant cochléaire.
Pronostic. L’espérance de vie est normal, mais il y a des difficultés d’intégration sociale chez les
patients atteints de surdité.
Prévention. Les patients ont un risque de 50 % d’avoir des enfants anormaux. Pour le mariage de
deux malade, le risque est de 75 % et le diagnostic prénatal est utile pour la détection des
homozygotes AA, qui ont des formes plus graves.
III.5.6. MALADIES PAR DEFAUT DES DE PROTEINES DU
DÉVELOPPEMENT
Le développement de l’organisme est contrôlé par de nombreux gènes, dont certains stimulent
et d’autres inhibent la croissance et le développement cellulaires. Les actions de ces gènes sont
interdépendants et ainsi le développement est l’un des processus biologiques les plus complexes. Les
mutations des gènes qui contrôlent le développement sont responsables de la survenue de cancers.
Par exemple, la mutation du gène Rb est associée aux formes héréditaires de rétinoblastome et la
mutation du gène du récepteur Ret est associée au néoplasie endocrinienne multiple type 2 (MEN2 –
Multiple Endocrine Neoplasia type 2).
Le rétinoblastome
Contexte. Le rétinoblastome, qui touche 1/20.000 des enfants, est une tumeur embryonnaire.
Environ 60 % des cas sont sporadiques et le reste sont héréditaires, ayant une transmission
autosomique dominante 24.
Génétique. Les formes héréditaires de rétinoblastome sont causées par une mutation du gène RB,
situé 13q14. Le gène RB agit comme un gène suppresseur de tumeur. L’apparition des tumeurs, est
conditionnée par la présence de deux allèles mutants ou la présence d’un allèle mutant dans des
conditions dans lesquelles le second gène est absent. Dans les formes héréditaires de la maladie, un
allèle mutant est hérité d’un parent et l’individu est hétérozygote Na. L’émergence de la maladie est
22
Hétérochromie d’iris – iris de couleurs différents
23
Synophris – union des deux sourcils à la racine du nez
24
La prédisposition génétique au rétinoblastome est héritée d’une manière dominante avec pénétrance incomplète, mais au niveau
moléculaire le gène mutant RB acte recessive et l’apparition de la tumeur est conditionnée par la présence de deux allèles
anormaux.
causée par la perte d’hétérozygotie par: mutation somatique ponctuelle dans le deuxième allèle, la
délétion du gène normal, la non-disjonction chromatidiennes, l’apparition du monosomie 13 dans
certaines cellules, la recombinaison mitotique entre chromatides sœurs (figure III.13.). Le mécanisme
impliqué dans rétinoblastome héréditaire s’appelle le mécanisme de « double;coup » (two hits).
allèle normale gametes allèle mutante
zygote
hétérozygote
L’émergence de la deuxieme mutation La perte d’hétérozygotie
- Mutation ponctuelle dans l’allèle normale RB; - La délétion du gène RB normal;

- Recombinaison mitotique par les échanges entre - La non-disjonction chromatidienne avec la
les chromatides soeurs perte du chromosome 13
Figure III.13. L’apparition du rétinoblastome – l’hypothèse des deux coups

Mécanisme pathogène. La protéine RB s’attache aux facteurs de transcription qui stimulent la
synthèse de l’ADN. La phosphorylation/ déphosphorylation de la protéine contrôle le progrès du
cycle cellulaire (bloque les cellules en phase G1 ou permet le passage en phase S). Quand le gène est
mutant, la phosphorylation de la protéine RB est modifiée, étant stimulée la transition en phase S et
la prolifération cellulaire.
Diagnostic. Le rétinoblastome sporadique est unilatéral, commence après la deuxième année de vie, ne
s’accompagne pas par un risque pour d’autres tumeurs et est sans antécédents familiaux. Dans le cas de
rétinoblastome héréditaire, l’histoire familiale est positive, sont habituellement présentes plusieurs
tumeurs dans les deux yeux, l’apparition est précoce dans la première année de vie et est accompagnée
d’un risque accru d’autres tumeurs (ostéosarcome, sarcomes des tissus mous, le mélanome, cancer de la
vessie).
Traitement. Le traitement de choix est l’exérèse chirurgicale de la tumeur. Dans les cancers
héréditaires est préférable l’élimination prophylactique des deux yeux, pour éviter la formation des
tumeurs dans l’autre œil.
Pronostic. Le pronostic est défavorable. Même dans les tumeurs détectées précoce, l’évolution est
marquée par la possibilité de développer d’autres tumeurs graves. De plus, la cécité apparaît après la
correction chirurgicale.
Prévention. Il n’y a pas de méthodes de prévention spécifiques.
III.5.7. MALADIES PAR DEFAUT DES PROTEINES IMPLIQUÉES
DANS METABOLISME ET COMMUNICATION INTERCELLULAIRES
Les cellules du corps sont en relation continue et ces processus complexes sont exécutées
par une variété d’hormones, de facteurs de croissance, de protéines, d’enzymes et de récepteurs
impliquées dans la transcription ou la communication intercellulaire directe. Les mutations des
gènes codant pour ces substances causent de nombreux maladies moléculaires. Parmi elles
figurent: la surdité neurosensorielle autosomique récessive non-syndromique (mutation du gène
connexine 26) l’hypoparathyroïdie familiale isolé à transmission autosomique dominante
(mutation du gène de l’hormone parathyroïdienne) le syndrome de Morris (mutation du gène du
récepteur d’androgènes) l’hypercholestérolémie familiale (mutation du gène du récepteur des
lipoprotéines de faibles densités) les syndromes de Crouzon, Pfeiffer et Apert (mutations du gène
du récepteur type 2 du facteur de croissance des fibroblastes) l’achondroplasie (mutations du
gène du récepteur type 3 du facteur de croissance des fibroblastes) la neurofibromatose de type I
(mutation du gène de neurofibromine), etc.
III.5.7.1. LE SYNDROME DE MORRIS
Contexte. Le syndrome de Morris est causé par une mutation dans le gène du récepteur aux
androgènes, ce qui induit une insensibilité complète à l’action de la testostérone. La maladie est
autosomique récessive et a une incidence de 1/20.000 de personnes.
Génétique. Le gène codant pour le récepteur des androgènes nucléaires est situé Xp. Le récepteur
des androgènes appartient à la famille des récepteurs nucléaires, chacun ayant trois domaines : un N-
terminal avec rôle transactivateur, un central commun à tous les membres de la famille qui assure
l’attachement à l’ADN et un C-terminal situé sur la face externe de la membrane nucléaire ou se fixe
l’androgène. Dans le syndrome de Morris ont été révélées plus de 300 mutations, la plupart
substitutions nucléotidiques.
Mécanisme pathogène. La mutation du gène du récepteur des androgènes bloque la transduction du
signal vers les gènes impliqués dans la masculinisation. Ainsi, même si le sexe génétique est
masculin et le taux d’androgènes est normal, le développement des organes génitaux externes est
spontanément sur la ligne féminine.
Diagnostic. Le diagnostic se fait à la puberté, quand est observée une aménorrhée primaire à une
personne avec morphotype féminin caractérisé par la taille élevée, aspect longiligne et le développement
réduit des caractéristiques sexuelles féminines (glandes mammaires sous-développés, pilosité sexuelle
réduite). L’examen locales peut révéler la présence des testicules au niveau du canal inguinal ou de
grandes lèvres. Les tests hormonaux montrent un niveau normal d’hormones gonadotropes (FSH, LH)
un niveau augmenté de la testostérone et des niveaux baisses des oestrogènes et progestérone. L’analyse
cytogénétique indique un test Barr négatif et une formule chromosomique 46,XY. L’analyse moléculaire
preuve le type de mutation.
Traitement. Le traitement vise d’abord l’enlèvement des testicules, la substitution avec d’hormones
sexuelles féminines et un soutien psychologique. L’enlèvement des testicules (généralement
dysgénétiques) est nécessaire en raison du risque de gonadoblastoame.
Pronostic. L’espérance de vie est normale, mais les patients sont stériles.
III.5.7.2. L’ACHONDROPLASIE
Contexte. L’achondroplasie est une affection autosomique dominante caractérisée par petite taille
disproportionnée, principalement due à un raccourcissement des os longs. La maladie affectent
1/15.000 - 40.000 des nouveau-nés.
Génétique. L’achondroplasie, le plus souvent chondrodysplasie, a une pénétrance complète et est
causée par une mutation du récepteur de type 3 du facteur de croissance de fibroblastes (FGFR3). La
plupart des patients n’ont que deux mutations dans le gène FGFR3, situé au niveau de nucléotide
1138 : une substitution de la guanine avec l’adénine (98 % des mutations) ou avec la cytosine (1 %
des mutations).
Mécanisme pathogène. La présence d’une mutation du gène FGFR3 provoque l’activation excessive
des récepteurs, en favorisant sa dimérisation. Cela a un effet négatif sur la différenciation et la
prolifération des chondrocytes au cartilage de croissance. Dans de telles circonstances, la croissance des
os longs est pauvre, tandis que le développement des os plat est normal.
Diagnostic. Le diagnostic clinique est suspecté à la naissance, le signe d’alarme étant la petite taille
avec un raccourcissement grave des os longs. D’autres signes cliniques qui peuvent être observés au
cours de la maladie sont la configuration en trident de la main, la lordose qui apparaît au moment du
début de la marche bipède, les déformations thoracolombares, genu varum, la macrocéphalie avec
des bosses frontales proéminentes.
Traitement. Les problèmes qui doivent traiter sont la petite taille la rectification des déformations
thoracolombares. La petite taille peut être corrigées par l’administration d’hormone de croissance, mais
le traitement n’est efficace que dans les deux premières années de la vie. Une méthode, difficile à
accepter par les patients et risquant, est l’allongement orthopédique des os longs. Les déformations
thoracolombares doit être corrigées orthopédiquement.
Pronostic. Le pronostic de la maladie est favorable, les personnes ayant une espérance de vie, une
intelligence et un potentiel de reproduction normales. La petite taille peut entraîner des difficultés
d’intégration sociale et le mariage est généralement avec une personne du même état. Les grossesses des
patientes avec achondroplasie doivent être soigneusement suivies et la naissance naturelle est contre-
indiqué.
Prévention. Les parents d’un enfant malade sont généralement en bonne santé et la maladie est le
résultat d’une mutation de novo associée à l’âge paternel avancé. Étant donné qu’il peut être un
mosaïque germinal pour empêcher la naissance d’un autre enfant atteint l’analyse moléculaire prénatale
est utile pour détecter des mutations dans le gène FGFR3. Un individu malade présente un risque de 50
% d’avoir un enfant malade et si les deux membres du couple ont l’achondroplasie, le risque est de 75
%. Dans les deux cas il y a utile le diagnostic prénatal.
III.5.7.3. L’HYPERCHOLESTÉROLÉMIE FAMILIALE
Contexte. L’hypercholestérolémie familiale, est une maladie autosomique dominante, caractérisée par
l’augmentation de taux sériques de cholestérol et de son dépôt sur les parois vasculaires et d’autres
organes. La maladie est l’une des maladies génétiques les plus fréquentes, touchant 1 / 500 individus. La
plupart des malades sont hétérozygotes et la fréquence des homozygotes AA est de 1/1.000.000 gens.
Génétique. La maladie est causée par des mutations dans le gène du récepteur des LDL (Low Density
Lypoprotein - lipoprotéine de basse densité). Le gène est situé 19p13.1-13.3 et ont été identifiées plus de
700 mutations. La plupart sont des mutations ponctuelles (faux-sens ou non-sens) disséminées au niveau
de l’ensemble du gène LDLR. Seulement 5 % des mutations du gène LDLR sont les délétions.
Mécanisme pathogène. Le récepteur des LDL est une glycoprotéine transmembranaire avec cinq
domaines fonctionnels: de liaison de LDL et d’apoprotéine E, de liaison de facteur de croissance
épidermique (impliqués dans le recyclage des récepteurs) de fixation des hydrates de carbone (impliqué
dans la stabilisation de la molécule) membranaire et cytoplasmique (nécessaire pour la fixation des
protéines impliquées dans le transport des complexes LDL-LDLR). Normalement, le LDLR est produit
dans le réticulum endoplasmique et ensuite excrétés par l’appareil de Golgi, en restant attachée à la
membrane cellulaire. Le LDLR fixe LDL, VLDL et l’apo E, résultant un complexe introduit dans la
cellule par endocytose. La vésicule d’endocytose est transportée dans les lysosomes où le cholestérol est
libéré dans le cytoplasme et le récepteur est recyclé. Les mutations peuventt avoir cinq effets: l’absence
des récepteurs (mutations de type I), l’absence de transport du récepteur (mutations de type II) l’absence
de fixation du ligand (mutations de type III) l’absence d’internalisation des vésicules d’endocytose
(mutations de type IV) ou l’absence de recyclage du récepteur (mutations de type V) (figure III.14.).
L’absence de récepteurs ou le blocage d’entrée déterminent le déficit fonctionnel de cholestérol dans la
cellule, avec des dépôts dans les tissus mous et les parois vasculaires.
Diagnostic. Le diagnostic clinique est suggéré par la détection de xanthomes (dépôts de cholestérol
sur la peau et les tendons) et xanthélasma (dépôts de cholestérol péri-orbitaires). Un autre élément
est l’existence d’épisodes cliniques de la douleur de poitrine ou d’infarctus de la myocarde chez les
personnes jeunes (moins de 40 ans). L’analyse biochimique certifie le diagnostic montrant
l’hypercholestérolémie et l’échographie atteste la plaque d’athérome sur les parois artérielles. Aux
homozygotes AA, la maladie est généralement plus sévère et se manifeste par un infarctus de la
myocarde durant l’adolescence et de décès domaine
avant l’âge de 30 ans.
de liaison
des LDL
LDL
LDL
NH2
domaine
EGF
domaine de
liaison des VLDL
membrane cellulaire glucides 3
COOH
LDL
2
5
4
LDL VLDL
LDL
Figure III.14. La formation et mécanisme d’action d’un récepteur des LDL

1 - la synthèse dans le réticulum endoplasmique, 2 - le transport et l’excrétion par l’appareil de Golgi, 3 - la formation du complexe
LDL, VLDL, LDLR 4 – l’internalisation des complexes 5 – le recyclage du récepteur des LDL
Traitement. La thérapie est différenciée aux hétérozygotes et homozygotes. Aux hétérozygotes sont
préférés les régimes pauvres en graisses et en glucides, plus d’exercice, l’évitement de la sédentarité,
les médicaments qui réduisent la synthèse du cholestérol (statines) ou diminuent l’absorption
intestinale du cholestérol. Lorsque homozygotes sont préférées la suppression extracorporelle du
LDL et VLDL et la transplantation du foie d’un donneur compatible.
Pronostic. Le pronostic est grave. Les individus homozygotes meurent au cours des trois premières
décennies de la vie. Les hétérozygotes ont un risque accru d’infarctus de la myocarde et de mort
subite avant 40 ans, surtout si la vie est désordonnée.
Prévention. Le dépistage biochimique de la cholestérolémie au cours de l’adolescence permet la
sélection des groupes de risques, en assurant la possibilité d’une prophylaxie efficace et
l’administration de thérapies ciblées qu’avant l’installation des complications. Étant donné que la
plupart des patients sont hétérozygotes An, ils ont un risque de 50 % d’avoir des enfants malades. Si
les deux membres du couple sont hétérozygotes, le risque d’avoir un enfant atteint est de 75 %, un
tiers d’entre eux étant homozygotes AA.
Les maladies multifactorielles 75
IV. LES MALADIES MULTIFACTORIELLES

Beaucoup des caractères normaux et anormaux sont déterminés par l’interaction, dans des
proportions variables entre les facteurs héréditaires et environnementaux (tableau XII.1.) et ont une
hérédité multifactorielle.
Tableau IV.1. Des caractères héréditaires déterminés multifactoriels
Caractères normaux Caractères anormaux
Anomalies congénitales (isolées) Maladies courantes des adultes
La pression artérielle Malformations cardiaques congénitales Diabète sucré
Dermatoglyphes La sténose hypertrophique du pylore L’épilepsie
Taille Le spina bifida Glaucome
Poids Le pied bot varus équin Hypertension artérielle
Intelligence Luxation congénitale de la hanche Maladies coronariennes
Couleur de la peau Les fentes labio-palatines La schizophrénie
Les maladies multifactorielles sont fréquents (touchant plus de 5% des gens) et sont une cause
importante de mortalité et morbidité. Elles ont une aggrégation familiale, mais leur transmission
dans la succession des générations ne respectent pas les lois de Mendel. Ainsi, le calcul du risque de
récurrence est réalisée de façon empirique, étant inférieur à celui des maladies monogéniques.
La composante génétique des caractères multifactoriels est représentée par plusieurs gènes. Il y
a deux théories sur l’hérédité multifactorielle:
- La théorie polygénique - le caractère est déterminé par plusieurs gènes, chacun ayant un effet
réduit, mai cumulatifs ;
- La théorie oligogénique - le caractère est déterminé par plusieurs gènes, mais certains sont plus
importants dans le déterminisme du caractère.
Pour évaluer les facteurs génétiques dans le déterminisme d’un caractère multifactoriel est
utilisé, un indice appelé l’héritabilité (h2). C’est le rapport entre la variation des facteurs génétiques
(VG) impliqués dans le déterminisme de ce caractère et la variation des phénotypes (VF)produites:
h2 = VG/VF
Dans le tableau IV.2. est présenté l’héritabilité des maladies multifactorielles.
IV.1. TYPES DE L’HEREDITE MULTIFACTORIELLE
Des études génétiques des caractères multifactoriels ont révélé trois modèles de la pathogènie:
modèle de distribution continue (caractères multifactoriels quantitatifs); modèle de distribution
discontinue (caractère multifactoriel avec «seuil») et modèle d’hérédité oligogénique.
IV.1.1. MODELE DE DISTRIBUTION CONTINUE
Le modèle de la distribution continue explique le mode de transmission de plusieurs caractères
quantitatifs, comme la pression artérielle, la taille, le poids, l’intelligence, etc. Ces caractères sont
dus à l’intervention de plusieurs gènes et facteurs environnementaux. Les effets de ces gènes, qui
occupent des locus différents, sont petits et additifs.
Les caractères quantitatifs ont les caractéristiques suivantes :
- la distribution continue dans la population - tout le monde présente le caractères, mais avec
divers degrés d’intensité et ainsi la représentation graphique de la distribution est une courbe de
Gauss.
Tableau IV.2. L’héritabilité des maladies multifactorielles
Maladie L’incidence dans la population (%) Héritabilité
La schizophrénie 1 85
L’asthme 4 80
Les fentes labio-palatines 0,1 76
La sténose hypertrophique du pylore 0,3 75
La spondylarthrite ankylosante 0,2 70
Le pied bot varus équin 0,1 68
Maladies coronariennes 3 65
Hypertension artérielle 5 62
Luxation congénitale de la hanche 0,1 60
Anencéphalie et spina bifida 0,3 60
Ulcère gastro-duodénal 4 37
Malformations cardiaques congénitales 0,5 35
- en raison de la distribution gaussienne, la plupart des individus présentent le caractère d’une
intensité moyenne, tandis que les valeurs extrêmes de ce caractère, très petites ou grandes, sont
présentes dans la population à un nombre minimum de personnes. Ainsi, il n’y a pas une
distinction claire entre normal et pathologique. La différenciation est réalisée en calculant
l’écart-type (SD) et / ou la percentile (P). L’écart type est égal à la racine carrée de la variation
phénotypique et est un indicateur statistique de la mesure dans laquelle une valeur individuelle de
la distribution probable tend à varier de la distribution moyenne. Les percentiles montrent le
pourcentage des personnes de la population qui manifestent le caractère d’une certaine intensité.
- il est estimé que 68 % des individus de la population ont la manifestation phénotypique
correspondante des valeurs d’intensité qui sont dans la gamme de ± 1 et 95 % ± 2 SD (figure IV.1.).
Pour la plupart des caractères multifactoriels quantitatifs sont considérés comme pathologiques les
manifestations phénotypiques qui ne sont pas dans la gamme - 2DS → + 2DS.
← ± 1 SD (68 %)→
← ± 2 SD (95 %) →
← ± 3 SD (99,7 %) →
Figure IV.1. La distribution gaussienne des caractères multifactoriels quantitatifs

- La tendance de la « régression à la moyenne » du caractère dans la succession des générations. Si
un couple des parents a de données quantitatives, comme la taille ou l’intelligence, dont la valeur est
située à l’une des extrémités de l’échelle des valeurs, aux descendants la valeur du caractère sera
proche de la moyenne de la manifestation.
IV.1.2. MODELE DE DISTRIBUTION DISCONTINUE
Un nombre important caractères multifactoriels anormales n’ont pas une distribution de type
continu dans la population générale. Ils présentent une distribution bimodale, indiquant que soit les
personnes sont saines, soit sont malades. Dans ce type d’affections entre les anomalies congénitales
isolés et certaines maladies courantes chez les adultes (tableau IV.1.). Cependant, ces maladies ne
peuvent pas être classées comme des maladies monogéniques, depuis la transmission n’est pas
conforme aux lois de Mendel.
Pour ce type de caractères anormales a été proposé le modèle de l’hérédité multifactorielle
avec « seuil ». Selon ce modèle :
- la prédisposition génétique à la maladie (causée par des facteurs génétiques) a une distribution
continue dans la population (conforme à un modèle gaussien). Tout le monde a une
prédisposition à la maladie, plus ou moins élevée.
- mais cette prédisposition a un seuil de qui, une fois dépassé est associé à l’apparition de la
maladie. C’est ce qui explique la distribution bimodale de ces maladies, une personne peut être
soit sain ou malade.
L’hérédité multifactorielle avec seuil explique la tendance de l’agrégation de ces malades dans la
famille. Les parents d’une personne malade ont plusieurs gènes de susceptibilité et donc la courbe de
distribution de la prédisposition est déplacée vers la droite, alors que le seuil reste la même (figure IV.2.).
seuil seuil
Population générale Famille avec cas de

maladies multifactorielle
Figure IV.2. Les courbes de distribution de la prédisposition dans la population générale et
dans des familles avec des maladies multifactorielles avec seuil
IV.1.3. L’HEREDITE OLIGOGENIQUE
Certains gènes - gènes majeurs - ont une influence accrue dans le déterminisme des certaines
maladies multifactorielles. Les autres gènes et les facteurs environnementaux – la composante
multifactorielle – ont seulement d’effets supplémentaires. Ainsi, a été développé le modèle
oligogénique qui permet une identification plus facile des gènes à risque et un calcul plus précis du
risque de récidive.
Un modèle oligogénique a été proposé pour le déterminisme taille. Le modèle suppose
l’existence des deux gènes majeurs désignés par A et a. Les personnes ayant le génotype AA ont la
tendance à être plus élevés, tandis que les individus avec génotype aa ont la tendance à être plus
courte et ceux avec le génotype Aa ont une taille moyenne. À la composante génétique s’ajoute la
composante multifactorielle qui génère des variations supplémentaires. Ainsi, ceux avec le génotype
aa auront des hauteurs comprises entre 130 et 170 cm, ceux avec le génotype Aa auront des tailles de
150 à 190 cm et ceux avec le génotype AA présenteront une hauteur entre 170 et 210 cm (figure
IV.3.). Les chevauchements entre les trois génotypes sont générés par le fond multifactoriel. Dans
l’ensemble, la distribution de la taille suit une courbe de Gauss, en superposant les trois distributions
de chaque génotype.
Quelques maladies courantes chez les adultes ont un déterminisme oligogénique et leur étude
est important pour :
- l’identification des gènes majeurs, des clés possibles pour comprendre la physiopathologie et la
découverte de nouvelles approches thérapeutiques;
- le risque de récidive est significativement plus élevé en raison de la distribution mendélienne des
gènes majeurs;
- le déterminisme oligogénique facilite l’identification des personnes à risque élevé dans une
famille, condition importante dans la prévention de ces maladies.
Figure IV.3. La distribution gaussienne de la taille
IV.2. LE RISQUE DE RECIDIVE DANS LES MALADIES

MULTIFACTORIELLES
Dans les maladies multifactorielles le risque est calculé de manière empirique. C’est parce qu’il
y a inconnue le nombre de gènes qui contribuent au déterminisme de cette maladie, la constitution
allélique des parents et l’implication des facteurs environnementaux. Pour l’évaluation du risque de
récidive les maladies multifactorielles sont nécessaires des études importantes de population, visant
la récurrence de la maladie notamment dans les familles où il y a déjà une personne malade.
Toutefois, le risque de récidive varie d’une population à l’autre, parce que la fréquence des allèles
mutants et les facteurs d’environnement varient considérablement d’une région à l’autre.
En absence de cas d’une maladie multifactorielle, le risque de ces maladies est d’environ 3 %.
S’il y a des cas de maladie, le risque de récidive est influencé par plusieurs facteurs :
- Le risque de récidive est plus élevé, lorsque plusieurs individus sont touchés dans la famille.
Par exemple, le risque de récurrence pour une communication interventriculaire (CIV) est de 3 %
quand le couple a une seule enfant malade, mais croître à environ 10 % si la malformation est
présente chez deux petits. L’existence de plusieurs patients dans une famille certifie la présence
d’un risque élevé des gènes de susceptibilité et, implicitement, un risque plus élevé d’apparition
de la maladie dans descendance.
- Le risque de récidive est plus élevé si le proband a une forme plus sévère de la maladie.
L’existence d’une forme de maladie plus grave dans la famille suppose l’existence d’un plus
grand nombre de facteurs génétiques ou environnementaux de risque. Par exemple, pour les
fentes labio-palatines, le risque de récidive est d’environ 2 % dans les formes unilatérales et
d’environ 6 % dans les formes bilatérales.
- En cas de maladies qui ont une fréquence plus élevée à un sexe, le risque de récidive est
augmenté si le probande appartient au sexe moins touchés. Par exemple, pour la sténose
hypertrophique du pylore, une maladie plus fréquente chez les hommes (1 / 200 garçons et
1/1.000 filles) le risque de récidive est beaucoup plus élevé si la malade est de sexe féminin.
L’émergence de la maladie chez les femmes exige l’accumulation de plusieurs facteurs de risque
dans la famille et la courbe de distribution des facteurs de risque est déplacée vers droit.
- Le risque de récidive diminue rapidement avec la croissance du degré de parenté avec la
personne malade. Bien que le risque de récurrence pour les maladies monogéniques diminue de
50% pour chaque génération, la réduction est beaucoup plus rapide dans les maladies
multifactorielles (tableau IV.3.). C’est parce que l’apparition de la maladie est corrélée avec la
présence des plusieurs facteurs génétiques et environnementaux et la probabilité d’une telle
combinaison est très baisse chez les parents plus éloignés.
Tableau IV.3. Le risque de récidive en corrélation avec le degré de parenté dans les maladies
multifactorielles
MALADIE RISQUE (%)
Parents au 1er Parents au 2eme Parents au Population
degré degré 3eme degré générale
Fente labio/palatine 4,0 0,7 0,3 0,1
Le pied bot varus équin 2,5 0,5 0,2 0,1
Dislocation congénitale de la hanche 5,0 0,6 0,4 0,2
L’autisme 4,5 0,1 0,05 0,04
IV.3. METHODES D’EVALUATION DU DETERMINISME

GENETIQUE D’UN CARACTERE MULTIFACTORIEL
Il existe deux stratégies pour estimer l’influence relative de l’hérédité et l’environnement dans le
déterminisme des caractères multifactoriels : les études de jumeaux et les études d’adoption.
IV.3.1. LES ETUDES DE JUMEAUX
Dans la population caucasienne l’incidence des jumeaux est de 1 %. Il existe deux types de
jumeaux: jumeaux monozygotes (JM) - un tiers des cas et jumeaux fraternels (JF) - les deux tiers des
cas. Les jumeaux monozygotes résultent d’un zygote unique, en raison de la séparation d’embryon
en deux masses distinctes dans les 14 premiers jours après la fécondation. Ils sont des clones naturels
et ils ont une apparence similaire. Parce que les jumeaux monozygotes sont génétiquement
identiques, aucune différence entre eux est déterminé par l’intervention de facteurs
environnementaux. Les jumeaux fraternels sont le résultat d’une ovulation double suivie de la
fertilisation de chaque oeuf par un spermatozoïde. Ils ont le même degré de similitude génétique que
deux frères ordinaires.
Les études de jumeaux comparent les différents caractères chez les jumeaux monozygotes et
dizygotes. Cette étude a applicabilité pour l’analyse des caractères multifactoriels avec « seuil ». Si les
membres d’une paire de jumeaux ont un certain caractère (par exemple, une fente palatine), ils sont
concordants. S’ils n’ont pas le même caractère, ils sont disconcordants. Pour les caractères
déterminés exclusivement génétiquement, la corrélation chez les jumeaux monozygotes est 100 %,
alors que les jumeaux fraternels ont une concordance inférieure, parce qu’ils partagent seulement 50 %
des gènes. Pour les caractères quantitatifs, tels que la taille ou la pression artérielle, le test de jumeaux
ne convient pas pour estimer la concordance du caractère.
La comparaison des taux de concordance entre les jumeaux permet l’évaluation de la
contribution génétique des caractères multifactoriels.
Les études de jumeaux ont toutefois certains inconvénients :
- La difficulté des études sur de larges groupes de patients qui doivent donner des résultats
statistiquement significatifs ;
- L’existence de différences génétiques entre les jumeaux monozygotes en ce qui concerne : le type
d’anticorps et des récepteurs des cellules T ; les mutations somatiques ; le nombre des molécules
d’ADN mitochondrial (parce que leur division se produit par des phénomènes épigénétiques) ; le
modèle de l’inactivation des chromosomes X chez les jumeaux monozygotes féminines.
- La possibilité que les jumeaux fraternels ont de pères différents ;
- Les jumeaux JM qui grandissent ensemble sont soumis à l’action des mêmes facteurs
environnementaux qui peuvent influer le taux de concordance de certains caractères. Pour éviter
ce facteur d’erreur, est utile l’étude de jumeaux JM élevés dans des environnements différents.
IV.3.2. LES ETUDES D’ADOPTION
Les études d’adoption sont les meilleures méthodes pour discriminer entre les facteurs génétiques
et environnementaux dans le déterminisme d’un caractère. Lorsque les enfants, d’une famille où il y a
une maladie spécifique, manifestent plus souvent la maladie que les enfants adoptés, il y a évident que
les facteurs génétiques sont majeurement impliqués dans le déterminisme de cette maladie. Par exemple,
environ 8-10 % des enfants de parents schizophrènes adoptés en familles saines développent la maladie,
comparativement à seulement 1% pour les enfants adoptés qui proviennent des parents en bonne santé.
Certains facteurs peuvent influer sur les résultats, en exagérant l’importance apparente des facteurs
génétiques. Les facteurs environnementaux qui agissent avant la naissance peut avoir des conséquences
durables. Les enfants sont souvent adoptés après avoir été soulevé un certain nombre d’années dans la
famille. Souvent, les agences d’adoption recherchent des parents adoptifs qui proviennent des milieux
socio-économiquement semblables à ceux d’origine.
IV.4. EXEMPLES DES MALADIES MULTIFACTORIELLES
IV.4.1. ANOMALIES CONGENITALES ISOLÉES
IV.4.1.1. LES ANOMALIES DU TUBE NEURAL
Les anomalies du tube neural sont des malformations congénitales qui intéressent la formation du
système nerveux central et des éléments du squelette qui protègent ces structures. Les anomalies du tube
neural peuvent être isolées, quand elles ont un déterminisme multifactoriel ou peuvent être associées à
d’autres anomalies congénitales dans syndromes plurimalformatives d’étiologie chromosomique (la
trisomie 18) ou monogénique (le syndrome de Meckel). L’incidence des anomalies du tube neural
isolées varient d’une population à l’autre, ayant des valeurs dans la gamme de 0,1-1 %.
Le déterminisme des anomalies isolées du tube neural est multifactoriel, impliquant la
combinaison de facteurs génétiques et environnementaux. Les facteurs génétiques ne sont pas encore
connus, mais interviennent à un taux de 60% dans le déterminisme de la maladie. Les études sur modèle
animal (souris) ont permis l’identification d’au moins 60 gènes candidats impliqués dans la formation du
tube neural. Le principal facteur de l’environnement est la carence en acide folique préconceptionnelle et
dans les quatre premières semaines de grossesse25. L’absence totale ou partielle de cette vitamine est
associée à la méthylation diminué de l’homocystéine en méthionine, parce que l’acide folique est un
cofacteur de 5,10-méthylentétrahydrofolate réductase, l’enzyme qui catalyse la méthylation. Les effets
négatifs sont plus importants chez les personnes qui ont la mutation C677T du gène.
Le mécanisme pathogène de l’anomalie est le blocage complet ou partiel de la transformation
du canal neural dans le tube neural pendant les semaines 3-4 de la grossesse.
Les anomalies du tube neural (ATN) rendent complet ou partielles. L’absence totale de
fermeture du tube neural est une anomalie incompatible avec la survie et s’appelle craniorahischizis
totalis. La fermeture incomplète du tube neural peut être située dans la région de la tête ou dans la
région de la colonne vertébrale. L’anomalie la plus grave est l’anencéphalie, qui se caractérise par
un défaut de fermeture du pôle antérieur du tube neural. Dans ces conditions, le cerveau, les
méninges, le crâne et le cuir chevelu sont manquantes et l’anomalie n’est pas viable (les nouveau-
nés vivants décèdent dans les premières heures de la vie). La localisation dans la partie occipitale du
crâne est caractéristique pour le méningoencéphalocèle. Quand les méninges sortent par le foramen
magnum, l’anomalie s’appelle méningocèle, tandis qu’en présence des deux méninges et des
structures cérébrales l’anomalie s’appelle méningoencéphalocèle. L’anomalie la plus courante et la
25
La fermeture du tube neural se déroule normalement jusqu’à la fin des quatre premières semaines de gestation
moins graves est le spina-bifida. Il est généralement situé dans la région lombaire et est le résultat
de la fusion défectueuse des arcs vertébraux. Le spina bifida peut être occulte (l’anomalie affecte les
arcs vertébraux) ou aperta (ouverte) quand par le trou sortent les méninges ou les méninges des
structures nerveuses. La présence d’une spina bifida aperta génère des complications neurologiques
telles que l’hydrocéphalie, le pied bot, la paralysie congénitale des membres inférieurs ou
l’incontinence sphinctérienne (de la vessie et de l’anus).
Dans la spina-bifida et le méningoencéphalocèle, le traitement chirurgical est urgent et doit être
faite dans les deux premières jours. En cas d’hydrocéphalie, l’anomalie est corrigée par une dérivation
ventriculo-péritonéale. Le traitement chirurgical élimine complètement les complications dans 5 % des
cas, mais diminue le risque d’infection et la survie à cinq ans atteint 40 %. D’autres méthodes sont la
thérapie adjuvante orthopédiques applicables aux patients qui maintiennent un certain degré de mobilité
des membres inférieurs et autocathétérisme de la vessie pour l’incontinence d’urine.
Compte tenu de la gravité de la maladie et le pronostic défavorable, la prévention des
anomalies du tube neural est de la plus haute importance. L’objectif est double : la supplémentation
des aliments avec de l’acide folique et le dépistage prénatal des anomalies du tube neural. La
supplémentation alimentaire en acide folique - 0,4 à 0,8 mg d’acide folique par jour - doit être faite
en avance et après la conception. Ainsi, le risque d’anomalies du tube neural est réduit par 75-90 %.
Le dépistage prénatal nécessite des analyses biochimiques (l’augmentation des niveaux de α-
foetoprotéine dans le sérum maternel et l’augmentation des niveaux de α-foetoprotéine et de
l’acétylcholinestérase dans le liquide amniotique) et l’échographie (indique la présence des
principaux défauts du tube neural), suivent de l’avortement si l’anomalie n’est pas viable.
Quand il y a un seul cas de maladie dans la famille, le risque de récurrence des malformations
du tube neural est de 4-5 %, mais ce risque augmente à environ 12 % si deux personnes sont malades.
IV.4.1.2. LES FENTES BUCO-MAXILO-PALATINES
Les fentes de la lèvre et du palais (FLP) sont des anomalies congénitales fréquentes, caractérisées
par la fusion incomplète ou absente de processus maxillaire avec le processus nasal moyen. L’incidence
moyenne est de 1 / 700 naissances, avec des variations dans des populations différentes (1/500-1/2.500
nouveau-nés). Les fissures de la lèvre et du palais peuvent être divisées en termes de pathogénie et de
clinique en deux catégories : fente labiale ou labio-palatine (FL/P) et fente palatine (FP).
Les FL/P représentent environ 2 / 3 de ces anomalies. Elles peuvent être isolées (~ 70% des cas)
ou associées à d’autres anomalies dans les syndromes plurimalformatives. Les FL/P peuvent être
unilatérales (80% des cas) ou bilatérales. Une autre classification divise les FL/P en complètes (le fente
s’étende jusqu’aux narines et contient le palais) ou incomplètes (limitées à la lèvre). Les FP sont isolées
dans 50% des cas ou associées à d’autres anomalies dans syndromes plurimalformatives. Il y a environ
350 maladies qui présentent FLP : trisomie 13 ou 18, la délétion 22q, les syndromes : de van der Woude,
CEE, de Stickler, de Smith-Lemli-Opitz, de Meckel, de type oro-facio-digital I, de Pierre Robin.
Dans les fente isolées l’étiologie est multifactorielle, mais avec une composante génétique
importante, ainsi que la concordance du caractère chez les jumeaux monozygotes est de 40-60 % par
rapport aux jumeaux fraternels ou la concordance est seulement 5 %. Des études génétiques ont
permis d’identifier plus de 10 locus de susceptibilité et les principaux gènes candidats sont: IRF6,
MSX1 FGFR1, TGFB3, GABRB3 et PVRL1. Parmi les facteurs environnementaux qui ont été
associés à l’apparition de FLP peuvent être répertoriés : la carence en acide folique,
l’hypervitaminose A, certains antiépileptiques (phénytoïne, acide valproïque) thalidomide, la
consommation chronique d’alcool, le tabagisme, certains pesticides.
Le mécanisme pathogénique de la maladie est un blocage complet ou partiel de la fusion de
processus maxillaire et nasale moyen pendant les jours 36-37 de la vie embryonnaire.
Le pronostic est favorable quand les malformations congénitales sont traitées
chirurgicallement. Parmi les complications de la maladie peuvent être listés : le déficit de succion
(en particulier dans les formes complètes bilatérales) des troubles de la phonation, des anomalies
dentaires (dents absentes, surnuméraires ou déformés). Pour limiter l’effet de ces complications est
essentiel le dépistage néonatal de DLP. Pour les FL/P la correction des anomalies labiales doit être
pratiquée d’urgence, tandis que la correction de l’anomalie palatine est retardée jusqu’à l’âge de 12-
14 mois. Plus tard, à l’adolescence (après l’achèvement de la croissance crânienne) est pratiquée une
correction esthétique de l’anomalie.
Le risque de récidive des FLP isolées dépendent de la complexité de l’anomalie et du nombre
de cas de maladie dans la famille. Ainsi, quand il y a un seul cas de maladie, le risque de récurrence
est d’environ 4 % chez les parents du Ier degré d’une malade. Toutefois, s’il y a plus de deux cas de
maladie, le risque atteint 10 %. Le risque de récidive chez les parents du deuxième degré est de 0,6
% et chez les parents du troisième degré est d’environ 0,3 %, valeurs proches de celles de la
population générale (0,1 %). Dans FP isolées le risque dans la population générale est de 0,04 %,
tandis que dans les familles où il y a une personne malade le risque de récidive est d’environ 1,8 %
chez les parents du premier degré et de 3 % chez les enfants d’un malade. Dans les situations où il y
a plus de deux cas le risque de récurrence dans la famille est d’environ 8 %.
La prophylaxie vise la supplémentation alimentaire en acide folique pendant la grossesse et
périconceptionnelle et le dépistage prénatal de la maladie par l’échographie fœtale.
IV.4.2. LES MALADIES COURANTES DE L’ADULTE
IV.4.2.1. LA MALADIE D’ALZHEIMER
La maladie d’Alzheimer est une maladie néurodégénérative associée au vieillissement. La
prévalence de la maladie est d’environ 5 % des personnes de plus de 65 ans et 20 % pour ceux âgés
de plus de 80 ans. L’étiopathogénie de maladie n’est pas entièrement élucidée, mais dans la plupart
des cas, il y a un déterminisme multifactoriel. Ainsi, l’héritabilité de la maladie d’Alzheimer a été
estimée à 44-80%. Basé sur les études de liaison des gènes, dans les formes multifactorielles de la
maladie d’Alzheimer ont été identifiés au moins cinq gènes morbides. L’association la plus
importante a été révélée entre la présence d’isoformes de l’apolipoprotéine E4 et le risque de
maladie d’Alzeheimer. Ainsi, pour les hommes homozygotes E4, le risque de développer la maladie
d’Alzeheimer est de 35 %, tandis que chez les femmes le risque atteint 53 %.
L’étiologie monogénique a été établi seulement dans quelques cas avec transmission
autosomique dominante et début précoce avant l’âge de 65 ans. Dans ce type de maladie ont été
identifiés trois gènes: APP - sur le chromosome 21 (5 % des cas à début précoce) 26, PSEN1 situé sur le
chromosome 14 (70 % des cas) et PSEN2 situé sur le chromosome 1 (5 % cas). Le mécanisme
pathogène de la maladie est partiellement connue. Fondamentalement, sur l’action de facteurs
exogènes (stress oxydatif, les changements hormonaux, vieillissement) et des mutations génétiques
différentes, l’amyloïde s’accumule dans le système nerveux, avec l’apparition des plaques séniles et
des agrégats neurofibrillaires (figure IV.4.).
La maladie est caractérisée par un début insidieux et une atrophie corticale progressive (la
perte de neurones) et une détérioration intellectuelle lente (amnésie, aphasie, agnosie, désorientation
temporale et spatiale) associées aux troubles émotionnels. Enfin, il survient la démence et la mort.
L’identification du type de la maladie d’Alzheimer est importante pour assurer le conseil
génétique, parce que dans les formes autosomiques dominantes les descendants des personnes
26
La présence de copies supplémentaires du gène APP est associée à une détérioration rapide du potentiel intellectuel chez les
patients atteints du syndrome de Down.
malades ont un risque le 50 % d’être malades, tandis que dans les cas avec hérédité multifactorielle
de risque est beaucoup plus faible (6-10 % ).
La voie ApoE4 Mutation du gène APP Mutation du gène PSEN
Stress oxydatif Vieillissement

Production des fibres
d’amiloïde
changements hormonaux Inflamation
plaques séniles agrégats neurofibrillaires Reaction inflamatoare
Néurotoxicité
Apoptose Dégradations synaptiques
Maladie d’Alzheimer
Figure IV.4. Le modèle de la pathogènie de la maladie d’Alzheimer
La maladie ne reçoit pas un traitement spécifique. Ils ont été mis en place plusieurs schéma
thérapeutiques, basés sur l’utilisation des inhibiteurs de la cholinestérase (la tacrine 27, le donépézil 28,
la rivastigmine 29, la galantamine 30), mais ils ne procurent qu’un soulagement temporaire dans 30-
40% des cas avec des formes moyennes ou légères.
Ainsi, les seules mesures efficaces sont représentées par la prévention axée sur évitant du
stress oxydatif et d’inflammation, de moduler l’activité de l’hormone ou l’administration des
trophiques du système nerveux central.
IV.4.2.2. LA MALADIE CORONARIENNE
La maladie coronarienne, caractérisée par l’apparition des lésions ischémiques dans les
artères coronaires, est une cause majeure de morbidité et de mortalité dans les pays développés.
Ainsi, la prévalence de la maladie à l’âge de 55 ans est 1 / 60 hommes et 1 / 90 femmes. En outre, la
maladie coronarienne cause ¼ - ½ de décès à l’âge adulte.
L’épidémiologie de la maladie est complexe et implique des facteurs génétiques
(monogéniques et polygéniques) et l’environnement. La contribution du déterminisme génétique
dans la maladie coronarienne est d’au moins 60 %. Ces caractéristiques ont été confirmées par des
27
Tétrahydroaminacrine agit en augmentant l'action de l'acétylcholine
28
Le chlorhydrate de donépézil a une action parasympathomimétique indirecte
29
L’hydrogénotartrate de rivastigmine a une action parasympathomimétique indirecte par son effet inhibiteur réversible de
acétylcholinestérase
30
Galantamine est une parasympathomimétique indirecte avec effet anticholinestérasique
études de la famille (un risque élevé chez les parents du premier degré d’une personne malade, un
risque accru en ce qui concerne l’exposition aux facteurs environnementaux, etc.) et les études de
jumeaux (une concordance augmentée chez les jumeaux monozygotes que celles fraternels).
La transmission de la susceptibilité accrue à la maladie coronarienne est le résultat de la
transmission intergénérationnelle de nombreux gènes de susceptibilité, des modèles de vie et des
facteurs de risques environnementaux. Les principaux facteurs de risque environnementaux sont :
l’excès des graisses dans l’alimentation, le tabagisme, la consommation chronique d’alcool, le stress
et la sédentarité. En outre, le mécanisme pathogénique de la maladie coronarienne est étroitement lié
avec d’autres maladies courantes chez les adultes, comme le diabète sucré, l’hypertension ou
l’hyperlipidémie.
Un grand nombre de gènes ont été associés à un risque accru pour la maladie coronarienne.
Ce nombre de gènes peut être expliqué par le fait que la transformation des graisses dans le corps ou
le réglage de la pression artérielle (deux des principaux facteurs de risque) sont faites en plusieurs
étapes, contrôlées par l’intervention de plusieurs enzymes codées par des gènes différents. Par
exemple, les principales étapes du métabolisme des lipides sont l’absorption intestinale de
triglycérides et cholestérol, la biosynthèse, le transport et le métabolisme des lipoprotéines. Ces
phases sont largement contrôlés par l’apolipoprotéine, leur récepteurs et la lipase.
Les formes monogéniques de maladies coronariennes, comme l’hypercholestérolémie familiale,
sont responsables de moins 10 % des cas. Ainsi, la plupart des cas des maladies coronariennes ont un
déterminisme polygénique, chaque gène ayant un faible effet qui s’ajoute à l’effet d’autres gènes. Plus
de 20 gènes de risque sont impliqués dans le métabolisme des lipides, le contrôle de la pression
artérielle, la coagulation et la fibrinolyse. Ainsi, en tenant compte du grand nombre de gènes, des
interactions intergéniques et des interactions des gènes avec les facteurs environnementaux
modificateurs, la maladie coronarienne peut être considérée une maladie multifactorielle. Les principaux
gènes, impliqués dans la pathogènie de la maladie coronarienne, sont présentés dans le tableau IV.4.
Tableau IV.4 Les principaux gènes impliqués dans la maladie coronarienne
GÈNE LOCUS FONCTION
recepteur pour LDL 19p32 L’élimination du cholestérol de la circulation
apolipoprotéine AI 11q23 Composant d’HDL 31
apolipoprotéine AII 1p Composant d’HDL
apolipoprotéine AIV 11q Composant d’HDL et des chylomicrons
apolipoprotéine B 2p24 Ligand pour le récepteur de LDL 32.
apolipoprotéine CI 19q Activateur de lécithine-cholestérol-acyltransphérase
apolipoprotéine CII 19q L’inactivation de lipoprotéine-lipase
apolipoprotéine CIII 11q L’hypertriglycéridémie
apolipoprotéine D 2p Composant d’HDL
apolipoprotéine E 19q13.2 Ligand pour le récepteur de LDL
lipoprotéine A 6q27 Le transport du cholestérol.
lipoprotéine-lipase 8p L'hydrolyse des lipoprotéines
triglycéride lipase hépatique 15q L'hydrolyse des lipoprotéines
lécithine-cholestérol-acyltransphérase 16q L’estérification du cholestérol
protéines de transfert des esters de 16q21 Le transfert des esters de cholestérol et de
cholestérol phospholipides des lipoprotéines
l’enzyme de conversion d’angiotensine 17q23 La conversion de l’angiotensine I en angiotensine II.
31
HDL – High Density Lypoprotein – lipoprotéines de haute densité
32
LDL – Low Density Lypoprotein – lipoprotéines de basse densité
Un polymorphisme génique impliqué dans la pathogénie de la maladie coronarienne a été
identifié dans l’intron 16 du gène de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Les individus
homozygotes pour la délétion (DD), produisent plus d’angiotensine II (ce qui est un puissant
vasoconstricteur, ce qui favorise l’infarctus du myocarde) par rapport aux homozygotes pour
l’insertion (II) ou hétérozygotes (ID).
Le mécanisme pathogénique de la maladie coronarienne est commun avec celui de
l’athérosclérose. Ainsi, les dépôts de lipides dans l’intima des vaisseaux sanguins provoquent la
formation des plaques d’athérome contenant du muscle lisse, graisse et tissu fibreux. Par la suite, se
produit la vascularisation de ces plaques, suivie d’un saignement, l’ulcération et la calcification. Ces
processus induisent la réduction du diamètre des vaisseaux et la thrombose qui sont le substrat
d’obstruction complète de l’artère coronaire et la survenue d’infarctus de la myocarde.
Le risque de maladie coronarienne chez les parents du premier degré d’une personne malade est
différent selon le sexe. Ainsi, le frère d’un malade a un risque de cinq fois plus élevé de développer la
maladie, tandis que la sœur d’une telle personne a un risque accru de 2,5 fois. D’autre part, si la
personne affectée est de sexe féminine, les parents du premier degré ont un risque de maladie
coronarienne de sept fois plus élevé que dans la population générale.
La prévention de la maladie coronarienne se réfère à deux aspects : l’identification des
personnes avec susceptibilité augmentée et l’évitement des facteurs de risque. Ainsi, en déterminant
les taux sériques de cholestérol et d’autres lipides, ou par l’identification des polymorphismes
génétiques (par exemple, l’enzyme de conversion) nous pouvons détecter les personnes à haut risque
de développer une maladie coronarienne. Chez ces individus sont nécessaires des mesures visant à
exclure les facteurs de risque environnementaux (éviter de fumer, l’alimentation riche en graisses
saturées et le mode de vie sédentaire) ou la correction de processus physiologiques (par exemple, la
diminution du cholestérol par l’administration de statines ou le contrôle de la pression artérielle par
l’administration d’antihypertenseurs).
IV.4.2.3. LE DIABÈTE SUCRÉ
Le diabète sucré est une maladie avec hétérogénéité du locus et cliniques, caractérisée par une
glycémie élevée. Elle touche environ 6% de la population adulte. Les études cliniques et génétiques
ont révélé trois types de diabète, qui diffèrent par les caractéristiques cliniques et le type de
transmission. Ils sont : le diabète sucré insulinodépendant type I (IDDM 33) ; le diabète sucré
noninsulinodependent type II (NIDDM 34) et le diabète sucré de l’adulte jeune avec début à maturité
(MODY 35).
De plus de ces formes de diabète, il existe un certain nombre de maladies génétiques
associées au diabète (tels que l’hémochromatose ou les dystrophies myotoniques) et le diabète
gestationnel caractérisé par des niveaux élevés de sucre dans le sang pendant la grossesse et le retour
à la normale après la naissance.
IV.4.2.3.1. Le diabète sucré insulinodépendant type I
Le diabète sucré type I (IDDM) est une maladie multifactorielle qui affecte environ 1 / 200
des personnes. La maladie débute dans l’enfance ou l’adolescence et son contrôle nécessite
l’administration chronique d’insuline. Ce type de diabète se caractérise par la destruction des
cellules β du pancréas et est rarement associée à l’obésité.
L’étiologie est multifactorielle et les facteurs génétiques représentent plus de 50 %
(concordance aux jumeaux monozygotes de 35-40 % par rapport à 5-10 % aux faux jumeaux).
33
IDDM – Insulino Dependent Diabetus Mellitus
34
NIDDM – Non Insulino-Dependent Diabetes Mellitus
35
MODY – MaturityOnset Diabetes of the Young
Des études génétiques ont établi l’existence de deux majeurs locus de susceptibilité: IDDM1
et IDDM2. De plus de ces locus, au moins 20 gènes semblent être impliqués dans l’étiologie du
diabète insulinodépendant, mais leur rôle est beaucoup plus faible.
Le locus IDDM1 est situé 6q21 à proximité du locus des gènes du système HLA. Environ 95
% des patients atteints de diabète de type I présentent des haplotypes HLA-DR3 et HLA-DR4.
Le second locus majeur de susceptibilité est situé sur le chromosome 11p15, où sont situés le
gène de l’insuline et le centre régional du contrôle de l’action de gène. Au niveau de la région
régulatrice du gène sont une série de séquences répétitives d’ADN de 14 pb (séquences
microsatellites). La présence d’un petit nombre de séquences répétitives conduit à l’expression
réduite du gène de l’insuline dans le thymus foetal et les cellules pancréatiques β, diminuant ainsi la
tolérance de l’organisme à l’insuline.
La pathogénie semble être auto-immunes et le facteur de déclencher le plus probable est une
infection virale. La nature auto-immune est pris en charge par l’association entre DID et certains
haplotypes HLA et la présence fréquente d’autres maladies auto-immunes (par exemple les
thyroïdites auto-immunes, l’anémie pernicieuse ou la maladie d’Addison) associées au diabète sucré
de type I. Dans cette forme de maladie le niveau d’insuline est diminué, tandis que la réponse des
organes à l’action de l’hormone est normale (figure IV.5.).
Glicémie
Diminution de la L'action périphérique

production d’insuline normale de l'insuline
Cellules β Les organes cibles (foie,

pancréatiques muscles, adipocytes)
(destruction) Insulinémie ↓
Figure IV.5. Le mécanisme pathogène dans IDDM

Le risque de récidive de la maladie chez les parents et les descendants de personnes malades
est en moyenne de 5-6 %. Toutefois, chez les proches parents le risque augmente à 20-25 %, quand
ils ont deux allèles HLA-DR3/HLA-DR4. Lorsque les deux membres d’un couple parental ont le
diabète de type I, leur risque d’avoir un enfant malade est d’environ 30 %.
Le pronostic est plutôt réservé, parce que la maladie se caractérise par de nombreuses
complications. Les complications se traduire par la cécité, les maladies cardiaques, l’insuffisance
rénale chronique, néuropathie, artériopathies périphériques etc. Le pronostic est amélioré par un
contrôle strict de la glycémie par l’administration chronique d’insuline.
IV.4.2.3.2. Le diabète sucré noninsulinodependent type II
Le diabète sucré de type II (DNID) est une maladie multifactorielle avec une prévalence
d’environ 5 % des adultes. L’apparition de la maladie est à l’âge adulte (après 40-45 ans) et le
contrôle n’impose pas l’administration chronique d’insuline, mais nécessite du régime alimentaire et
des hypoglycémiants oraux. Dans ce type de diabète la destruction des cellules β du pancréas est
absente, mais est souvent observée une résistance cellulaire à l’insuline, en conjonction avec la
présence de l’obésité.
L’étiologie est multifactorielle, les facteurs génétiques ayant un plus important rôle que dans
le DID (concordance de 90 % aux jumeaux monozygotes par rapport à 40-45 % aux faux jumeaux).
Parmi les facteurs environnementaux associés aux diabètes de type II peuvent être mentionnés :
l’obésité, le régime riche en calories, la sédentarité et l’hypertension.
Dans le diabète de type II, il était impossible d’identifier des locus majeurs de susceptibilité,
bien que plusieurs gènes semblent être impliqués. Parmi ces gènes peuvent être cités les gènes : de
l’insuline, du récepteur de l’insuline, de la glucokinase, de la glycogène synthase, des
apolipoprotéines, de la lipoprotéine lipase, que certains des gènes mitochondriaux.
La pathogénie de diabète de type II est liée au déséquilibre du métabolisme cellulaire du glucose,
principalement en raison de la résistance cellulaire à l’insuline bien que les niveaux d’hormones sont
normales ou même augmentés (figure IV.6.). Ainsi, dans cette forme de diabète est réduite l’effet
inhibiteur de l’insuline sur gluconéogenèse hépatique et la consommation périphérique de glucose.
Glicémie
L'augmentation de la Faible action périphérique de

production d'insuline l'insuline (résistance à l'insuline)
Cellules β Les organes cibles (foie,

pancréatiques muscles, adipocytes)
Insulinémie ↑
Figure IV.6. Le mécanisme pathogène dans NIDDM

Chez les parents et les descendants des personnes touchées, le risque de récidive de la maladie
est en moyenne de 15 %, de trois à 3,5 fois plus élevé que dans la population générale. Si les deux
parents sont touchés par DNID, les descendants ont un risque de 75 %.
Le pronostic est plutôt réservé, parce que la maladie se caractérise par de nombreuses
complications. Les complications se traduire par la cécité, les maladies cardiaques, l’insuffisance
rénale chronique, néuropathie, artériopathies périphériques etc. Le pronostic est amélioré par un
contrôle strict de la glycémie par régime alimentaire et des hypoglycémiants oraux. Quand il y a une
réponse appropriée, est conseillée l’administration limitée de l’insuline jusque la glycémie est
normalisée.
IV.4.2.3.3. Le diabète sucré de l’adulte jeune
Le diabète sucré type MODY est caractérisé par l’apparition chez les jeunes adultes et a une
transmission autosomique dominante. Cette forme de diabète représente 1-5 % des cas de diabète.
La prévalence de la maladie est probablement plus élevée, étant donné que de nombreux cas sont
classés soit DID ou DNID, parce que sur les symptômes sont courante et d’autre part les tests de
diagnostiques spécifiques manquent.
Le diabète sucré MODY est causé par des mutations dans les gènes qui codent pour la
glucokinase et cinq facteurs de transcription impliqués dans le développement et le fonctionnement
normal des cellules β pancréatiques. Les mutations des facteurs de transcription provoquent une
diminution de la synthèse et de la sécrétion d’insuline. La sécrétion d’insuline est suffisante pendant
l’enfance, mais à l’âge adulte est insuffisante et produit le diabète. La glucokinase actes comme un
senseur pancréatique de glucose. Lorsque la glycémie augmente, sur l’influence de la glucokinase, le
pancréas augmente la production de glucose. Si la glucokinase est déficiente, le mécanisme de feed-back
est bloqué et la correction de l’hyperglycémie devient inefficace.
Le pronostic du diabète MODY est généralement bon et le niveau du sucre du sang est corrigé
par la diète et les hypoglycémiants oraux.
Dans le diabète MODY, les enfants d’un malade ont un risque de 50 % d’hériter la maladie, en
raison de la transmission autosomique dominante.
IV.5.2.4. L’HYPERTENSION ARTÉRIELLE
L’hypertension artérielle (HTA), caractérisées par une augmentation chronique de la pression
artérielle, est une maladie fréquente, touchant 10-25 % de la population âgée de 40 ans. La
prévalence augmente avec l’âge, de sorte qu’après l’âge de 70 ans environ 40 % de la population est
malade.
Il y a deux formes d’HTA, qui ont un déterminisme différent. Dans quelques cas a été
identifiée une transmission monogénique et la maladie a un début précoce. Dans ce type de maladie,
les changements primaires sont situés dans les reins ou le système endocrinien, telles que
l’hypertension est considérée secondaire. Des exemples de telles maladies sont : le syndrome de
Liddle, le syndrome de Gordon, la maladie de Cushing, etc.
Dans les autres cas (90 %) l’étiologie est multifactorielle et les facteurs environnementaux sont
importants, étant donné que l’héritabilité est de 20-40 %. Cette maladie, appelée l’hypertension artérielle
essentielle, débute après 40 ans et entraîne des complications graves : maladies cardiaques, insuffisance
rénale chronique, le diabète ou un AVC.
L’identification des gènes à risque est difficile. Les gènes candidats (>100) contrôlent le
tonus et la structure vasculaire, le système de rénine-angiotensine, le système adrénergique, le
système kinine-kallicréine le métabolisme des stéroïdes, de l’eau et du sodium. Les principaux locus
de susceptibilité sont situés sur les chromosomes 5, 10, 16 et 17. Toutefois, l’action des gènes
majeurs de susceptibilité est peu probable et chaque gène provoque un petit effet ajouté à l’effet
d’autres gènes, en collaboration avec l’intervention des facteurs environnementaux.
Plus important sont les gènes impliqués dans le système rénine-angiotensine : le gène ADD1
(α-adducine, capteur de pression hydrostatique), le gène AGT (pour l’angiotensinogène, situé 1q42-
q43), le gène de la rénine (situé 1q32) le gène ACE (pour l’enzyme de conversion de l’angiotensine I,
situé 17q23) le gène AT1R (pour le récepteur de l’angiotensine I, situé 3q21) le gène CYP11B2 (pour
l’aldostérone synthase, situé 8q21) le gène SCNN1B (pour la sous-unité β du canal sodium non-
dépendant de la tension type 1, situé 16p13-p12). Chaque gène a plusieurs variants alléliques qui ont
des effets différents sur la pression artérielle. Par exemple, sur le gène AGT ont été identifiées deux
mutations : M235T et T174M qui provoquent l’augmentation de la transcription du gène AGT, ce qui
induit des niveaux plus élevés de l’angiotensine et une diminution de la réponse vasculaire rénale.
Facteurs environnementaux nuisibles (apport alimentaire augmenté en chlorure de sodium,
inactivité physique, stress, obésité, consommation chronique d’alcool) ont une importance élevée
dans le déterminisme d’HTA. Par exemple, c’est aspect est indiqué par la forte prévalence de
l’hypertension dans les populations d’origine asiatique des États-Unis, en raison du changement du
mode de vie après l’immigration en Amérique.
Chez les parents du premier degré des patients avec l’hypertension essentielle, le risque de
récurrence est de 3-4 fois plus élevé que dans la population générale, mais par l’évitement des facteurs
environnementaux sont contrôlés l’émergence de la maladie et les complications.
La prophylaxie de l’hypertension essentielle est basée sur la réduction de la consommation de
chlorure de sodium, l’évitement de la sédentarité et du surcharge pondérale, la réduction de la
consommation d’alcool et la réduction du stress.
Le traitement d’HTA utilise plusieurs classes thérapeutiques. L’effet de certains médicaments
comme les inhibiteurs de l’ECA ou les antagonistes des récepteurs d’AT, dépend aussi de
polymorphisme génique, de sorte que chez les patients avec certains types de mutations la
pharmacothérapie pourraient moduler la réponse d’organisme.
Des implications génétiques dans le développement 89
V. DES IMPLICATIONS GENETIQUES DANS LE

DEVELOPPEMENT
Le développement de l’organisme, surtout en période prénatale, est la conséquence d’un processus
très complexe, contrôlé par de nombreux gènes qui interagissent spécifiquement, permettant l’évolution
du produit de conception à partir d’une seule cellule à une structure en trois dimensions parfaitement
adaptées aux conditions variables d’environnement. Compte tenu de ces aspects, il n’est pas étonnant,
que la perte du produit de conception est produit par un déroulement incorrecte d’un ou plusieurs
processus. Ainsi, environ un cinquième des grossesses finissent dans une fausse couche, dans la moitié
de ces cas étant présent une anomalie chromosomique non viable. De plus, quatre cinquièmes de foetus
avortés ont au moins une anomalie congénitale majeure. Malheureusement, pas tous les défauts de
développement se terminent par une fausse couche, afin que les anomalies congénitales peuvent être
identifiés à environ 2,5 % des nouveau-nés.
La morphogenèse est quintessence des processus structuraux, physiologiques, biochimiques et
génétiques qui ont pendant la vie embryonnaire et foetale. L’intervention des facteurs génétiques dans
ces événements est mis en évidence par de nombreux modèles de développement testés sur les
animaux et par de nombreuses maladies humaines ou a été prouvé l’existence d’une perturbation des
processus de développement. Tout au long de ce chapitre, seront présentés des éléments du processus
normal de l’embryogenèse et des données sur l’étiologie, les manifestations cliniques et la prévention
des anomalies congénitales.
V.1. LE DEVELOPPEMENT NORMAL
V.1.1. DES PROCESSUS IMPLIQUÉS EN DEVELOPPEMENT
L’intervention des gènes dans le développement du corp est entreprise sur la base des
processus cellulaires fondamentaux. Les principaux processus sont: l’induction embryonnaire,
l’adhésion intercellulaire et l’apoptose.
V.1.1.1. L’INDUCTION EMBRYONNAIRE
Le développement embryonnaire peut se résumer en termes de cellules en cinq mots : la
croissance, la prolifération, la différenciation, la migration et l’apoptose. Pour atteindre ces processus
il y a nécessaire la communication intercellulaire médiates par de nombreuses protéines qui agissent
localement ou à distance. Cette interconnexion cellulaire, par lequel une cellule peut modifier l’évolution
d’une cellule voisine ou située à distance, s’appelle induction ou signalisation embryonnaire.
L’induction embryonnaire peut être de deux types: juxtacrine et paracrine. L’induction juxtacrine
se produit dans des conditions où une protéine (produite par une cellule donnée) est exprimée au niveau
de la membrane et détermine au moyen d’un récepteur des changements dans les cellules adjacentes, en
activant une voie de signalisation intracellulaire. L’induction paracrine implique la libération d’une
molécule dans l’environnement extracellulaire, qui est fixée sur un récepteur spécifique de la membrane
d’une cellule située à distance, créant ainsi un changement cellulaire.
Dans la plupart des cas, l’induction embryonnaire comporte les étapes suivantes (figure V.1.)
joint du messager à la partie extramembraneux du récepteur, le changement de la conformation du
récepteur avec l’activation du domaine intracellulaire, qui a une activité de kinase, l’activation des
voies de signalisation intracellulaire par la phosphorylation de plusieurs protéines intracellulaires,
l’activation, par phosphorylation, d’un facteur de transcription nucléaire, ce qui conduit à
l’activation d’un ou plusieurs gènes nucléaires.
P P
B 2 1
P
A
Segment central du gène

R L R B
noyau
A
L
citoplasme
Avant l’induction
embryonaire Après l’induction embryonaire
Figure V.1. Modèle général d’induction embryonnaire

L – ligand; R – récepteur; A, B – protéines de la voie de signalisation;
P – phosphorylation; 1 – region promoteur du gène; 2 – facteur de transcription
V.1.1.2. L’ADHÉSION INTERCELLULAIRE
L’adhésion intercellulaire est un processus complexe, qui permet aux cellules voisines de
répondre en groupe pendant l’organisation de tissus (la différenciation des tissus) ou pendant la
migration vers un autre champ embryonnaires (p.ex. la migration des cellules nerveuses dérivées de la
crête neurale). Ce processus est assuré par une série de protéines (cadhérines, intégrines, sélectines)
qui agissent via une induction embryonnaire juxtacrine.
Par l’adhésion cellulaire résulte des jonctions intercellulaires. Ils peuvent être fortes (par exemple
lors de l’épithélium) ou peut former des canaux à travers lesquels passent les molécules impliquées
dans la communication intercellulaire. Des mutations dans des gènes impliqués dans les jonctions
intercellulaires peuvent causer diverses maladies génétiques. Un exemple est la surdité
neurosensorielle, la forme génétique la plus courante de perte auditive dans la population caucasienne.
Cette maladie est causée par des mutations du gène de la connexine 26, protéine jonctionnelle
impliquée dans la formation des canaux qui apportent le potassium au niveau des cellules « poilu» de
la cochlée. Ainsi, ces cellules sont activées et est généré un potentiel électrique dans le nerf auditif.
V.1.1.3. L’APOPTOSE
L’apoptose ou la mort cellulaire autoprogrammée est un élément clé du développement
embryonnaire. Cela est nécessaire pour le développement normal des organes de drainage (voie biliaire,
urètre, etc.) pour la formation de cavités dans une structure embryonnaire (par exemple la formation de
l’oreille) ou pour éliminer les débris tissulaires (par exemple l’élimination des membranes interdigitales).
Les anomalies des gènes impliqués dans l’apoptose peut conduire à des anomalies congénitales, un
exemple étant la syndactilie (l’absence de la séparation des doigts ou des orteils).
V.1.2. DES FAMILLES DE GENES IMPLIQUES DANS LE
DÉVELOPPEMENT
La plupart des gènes impliqués dans le développement sont dérivées par des duplications
répétées à partir d’un ancêtre commun, de sorte qu’ils ont des structures et des fonctions similaires, ce
qui permet de regrouper des gènes dans des familles. Leur importance dans le maintien constant
d’information génétique est indiquée par la conservation de la structure génique au cours de
l’évolution des espèces. Cela est particulièrement important pour l’élucidation des maladies humaines
causées par des mutations de ces gènes, parce que peuvent être réalisés des modèles aux organismes
inférieures par des mutations dans les gènes liés.
V.1.2.1. LA FAMILLE DES GÈNES HOX
La famille des gènes HOX humaine comprend 37 gènes, qui sont situés dans quatre régions
chromosomiques: HOXA (sur le chromosome 7) HOXB (sur le chromosome 17) HOXC (sur le
chromosome 12) et HOXD (sur le chromosome 2). Les gènes HOX ont été initialement identifiés chez
Drosophila melanogaster, tandis que les mutations de ces gènes produisent des changements
homéotiques 36.
Les gènes de la famille HOX codent pour des facteurs de transcription impliqués dans le contrôle
de l’activité d’autres gènes, qui interviennent dans la morphogenèse. Chaque famille de gènes HOX a
une séquence nucléotidique, conservée au cours de l’évolution des espèces, qui contient 183
nucléotides. Ce segment d’ADN est codant pour la séquence d’acides aminés impliqués dans la liaison
à l’ADN, qui s’appelle domaine homeobox. Étant donné que les gènes de la famille HOX ont des
structures et des fonctions similaires, ils sont considérés comme des gènes paralogues 37.
Les gènes HOX de chaque domaine chromosomique présentent expression temporelle et spatiale
séquentielle. Ainsi, les gènes HOXA et HOXB sont impliqués dans la segmentation cranio-caudale du
corps, tandis que les gènes HOXA et HOXD interviennent dans la segmentation de membres.
Chez les humains, les mutations pathologiques des gènes HOX sont très rares, avec seulement
trois maladies causées par des mutations dans ces gènes. Ce phénomène peut être expliqué par deux
hypothèses : à cause de la similitude fonctionnelle des gènes HOX la mutation d’un gène peut être
compensée par un gène ou, plus vraisemblablement, des mutations dans ces gènes sont très sévères et
produisent la perte du produit de conception.
V.1.2.2. LA FAMILLE DE GÈNE PAX
Les gènes PAX (paired box) initialement identifié chez la drosophile, sont des gènes impliqués
dans la segmentation du corps. Chez l’homme, ont été identifiés neuf gènes PAX, diffusés dans tout le
génome. Chaque gène PAX code pour une protéine avec deux domaines de fixation à l’ADN : un
commun à tous les neuf gènes de la famille et l’autre identique à la protéine HOX pour sept de ces
gènes. Les gènes de la famille PAX peut avoir des mutations activatrices ou inactivatrices (tableau V.1.).
Tableau V.1. Des exemples de mutations des gènes PAX
Gène Locus Situation Changements pathologiques
PAX1 20p11 chondrocytes anomalies vertébrales et des côtes
PAX2 10q24 cerveau, yeux, oreilles, reins hypoplasie rénale ou colobome
PAX3 2q35 cerveau, tube neural, crête neurale syndrome de Waardenburg type I 38
PAX4 7q32 cellules β pancréatiques diabète sucré
PAX5 9p13 précurseurs des lymphocytes B leucémie
PAX6 11p13 cerveau, tube neural, yeux, hypophyse aniridie
PAX7 1p36 myocytes rhabdomyosarcome
PAX8 2q12-14 tube neural, thyroïde l'hypothyroïdie congénitale
PAX9 14q12 dents, côtes, vertèbres hypodontie
Par exemple, des mutations activatrices des gènes PAX2 et PAX8 ont été identifiées dans la
tumeur de Wilms (néphroblastome). Les mutations inactivatrices du gène PAX2 ont été associés à la
36
Homéose – transformation homéotique, substitution d'une partie du corps par une autre normalement située ailleurs
37
Gènes paralogues – gènes dérivés d'un ancêtre commun, qui ont une structure et une fonction similaires
38
Voir le chapitre Maladies monogéniques
39
survenue de colobome . D’autre part, la mutation inactivatrice du gène PAX6 provoque des
anomalies ou l’absence de formation de l’iris.
V.1.3. VOIES DU DEVELOPPEMENT GENETIQUE
Le développement génétique de tissus et d’organes est soumis à une intervention de plusieurs
gènes (et donc des protéines codées par eux) dans divers processus de la morphogenèse.
Un exemple est la voie des facteurs de croissance des fibroblastes. Les facteurs de croissance de
fibroblastes et les récepteurs de ces facteurs interviennent, par plusieurs systèmes de signalisation
intracellulaire, dans la division, la différenciation et la migration cellulaire. En principe, l’activation de
cette voie implique la formation initiale d’un complexe contenant un facteur de croissance des
fibroblastes, le récepteur de ce facteur et un protéoglicane contenant sulfate d’héparane. La formation
de ce complexe initie la dimérisation et la phosphorylation des résidus intracellulaires de type tyrosine-
kinase contenus dans chaque récepteur d’un facteur de croissance des fibroblastes. Ainsi, la tyrosine
kinase est activée, qui initie une cascade de signaux vers les gènes nucléaires, en modifiant
l’expression de ces gènes.
Chez l’espèce humaine ont été identifiés 23 facteurs de croissance des fibroblastes (FGF -
Fibroblast Growth Factor) et quatre récepteurs de ces facteurs (FGFR - Fibroblast Growth Factor
Receptor). L’implication en pathologie humaine des mutations de facteurs de croissance des fibroblastes
est limitée. La seule mutation de ce type implique le gène du facteur de croissance des fibroblastes 23
(FGF23) dans le rachitisme vitamine D-résistant (l’un des rares maladies dominante liée au chromosome
X). Les quatre récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes ont une homologie importante
structurelle et fonctionnelle, les différences entre eux sont liés à l’affinité de fixation du ligand et
l’emplacement tissulaire de chacun. Chaque récepteur a une région localisée en dehors de la
membrane où est fixé le ligand, un domaine qui traverse la membrane et un domaine intracellulaire
bipartite à fonction de tyrosine kinase. Les mutations des gènes des récepteurs de facteurs de
croissance des fibroblastes ont été associées à diverses maladies humaines (tableau V.2.). Ils montrent
une pléiotropie relationnelle et aussi une hétérogénéité clinique et de locus.
Tableau V.2. Des exemples de mutations du gène du récepteur du facteur de croissance des
fibroblastes
Gène Locus Maladie Symptômes
FGFR1 8p11 Syndrome de Pfeiffer Craniosynostose associée avec la police et l’haluce aplatie
FGFR2 10q26 Syndrome d’Apert Craniosynostose associée avec la syndactilie
Syndrome de Beare- Craniosynostose associée avec cutis gyrata
Stevenson
Syndrome de Crouzon Craniosynostose associée avec œil exorbité
Syndrome de Pfeiffer Craniosynostose associée avec la police et l’haluce aplatie
FGFR3 4p16.3 Syndrome de Crouzon Craniosynostose associée avec œil exorbité
Syndrome de Muenke Craniosynostose coronale
Achondroplasie Nanisme rhizomélique et macrocéphalie
Hypochondroplasie Nanisme rhizomélique
Dysplasie thanatophore Nanisme rhizomélique, macrocéphalie, déformation
thoracique, forme létale
FGFR4 5q35.1 Cancers Seins, hypophyse, pancréas, cerveau, poumon
Toutes les mutations identifiées dans les gènes des récepteurs de facteurs de croissance de
fibroblastes sont des mutations activatrices qui augmentent la signalisation intracellulaire, ce qui
conduit à une expression génique exagérée. Par exemple, la mutation du gène FGFR4 induit une
39
Colobome - défaut de fermeture de la fente optique, qui produit des anomalies d’iris, de la rétine ou combinés
augmentation de 20 % de l’expression génique en achondroplasie, tandis que les mutations de
dysplasie thanatophore sont associées à une augmentation de 100 % de l’activité génique 40.
V.1.4. MODÈLES DU DEVELOPPEMENT GENETIQUE
Les études de développement tentent de déchiffrer les mécanismes génétiques par lesquels les
protéines interagissent, par différentes voies de signalisation, dans la formation d’un système
d’organes ou d’organes. Des recherches récentes ont apporté des éclaircissements, mais l’élucidation
de ces processus est loin d’être achevée. Ensuite, sont montrés le développement normal du système
reproducteur chez les deux sexes et quelques-unes des erreurs qui peuvent survenir pendant ce
processus.
La sexualisation assure la formation des caractères morphologiques, fonctionnelles et psycho-
comportementaux nécessaires pour la formation et la fécondation des gamètes, le développement des
gonades, des organes génitaux internes et externes. De plus, la sexualisation permet l’acquisition des
caractéristiques psycho-comportementaux liés au sexe auquel appartient l’individu. Tous ces
changements sont survenus à des âges différents et ils ont un seul objectif : d’assurer une reproduction
optimale, ce qui permet la transmission aux descendants des caractéristiques personnelles et des espèces.
La sexualisation normale est différente dans les deux sexes et en matière d’enseignement peut
être divisé en deux phases : le déterminisme sexuel et la différenciation sexuelle.
Le déterminisme sexuelle se produit pendant l’embryogenèse en deux étapes: la formation du
sexe génétique (lorsque la fécondation par l’union du gonosome X des oeufs avec le gonosome X ou
Y de la sperme) et la formation du sexe des gonades (la transformation de la progonade bivalente
dans ovaire ou testicule).
La différenciation sexuelle commence durant la vie embryonnaire et se termine après la puberté,
lorsque l’individu devient capable de se reproduire. La différenciation sexuelle comprend les étapes
suivantes : la formation de l’appareil génital interne et externe (les deux se produisent avant la
naissance) la sexualisation du système nerveux central (début prénatal et fin postpubertaire) et la
sexualisation secondaire (la formation des caractères sexuels secondaires, sous l’action des hormones
sexuelles produites par les gonades après la puberté).
V.1.4.1. LA SEXUALISATION MASCULINE
Le processus normal de sexualisation masculine se déroule en plusieurs étapes reliées entre elles
et réglementée par de nombreux facteurs génétiques et hormonaux.
V.1.4.1.1. Le déterminisme sexuel masculin
La première étape de la sexualisation masculine se produit lorsque la fécondation, avec la
formation du sexe génétique XY. Les premiers événements de la sexualisation ont lieu pendant les
premières semaines de l’embryogenèse et sont communs aux deux sexes. La gonade primordiale (la
progonade) est entièrement formé à la fin de la semaine 6 de la grossesse, étant composé de deux
éléments : les cordons sexuels primitifs (ayant origine en mésonéphros) et les cellules germinales
primordiales (ayant origine en ectoderme).
Après cette phase bisexuelle ou indifférente, sous l’action des gènes de sexualisation des
gonosomes (X et Y) et autosomes, se produit une série de transformations complexes conduisant à la
formation du testicule. Dans les embryons XY, la sexualisation masculine est un processus actif qui
implique de nombreuses molécules (facteurs de transcription, hormones, récepteurs) qui changent le
programme inné de la sexualisation en sens masculin 41.
40
Dans les deux cas, l’activation de la voie de signalisation cellulaire est faite en absence du ligand
41
Chez les mammifères, le modèle inné de sexualisation est féminine et implique un certain nombre de processus passifs
Dans les embryons masculins, le facteur de transcription codée par le gène SRY transforme la
progonade dans testicules pendant les semaines 7-8 de gestation (tableau V.3.). Le gène SRY agit sur
la région médullaire des cordons sexuels primitifs, provoquant la formation de cellules de Sertoli, qui
commencent à produire l’hormone anti-müllérienne (AMH - Anti-Müller Hormone). Par la suite, les
cellules de Sertoli forment les cordons testiculaires, qui seront transformés en tubes séminifères
pendant la puberté.
Tableau V.3. Des processus spécifiques au déterminisme et la différenciation sexuelles
normales masculine et féminine
Structure embryonnaire Sexe masculine Sexe féminine
Progonades Testicules Ovaires
Canales Wolff Épididyme Régression
(mésonéphrotiques) Canal déférent,
Prostate,
Vésicules séminales
Canales Müller Régression Trompes de Fallope,
(paramésonéphrotiques) Utérus
Vagin – le tiers supérieur
Tubercule génital Pénis Clitoris
Glandes du pénis,
Tissus érectiles (corps caverneux et
corps spongieux)
Sinus urogénital Urètre pénien Petites lèvres
Bourreletes génitaux Scrotum Grandes lèvres
Pendant la huitième semaine de gestation, les cellules mésenchymateuses des cordons sexuels
primitifs se différencient en cellules de Leydig et partent la synthèse de testostérone.
Au cours de la vie fœtale, sous l’action des androgènes, les testicules migrent de la région
périnéphrotique et arrivent à la naissance dans le scrotum.
V.1.4.1.2. La différenciation sexuelle masculine
Les androgènes et l’hormone anti- müllérienne, produites par les testicules embryonnaires,
conduisent à des changements des canaux Wolff et Müller et de sinus urogénital, avec la formation de
l’appareil génital et des organes génitaux.
La formation de l’appareil génital masculin est un processus actif fonctionnant sous l’action
hormonale. Au cours des semaines 8-13, la testostérone transforme le canal de Wolff dans
épididyme, canal déférent et vésicules séminales de la prostate. D’autre part, dans les semaines 8-10,
sous l’action de l’hormone anti- müllérienne, sécrétée par les cellules de Sertoli, se produit la
régression des canaux Müller (tableau V.3.).
La formation des organes génitaux externes est faite pendant les mois 4-5 de la grossesse à partir
du sinus urogénital, une structure ambivalente, composé d’une protubérance médiane - le tubercule
génital, deux plis médial - plis génito-urinaire et deux plis latérales – les bourreletes génitaux. Sous
l’influence de la dihydrotestostérone, produite par les testicules, le tubercule génital du fœtus s’allonge
pour former le pénis, les plis urogénitaux fusionnent pour former l’urètre pénien et les bourreletes
génitaux croissent et fusionnent pour former le scrotum (tableau V.3.).
À la naissance, l’apparence des organes génitaux externes permet l’identification du sexe
masculin et l’enfant est déclaré et sera augmenté en fonction de caractéristique masculine de modèle
de la société. Grâce aux influences extérieures, à l’âge de 2-3 ans, l’enfant prend conscience qu’il
appartient au genre masculin, ce qui va induire une série de changements psychologiques et
comportementales. La sexualisation psycho-comportementale prendra fin postpubertairement à la
suite de changements sous l’influence de la testostérone produite par les testicules.
Cependant, à la puberté, la testostérone produit la sexualisation secondaire : l’apparition de la
pilosité sexuelle (visage, tronc, aisselles, pubis), l’approfondissement de la voix, le saut de la
croissance, le développement musculaire, l’augmentation de la taille du pénis, la pigmentation du
scrotum, etc.
V.1.4.1.3. Le contrôle de la sexualisation masculine
Le contrôle de la sexualisation masculine est extrêmement complexe et implique une multitude
de facteurs. Le premier élément de la cascade d’événements qui assurent la sexualisation masculine
est l’intervention du facteur de transcription codés par le gène SRY (Sex determinig Region on the
chromosome Y) situé sur le bras court du chromosome Y (Yp11.3) dans la région de TDF (testis
determining factor). Ainsi, dans la présence d’un chromosome Y normal, quel que soit le nombre de
chromosomes X, se produit la transformation masculine de la progonade. Le gène SRY est un gène
master, qui régule la transcription d’autres gènes. La principale action du gène SRY est la répression du
gène DAX-1 (impliqué dans la formation des ovaires), permettant l’activation du gène SOX9.
Le gène SOX-9, situé sur le chromosome 17, code pour une protéine liée à SRY, possédant un
domaine HMG de liaison d’ADN. Cette protéine guide l’organisation des cordons testiculaires, en
actionnant à la voie de signalisation WNT. En outre, les gènes SOX-9, SF1 et WT1 activent le gène
AMH codant pour l’hormone anti-müllerienne. Les mutations de ces gènes sont impliquées dans la
production de dysplasie campomélique, une maladie caractérisée par des anomalies du squelette et
l’inversion sexuelle.
La différenciation sexuelle masculine est assurée par un complexe des gènes, des facteurs de
transcription, des hormones et leurs récepteurs (tableau V.4.).
Tableau V.4. Les facteurs génétiques impliqués dans le développement des testicules
Gène Localisation Fonction
LHX1 11p12-p13 La différenciation et le développement du crâne, des tissus nerveux et
lymphatiques et des structures urogénitales
LHX9 1q31-q32 Activation de la protéine SF-1 dans la progonade
EMX2 10q26.1 Le début du développement du néocortex et des gonades
PAX2 10q24.3 Réglage de l’expression du gène WT1
CBX2 17q25 Réglage de l’expression des gènes homéotiques
ATRX Xq13 La réparation de l’ADN et l’initiation de la transcription
Igfr1 19p13.2 La prolifération des cellules
15q25-q26
1q21-q23
WT1 11p13 Réglage transcriptionel et posttranscriptionel
SF-1 9q33 La stabilisation du mésoderme intermédiaire et la régulation de la fonction des
gènes STAR, stéroïde-hydroxylase, aromatase, DAX-1, AMH
DAX 1 Xp21.3 Antagoniser les effets du gène SRY
Certains gènes : SF-1, WT1, LIM1, LHX9 et EMX2, codifient des facteurs généraux de
transcription, qui interviennent aussi dans d’autres processus embryonnaires. Les mutations de ces
gènes provoquent des anomalies congénitales et gonadales. Par exemple, la mutation du gène SF1
produit une aplasie des surrénales, tandis que les mutations des gènes WT1 et LIM1 causent
l’aplasie rénale.
Les cellules mésenchymateuses, entourant les cordons testiculaires, sont différenciés en cellules
de Leydig par un processus contrôlé par plusieurs gènes, y compris les gènes AMH et SF1. D’autres
gènes, impliqués dans le développement testiculaire, sont DMRT1, FGF9 ou CBX2, partie en
témoigne le fait que des mutations dans ces gènes entraînent une inversion sexuelle. Sous l’action de
l’hCG et la LH fœtale, les cellules de Leydig produisent la testostérone, qui transforme les canaux de
Wolff en voies génitales masculines. L’action de la testostérone est soumise à sa liaison au récepteur
nucléaire approprié, ce qui conduit à l’activation de facteurs de transcription qui sont attachés au
promoteur encore inconnue des gènes cibles. L’hormone anti-Müller, une glycoprotéine de type TGF-
β, sécrétée par les cellules de Sertoli, s’attache sur un récepteur spécifique - AMHR (Anti-Müllerian
Hormone Receptor) et cause la régression des canaux de Müller par apoptose. Les mutations des
gènes AMH et AMHR causent la persistance des dérivés du canal de Müller (trompes de Fallope,
utérus, partie supérieure du vagin) chez les hommes.
La formation des organes génitaux externes à partir de sinus urogénital est induite par la
dihydrotestostérone produite par la conversion de la testostérone par la 5α-réductase 2 fœtale. La
dihydrotestosterone agit sur les gènes cibles par un récepteur des androgènes, codée par un gène situé
Xq11. Des mutations dans le gène du récepteur aux androgènes est responsable du syndrome
d’insensibilité aux androgènes, ce qui peut être complète (syndrome de Morris42) ou partielle.
La migration des testicules vers le scrotum est contrôlée par l’hormone insuline-like 3 (INSL3)
produite par les cellules de Leydig. Des mutations dans le gène, codant pour l’INSL3, causent la
cryptorchidie bilatérale. D’autres gènes, impliqués dans la descente testiculaire, sont HOX10 et HOX11.
V.1.4.2. LA SEXUALISATION FÉMININE
La sexualisation féminine prénatale est un processus inné, qui se déroule passivement, sans
intervention hormonale.
V.1.4.2.1. Le déterminisme sexuel féminin
Le déterminisme sexuel commence dès la fécondation, quand l’association du chromosome X
maternel et paternel génère le sexe génétique XX caractéristique aux corps féminins. Après la
dixième semaine de grossesse, en absence de testostérone, le développement des ovaires
commence par la dégénération des cordons sexuels primaires et par la transformation du
mésothélium de la crête germinal en cordons sexuels secondaires corticales.
À la semaine 16, les cellules germinales primordiales, différenciés en ovogonies 43, entrent dans
les cordons et deviennent des follicules primordiaux 44. Les cellules épithéliales qui entourent les
cellules germinales se différencier en cellules de la granulosa, tandis que les cellules
mésenchymateuses externes se transforment dans les cellules de la thèque. Le développement de
l’ovaire se termine dans le cinquième mois et pendant la période fœtale les ovaires ne fonctionnent
pas, parce que chez les femmes la différenciation sexuelle n’implique pas d’actions hormonales.
La formation des ovaires est dépendante de la présence de cellules germinales. En leur absence,
la progonade se transforme en tissu fibreux 45.
V.1.4.2.2. La différenciation sexuelle féminine
La formation des voies génitales féminines se produit dans les semaines 9-13, spontanément, en
absence des hormones. Ainsi, les conduits de Wolff régressent et les conduits de Müller sont
différenciées en tubes, utérus et le tiers supérieur du vagin. En absence des androgènes chez le fœtus
42
43
La division des ovogonies est bloquée en dichtioten jusqu’à après la puberté
44
La formation des follicules primordiaux se terminent six mois après la naissance
45
Un tel changement se produit dans le syndrome de Turner, déterminé par la monosomie X
féminin normal, le tubercule génital augmente un peu, formant le clitoris, le sinus uro-génital reste
ouvert et forme le septum vesicovaginal au niveau duquel l’urètre s’ouvre antérieur et le vagin
postérieur. Les plis uro-génitales ne fusionnent pas et forment de petites lèvres, tandis qu’en partant du
bourellets labioscrotaux sont formées les grandes lèvres (tableau V.3.).
À la naissance, en partant de l’apparence des organes génitaux externes, l’enfant est déclaré fille
et sera augmenté en suivant le modèle féminin de la société à partir de laquelle sa famille appartient.
Grâce aux influences extérieures, à l’âge de 2-3 ans, l’enfant prend conscience qu’appartient
au sexe féminin, ce qui va induire une série de changements psychologiques et comportementales.
La sexualisation psycho-comportementale sera complétée postpubertaire à la suite de
changements du SNC sous l’influence des œstrogènes et de progestérone produites par les ovaires.
Cependant, à la puberté, sous l’action des hormones sexuelles féminines se produit la
sexualisation secondaire : le développement de la glande mammaire, l’émergence de la pilosité
sexuelle (d’aisselles, du pubis), les variations cycliques de la muqueuse utérine (les menstruations) la
croissance en taille, la pigmentation des lèvres, etc.
V.1.4.2.3. Le contrôle du déterminisme et de la différenciation féminine
Le réglage génique de la formation des ovaires est moins connu que celui des testicules. Seul
quelques gènes - WNT4, DAX1 - ont un rôle dans ce processus.
Le gène DAX1 inhibe l’action du gène SOX9, dont la fonction principale est de transformer la
progonade en testicules. Le développement normal de l’ovaire nécessite une action biallèlique du
gène DAX1. L’absence d’un allèle du gène DAX1, p.ex. en monosomie X, provoque une dysgénésie
ovarienne, le tissu ovarien étant remplacé par des tissus fibreux.
Le gène WNT4 a une activité inhibitrice sur les voies de signalisation cellulaire qui permettent la
différenciation des cellules primordiales en cellules de Leydig.
Chez l’espèce humaine la différenciation sexuelle est spontanée féminine, seulement en fonction
de l’absence d’hormones sexuelles produites par les testicules.
V.2. LES ANOMALIES CONGÉNITALES
Selon la définition de l’Organisation mondiale de la Santé, l’anomalie congénitale représente
une anomalie morphologique, structurale (macroscopique ou microscopique) d’un organe ou
d’une région anatomique, présente à la naissance, même si elle n’est pas manifeste à ce
moment ontogénétique.
Les anomalies congénitales sont un problème majeur de santé publique, étant donné qu’ont une
fréquence élevée (3-5 % des nouveau-nés), constituent de sérieux handicaps et existent des
possibilités de prévention.
V.2.1. LA CLASSIFICATION DES ANOMALIES CONGÉNITALES
La classification des anomalies congénitales est difficile, étant plusieurs systèmes de
classification qui concernent les critères suivants : la gravité, l’incidence, la pathogénie et les
manifestations cliniques.
En ce qui concerne la gravité, il existe quatre catégories d’anomalies congénitales : fatales,
majeures, moyennes et mineures. Les anomalies fatales (par exemple une agénésie rénale bilatérale)
celles majeures (par exemple la phocomélie) et celles moyennes (tels la syndactilie) forment
l’ensemble des anomalies congénitales majeures, parce qu’elles nécessitent des soins de santé. Bien
que les anomalies congénitales mineures (par exemple, l’hypopigmentation de la peau, l’occiput plat,
etc.) causent des problèmes d’ordre purement esthétique, ils peuvent avoir une grande importance dans
certaines situations cliniques. Ainsi, la présence de plus de trois anomalies congénitales mineures est
associée (dans plus de 90 % des cas) avec l’existence d’une anomalie congénitale majeure, qui peut
avoir des conséquences néfastes pour la progression de la maladie. Dans ces circonstances,
l’identification de plusieurs anomalies mineures peut être une première pas vers le dépistage des
anomalies congénitales majeures.
Selon l’incidence les anomalies congénitales peuvent être regroupées en anomalies
congénitales : très fréquentes (> 1 ‰) fréquentes (0,1 à 0,99 ‰) rares (0,01 à 0,099 ‰) et très
rares (< 0,01 ‰).
La classification pathogène des anomalies congénitales les divisent en : des malformations,
des disruptions, des déformations et des dysplasies.
En ce qui concerne les manifestations cliniques, les anomalies congénitales peuvent être isolées
et multiples. Les anomalies isolées peuvent être regroupées en : uniques et complexes (des séquences
et des anomalies du champ embryonnaire). Les anomalies multiples peuvent être classées en :
syndromes, des associations non- fortuites et des associations fortuites.
En termes pratiques, les classifications - pathogène et clinique - sont plus importants pour
déterminer le pronostic, la conduite pratique et le risque de récurrence de la maladie.
V.2.1.1. LA CLASSIFICATION PATHOGÈNE DES ANOMALIES CONGÉNITALES
En ce qui concerne le mécanisme, les anomalies congénitales peuvent être regroupées en : des
malformations, des disruptions, des déformations et des dysplasies. Les malformations et les
dysplasies sont considérées des embryopathies, parce que sont produites en début de la grossesse et
se caractérise par un défaut primaire de la morphogenèse. Les disruptions et les déformations sont des
foetopathies, comme il arrive dans la seconde moitié de la grossesse et se caractérise par un défaut
secondaire de la morphogenèse qui touche une structure embryonnaire normale formée.
V.2.1.1.1. Les malformations congénitales
Les malformations congénitales sont produites par un processus primaire, intrinsèque et
précoce du développement anormal. Les malformations peuvent affecter un organe, une partie
d’organe ou une région anatomique avec la même origine embryologique. En gros, pour les
malformations le potentiel de développement de l’organe touché a été mauvais depuis le début.
L’apparition d’une malformation peut être la conséquence de la différenciation incomplète (par
exemple la syndactilie) ou de la différenciation anormale (par exemple la polydactylie).
Cliniquement, les malformations sont classées tel que isolées (simples ou complexes) et
multiples. En fonction de la gravité les malformations peuvent être majeures ou mineures.
Les malformations sont produites au début de l’embryogenèse - 15-60 jours de la grossesse -
étant définitives et difficiles à traiter ou récupérés.
En pratique clinique, il est important de distinguer entre une malformation et une déformation
ou une disruption. Les malformations sont des anomalies congénitales graves, potentiellement
invalidantes, souvent ne reçoivent pas de traitement et dans la plupart des cas ont des causes
génétiques (chromosomiques ou multifactorielles) associée à un risque accru de récidive. Les
déformations ont un bon pronostic, peuvent être corrigées par la chirurgie (parfois même
spontanément) et ont des causes exogènes, associées à un risque négligeable de récidive. Les
disruptions ont (comme les malformations) un mauvais pronostic et, souvent, ne peuvent être
corrigées, mais sont plutôt le résultat de l’action de facteurs tératogènes, entraînant un risque
négligeable de récidive. Ainsi, la confusion entre une malformation et une déformation/ disruption
peut conduire à des erreurs dans le diagnostic, le pronostic et le conseil génétique.
V.2.1.1.2. Les dysplasies congénitales
La dysplasie se composent d’une organisation anormale des cellules dans les tissus. Ainsi,
dans la dysplasie, l’hystogenèse est déficitaire et l’anomalie congénitale est présente dans tous les
organes dans lesquels le tissu est présent. Par exemple, dans le syndrome de Marfan, il y a des
changements dans toutes les structures contenant la fibrilline (le système ostéo-articulaire, le système
cardio-vasculaire, le système oculaire), tandis que dans l’ostéogenèse imparfaite46 sont des changements
dans tous les organes contenant du collagène de type α. Dans certains cas, la dysplasie peut mener à des
changements secondaires de l’organe touché, en raison de la perturbation de l’organisation et du
fonctionnement normal des cellules.
La plupart des dysplasies sont causées par des mutations géniques et ont un risque élevé de
récidive. Les dysplasies congénitales ne reçoivent pas de traitement spécifique en raison que le tissu
affecté est anormal.
V.2.1.1.3. Les disruptions congénitalee
La disruption est une anomalie congénitale déterminée par un processus de destruction
secondaire, extrinsèque et tardive d’une région anatomique initialement formé normalement.
Parfois, la disruption est la conséquence d’une interférence avec un processus du développement
normal. En règle générale, la disruption se produit au cours de la période foetale et n’a pas une cause
génétique. Les principaux facteurs étiologiques incriminés sont : les facteurs physiques (la
compression mécanique par brides amniotiques) les agents chimiques tératogènes (la thalidomide)
les facteurs métaboliques (des maladies de la mère que le diabète ou la phénylcétonurie) les facteurs
infectieux (la rubéole) les facteurs locaux (la rupture prématurée des membranes, l‘ischémie,
l’hypertension artérielle). La disruption n’est pas génétique et a donc un risque négligeable de
récidive, si l’agent causal sera supprimé. Au lieu de cela, elles ont un potentiel invalidant et ne sont pas
corrigées spontanément, nécessitant des interventions chirurgicales complexes.
V.2.1.1.4. Les déformations congénitales
Les déformations sont des anomalies congénitales caractérisées par des changements dans la
forme, la taille ou la position des parties du corps causés par des forces mécaniques, après que la
région a été formée normalement. Les déformations se produisent à la fin de la seconde moitié de la
grossesse, étant des foetopathies. Les causes des déformations sont surtout des agents exogènes qui
déterminent l’absence ou la diminution des mouvements fœtaux, la compression du fœtus et ainsi
suit la déformation des structures anatomiques normalement développées.
Un exemple de déformation est le pied bot, qui est la conséquence d’une compression intra-
utérine (induite par une malformation utérine maternelle), d’une macrosomie fœtale,
d’olygohydramnios, d’une insuffisance utéro-placentaire.
Rarement, les déformations sont générées par des facteurs intrinsèques. Par exemple, les
déformations peuvent se produire par une diminution des mouvements du fœtus, déterminée par une
hypotonie musculaire secondaire aux troubles du système nerveux.
La gravité de la déformation est faible et dans la plupart des cas elles peuvent être corrigées par
des traitements orthopédiques ou chirurgicales.
Depuis les déformations sont déterminées par des facteurs extrinsèques, le risque de récidive
est très faible.
V.2.1.2. LA CLASSIFICATION CLINIQUE DES ANOMALIES CONGÉNITALES
En termes cliniques, les anomalies congénitales peuvent être isolées ou multiples.
V.2.1.2.1. Les anomalies congénitales isolées
Les anomalies congénitales isolées sont des défauts morphologiques causées par une seule
erreur de la morphogenèse, qui peuvent causer après des anomalies secondaires dans le même
46
Voir le chapitre Les maladies monogéniques
organe ou d’une région anatomique. Dans la plupart des cas les anomalies congénitales isolées ont
un déterminisme multifactoriel. Les anomalies congénitales isolées les plus souvent sont présentées
dans le tableau V.5.
Les anomalies congénitales isolées peuvent être regroupées en deux types morphologiques : des
défauts du champ du développement et des séquences.
Tableau V.5. L’incidence des anomalies congénitales isolées
Anomalie Incidence
Cryptorchidie 1/30 (seulement les garçons)
Anomalie congénitale de la coeur 1/150
Pied bot 1/300 (♂>♀)
Stenose du pylore 1/300 (♂>♀)
Défaut de fermeture du tube néural 1/500 (♀>♂)
Hernie ombilicale 1/500
Hypospadias 1/1000(doar ♂)
Luxation congénitale de l’hanche 1/1500 (♀>♂)
Polydactilie 1/1500 (♂>♀)
Fente palatine 1/2000 (♀>♂)
Le champ du développement embryonnaire est une région dont le développement est
conditionné par l’intervention d’un seul processus d’induction embryonnaire. Ainsi, la région se
développe et fonctionne unitaire, conduisant à la formation des structures anatomiques complexes ou
multiples. Le développement de l’embryon humain est basé sur une masse de cellules pluripotentes,
qui représentent le champ principal de développement et qui évoluent ensuite vers la différenciation,
résultant des champs de croissance secondaire, qui contiennent des cellules capables de s’organiser
dans un organe particulier. Ainsi, les défauts du champ du développement peuvent être : primaires
(des anomalies de la blastogenèse) ou secondaires (des anomalies de l’organogenèse).
Selon le nombre d’organes touchés, le défaut du champ du développement peut être monotopique
ou polytopique. Les anomalies monotopiques du champ intéressent un seul organe et les anomalies
congénitales peuvent être uniques (une seule anomalie) ou complexes (des anomalies multiples d’un
même organe). Les anomalies polytopiques du champ comprennent de multiples anomalies découlant
d’un même champ du développement. Par exemple, l’holoprosencéphalie est un défaut polytopique
généré par le désordre de la migration des cellules du mésoderme du prechorde. De ces cellules
proviennent le cerveau antérieur et les structures médiales de la face. Les irrégularités du développement
embryonnaire de ce champ provoque un spectre clinique allant de formes subtiles (par exemple, une
seule incisive centrale supérieure) jusqu’aux formes très sévères (holoprosencéphalie alobaire avec
cyclopie47, proboscis48, l’absence des lobes olfactifs et des nerfs optiques, fente labiale et palatine).
Les séquences des anomalies congénitales impliquent plusieurs organes anatomiques de la
même région et sont caractérisées par l’existence d’une anomalie primaire, qui provoque ensuite des
anomalies secondaires. Un exemple est la séquence de Pierre Robin. L’anomalie primaire est la
micrognathie. La présence d’une petite mâchoire inférieure s’associe à microstomie. Dans ces
conditions, quand la langue est normale, elle est poussée à la hausse et empêche l’union des
bourgeons maxillaires, en conduisant à une fente palatine.
V.2.1.2.2. Les anomalies congénitales multiples
Les anomalies congénitales multiples sont des troubles du développement caractérisés par
plusieurs erreurs de la morphogenèse, qui affecte différents organes ou systèmes d’organes. La
47
Cyclopie – anomalie congénitale caracterisée par la présence d’un seul yeux
48
Proboscis – anomalie congénitale caracterisée par la présence d’un nez avec une seule narine
catégorie des anomalies congénitales multiples comprenait trois types de conditions : les syndromes
plurimalformatifs, les associations de malformations congénitales et les associations aléatoires
des anomalies congénitales multiples.
Les anomalies congénitales multiples constituent un syndrome plurimalformatif, tandis que les
anomalies sont spécifiquement associées, ce qui permet la création d’une base commune de données
cliniques et ont une étiologie commune ou le même mécanisme de production. En ce qui concerne
l’étiologie, les syndromes plurimalformatifs peuvent être divisés en syndromes chromosomiques
(Down, Klinefelter, Patau, etc) syndromes monogéniques (Marfan Moon-Bardet-Biedl, etc)
syndromes tératogènes (syndrome d’alcoolisme fœtal, rubéole, etc.) et syndromes cliniquement
reconnues, mais qui ont une cause inconnue.
Dans de nombreuses situations, certaines anomalies congénitales multiples sont fréquemment
associées, mais elles ne peuvent pas être combinées dans un syndrome plurimalformatif.
L’association représente la présence non-aléatoire de deux ou plusieurs anomalies congénitales
isolées ou multiples, qui ne peuvent être classées dans un défaut polytopique, une séquence ou un
syndrome. Un exemple est l’association VACTERL 49 qu’inclut la présence concomitante des
anomalies vertébrales, des anomalies anales, des anomalies cardio-vasculaires, une fistule trachéo-
oesophagienne, des anomalies rénales et des anomalies des membres.
La connaissance de l’existence des associations des anomalies congénitales est important en
termes pratiques, parce que, après l’identification d’une anomalie caractéristique d’une association,
doit être recherchées d’autres anomalies spécifiques à l’association. Ceci peut être détectées et
corrigées des anomalies viscérales non-apparentées, mais qui ont une évolution potentiellement
graves.
Beaucoup d’anomalies congénitales multiples ne peuvent pas être classées en syndromes ou
associations, étant sans doute le résultat de la combinaison aléatoire des anomalies à haute fréquence
individuelle.
V.2.2. L’ÉTIOLOGIE DES ANOMALIES CONGÉNITALES
Les anomalies congénitales sont déterminées par des causes génétiques (~ 50 % des cas)
environnementales (< 10 % des cas) et inconnues (~ 40 % des cas) (tableau V.6.). La reconnaissance
de la cause des anomalies congénitales est important pour calculer le risque de récidive (et ainsi de
fournir un conseil génétique correct) et pour adopter de mesures adéquates de prévention primaire ou
secondaire des anomalies congénitales. Parfois, l’identification des causes est difficile en raison de
l’hétérogénéité étiologique
Tableau V.6. Les causes des anomalies congénitales
Cause Incidence %
Génétique 15-25
- chromosomique 10-15
- monogénique 2-10
Multifactorielle 20-25
Écologique 8-12
- maladies maternelles 6-8
- causes utérines/placentaires 2-3
- tératogènes 0.5-1
Grossesse gémellaire 0.5-1
Inconnues 40-60
49
VACTERL – acronyme en anglais de « Vertebral Anal Cardiovascular Tracheo-Esophageal fistula, Renal and Limb
anomalies »
V.2.2.1. LES CAUSES GÉNÉTIQUES DES ANOMALIES CONGÉNITALES
Les facteurs génétiques qui peuvent causer des malformations congénitales sont représentées par
des mutations génomiques, chromosomique ou géniques.
Les mutations génomiques et chromosomiques se produisent lors de la méiose ou mitose. Les
erreurs survenant au cours des divisions cellulaires donnent lieu à des anomalies chromosomiques
déséquilibrées numériques ou structurelles. Ces anomalies déterminent des déséquilibres géniques qui
entraînent une morphogenèse anormale et l’apparition des anomalies congénitales. Les anomalies
chromosomiques génèrent environ 10-15 % des anomalies congénitales. La plupart des anomalies
chromosomiques déséquilibrées sont non viables et entraînent la perte du produit de conception. En
outre, environ 50 % de l’avortement du premier trimestre a une cause chromosomique (trisomie ou
monosomie complète ou partielle, polyploïdie, etc). Les anomalies chromosomiques déséquilibrées
viables déterminent une combinaison spécifique de multiples anomalies congénitales qui peuvent être
classées dans un syndrome : Down (trisomie 21) Patau (trisomie 13) Turner (monosomie X) Edwards
(trisomie 18) cri du chat (monosomie partielle 5p) etc50.
Certaines anomalies congénitales sont causées par la mutation d’un seul gène ou paire de gènes.
Le mode de transmission de la mutation peut être dominant ou récessif, autosomique ou liée au
chromosome X 51. Les mutations monogéniques sont responsables d’environ 7,5 % des anomalies
congénitales. Dans certains cas, les mutations monogéniques causent des anomalies congénitales
isolées, touchant un seul organe (par exemple, sont des formes de microcéphalie avec transmission
autosomique récessive) ou un seul champ du développement (par exemple certains formes de
focomélie 52 ont une transmission autosomique dominante). Dans d’autres cas, la mutation du gène se
produit dans des gènes qui contrôlent l’embryogenèse de plusieurs organes et tissus. La conséquence
de ces mutations est la génération de multiples anomalies congénitales. Un exemple est le syndrome
oro-facio-digital (qui associe des anomalies de la bouche, du visage et des doigts) le syndrome de
Waardenburg type 153, le syndrome d’Holt-Oram (associe l’hypoplasie du pouce, l’aplasie radiale et
une maladie cardiaque congénitale).
Environ un quart des anomalies congénitales ont un déterminisme multifactoriel. Dans la
plupart des cas, ces anomalies sont isolées (par exemple, les malformations cardiaques congénitales,
les anomalies de fermeture du tube neural, la fente labio-palatine). Dans de tels cas, les facteurs
génétiques, représentés par des mutations de plusieurs gènes (hérédité polygénique avec seuil)
donnent lieu à une vulnérabilité particulière à l’action de facteurs tératogènes de l’environnement.
V.2.2.2. LES CAUSES ÉCOLOGIQUES DES ANOMALIES CONGÉNITALES
Les facteurs nocifs environnementaux peuvent causer des anomalies dans la morphogenèse à
travers différents mécanismes. Ces facteurs sont appelés tératogènes et possèdent la capacité de
traverser le placenta et d’affecter l’embryon ou le fœtus, en déterminant directement ou
indirectement une anomalie congénitale. Ainsi, un agent tératogène est un facteur qui entrave
l’organogenèse et cause des malformations congénitales chez les fœtus exposés. Les anomalies
congénitales causées par des agents tératogènes représentent 5-8 % des anomalies congénitales.
Les études de tératogenèse expérimentale ont permis l’élucidation de nombreux aspects du
mécanisme d’action des substances tératogènes. Cependant, la plupart des agents tératogènes ne sont
que partiellement et insuffisamment connues et ainsi la prévention efficace est impossible. Les agents
50
Voir le chapitre Les maladies chromosomiques
51
52
Focomélie – anomalie congénitale caractérisée par l’absence des segments intermédiaires des membres et avec l’insertion des
mains et/ou pieds au niveau de la racine du membre
53
tératogènes peuvent causer des anomalies congénitales par plusieurs processus pathologiques : la
perturbation de la croissance des tissus (hyperplasie, hypoplasie, asynchronisme de croissance) et
de la différenciation cellulaire, l’induction de l’apoptose.
Les effets d’agent tératogène sur le fœtus dépendent de plusieurs facteurs : le type d’agent, la
dose, la période d’exposition dans lequel il opère, la susceptibilité de l’hôte et l’interaction avec
d’autres facteurs environnementaux.
Le facteur crucial pour l’effet tératogène est la période quand l’agent agit. Ainsi, il est
considéré que toutes les interventions dans les premiers stades de l’embryogenèse (jusqu’au 15e jour
de grossesse) peuvent être entièrement corrigées et l’enfant ne sera pas affecté, ou provoquent une
fausse couche (soi-disant loi de « tout ou rien »). La période critique, en termes de morphogenèse
anormale, est entre le 15e et le 60e jour de la grossesse, car pendant cette période se produit la
formation de la majorité des organes. Les anomalies survenant dans cette période sont considérées
des embryopathies. Après le deuxième mois de la grossesse se produisent des anomalies de la
morphogenèse secondaire considérées foetopathies.
Un autre aspect important de la tératogenèse est que différents agents tératogènes produisent le
même type des anomalies s’ils agissent dans la même période de développement embryonnaire. Cette
association malformative est concordante avec le calendrier du développement embryonnaire,
caractérisé par la formation concomitante de plusieurs structures embryonnaires (figure V.3.).
S 3 4 5 6 7 8 12 16 20-36
Organe genitale
Sistème nerveux central
Coeur
Brates
Pieds
Yeux
Dents
Palais
Organes génitaux externes
Oreilles
Figure V.3. Les effets d’agents tératogènes par rapport avec l’oraire embryonnaire
effet majeur; effet mineur
Par exemple, un agent tératogène agissant dans la cinquième semaine de la grossesse entraîne de
graves anomalies dans le système nerveux central, cœur, membres, yeux et oreilles. Le même
tératogène agissant dans la huitième semaine de l’embryogenèse affecte majeurement : les yeux, les
oreilles, la bouche et les organes génitaux. Les facteurs tératogènes peuvent être : infectieux,
physiques, chimiques (médicaments et toxiques) et métaboliques maternes.
V.2.2.2.1. Les facteurs tératogènes infectieux
Les agents infectieux, qui peuvent nuire le fœtus, sont connus depuis de nombreuses années, y
compris les virus, les bactéries et les parasites. Ils sont responsables d’environ 2% des anomalies
congénitales. Les agents tératogènes infectieux peuvent causer : la mort du fœtus, la restriction de
croissance intra-utérine, les anomalies congénitales et le retard mental. Les virus tératogènes
(tableau V.7.) sont : le virus de la rubéole, le cytomégalovirus, le virus Herpès simplex, le virus
Varicela zoster, le VIH, le virus de l’hépatite B et le virus de l’hépatite C.
Tableau V.7. Les effets des agents tératogènes virals
Virus Periode Clinique
critique
Rubéole 2-11 s. Fausse couche (10%)
Naissance prématurée (5%),
Des anomalies oculaires (cataracte, la rétinite pigmentaire,
microphtalmie, glaucome),
Des anomalies cardio-vasculaires (la persistance du canal artériel, la
sténose de l’artère pulmonaire, le défaut septal ventriculaire ou
auriculaire, la tétralogie de Fallot),
Des anomalies dentaires
Surdité
Retard mental
Cytomégalovirus embryogénèse Microcéphalie
L’encéphalite avec des calcifications périventriculaires
Retard mental
Des troubles fonctionnels neurologiques (spasticité, hypotonie,
convulsions)
Surdité néurosenzorielle
Des anomalies oculaires (choriorétinite, microphtalmie, cataracte),
Des anomalies digestives (atrésie des voies biliaires, atrésie de
l’oesophage, mégacôlon)
Anémie hémolytique
Thrombocytopénie
Herpes simplex Toute la Microcéphalie
grossesse Microphtalmie
L’infection localisée (bouche, nez, périorbitaire, génitale)
L’infection systémique touchant le foie, les surrénales et le risque de
décès néonatal
Varicela zoster S 13-20 Microcéphalie
Retard de croissance intra-utérine
Des anomalies du système nerveux (atrophie cérébrale et cérébelleuse,
convulsions, retard mental)
Des anomalies oculaires
L’hypoplasie des membres
Des anomalies de peau
Les agents bactériens qui peuvent affecter le foetus sont très nombreux, mais le Treponema
pallidum et la Mycoplasma tuberculosis ont certainement un potentiel tératogène. Cependant, toutes
les infections bactériennes peuvent causer des anomalies congénitales, soit par l’hyperthermie soit
par l’infection du liquide amniotique.
L’infection maternelle par le Treponema pallidum détermine un risque accru tératogène (en
particulier les formes secondaires et tertiaires de la maladie). Le passage transplacentaire de l’agent
infectieux, entre le 4e et 9e mois de la grossesse, peut provoquer un avortement spontané,
l’accouchement prématuré, la mort de la progéniture ou un ensemble de malformations congénitales
spécifiques. Un aspect important de l’infection prénatale à Treponema pallidum est que seulement 10 %
des cas néonatales sont manifestes. Les manifestations néonatales de la maladie comprennent : la
prématurité, l’hépatosplénomégalie, des anomalies du squelette, la pneumonie et pemphigus syphilitique
(lésion cutanée de type bulleuse).
Pendant les deux premières années de la vie on peut apparaître le syphilis congénital précoce,
caractérisé par : manifestations neurologiques (méningite, paralysie des nerfs crâniens, lésions
vasculaires intracérébrales) des yeux (atrophie optique, le glaucome), du rein (néphrose syphilitique)
hématologiques (anémie, thrombocytopénie) de la peau (cloques, une éruption bulleuse, pétéchies)
ostéite, l’hépatite (hépatosplénomégalie, ictère), et la malabsorption. Les manifestations tardives du
syphilis congénital se produire après l’âge de 2 ans et sont : la triade d’Hutchinson - anomalies
dentaires, surdité et kératite interstitielle. Autres particularités sont les anomalies oculaires (douleur,
photophobie, baisse de l’acuité visuelle), l’hypoplasie maxillaire, des malformations nasales, des
manifestations neurologiques (retard mental, hydrocéphalie, paralysie du nerf crâniens).
Les maladies parasitaires peuvent également être la cause des anomalies congénitales, les plus
souvent citées étant l’infections par Toxoplasma gondii et Plasmodium falciparum.
La toxoplasmose est la parasitose tératogène la plus fréquente. L’infection aiguë de la mère
pendant la grossesse détermine, en absence du traitement, un risque d’environ 25 % des anomalies
congénitales et des fausses couches. L’infection aiguë à Toxoplasma gondii pose aussi des autres
problèmes parce que le traitement antiparasitaire à la pyriméthamine est aussi potentiellement
tératogènes54. La présence d’une infection chronique est également associée à un risque tératogène, mais
le risque est beaucoup plus faible. La toxoplasmose congénitale est caractérisée par : des anomalies du
système nerveux central (retard mental, microcéphalie, hydrocéphalie, calcifications intracrâniennes,
épilepsie) de surdité, des lésions oculaires (microphtalmie, glaucome, cataracte), l’hépatite
(hépatomégalie, ictère), l’anémie, la thrombocytopénie, la pneumonie, diarrhée, éruption cutanée.
V.2.2.2.2. Les facteurs physiques tératogènes
Les tératogènes physiques sont les rayonnements, l’hyperthermie et les facteurs mécaniques.
Les rayonnements ionisants (X, α, β et γ) ont clairement tératogènes, mais cela dépend de la
dose et de la période de la morphogenèse. L’exposition au rayonnement pendant la grossesse peut se
produire accidentellement (explosion nucléaire) peut être professionnelle ou peut se produire après
une intervention médicale (en général une radiographie). L’exposition à de faibles doses (< 5 rads)
n’est pas tératogène. Une dose de rayonnement de 10-100 rads, reçue dans les semaines 8-15 de la
grossesse peut entraîner un retard mental. L’exposition à des doses plus élevées (> 100 rads) est
associée à des anomalies congénitales: microcéphalie, atrophie optique, microphtalmie, la cataracte.
Les expositions dans les 4 premières semaines de la grossesse provoquent des fausses couches.
L’hyperthermie maternelle, en particulier dans les maladies avec fièvre prolongée (> 38,90 C),
entre 4 et 16 semaines de gestation, peut avoir des effets tératogènes et peut également induire une
fausse couche. Les anomalies congénitales associés à l’hyperthermie prolongée sont :
l’anencéphalie, l’holoprosencéphalie, la microcéphalie, la fente labiale ou palatine.
Une variété de facteurs mécaniques peuvent entraver le développement du fœtus in utero.
Parmi ceux-ci sont : les malformations utérines, les fibromes utérins, l’olygohydroamnios, les brides
amniotiques. Ces facteurs produisent des déformations, telles que le pied but, la plagiocéphalie.
L’apparition de ces anomalies dépend du degré de compression intra-utérine et une certaine
prédisposition du fœtus (par exemple une maladie neurologique). Les brides amniotiques
déterminent des disruptions précoces : exencéphalie, anophtalmie, amputation, syndactilie. La
compression mécanique peut déterminer une séquence de Potter, qui provoque secondairement un
54
Probablement la meilleure option est l’avortement
olygohydramnios,. Rarement, la biopsie des villosités choriales peut causer des malformations
congénitales des doigts, linguales ou mandibulaires.
V.2.2.2.3. Les facteurs chimiques tératogènes
Les agents chimiques tératogènes comprennent trois catégories de substances : les polluants de
l’environnement, les drogues et les médicaments prescrits. Actuellement, l’impact de tous ces
facteurs s’agrandit en raison de la pollution croissante, de l’utilisation accrue de drogues et de la
consommation augmentée des médicaments.
Les agents chimiques polluants
L’augmentation de la pollution de l’environnement entraîne une perturbation majeure de la
croissance foetale et du développement. Les principales tératogènes de l’environnement sont les
pesticides qui contiennent des composés organiques avec mercure. Les sources majeures de
contamination sont les poissons empoisonnés avec composés du mercure (pollution industrielle) et
des semences de céréales traitées avec mercure de méthyle (fongicide). Les anomalies congénitales
déterminées impliquent : le système nerveux central (microcéphalie, encéphalopathie chronique),
des anomalies dentaires, une fente palatine, spina bifida, des anomalies des membres, l’hypospadias
et malformations de l’oreille externe. Des autres agents concernés sont : les polychlorobiphényles ou
les diphényles polybromés (cause un retard de croissance intra-utérine, la pigmentation brune de la
peau, des anomalies des dents, exophtalmie) ; les solvants organiques - le perchloroéthylène, le
trichloréthylène, éther de glycol (produisent une séquence de régression caudale et des anomalies du
système nerveux) – les herbicides, les pesticides, les métaux lourds, etc. Les femmes enceintes à haut
risque d’avoir des bébés avec des malformations congénitales sont celles qui travaillent dans
l’industrie électronique, des meubles, des peintures, des détergents à lessive, des cosmétiques et dans
des laboratoires chimiques.
Les agents chimiques médicamenteux
L’effet tératogène des médicaments dépend de la période embryonnaire dans lequel agir. Les
substances chimiques avec action thérapeutique, mais aussi tératogène, peuvent être d’origine
naturelle (principalement utilisé pour la préparation de tisanes) ou synthétique (médicaments).
Les plantes, utilisés pour préparer les différents types de tisanes, n’ont certainement pas un
effet tératogène, mais leur utilisation pendant la grossesse devrait être limitée à maximum. Exemples
de plantes qui peuvent modifier l’embryogénese sont : Achillea millefolium (achillée millefeuille),
Acorus calamus L. (acore vrai), Artemisia sp. (armoise), Berberis vulgaris (épine vinette), Capsicum
sp. (piment), Chelidonium majus (Herbe à verrues), Dryopteris filix-mas (fougère) Foeniculum
vulgare (fenouil commune), Glycyrrhiza glabra (réglisse), Juniperus communis (genièvre),
Lavandula officinalis (lavande), Linum usitatissimum (lin cultivé), Mentha pulegium (menthe
pouliot), Passiflora incarnata (passiflore), Phytolacca americana (raisin d’Amérique), Rhamnus sp.
(nerpruns), Rheum sp. (rhubarbe), Salvia officinalis (sauge officinale), Tanacetum vulgare (tanaisie
commune), Thymus vulgaris (thym commun), Viscum album (gui européen) etc.
Selon la FDA (Food and Drug Administration) en termes d’effets tératogènes, les médicaments
peuvent être regroupés en cinq catégories : A (sans effet tératogène) B (probablement tératogènes) C
(probablement tératogènes, certifié par l’étude animale) D (tératogène possible) et X (définitivement
tératogène). La plupart des médicaments utilisés sont toutefois inclus dans la catégorie D ou X. Les
médicaments avec des effets clairement tératogènes sont : l’acide valproïque, l’alcool éthylique,
l’aminoptérine, les androgènes, la carbamazépine, le diéthylstilbestrol, le fluconazole, l’hydantoïne, les
inhibiteurs de l’ECA, le lithium, le méthotrexate, la pénicillamine, la phénytoïne, les rétinoïdes, la
streptomycine, la tétracycline, la thalidomide, la warfarine. Les effets tératogènes de certains médicaments
utilisés en pratique clinique sont présentés dans le tableau V.9.
Tableau V.9. Les effets tératogènes de certains médicaments
Medicament/catégorie Utilisation Effets malformatifs
téeratogène
Acide valproïque (D) Anticonvulsivant Dysmorphie cranienne et faciale, retard du developpement
Acide rétinoïque et ses dérivés Antiacneïque, Dysmorphie cranienne, faciale, microtie, paralysie du nerf
(X) traitement de facial, malformations du cerveau, des anomalies du
psoriasis thymus
Alcool éthylique (X) Drogue Retard de la croissance et du developpement prenatale,
microcéphalie, fentes palpébrales courtes, dysmorphie
cranienne et faciale
Amfetamine (X) Stimulant du SNC Anomalies cardiaques, exencéphalie, atrésie biliaire
Carbamazéine (D) Anticonvulsivant Dysmorphie faciale, ongles dysplasiques, anomalies
cardiaques, fente labiale, retard du developpement
intrautérine, microcéphalie
Clomiphène Stimulant de Phenotype Down-like, anomalies du tub néural
l’ovulation
Diazépam (X) Anxyolitique, Fente labio-maxilo-palatine
hypnotique
Diéthylamine d’acide Drogue Anomalies renales, des membres, de la colonne vertébrale
lysergique (LSD) (X) et du système nerveux
Diphénylhydantoïne (X) Anticonvulsivant Fente labio-maxilo-palatine, microcéphalie, dysmorphie
cranienne et faciale, hypoplasie des ongles
Inhibiteurs de l’enzyme de Antihypertensiv Hypoplasie du crâne, dysgénésie des tubes rénales
conversion (X)
Litium (X) Antidépresseur Anomalies cardiaques, hypotonie, des difficultés à téter
Marijuane Drogue Anomalies des membres
Métimazol (D) Agent psihotrop Aplasia cutis, atrésie des choanes, l’absence des
mamelones
Méthotrexate, aminoptérine (X) Antagonistes de Dysmorphie cranienne et faciale, anomalies du tub néural,
l’acide folique micrognatie, fente palatine, exophtalmie, crêtes
(cytostatiques) sourcillaire aplaties, malformations des oreilles, petite
taille
Salycilates (D) Anti-inflammatoires Anomalies cardiaques, des membres, fente labio-maxilo-
palatine
Sels organique du mercure (X) Fongicide Microcéphalie, retard mental, anomalies néurologiques
(ataxie, paralysies des nerfs craniens)
Sulphonylurée Antidiabétique Anomalies cardiaques, des membres, hernie
diaphragmatique
Thalidomide (X) Traitement de la lèpre Anomalies des membres (phocomélie, amélie, aplasie
osseuse, polydactilie pré axiale)
Triméthadione, paraméthadione Anticonvulsivants Retard de la croissance et du developpement prenatale et
postnatale, dysmorphie cranienne et faciale caracteristique
avec des sourcils en « V », synophris, fente palatine,
racine nasale large, des oreilles tournées vers anterior
Warfarine (X) Antithrombotique, Anomalies du système nerveux, atrophie optique,
anticoagulant, hypoplasie du nez, petit nez avec racine aplatie, des
anomalies squelettiques
L’hydantoïne a certainement un potentiel tératogène, mais l’effet est conditionné par les
particularités fœtales, aspect certifié par l’émergence de malformations congénitales seulement dans
5-10 % des fœtus exposés. Le tableau clinique du syndrome fœtal d’hydantoïne est caractérisé par
un retard de croissance pré- et postnatale (45 %), des anomalies digitales (35 %), microcéphalie (30
%) un retard mental (25 %) petit nez avec racine large (20 %) epicanthus (15 %), le strabisme (15
%) des anomalies cardiaques congénitales (10 %) des fentes labiales et palatines (10 %).
La thalidomide 55 est un médicament tératogène, avec des effets clairs, même après une seule
dose. La période de sensibilité maximale du fœtus à la drogue se situe entre 20 et 35 jours après la
conception et les anomalies les plus courantes sont : la phocomélie, autre malformations des
membres, anomalies de l’oreille externe, l’atrésie œsophagienne ou duodénale, la tétralogie de Fallot.
La thalidomide est totalement contre-indiqué pendant la grossesse, mais l’apport accidentel peut se
produire parce que le médicament est utilisé pour traiter les lépreux ou comme thérapie de deuxième
intention dans le lupus érythémateux et le myélome multiple.
L’acide rétinoïque modifie la morphogenèse du crâne, de la face, du cerveau, du cœur, des
membres et du squelette axial. L’exposition à la vitamine A, l’isotrétinoïne (acide 13-cis rétinoïque,
un métabolite de la vitamine A utilisé pour traiter l’acné sévère) ou etretinat (utilisé pour traiter le
psoriasis) pendant les premières semaines de la grossesse a certainement des effets tératogènes. Le
tableau clinique d’embryopathie causée par l’acide rétinoïque comprend malformations du cerveau
(70 % des cas), hydrocéphalie, microcéphalie, malformations cérébelleuses, anomalies des nerfs
crâniens, retard mental, dysmorphie cranio-faciale avec un diamètre bifrontal étroites, anotie ou
microtie, paralysie du nerf facial, fente palatine, micrognathie, anomalies des grosses artères et du
cœur (la tétralogie de Fallot, communication auriculaire ou ventriculaire) et anomalies du thymus
(tissu thymique ectopique).
Pendant la grossesse, les femmes enceintes peuvent consommer un certain nombre de drogues
(alcool, tabac, café, cocaïne, etc.) et un certain nombre de médicaments non prescrits sous forme de
prescription (médicaments antipyrétiques, antalgiques, anti-inflammatoires, anti-acides, etc.). Tous ces
composés chimiques peuvent interférer avec l’embryogenèse, provoquant des anomalies congénitales
chez le fœtus. Les effets tératogènes des principales substances de ce type sont détaillés ci-dessous.
L’alcool éthylique est certainement tératogène et l’effet sur l’embryon est liée à la dose. La
fréquence du syndrome d’alcoolisme foetal est estimée à 2 ‰ des nouveau-nés. L’embryopathie
alcoolique est liée à un polymorphisme génétique de deux enzymes: l’alcool déshydrogénase
(transforme l’éthanol en acétaldéhyde) et l’acétaldéhyde déshydrogénase (transforme l’acétaldéhyde
en acétate). L’exposition prénatale à l’éthanol favorise une apoptose excessive. Le syndrome
d’alcoolisme foetal se produit chez les nourrissons de mères souffrant d’alcoolisme chronique et se
manifeste cliniquement par : retard de croissance pré -et postnatale, dysfonctionnement du système
nerveux central (retard mental moyen, hyperactivité, déficit de l’attention), dysmorphie cranio-
faciale (microcéphalie, epicanthus, fentes palpébrales courtes, ptose de la paupière, strabisme, nez
court avec des narines anteversées, l’hypoplasie de la partie moyenne du visage, micrognathie,
mince vermillion de la lèvre supérieure, l’éruption retardée des dents) et la présence dans 15 % des
cas des anomalies congénitales majeures comme la fente palatine ou des anomalies cardiaques
congénitales (communication auriculaire ou ventriculaire).
Le tabagisme chronique n’a pas de effets tératogènes clairs, mais les facteurs nocifs de la
fumée de cigarette sont associés à un taux accru des avortements et un retard de croissance.
La consommation chronique d’autres drogues (cocaïne, marijuana, héroïne, opiacés, etc.) nuire
au fœtus, mais habituellement ils sont difficiles à quantifier, étant donné que les femmes qui
55
La thalidomide a fait l’objet d’une épidémie des anomalies congénitales (~ 10.000 nouveau-nés avec phocomélie) aux États-Unis
d’Amérique, de 1956 à 1961, lorsque le médicament a été utilisé pour combattre les effets de dysgravidie précoce
consomment ces médicaments, sont des fumeurs et consomment en même temps l’éthanol. Les
modifications de la morphogenèse induites par ces facteurs combinés sont : le retard de
développement intra-utérin, les anomalies du système nerveux central, des voies urinaires et
cardiaques, la dysmorphie faciale (rétrécissement bitemporal, les arcades surcillaires aplaties, fentes
palpébrales courtes, nez court avec des narines anteversées).
V.2.2.2.4. Les facteurs maternels tératogènes
Certaines maladies de la mère, telles que le diabète de la mère ou la phénylcétonurie, ont des effets
négatifs sur le développement fœtal, soit intrinsèquement, soit en raison du traitement que les femmes
enceintes devraient prendre.
Le diabète sucré maternelle insulino-dépendant est associé à un risque accru de décès prénatal
et des anomalies congénitales. Les anomalies congénitales les plus fréquemment rencontrés dans la
foetopathie diabétique sont : la dysplasie caudale, la cardiopathie congénitale (transposition des gros
vaisseaux), les malformations rénales, les fentes de la lèvre et du palais, les anomalies du tube neural,
l’holoprosencéphalie.
La phénylcétonurie maternelle, en particulier dans les cas où les femmes enceintes touchées
ne tiennent pas un régime strict et, ainsi, exposent le foetus à des niveaux élevés de phénylalanine,
d’acide phényle-pyruvique et d’autres métabolites toxiques. Les effets sont graves : le retard mental,
la microcéphalie et des anomalies congénitales du coeur, de la colonne vertébrale ou des yeux 56.
V.2.3. LA PREVENTION DES ANOMALIES CONGENITALES
La prévention des anomalies congénitales devrait être une priorité pendant la grossesse des
toutes les femmes enceintes, peu importe l’âge. Des mesures prophylactiques peuvent être primaires
ou secondaires.
La prévention primaire des anomalies congénitales est possible dans les cas ou la cause
génétique ou environnementale est connu et est destiné à éviter le facteur causal dans les futures
grossesses des femmes. La lutte contre les facteurs tératogènes nécessite plusieurs mesures telles que
l’éducation des couples de parents pour le choix d’une période conceptionnelle optimale par la
planification famille de façon à éviter la conception après l’âge de 35 ans pour les femmes (risque
élevé d’aneuploïdie, en particulier la trisomie 21) et 45 ans pour les hommes (risque accru de
mutation germinale autosomique dominante) ou la correction des maladies chroniques de la femme
(le diabète sucré insulino-dépendant, la phénylcétonurie, l’épilepsie).
Par exemple, dans le diabète sucré insulino-dépendant la dose d’insuline doit être complétée ou
le schéma du traitement doit être modifié afin de minimiser les effets négatifs des périodes alternées
de l’hyper- et l’hypoglycémie. Également, dans la PCU, les femmes touchées doivent revenir à une
restriction alimentaire complète en phénylalanine, à la fois pendant la grossesse et trois mois
préconceptionnel.
Des autres directions de la prévention primaire sont la supplémentation alimentaire en acide folique
(400-800 μg / jour) dans les deux premiers mois de la grossesse et un mois préconceptionnel (pour réduire
le risque d’anomalies du tube neural), la vaccination contre la rubéole des jeunes filles, afin d’éviter les
agents infectieux tératogènes, renonçant à un certain nombre d’habitudes néfastes (tabagisme,
consommation d’alcool). Pendant la grossesse, d’une haute importance est d’éviter au maximum
l’administration de médicaments, en particulier ceux avec des effets tératogènes clairs.
La prévention secondaire consiste à éviter la naissance d’un enfant anormal. Ceci est possible grâce
aux dépistages et diagnostic prénatal. Également une mesure de prévention secondaire peut être considérée
la détection précoce des anomalies congénitales, telles qu’elles peuvent être limitées ou corrigées.
56
V.3. LES ANOMALIES DE LA SEXUALISATION
Chaque stade du développement sexuel normal peut être perturbé, conduisant à des
changements du processus normal de la sexualisation. Les facteurs étiologiques sont multiples et
incluent des facteurs génétiques (anomalies chromosomiques, maladies monogéniques, maladies
multifactorielles) et des facteurs environnementaux (médicaments virilisants administrés pendant la
grossesse). Les anomalies de sexualisation peuvent être divisés en trois catégories : les anomalies
des gonosomes, des anomalies du déterminisme sexuel et des anomalies de la différenciation
sexuelle.
V.3.1. LES ANOMALIES GONOSOMIQUES
Le déterminisme et la différenciation sexuelle normale sont subordonnés à l’existence de deux
gonosomes normaux : XX aux femmes et XY aux hommes. Toutes les modifications numériques ou
structurelles des gonosomes déterminent des anomalies dans la formation des gonades, appelées
dysgénésies gonadiques. Ces maladies sont caractérisées par l’absence ou le faible développement
des gonades, entraînant la stérilité (stérilité) et une pauvre sexualisation secondaire.
Les dysgénésies gonadiques peuvent être divisées en trois catégories : avec phénotype féminin,
avec phénotype masculin ou mixtes (tableau V.10).
Tableau V.10. Les anomalies des gonosomes en dysgénésies
Phénotype Anomalie
dysgénésies gonadiques féminines 45,X
45,X /46,XX
45,X/46,XX/47,XXX
46,X, delXp
46,X, delXq
46,X, i(Xp)
46,X, i(Xq)
46,X, r(X)
47,XXX
46,XX/47,XXX
48,XXXX
46,XX/48,XXXX
46,XX/47,XXX/48,XXXX
46,XY
dysgénésies gonadiques masculines 47,XXY
46,XY/47,XXY
46,XY/47,XXY/48,XXXY
48,XXXY
49,XXXXY
49,XXXYY
46,XY/47,XYY
46,X,i(Yq)
46,X,del(Yq)
46,XX
dysgénésies gonadiques mixtes 46,XX/46,XY
45,X/46,XY
45,X/46,X,i(Yq)
Les dysgénésies gonadiques avec phénotype féminin sont représentées par le syndrome de
Turner, la trisomie X, les polysomies X et la dysgénésie gonadique avec caryotype 46, XY. Ces
dysgénésies sont caractérisées par la présence des ovaires non-fonctionnelles, résultant un
morphotype féminine mais avec des troubles de la sexualisation secondaire et, habituellement, avec
une stérilité primaire et permanente.
Les dysgénésies gonadiques avec phénotype masculin comprennent le syndrome de Klinefelter,
les polysomies XY, les anomalies structurelles du chromosome Y et la dysgénésie gonadique avec
caryotype 46, XX. Ces dysgénésies sont caractérisées par la présence de testicules non-fonctionnelles,
résultant un morphotype masculin, mais avec des troubles de la sexualisation secondaire et,
habituellement, avec stérilité primaire et azoospermie.
Les dysgénésies gonadiques avec phénotype mixte sont caractérisées par un phénotype
intermédiaire entre les femmes normales et homme normal. Ainsi, les personnes ayant un tel
phénotype présentent un état intersexuel. Les entités cliniques qui peuvent être répertoriés dans cette
catégorie sont : le vrai hermaphroditisme et les dysgénésies gonadiques mixtes.
Voici quelques-unes des dysgénésies gonadiques les plus courantes, à l’exception des
syndromes de Turner et de Klinefelter qui ont été présentés en détail dans le chapitre des maladies
chromosomiques.
V.3.1.1. LE SYNDROME DES HOMMES 46,XX
La maladie affecte 1 / 10000 - 1 / 20000 hommes. C’est une anomalie du déterminisme sexuel,
déterminée dans 80 % des cas par une translocation du gène SRY de chromosome Y sur le chromosome X
durant la méiose paternelle. La translocation est facilitée par la localisation à proximité du gène SRY de la
région pseudoautosomale du chromosome Y (Yp11.3). Le phénotype est similaire à celle du syndrome de
Klinefelter, mais la taille est généralement inférieure à la taille moyenne des hommes. Les testicules sont
normaux pendant l’enfance, mais postpubertaire apparaît une atrophie, probablement par l’effet négatif du
second chromosome X. Cela entraîne une azoospermie et une stérilité primaire. Le caryotype est 46,XX,
mais les explorations d’imagerie pelvienne indiquent l’absence des ovaires et des organes génitaux
internes féminins. Postpubertaire, l’analyse hormonale indique l’hypotestostéronemie en combinaison avec
des niveaux élevés de gonadotrophines hypophysaires (FSH et LH). Le diagnostic correct est établi par
FISH en utilisant des sondes spécifiques à la région Yp11.3 ou par l’analyse du gène SRY.
V.3.1.2. LA DYSGÉNÉSIE GONADIQUE MIXTE 45,X/46,XY
Les dysgénésies gonadiques avec phénotype mixte sont définies en termes d’hystopathologie par
la présence d’un testicule dysgénétique dans un hémicorps et par la présence d’une bande fibreuse dans
l’autre hémicorps. Du point de vue cytogénétique, les dysgénésies gonadiques mixtes sont caractérisées
par une mosaïque chromosomique 45,X/46,XY, étant possible la présence dans la deuxième lignées de
cellules d’un chromosome Y normal ou avec une anomalie structurelle.
Cliniquement, les dysgénésies gonadiques mixtes sont caractérisées par un spectre allant de
phénotype de syndrome de Turner jusqu’au morphotype masculin, en fonction de la proportion des
cellules de la mosaïque et l’existence potentielle d’une mosaïque somatique. Dans la plupart des cas,
il y a un état intersexuel, proche du morphotype féminin, caractérisé par une hypertrophie
clitoridienne et une fusion partielle des lèvres. Les organes génitaux internes sont féminins (trompes
de Fallope, utérus, vagin).
L’existence des gonades dysgénétiques, surtout quand sont situées intra-abdominal, est associée
à un risque accru de gonadoblastome, afin que la conduite pratique impose la gonadectomie bilatérale.
V.3.1.3. LE VRAI HERMAPHRODITISME
Le vrai hermaphroditisme être caractérisé par la présence des deux types de gonades. Du point de
vue anatomique, il existe de nombreuses variantes : formes latérales – 40 % des cas (le testicule d’un
côté et l’ovaire de l’autre côté), formes unilatérales – 40 % des cas (ovotestis d’un côté et le testicule ou
l’ovaire controlatéral) et formes bilatérales – 20 % des cas (ovotestis bilatérales). Les organes génitaux
externes sont ambigus: péno-clitoris avec hypospadias et la fusion partielle des lèvres.
Du point de vue cytogénétique, la plupart des cas ont une formule chromosomique féminine -
46,XX. Dans 10 % des cas le caryotype est masculin - 46,XY. Dans environ un quart des cas sont
identifiés des chimères de type 46,XX/46,XY ou des mosaïques gonosomales complexes avec au moins
une lignée de cellules avec le chromosome Y.
L’étiologie est inconnue, mais on suppose que dans les formes 46,XX surviennent des mutations
activatrices de certains gènes impliqués dans la masculinisation, tandis que dans les formes 46,XY sont
des mutations inactivatrices dans le même gène.
V.3.2. LES ANOMALIES DU DÉTERMINISME SEXUEL
Les anomalies du déterminisme sexuel sont caractérisées par l’existence de gonades
dysgénétiques chez un individu avec caryotype normal. Ainsi, il y a une discordance entre le sexe
génétique d’une part et le sexe gonadique et génitaux d’autre part.
V.3.2.1. LA DYSGÉNÉSIE GONADIQUE PURE AVEC CARYOTYPE 46,XX
La forme typique de dysgénésie gonadique pure avec caryotype 46,XX associée : taille
normale, l’infantilisme sexuel, des organes génitaux externes et internes féminins, l’aménorrhée
primaire, l’augmentation de la sécrétion des hormones gonadotropes (FSH et LH) et la présence des
bandes fibreuses gonadiques bilatéral au lieu des ovaires, chez une patiente avec caryotype féminin
normal 46,XX.
La plupart des cas sont sporadiques, mais il y a des cas avec agrégation familiale à transmission
autosomique récessive. Les formes familiales présentent des manifestations cliniques et
histologiques variables, étant un dysfonctionnement ovarien, avec telarche réduite/ absente et
l’aménorrhée secondaire. Ces données suggèrent un gène autosomique mutant qui empêche la
différenciation normale des gonades chez les femmes. En revanche, les formes sporadiques sont
caractérisées par une stérilité primaire.
Le traitement consiste en substitution hormonale avec des préparations estroprogestatives,
cycliquement administrées pour induire le développement des caractères sexuels secondaires et d’utérus.
V.3.2.2. LA DYSGÉNÉSIE GONADIQUE PURE AVEC CARYOTYPE 46,XY
La dysgénésie gonadique pure avec caryotype 46,XY est généralement diagnostiqué
postpubertaire. Les éléments cliniques du diagnostic sont : un morphotype féminin, mais à taille
haute, de longues extrémités, de larges épaules et l’absence de seins, qui donnent un air eunucoidal.
La croissance des poils pubiens est réduite et la pilosité axillaire manque. Les organes génitaux sont
féminins, mais hypoplasiques : de petites lèvres sous-développées, avec l’absence ou la réduction de
la pigmentation, le vagin est de longueur normale, mais étroite et l’utérus est hypoplasique.
Rarement, le diagnostic peut être établi prepubertaire dans des circonstances où il y a une
ambiguïté des organes génitaux externes (hypertrophie clitoridienne et la fusion partielle de grandes
lèvres), la conséquence probable de la sécrétion d’androgènes par les gonades fœtales dysgénétiques.
Les examens paracliniques révèlent des valeurs très faibles de l’œstrogène et très élevés pour
les gonadotrophines. Le frottis vaginal ne montre aucun effet de l’œstrogène et l’absence des
variations cycliques.
Les explorations cytogénétiques : test de Barr est négatif et le caryotype montre une formule
chromosomique 46,XY.
La laparotomie exploratrice et l’examen histo-pathologique révèlent des deux bandelettes fibreuses,
indifférenciées, d’où manquent les cellules germinales féminines, mais présentent des restes
mesonephriques ou cellules de Leydig.
L’évolution des patients atteints de cette dysgénésie est souvent marquée par l’apparition de
tumeurs des gonades, étant indiquée la gonadectomie prophylactique et la substitution hormonale
après la puberté.
V.3.2.3. LE SYNDROME DES TESTICULES ABSENTES
Les patients atteints de ce syndrome ont un caryotype 46,XY et des symptômes induits par une
régression complète de tissu testiculaire embryonnaire, de sorte que les gonades masculines sont
absentes.
Le phénotype est caractérisé par un spectre de manifestations allant entre deux extrêmes. À une
extrémité du spectre sont les individus avec un morphotype féminin, l’absence des gonades et
organes génitaux externes, généralement féminins. Les éléments anatomiques provenant de canaux
de Müller (les trompes de Fallope, l’utérus, la troisième partie supérieure du vagin) sont
rudimentaires, tandis que les éléments anatomiques provenant des canaux de Wolff (canal déférent,
l’épididyme, la prostate, les vésicules séminales) sont absents. À l’autre extrémité du spectre se
trouvent les patients avec morphotype masculin, avec anorchie bilatérale, micropénis, l’absence des
structures mulleriennes et la présence des structures wolffiennes.
La cause est inconnue, les facteurs possibles étant les mutations du gène SRY ou les
tératogènes (infections, traumatismes, troubles vasculaires).
V.3.3. LES ANOMALIES DE LA DIFFÉRENCIATION SEXUELLE
Les anomalies de la différenciation sexuelle déterminent un groupe de maladies caractérisées par
une concordance anatomo-pathologique entre le sexe génétique et gonadique d’une part et une
dysconcordance entre ces derniers et le sexe génital d’autre part. Ces maladies sont des états
intersexuels, représentés par les pseudohermaphroditismes. En ce qui concerne le sexe génétique, les
pseudohermaphroditismes sont divisés en : masculin et féminin.
Les pseudohermaphroditismes féminins, représentent 85 % des anomalies de la différenciation
sexuelle et se caractérisent par sexe génétique féminin (46,XX) la présence des ovaires et la
masculinisation des organes génitaux externes. En opposition, les pseudohermaphroditismes
masculins sont caractérisés par un sexe génétique masculin (46,XY) la présence des testicules et un
faible degré de masculinisation des organes génitaux externes.
V.3.3.1. LES PSEUDOHERMAPHRODITISMES FEMININS
Les pseudohermaphroditismes féminins se produisent dans les organismes avec le sexe
génétique féminin, qui ont des gonades féminines bilatérales normales (ovaires), mais dont les voies
génitales et les organes génitaux externes sont virilisés par un excès d’androgènes présents pendant
la vie fœtale.
Les sources des androgènes peuvent être exogènes ou endogènes. Un excès d’androgènes
exogènes est de moins en moins criminalisé, car la plupart des produits de la progestérone avec des
effets secondaires androgènes (tels que 17-alpha-19-nortestostérone) sont interdites pendant la
grossesse. Les causes endogènes d’excès d’androgènes sont représentées par différentes mutations
dans les gènes impliqués dans la synthèse de sexostéroides et des tumeurs virilisantes maternels.
V.3.3.1.1. Les anomalies dans la synthèse des hormones sexuelles
La synthèse des hormones sexuelles est basé sur le cholestérol et se produit en plusieurs étapes
contrôlées par des enzymes (figure V.4.).
La plupart de ces enzymes appartiennent à la famille du cytochrome P450 (cyt P450). L’activité de
toutes ces enzymes peut être affectée, entraînant une diminution ou la disparition de la production de
stéroïdes en aval et l’accumulation des précurseurs en amont dans la chaîne de la formation. Les défauts
enzymatiques situés dans les premières étapes de la biosynthèse des stéroïdes modifient la production
des stéroïdes gonadiques et surrénaliennes, mais les carences des enzymes situées après CYP17 affectent
uniquement la synthèse en gonades.
Les glandes surrénales sécrètent trois types de stéroïdes : les glucocorticoïdes, les
mineralocorticoïdes et les sexosteroïdes. Dans des conditions normales, les surrénales sécrètent de 100 à
1000 fois plus de cortisol et d’aldostérone que les montants des sexosteroïdes. La plupart des enzymes
impliquées dans la synthèse des stéroïdes gonadiques (P450SCC, 3α-HSD, 17β-HSR) sont nécessaires
pour la synthèse de corticostéroïdes et les anomalies de ces gènes peuvent provoquer une carence en
cortisol. Le déficit de cortisol, par une rétroaction positive, augmente la sécrétion d’ACTH dans
hypophyse, ce qui entraîne l’hyperplasie surrénale avec l’accumulation de précurseurs. Ils sont convertis
en androgènes dans les glandes surrénales et produisent des signes d’hyperandrogénie et troubles de la
reproduction. L’hyperplasie congénitale des surrénales est la cause la plus fréquente de
pseudohermaphroditisme féminin. La forme la plus commune est causée par le déficit de 21-
hydroxylase, mais peuvent être impliqués aussi les déficits de 11-β-hydroxylase.
colesterol
HO
1
O O
Δ5 Δ4
5
pregnenolon progesteron
HO O
2 2
5
17 α hidroxipregnenolon\ 17 α hidroxiprogesteron
3 3
O
O O
5 7
estron\
HO
HO O
dehidroepiandrostendion\ androstendion\
4 OH
4 4 OH
OH
5 7
HO
HO O
estriol
6
testostérone OH
O
H
dyhydrotestostérone
Figure V.4. Le schema de synthèse des hormones sexuelles
1 le complexe de clivage de la chaîne laterale de cholestérol; 2 17α hydroxylase; 3 C17-C20-ligase; 4 17β-
hydroxysteroid déhydrogenase; 5 3β- hydroxysteroid déhydrogenase; 6 5α réductase; 7 complexe
enzymatique d’aromatisation
Les mutations des gènes de la steroidogénése ont une transmission autosomique récessive et
mènent un large spectre clinique des dysfonctions gonadiques. Chez les femmes, la gamme des
anomalies varie du pseudohermaphroditisme féminin (virilisation néonatale associée à l’ambiguïté
sexuelle et l’hypogonadisme primaire à la puberté) jusqu’à formes minores avec anovulation et des
troubles mineurs de la fonction surrénalienne pendant l’enfance.
3 β - hydroxysteroid - déhydrogénase (3 β - HSD) convertit Δ5 à Δ4 stéroïdes et sa présence
est nécessaire pour la synthèse des stéroïdes gonadiques et surrénaliennes. L’enzyme est codée par
deux gènes situés dans région 1p11-13. Chez certaines filles, les mutations de ces gènes causent une
virilisation néonatale, par l’excès d’dyhydroépiandrosténdione qui est convertiée en testostérone par la
3β-HSD hépatique. À l’âge adulte les gonadotrofines sont augmentées. Chez les patients sans
virilisation néonatale, à la puberté se produit une hyperandrogénie, qui cause l’anovulation.
17α-hydroxylase (CYP17) est l’enzyme clé du métabolisme du cholestérol surrénalien, parce
que convertit la progestérone en 17-hydroxyprogestérone et la prégnénolone en 17-
hydroxyprégnénolone. Elle est codée par un gène situé 10q24-25. La carence en 17 α-hydroxylase peut
exister isolément ou en combinaison avec une carence en C17-20 lygase. Le déficit en 17α-
hydroxylase a une transmission autosomique récessive et il est responsable de l’hyperplasie des
surrénales. Les filles ont un développement normal in utero, mais la puberté est absente ou
interrompue par une production insuffisante d’hormones sexuelles (hypogonadisme
hypergonadotrope). Le phénotype est caractérisé par une déficience des caractères sexuels secondaires
(absence de développement de la glande mammaire, une aménorrhée primaire, une insuffisance
ovarienne) et un taux élevé des gonadotrophines. Le vagin, l’utérus et les ovaires sont présents, mais
hypoplasiques.
17 β - hydroxysteroid réductase (17 - HSR) est codifié par trois gènes situés sur le
chromosome 17. L’enzyme convertit la Δ4-androstènedione en testostérone et l’estrone en estradiol.
La carence en 17β-HSR est rare et chez les femmes les changements deviennent évidents à l’âge
adulte, quand se manifeste par des ovaires polykystiques et d’hyperandrogénie.
Dans les surrénales la 21-hydroxylase (C21) convertit la progestérone en 11-
désoxycorticostérone et la 17-OH-progestérone en 11 désoxycortisol, tandis que la 11-hydroxylase
(C11) détermine la conversion de 11-désoxycorticostérone en corticostérone et la conversion de 11
désoxycortisol en cortisol.
Le déficit de 21-hydroxylase est la forme la plus commune d’hyperplasie congénitale des
surrénales (90-95 % des cas). La forme classique complète est présente à la naissance et se caractérise
chez les filles par un pseudohermaphroditisme féminin avec une virilisation importante causée par
l’exposition aux androgènes in utero. De plus, les patients ont une hyponatrémie néonatale sévère par
le blocage de la synthèse de l’aldostérone (le syndrome de perte de sel) 57.
La carence de la 11-hydroxylase est la deuxième cause de l’hyperplasie des surrénales. Le gène
CYP11β est situé 8q22. Il produit un pseudohermphfroditisme féminin avec un degré variable de
virilisation des organes génitaux externes chez fœtus de sexe féminin. Souvent, le diagnostic ne peut
pas être établi à la naissance, surtout depuis la perte de sel est absente. Au lieu de cela, le diagnostic est
corrélé avec l’hypertension artérielle. Les niveaux des 11 désoxycortisol, désoxycorticostérone et
ACTH sont élevés, mais les niveaux des cortisol et aldostérone sont baissés.
Une autre enzyme dont le déficit est impliqué dans le pseudohermphfroditisme féminin est
l’aromatase placentaire (CYP19). Cela provoque la virilisation des embryons de sexe féminin en
raison de la mauvaise conversion des androgènes en œstrogènes. Normalement, l’aromatase
convertit les androgènes (testostérone et androstènedione) en estradiol et puis en estrone. Aux
nouveau-nés du sexe féminin, les mutations du gène CYP19 causent un pseudohermaphroditisme
féminin, caractérisé par l’ambiguïté sexuelle avec clitoromegalie, mais sans hyperplasie des
surrénales. À la puberté, la sécrétion de FSH et de LH augmente et se développe des kystes
d’ovaires, mais la faible sécrétion d’œstrogènes détermine l’absence de la télarche et de la ménarche.
57
En présence de cette mutation, les mères des enfants (porteuses hétérozygotes - Na) pourrait
présenter pendant la grossesse, une augmentation des taux d’androgènes, qui se manifeste par
l’hirsutisme.
V.3.3.1.2. Les pseudohermaphroditismes féminins par excès maternel des androgènes
Le pseudohermaphroditisme féminin peut également se produire à la suite de tumeurs ovariens
virilisants ou moins à la suite de tumeurs virilisants des glandes surrénales.
V.3.3.1.3. Le syndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser
Une forme particulière de pseudohermaphroditisme féminin se produit quand il y a des
anomalies de développement des canaux de Müller. La maladie, appelée syndrome de Mayer-
Rokitansky-Kuster-Hauser, est la deuxième cause d’aménorrhée après le syndrome de Turner. La
plupart des patientes sont identifiées en raison de l’absence des menstruations à l’âge de la puberté.
La hauteur et les caractères sexuels secondaires sont normales. L’utérus peut varier de près de la
normale jusqu’à la forme rudimentaire, avec ou sans lumen. L’absence de l’utérus peut être associée
à des anomalies rénales (agénésie, ectopie, les reins en fer à cheval) et du squelette (vertèbres
surnuméraires, asymétriques ou fusionnées).
V.3.3.2. LES PSEUDOHERMAPHRODITISMES MASCULINS
Les pseudohermaphroditismes masculins sont caractérisés par des déficits de la virilisation chez les
hommes avec caryotype - 46, XY. Contrairement aux pseudohermaphroditismes féminins, ceux
masculins peuvent avoir plusieurs causes, aspect concordant avec le mécanisme actif de la
différenciation sexuelle masculine, ce qui implique l’intervention de divers facteurs, codifiés par des
gènes différents. Ainsi, les pseudohermaphroditismes masculins peuvent se produire par de déficits des
hormones (ou des récepteurs de ces hormones) que contrôlent l’androgénése, de défauts de la synthèse
des androgènes, de défauts de l’action des androgènes, de défauts de l’action (ou réception) d’hormone
antimüllérienne ou en raison d’erreurs dans la morphogenèse des organes génitaux externes.
V.3.3.2.1. De déficits des hormones qui contrôlent l’androgénése
L’action des hormones sexuelles (masculines et féminines) est contrôlée par les gonadotrophines -
FSH et LH – produites par l’hypophyse. Dans le testicule, ces hormones agissent par l’intermédiaire des
récepteurs spécifiques, qui sont membres de la famille du récepteurs couplés aux protéines G (GPCR -
G-protein coupled receptor). Ces récepteurs sont codifiés par des gènes situés sur le 2p21. Les
mutations inactivatrices du gène du récepteur de la LH détermine un hypogonadisme hypergonadotrop.
La transmission de la maladie est autosomique récessive et les hommes touchés ont un faible
testostéronémie et de manifestations cliniques allant du pseudohermaphroditisme jusqu’à phénotype
masculin avec un retard de la puberté. La LH est augmentée, tandis que la FSH est normale ou
légèrement augmentée. La biopsie testiculaire a révélé une hypoplasie ou agénésie des cellules de
Leydig, concordante avec la gravité du défaut du récepteur de la LH. La fonction des cellules de Sertoli
est normale, mais les hommes ont une spermatogenèse anormale. Les mutations inactivatrices du gène
du récepteur de la FSH ont des effets moins marqués, le seul effet chez l’homme est une hypoplasie des
testicules, mais pas de perturbations majeurs de la fertilité.
V.3.3.2.2. De déficits de la synthèse des androgènes
Les anomalies de la synthèse des hormones androgènes sont responsables d’environ un cinquième
des cas de pseudohermaphroditisme masculin. La synthèse des androgènes (figure V.4.) part du
cholestérol et implique plusieurs enzymes. Les mutations des gènes de ces enzymes déterminent une
diminution de la production d’androgène, résultant une masculinisation incomplète des organes génitaux
externes et / ou des voies génitales internes, mais sans de dérivés mülleriens. La masculinisation de
l’appareil génito-urinaire est variable, allant de l’aspect masculin avec un hypospadias moyen jusqu’au
morphotype féminin, selon la gravité des défauts enzymatiques et l’existence de voies alternatives.
Les mutations du gène de 3β-hydroxystéroid-déhydrogénase (3β-HSD) détermine un
pseudohermaphroditisms masculin qui varie de la virilisation incomplète avec hypospadias et
micropénis jusqu’au phénotype féminin.
Le déficit de 17α - hydroxylase a une transmission autosomique récessive et produit une hyperplasie
surrénalienne. Chez garçons, la différenciation sexuelle est incomplète avec : micropénis, hypospadias ou
morphotype feminin complet, par l’exposition insuffisante à la testostérone in utero. À la puberté, la
virilisation est réduite ou absente.
Le déficit de 17 β - hydroxystéroid réductase (17 - HSR) se manifeste chez les garçons par la
manque de la virilisation, rarement étant présentés l’ambiguïté sexuelle ou le micropénis. À la
puberté suit une virilisation, qui est associée à la gynécomastie.
5 α – réductase, codifiée par deux gènes situés 5p15 et 2p23, est active en nombreux organes
(gonades, cerveau, peau etc.) et convertit la testostérone en dyhydrotestostérone. La
dyhydrotestostérone assure la virilisation prénatale des organes génitaux externes chez foetus XY et
la maturation sexuel à la puberté. Le déficit de 5 α - réductase entraîne des anomalies phénotypiques
présentées à la naissance : les organes génitaux internes sont masculines 58, tandis que les organes
génitaux externes sont incomplètement virilisés. L’aspect typique inclut l’hypospadias
périneoscrotal, la gouttière urétrale ventrale, l’ouverture en sac du vagin dans l’urètre ou sinus
urogénital. Pendant la vie peut suivre un degré de virilisation et les patients peuvent changer
l’identité du genre vers le sexe masculin. Les formes moins sévères peuvent associer l’hypospadias
et micropénis. La spermatogénése est réduite. La fertilité dépend principalement des anomalies
anatomiques des organes génitaux externes.
V.3.3.2.3. De déficits dans l’action des androgènes
Les anomalies dans l’action des androgènes sont caractérisées par une synthèse normale de la
testostérone, avec la régression normales de canaux de Müller, les anomalies de la différenciation
sexuelle étant déterminées par de troubles dans l’action des androgènes au niveau des tissus cible.
Les androgènes agissent par l’intermédiaire d’un récepteur spécifique, qui fait partie de la famille
des récepteurs nucléaires. Ce récepteur est codifié par un gène localisé sur le chromosome X. Les
mutations de ce gène modifient l’action des androgènes dans les organes cibles, perturbant la
virilisation. Dans le gène du récepteur de la testostérone ont été identifiés plusieurs types de
mutations qui ont différents effets phénotypiques, allant d’une absence totale de la virilisation (le
syndrome de Morris 59) jusqu’au déficit insignifiant, de sorte que les hommes sont fertiles et ont une
virilisation presque normale.
Le syndrome de féminisation testiculaire complète (le syndrome de Morris) est la forme la plus
commune de pseudohermaphroditisme masculin (1 / 20.000 nouveau-nés). La plupart des cas ont une
apparence féminine normale avec des caractères sexuels secondaires, à l’exception de la réduction ou
l’absence de la pilosité axillaire et du pubis. Le vagin est rudimentaire, tandis que l’utérus et les
trompes de Fallope sont absents 60. Les testicules sont localisés dans l’abdomen ou dans l’aine et sont
toujours dysgénétiques, nécessitant une excision chirurgicale en raison du risque de tumeurs malignes.
Les déficits partiels du récepteur aux androgènes causent une féminisation testiculaire
incomplète (organes génitaux ambigus avec l’hypertrophie clitoridienne et la fusion partielle des
lèvres ; à la puberté se produit une virilisation accentuée) et le syndrome de Reifenstein (phénotype et
58
La formation de l’appareil génital interne dépend de l’intervention de la testostérone
59
60
La sécrétion de l’hormone antimüllerienne est normale
développement psychologique de type masculin, mais associés à l’hypospadias périnéoscrotal,
cryptorchidie, gynécomastie et azoospermie).
V.3.3.2.4. De déficits dans l’action de l’hormone antimüllérienne
L’absence de l’hormone antimüllérienne ou le déficit en ses récepteurs provoquent la persistance
de dérivés mülleriens (les trompes utérines, l’utérus, la troisième partie supérieure du vagin) chez
hommes. En absence des hormones sexuelles féminines, le développement des trompes de Fallope et de
l’utérus est réduit. Ils sont souvent situés dans le canal inguinal, ce qui permet la détection de la maladie
au cours des opérations aléatoires visant la correction des hernies inguinales.
V.3.3.2.5. Les erreurs de la morphogenèse des organes génitaux externes
Les défauts du développement des organes génitaux externes peuvent être des formes de
pseudohermaphroditisme masculin : l’hypospadias et la cryptorchidie.
L’hypospadias est une anomalie congénitale commune, étant présent à de 0,5 à 0,8 % des
garçons. L’erreur de localisation est caractérisé par la morphogenèse anormale de l’orifice externe
de l’urètre sur la face inférieure du pénis, dans une position intermédiaire entre le normal et le
périnée. En ce qui concerne l’emplacement de l’orifice de l’urètre, l’hypospadias peut être :
glandulaire, pénien ou périnéo-scrotal. Souvent l’hypospadias est accompagné par la flexion ventrale
du pénis. L’étiologie de la maladie n’est pas totalement élucidée, alors que seulement 25 % des cas
ont une cause évidente : génétique (maladies monogéniques, maladies chromosomiques) ou
écologique.
La cryptorchidie, caractérisée par l’absence unilatérale ou bilatérale des testicules dans le
scrotum à la naissance, touche 3 % des nouveau-nés à terme et 30 % des nouveau-nés prématurés.
Dans la plupart des cas, la descente des testicules est complétée dans la première année de vie, de
sorte que l’incidence est moins élevée à l’âge d’un an. Les causes de cette maladie sont encore
inconnues, bien qu’il y ait un certain nombre de facteurs possibles. Depuis l’anomalie est maintenue
après l’âge d’un an, il y a nécessaire une correction, soit par traitement hormonal, soit par
l’intervention chirurgicale. Cette approche est nécessaire que la présence à la longue du testicule
dans le canal inguinal ou l’abdomen est associée à une spermatogenèse altérée et au risque de
transformation maligne.
V.3.4. LA CONDUITE PRATIQUE EN ANOMALIES DE LA
SEXUALISATION
La présence d’un état intersexuel exige premièrement un diagnostic rapide et précis. Ainsi, le
néonatologiste doit faire un examen clinique approfondi pour évaluer les sites d’ouverture de l’urètre
et du vagin, la taille de pénis / clitoris, l’emplacement des gonades masculines, la présence d’autres
anomalies congénitales. Dans une telle situation, il est nécessaire de retarder la délivrance du certificat
de naissance pour déterminer le sexe génétique et d’établir une correspondance entre celui et le sexe
civil.
L’analyse chromosomique classique est essentielle pour déterminer le sexe génétique, étant
nécessaire l’examen d’un grand nombre de métaphases pour éliminer la probabilité d’une mosaïque
gonosomique. Si on trouve des chromosomes marqueurs, la méthode de FISH doit être effectuée avec
de sondes spécifiques pour gonosomes pour identifier les anomalies structurelles des chromosomes
sexuels. Suivant sera appliquée l’imagerie pelvienne - échographie, scanner - de mettre en évidence le
type de gonades et du tractus génital interne. Ils sont également utiles les analyses des hormones
sexuelles et surrénaliennes pour identifier les défauts biochimiques de la stéroïdogenèse.
Les résultats de l’analyse de l’imagerie, génétiques et biochimiques, corrélés avec l’aspect
anatomique des organes génitaux et la capacité technique de correction chirurgicale, sera déclaré le
sexe civil, ce qui permettra l’intégration sexuel de l’enfant. La dernière option dépend de la possibilité
d’une correction chirurgicale des structures génitales, surtout quand ils sont près des ceux féminins.
Pour vérifier la fonction sexuelle est nécessaire d’évaluer la réponse des tissus du pénis à
l’administration de testostérone exogène. Si elle est négative, la correction chirurgicale est préféré par
la ligne féminine, suivie par l’élimination des gonades masculines et substitution hormonale
postpubertaire.
L’information précise des parents et leur pleine coopération restent cruciale pour un résultat
positif.
Dans certains cas, l’exploration de diagnostic doit être poursuivie et pendant l’enfance et
l’adolescence, afin d’être pleinement élucidé l’étiologie, parce qu’en rapport de cela les schémas
thérapeutiques seront adoptés.
La thérapie des états intersexuels impose des mesures chirurgicales, hormonales et
psychologiques. La correction chirurgicale est obligatoire avant l’âge de trois ans, lorsque l’enfant
prend conscience de l’identité sexuelle et exige la reconstruction génitale avec ou sans gonadectomie.
Le traitement hormonal est fait postpubertaire, en utilisant d’hormones approprié au sexe civil. Le
soutien psychologique est nécessaire tout au long de la vie, surtout pendant la période critique de
l’adolescence.
La génétique du cancer 121
VI. LA GÉNÉTIQUE DU CANCER

Le cancer est un groupe de maladies qui affectent des organes multiples et est le résultat d’une
prolifération cellulaire incontrôlée. Le processus néoplasique peut être considéré comme le résultat de
la sélection des cellules somatiques, qui ont perdu le contrôle de l’apoptose 61. Ainsi, dans le cancer est
une accumulation de mutations somatiques qui favorisent la prolifération cellulaire.
Le cancer est une maladie qui affecte environ un tiers de la population adulte dans les pays
développés et contribue à un taux de mortalité globale de 20-25 % dans ce groupe d’âge.
Dans la plupart des cas, le cancer peut être considéré comme une maladie multifactorielle,
avec une contribution environnementale de 75 %. Cependant, les facteurs génétiques, représentés
par l’accumulation, au cours de la vie, des mutations de nombreux gènes impliqués dans le contrôle
du cycle cellulaire ou de la croissance des cellules, représente un élément déterminant dans
l’émergence du processus néoplasique. Ainsi, le mécanisme pathogène du cancer à plusieurs
étapes, impliquant l’intervention de multiples changements génétiques.
Moins de 5 % des cancers peuvent être considérés comme génétiques, ayant une transmission
monogénique. En général, dans ces types de cancer, les personnes touchées hérite une mutation qui
génère un syndrome avec prédisposition génétique au cancer.
Peu importe le tissu concerné, la cellule cancéreuse est caractérisée par :
- la prolifération illimitée (l’immortalisation) et continue ;
- le maintien des changements de cellules après la disparition de l’agent provoquant ;
- capacité invasive qui détermine la destruction des tissus voisins ;
- métastases / diffusion à la distance ;
- l’origine dans une seule cellule anormale - la théorie monoclonale - qui peut évoluer et former
d’autres clones liés.
Compte tenu des particularités du processus néoplasique, les cancers peuvent être considérés
maladies génétiques, parce que l’apparition du cancer exige la production en série de plusieurs
mutations dans des gènes différents impliqués dans le contrôle de la croissance, de la division et de
la mort cellulaire. Les gènes impliqués dans le cancer peuvent être regroupées en trois catégories: les
oncogènes, les gènes suppresseurs de tumeur et les gènes impliqués dans la réparation de
l’ADN.
VI.1. LES GÈNES IMPLIQUÉS EN CANCER
VI.1.1. LES ONCOGÈNES
Les oncogènes sont des gènes résultés par la mutation des gènes normaux - proto-oncogènes -
impliqués dans le développement et / ou la division cellulaire. La mutation activatrice d’un proto-
oncogène exacerbe le processus de croissance cellulaire, avec un développement anarchique
déterminée par la perte du contrôle de ce processus. Ces mutations ont un caractère dominant et sont
actives au niveau cellulaire sous forme hétérozygote. Ainsi, pour l’apparition du cancer est suffisante
la présence d’un seul allèle mutant. Les oncogènes ont été initialement identifiés dans certains types de
virus - v-onc. Par la suite, ils ont été trouvés dans les cellules eucaryotes, ou s’appellent c-onc. Jusqu’à
présent, ont été identifiés plus de 100 types d’oncogènes.
Les proto-oncogènes peuvent être regroupés en quatre catégories : facteurs de croissance (SIS,
Wnt, PDGFB) récepteurs membraneuseus des facteurs de croissance (KIT, MAS, TER), médiateurs
61
Apoptose – la mort cellulaire autoprogrammée
intracellulaires impliqués dans la transmission d’informations vers le noyau (ABL RAS, RAF) et
facteurs de transcription nucléaire (MYC, MYB, FOS) (figure VI.1).
Noyau
Cytoplasme
Spaţiu extracelular Membrana celulară
facteur de croissance cellulaire Signal intracellulaire
récepteur membranaire de Facteur de transcription

facteur de croissance
Figure VI.1. Les fonctions des oncogènes

Les oncogènes peuvent promouvoir le processus tumoral par plusieurs façons : le transfert
anormal d’information dans la cellule, la perturbation du cycle cellulaire, la perturbation des
processus impliqués dans l’apoptose, la modification de l’angiogenèse et de l’adhérence cellulaire,
ce qui favorise la prolifération locale et la métastase.
Les mutations qui assurent l’apparition des oncogènes peuvent être divisés en trois catégories :
de mutations ponctuelles activatrices, d’amplifications géniques et de translocations chromosomiques.
Les mutations ponctuelles d’un proto-oncogène peuvent activer ce gène, le transformant en un
oncogène. Un exemple d’une telle mutation a été identifiée dans la famille des gènes RAS.
Normalement, les protéines RAS forment un complexe avec les acides guanosiniques. Cette protéine a
action de GTPase et intervient dans le transfert d’informations entre le récepteur membraneux de type
protéine G et le noyau. Ce transfert implique l’activation du complexe grâce à la transition de la RAS-
GDP à RAS-GTP. Ainsi, une protéine kinase est activée et l’information est transmise au noyau. Grâce à
l’action de GTPase de la protéine RAS, le complexe RAS-GTP est instable et ce qui détermine la
désactivation rapide au RAS-GDP. Les mutations de gènes RAS peuvent diminuer l’activité de GTPase,
ce qui provoque une activation permanente de la protéine kinase en absence de signaux extracellulaires,
avec l’exacerbation des transcriptions nucléaires (figure VI.2., tableau VI.1.).
L’amplification génique - processus incomplet élucidé - se caractérise par l’apparition de
nombreuses copies du même gène, ce qui augmente la synthèse de la protéine codifiée par ce gène.
L’amplification génique massive (plusieurs centaines de copies du gène) peut être détectée par des
méthodes cytogénétiques sous la forme de régions avec coloration uniforme (homogenously staining
regions) ou même des certains minichromosomes, appelés double minutes.
Les translocations chromosomiques peuvent activer les proto-oncogènes par deux mécanismes :
l’apparition d’un gène chimère ou la rélocalisation d’un proto-oncogène dans une région
chromosomique avec l’expression génique augmentée.
activation
activare
Protéine-
kinase
Transcription
RAS-GDP RAS-GTP
inactivation
neurofibrommine
Signal extracellulaire Récepteur membraneux
Tyrosine-kinase
Figure VI.2. La voie de signalisation intracellulaire de la protéine RAS

Tableau VI.1. Types des oncogènes impliqués dans les canceres humaines
Mécanismes d’activation Oncogène Fonction de la protéine Type de cancer
codifiée par oncogène
Mutation ponctuelle K-RAS GTPase Pancreas, colon, recte
H-RAS GTPase Vésicule biliaire
N-RAS GTPase Leucémie myéloïde
Amplification génique NMYC Facteur de transcription Neuroblastome
ERBB2 Récepteur pour facteurr de Sein, ovaire
croissance
TERC Télomèrase Diverses types
Translocations BRC-ABL Tyrosine - kinase Leucémie myéloïde chronique
chromosomiques RET Tyrosine - kinase Cancer de la thyroïde de type
papillaire
CMYC Reglage de la transcription Lymphome Burkitt
Un exemple de translocation qui induit la formation d’un gène chimère a été identifiée dans le
cas de translocation réciproque équilibrée entre les chromosoms 9 et 22, observée dans la leucémie
myéloïde chronique (figure VI.3.). Suite à cette translocation résulte un chromosome dérivé 22,
inférieure à la normale, appelée chromosome de Philadelphie qui est présente dans environ 85 % des
cas de leucémie myéloïde chronique. L’apparition de cette translocation détermine la formation d’un
gène chimère par le transfert de la région 3’ du proto-oncogène ABL (normalement située sur le
chromosome 9) dans la région 5’ du gène BCR (présentée sur le chromosome 22). Le gène chimère
BCR-ABL détermine la synthèse d’une tyrosine kinase, qui intervient dans la maturation des cellules
souches des leucocytes. La présence de ce gène chimère peut être identifié, soit par FISH, soit par la
méthode PCR.
Dans d’autres situations, les translocations réciproques équilibrées peut provoquer le mouvement
du proto-oncogène dans une région où l’activité génique est élevée, ce qui augmente la synthèse du
produit fonctionnel avec l’apparition de la néoplasie. Un exemple est le lymphome de Burkitt, un
cancer fréquent chez les personnes avec ascendance africaine. La tumeur est le résultat de la
prolifération des lymphocytes B et est déterminée par une translocation entre les chromosomes 8 et
l’un des chromosomes 2, 14 ou 22. Ainsi, le proto-oncogène cmyc est transféré dans une région du
génome, où il y a une activité génique intense. Le cancer est entraîné par les infections chroniques par
Plasmodium falciparum ou le virus d’Epstein-Barr, ce qui induit une hyperplasie plasmocytaire.
Figure VI.3. Translocation t(9;22) chez un pacient avec leucémie myéloïde chronique
VI.1.2. LES GÈNES SUPPRESSEURS DE TUMEURS
Les gènes suppresseurs de tumeurs sont des gènes qui actent comme régulateurs négatifs de la
prolifération cellulaire. Ainsi, la protection contre le développement de tumeurs est conditionné par le
maintien d’un équilibre fonctionnel entre les gènes suppresseurs de tumeurs qui inhibent la croissance
cellulaire et les proto-oncogènes qui stimulent la prolifération cellulaire. Les mutations récessives de
gènes suppresseurs de tumeurs ont été associés à plusieurs cancers (tableau VI.2.).
Tableau VI.2. Les caracteristiques générales des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs
Caracteristique Oncogène Gène suppresseurs de tumeurs
Effet de la mutation Gain de fonction Perte de fonction
Mod d’action au niveau cellulaire Dominant Récessiv
Fonction normale Stimulation de la croissance et du Blocage du cycle cellulaire en
développement cellulaire interphase ou en division; stimulation
de l’apoptose
Le mécanisme pathogène dans les tumeurs causées par des mutations dans des gènes suppresseurs
de tumeurs nécessitent deux événements mutationnels. Ainsi, dans les cas de cancers héréditaires, la
première mutation est héritée d’un parent. Dans ces conditions, l’embryon sera hétérozygote pour la
mutation du gène suppresseur de tumeur. Le deuxième événement a caractère clonal, se produit pendant
la vie et il est présente uniquement dans les cellules tumorales. Il peut être généré par plusieurs
mécanismes : l’émergence d’une seconde mutation, la délétion du gène normal (par le biais d’un
échange inégal entre les chromatides sœurs au cours de la prophase de la mitose) la suppression de
segment chromosomique contenant le gène normal, la nondisjonction chromatidienne, le retard
anaphasiquse dans la mitose avec la perte du chromosome contenant le gène normal ou la recombinaison
mitotique avec le remplacement du gène normal avec un pseudogène inactive. Tous ces changements
conduisent à une perte d’hétérozygotie avec l’émergence de l’homozygotie (dans le cas de l’apparition
d’un deuxième allèle mutant) ou de l’hémyzygotie (dans l’autres situations). Ce mécanisme pathogéne,
décrite à l’origine par Knudsen pour expliquer la pathogénie des rétinoblastomes familiales, s’appelle
l’hypothèse du deuxième coups.
Les gènes suppresseurs de tumeur codifient des protéines ayant des fonctions et des localisations
différentes : des récepteurs membraneux, des protéines cytoplasmiques ou des protéines nucléaires. Les
gènes suppresseurs de tumeur sont considérés comme gène « gatekeeper » (gardien), tandis que les
protéines encodées sont directement impliquées dans le contrôle de la croissance des cellules (par
l’inhibition de la mitose ou la stimulation de l’apoptose). Les mutations germinales de ces gènes sont
impliquées dans la survenue de formes familiales de cancer comme le syndrome de Li-Fraumeni62.
L’implication de ces gènes dans le contrôle du cycle cellulaire est attestée par le fait que ce type de
mutation a été détectée dans certaines tumeurs sporadiques. Des exemples de gènes « gatekeeper » sont
RB1, TP53, NF1 et APC.
VI.1.3. LES GÈNES IMPLIQUÉS DANS LA RÉPARATION DES LÉSIONS
DE L’ADN
Le maintien de l’intégrité du génome est une condition sine qua non pour la préservation et la
transmission de l’information génétique d’une génération cellulaire à l’autre ou des parents aux enfants.
À cette fin, l’organisme a développé un système de protection globale qui implique d’hélicases,
d’endonucléases, d’exonucléases, de polymérases et de ligases. Elles reconnaissent et corrigent les
erreurs qui se produisent dans les molécules d’ADN pendant la réplication sous l’action de facteurs
extérieurs tels que les rayonnements ionisants ou les agents alkylants. Ces enzymes sont codifiées par
des gènes « caretaker ». Les mutations avec la perte de fonction de ces gènes, induisent une
augmentation de la fréquence des mutations à l’échelle du génome - y compris les gènes suppresseurs de
tumeur et les proto-oncogènes - et provoquent une instabilité chromosomique. Les mutations de ces
gènes entraînent un certain nombre de cancers familiaux, caractérisés par des distorsions des processus
suivants : l’excision de nucléotides, la réparation de ruptures des chaînes bicaténaires et la correction
de nucléotides mal appariés.
L’excision de nucléotides erronés est un processus complexe impliquant le déroulement de la
chromatine, suit par l’excision de nucléotides erronés et l’introduction du nucléotide correct. Ce
processus a été identifié dans la xeroderma pigementosum une forme désordre du cancer avec
transmission autosomique récessive, caractérisée par l’apparition de tumeurs de la peau après
l’exposition au rayonnement ultraviolet.
La réparation des lésions de chaînes bicaténaires est un processus complexe, incomplètement
comprise, qu’implique d’une part l’arrêt du cycle cellulaire et d’autre part l’intervention d’un système
multiprotéique qui corrige la lésion. Dans des conditions normales, lorsque la lésion est corrigée, le cycle
cellulaire est repris et quand la correction est impossible, il déclenche l’apoptose. Les mutations des
gènes qui codifient ces protéines (par exemple, ATM, BRCA1, BRCA2) sont associés à un certain
nombre de cancers présentant une prédisposition génétique, qui est favorisée par l’accumulation de
ruptures au niveau de molécules bicaténaires d’ADN. Un exemple d’une telle maladie est l’ataxie-
télangiectasie. La maladie a une transmission autosomique récessive et est causée par une mutation du
gène ATM, étant caractérisée au niveau moléculaire par l’impossibilité de blocage du cycle cellulaire en
présence de lésions de l’ADN après l’exposition aux radiations. La maladie se manifeste cliniquement
par une ataxie cérébelleuse (marche désordonnée par la perte du contrôle d’équilibre déterminée de
62
Le syndrome de Li-Fraumeni est une maladie caractérisée par une prédisposition génétique à développer précoce (avant de 30
ans) de différents types de cancer : sein, cerveau, glandes surrénales, lymphomes, sarcomes. La maladie est causée par des
mutations dans le gène TP53 et est favorisée par l’action des rayonnements ionisants.
lésions des centres cérébelleux) des télangiectasies (de dilatations au niveau de vaisseaux terminales :
artérioles, venules ou capillaires) et un risque accru de lymphomes.
Au cours de la réplication de l’ADN peuvent se produire des erreurs dans l’appariement de
nucléotides entre la chaîne matrice et le brin nouvellement synthétisé. L’organisme a un mécanisme de
correction basé sur l’intervention de plusieurs enzymes qui reconnaissent et éliminent les nucléotides
mal positionnées et puis introduisent les nucléotides correctes. Les mutations des gènes de ces enzymes
génèrent une augmentation d’environ 1000 fois du taux de mutations. Ces mutations affectent
principalement l’ADN microsatellite et provoquent l’augmentation du nombre de microsatellites. Un tel
changement a été détecté dans plusieurs types de cancers est dénommé l’instabilité microsatellitaire et
est caractéristique au cancer du côlon héréditaire non-polyposique.
VI.2. LES CANCERES HÉRÉDITAIRES
En ce qui concerne la composante génétique, les cancers peuvent être regroupées en trois
catégories : les cancers héréditaires, les cancers familiaux et les cancers avec une prédisposition
génétique.
Les cancers héréditaires ont une transmission autosomique dominante (rarement récessive)
représentent moins de 5 % de toutes les tumeurs malignes, ont une faible incidence (jusqu’à 1/1.000
personnes) mais ont un risque d’au moins 50 % pour les porteurs de la mutation.
Un cancer peut être considéré familiale quand dans la famille sont plusieurs personnes
touchées, en présentant différentes tumeurs, habituellement associés spécifiquement et le modèle de
transmission génétique est dominant avec une pénétration incomplète. Ces cancers représentent
environ 10 % du total et ont un impact et un risque modérés.
Les cancers avec une prédisposition génétique représentent les autres tumeurs malignes, mais
dans tous les cas la maladie implique au moins un événement génétique. Dans cette situation, il y a peu
de cas de maladie dans la famille (généralement différents types de cancer) le modèle de transmission
génétique est polygénique (multifactoriel) l’incidence est élevée, mais le risque est faible.
Les cancers héréditaires représentent environ 5 % de toutes les tumeurs malignes, mais leur
dépistage est important, car ils ont une apparition précoce, une agressivité accrue et présentent un
risque augmenté de transmission de la prédisposition génétique aux descendants. Ces maladies se
produisent à la suite des mutations germinales qui affectent le proto-oncogènes, les gènes
suppresseurs de tumeurs ou les gènes impliqués dans la réparation de l’ADN. Les cancers
héréditaires les plus communs sont présentés dans le tableau VI.3.
Les cancers héréditaires ont certaines caractéristiques générales, qui imposent le contrôle
d’autres personnes de la famille qui auraient pu (ou développées dans l’avenir) un néoplasme. Les
particularités générales de cancers héréditaires sont présentés dans le tableau VI.4.
VI.2.1. LE CANCER MAMAIRE HÉRÉDITAIRE
Les cancers du sein peuvent être regroupées en deux catégories : les formes sporadiques et le
cancer héréditaire. Le dernier représente environ 3 – 5 % du total, étant la conséquence des
mutations de deux gènes impliqués dans la réparation de lésions de chaînes bicatenaires de l’ADN :
BRCA1 et BRCA2. Le cancer du sein héréditaire a toutes les caractéristiques générales d’un cancer
héréditaire : l’apparition précoce, formes bilatérales et multifocales, touche plusieurs organes, des
antécédents familiaux positifs. Les deux formes de la maladie héréditaire ont une transmission
autosomique dominante, la condition étant habituellement présentée aux individus hétérozygotes.
Les mutations du gène BRCA1 ont été détectées chez environ 50 % des cas de cancer du sein
héréditaire. La présence de la mutation chez une femme hétérozygote est associée à un risque de 50
% de développer une tumeur du sein avant l’âge de 50 ans et un risque de 85 % de développer un
cancer jusqu’à 70 ans. En outre, ces mutations entraînent un risque accru d’environ 40 - 60 %, de
développer une tumeur ovarienne. Chez les hommes hétérozygotes pour la mutation BRCA1 a été
identifié un risque de cancer de la prostate de 6 – 10 % jusqu’à l’âge de 75 ans.
Tablea VI.3. Cancers héréditaires
Maladie Gène mutant Locus Types de tumeurs
Proto-oncogènes
Néoplasie endocrinienne RET 10q11 Carcinome thyroïdien médullaire,
multiple phéochromocytome, adénome des
parathyroïdes
Gènes suppresseurs de tumeurs
Cancer de côlon polyposique APC 5q21 Cancer côlorectal, duodénal, gastrique
Syndrome de Li-Fraumeni TP53 17p13 Tumeurs cérébrales, du sein, sarcomes,
leucémies
Rétinoblastome RB1 13q1 Rétinoblastome, ostéosarcome
Syndrome de von Hippel- VHL 3p25 Hémangioblastomes de SNC,
Lindau phéochromocytome
Neurofibromatose type 1 NF1 17q11 Neurofibromes, tumeurs de SNC
Neurofibromatose tip 2 NF2 22q12 Tumeurs de SNC, schwanomes
vestibulaires
Gènes impliqués dans la réparation des lésions d’ADN
Cancer du sein familial type 1 BRCA1 17q21 Cancer du sein, ovaire
Cancer du sein familial type 2 BRCA2 13q12 Cancer du sein, ovaire
Cancer du côlon non- MLH1 3q21 Cancer côlorectal, endometrique,
polyposique héréditaire MSH2 2p16 gastrique, biliaire
Tableau VI.4. Les caractéristiques générales des cancers héréditaires
Début précoce
Caractère bilatérale
Tumeurs multifocales
Présence > deux tumeurs rares au même malade
Au moins deux personnes de la famille ont le même rare tumeur
Plusieurs personnes de la famille ont le même type fréquent de tumeur (par exemple cancer de côlon) ou
présentent des tumeurs connexes (par exemple, cancer du sein et d’ovaire)
Les mutations du gène BRCA2 ont été détectées chez environ 30 % des cas de cancer du sein
héréditaire. Contrairement à la mutation du gène BRCA1, les mutations du gène BRCA2 sont
associées chez les hommes avec un risque de 5 % de développer un cancer du sein.
Chez les personnes présentant un risque élevé d’avoir un cancer du sein héréditaire, on doit
appliquer une série de mesures préventives visant la détection précoce des tumeurs. Ces mesures
consistent à déterminer la présence ou l’absence de mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2.
S’il y a une mutation, après l’âge de 25 ans est exigé un examen clinique des glandes
mammaires au moins une fois par an et un contrôle par mammographie tous les cinq ans (jusqu’à 35
ans) et ensuite aux intervalles d’un an. Il devrait également être examiné avec soin les gonades, étant
nécessaire le contrôle annuel d’ovaires par échographie transvaginale. Chez les hommes porteurs de la
mutation BRCA2 est requise l’inspection périodique des seins, tandis que chez les hommes porteurs de
la mutation BRCA1 ou BRCA2 est important d’évaluer périodiquement la prostate.
Chez les patients avec mutations du gène BRCA1 ou BRCA2 qui présentent une tumeur du
sein ou d’ovaire doit être appliqué un traitement agressif fondé sur la chimiothérapie, la
radiothérapie et l’exérèse chirurgicale des glandes mammaires et des ovaires. Par la suite, la greffe
mammaire est fait pour limiter les effets psychologiques négatifs de l’absence de glandes
mammaires.
VI.2.2. LES CANCERS HÉRÉDITAIRES DU CÔLON
À l’extrémité terminale du tube digestif peut être détecté deux types de cancers héréditaires : la
polypose adénomateuse et le cancer du côlon héréditaire non-polyposique.
VI.2.2.1. LA POLYPOSE ADENOMATEUSE FAMILIALE
La polypose adénomateuse côlorectale est une maladie avec une incidence d’environ 1/10.000
individus. Ceux qui sont touchés développent pendant la vie de nombreux polypes situés dans le côlon
ou le rectum. Dans la plupart des cas, au moins un de ces polypes a une dégénérescence maligne. La
détection de la polypose colique nécessite l’exérèse chirurgicale prophylactique de la totalité du côlon.
Chez certains patients, les polypes adénomateux colique sont accompagnés d’ostéomes mandibulaires,
de nombreux kystes sébacés et des tumeurs desmoide, association caractéristique pour le syndrome de
Gardner.
La polypose adénomateuse familiale et le syndrome de Gardner sont causés par des mutations
inactivatrices dans le gène APC, situé 5q21. Ces mutations ont été identifiées dans plus de 80 % de
polyposes familiales. L’émergence d’une mutation germinale de novo dans la méiose parentale (un
tiers des cas) ou l’héritage d’un gène mutant de l’un de parents est le premier élément du mécanisme
pathogène du développement de polypes. L’émergence d’une seconde mutation sur l’allèle normal
ou la perte du gène normal, représentent les événements qui transforment les formations bénignes
(polypes) dans une tumeur maligne.
Le gène APC est un gène suppresseur de tumeur et la protéine codifiée par ce gène réglemente
l’action de la β-caténine, interférant ainsi : l’adhésion cellulaire, la signalisation intracellulaire, la
formation de la cytosquelette microtubulaire et la régulation du cycle cellulaire. Quand la protéine
APC est déficiente (des changements quantitatifs ou qualitatifs) la β-caténine active plusieurs
facteurs de transcription, ce qui entraîne la stimulation de l’expression des certains proto-oncogènes,
tels que le gène CYMC.
Les études moléculaires ont montré que les mutations localisées à l’extrémité 5’ du gène APC
sont moins graves, sont associés à l’apparition d’un plus petit nombre de polypes et par une
transformation maligne tardive. D’autre part, les mutations localisées à l’extrémité 3’ du gène sont
plus sévères et sont associées à l’apparition du phénotype de syndrome de Gardner. Toutefois,
indépendamment de l’emplacement, les mutations du gène APC induisent la formation de polypes
dans le côlon et ils ont un risque de dégénérescence maligne.
Dans le cas de l’identification d’une personne touchée par la polypose adénomateuse familiale,
le risque de transmission de la mutation à sa descendance est de 50 %. Dans ces conditions, nécessite
un diagnostic moléculaire pour la détection de mutations chez les enfants. Ce test est utile de se faire
vers l’âge de 10 ans et si la mutation est détectée, l’excision prophylactique du côlon est préférable
de faire avant l’âge de 20 ans.
Dans les situations où il est impossible d’explorer les mécanismes moléculaires, le dépistage
clinique doit être effectué par sigmoïdoscopie. Il devrait commencer à 10 ans et puis l’examen doit être
répété à chaque année jusqu’à l’âge de 24 ans, à deux ans dans l’intervalle de 24 - 35 ans et à trois ans
après cet âge. Dans des conditions que sont détectés de polypes est nécessaire la colectomie totale.
VI.2.2.2. LE CANCER DU CÔLON HÉRÉDITAIRE NON-POLYPOSIQUE
Le cancer du côlon héréditaire non-polyposique, appelé syndrome de Lynch, est l’un des
cancers héréditaires les plus communs. Son incidence varie entre 1 / 1.000 – 1 / 3.000 personnes et
représente environ 5 – 6 % de tous les cancers du côlon. Cette forme de cancer du côlon est causée
par une mutation à un gène impliqué dans la correction d’accouplement incorrect de nucléotides lors
de la réplication. La mutation est soit héritée d’un parent soit apparaît de novo dans la gamétogenèse
d’un des géniteurs. Les principaux gènes, identifiés dans le cancer du côlon héréditaire non-
polyposique, sont MLH1 et MSH2, dépistés dans environ 85 % de ces tumeurs. D’autres gènes,
associés à cette forme de cancer, sont : MSH3, MSH6 ou PMS2. La mutation d’un de ces gènes
produit l’instabilité microsatellitaire due à l’augmentation du nombre de répétitions
microsatellitaires.
Cliniquement, le cancer du côlon non-polyposique est une maladie héréditaire caractérisée par
l’apparition précoce (l’âge moyen de dépistage est 42 ans), la localisation prédominante au niveau
du côlon ascendent et l’existence de multiples tumeurs primaires diffusées à la longue du côlon.
La confirmation du diagnostic de cancer du côlon héréditaire non-polyposique est pris en
charge par l’histoire familiale positive et par le dépistage d’une instabilité microsatellitaire au niveau
moléculaire.
Les gens qui héritent une mutation d’un des gènes mentionnés ci-dessus ont un risque de
développer un cancer du côlon jusqu’à l’âge de 70. Le risque est de 90 % pour les hommes et de 60
% chez les femmes. En outre, ces personnes ont un risque accru de faire une autre forme de cancer
digestif (estomac, intestin grêle, des voies biliaires) ou un cancer des voies urinaires. Aussi, les
femmes ont un risque d’environ 40 – 60 % de développer une néoplasie endométriale.
Le suivi de la progression de la maladie chez les personnes à haut risque (parents proches
d’une personne atteinte du cancer de côlon héréditaire non-polyposique) nécessite plusieurs
catégories de mesures. La principale mesure de prévention est la côlonoscopie, qui devrait être fait à
1 - 3 ans à partir de l’âge de 20 - 25 ans. La prévention des tumeurs endométriales est basée sur
l’échographie transvaginale et l’examen histopathologique des cellules de l’endomètre obtenues par
aspiration. La détection d’une tumeur du côlon indique une colectomie totale, tandis que le dépistage
d’une tumeur de l’endomètre impose une hystéro-salpingo-ovariectomie bilatérale.
VI.2.3. LES NEUROFIBROMATOSES
Les neurofibromatoses sont un groupe de maladies génétiques caractérisées par une prédisposition
pour le développement de tumeurs bénignes et malignes dans les composants centraux ou périphériques
du système nerveux. Il existe deux types de maladies, à la fois distinctes génétiquement et cliniquement :
la neurofibromatose de type 1 et la neurofibromatose de type 2.
VI.2.3.1. LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 1
La neurofibromatose de type 1, aussi appelée maladie de von Recklinghausen, est transmis
autosomique dominant et touche environ 1 / 3000 personnes.
La maladie est causée par des mutations dans un gène suppresseur de tumeur – le gène de
neurofibromine – situé 17q11.2. Ce gène codifie une protéine ayant des propriétés GTP-asique,
qu’est impliquée dans la voie RAS de la régulation de la transmission intracellulaire de
l’information. Ainsi, en présence d’une neurofibromine normale est stimulée la transformation de
complexe RAS-GTP dans le complexe RAS-GDP et l’expression des gènes est réduite dans le noyau
(figure VI.2.). La plupart des mutations du gène sont de petites délétions qui déterminent la synthèse
d’une neurofibromine plus courte. Moins de 5 % des cas sont causés par l’absence complète du
gène, mais ils sont les pires, avec un haut potentiel de malignité. L’absence ou la présence d’une
neurofibromine anormale a d’effets négatifs cellulaires et, ainsi le gène est surexprimé, avec
l’apparition de tumeurs.
Cliniquement, la maladie est caractérisée par la présence sur la peau de nombreuses taches
« café au lait » rond-ovale, un grand nombre de taches de rousseur dans les régions axillaires et
inguinales et des tumeurs multiples - neurofibromes - situé sur les nerfs périphériques et qui sont
saillies à la surface de la peau. Dans environ 50 % des cas il existe un risque de l’invasion locale
d’un des neurofibromes, qui devient un neurofibrome plexiforme. Les patients atteints de
neurofibromatose peuvent avoir des tumeurs bénignes au niveau de nerfs crâniens ou un gliome du
nerf optique. Dans environ 5 % des cas, il existe un risque de tumeurs malignes du système nerveux
(neurofibrosarcomes, neuroblastomes) ou d’un autre type de cancer (phéochromocytome, tumeurs
duodénales carcinoïdes, rhabdomyosarcome, néphroblastome, la leucémie myélomonocytaire,
myélodysplasie). D’autres manifestations cliniques sont des troubles d’apprentissage ou une
scoliose.
L’existence de mutations dans le gène de neurofibromine exige une série de mesures visant à
contrôler la progression de la maladie. Ainsi, il y a nécessaire un examen neurologique périodique
ou chaque fois qu’apparaît des signes et symptômes qu’indiquent une altération du système nerveux
central (maux de tête, troubles visuels, diminution de l’acuité auditive). Il est également utile de
mesurer la pression artérielle au moins deux fois par an afin de détecter le plus tôt un
phéochromocytome.
VI.2.3.2. LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 2
La neurofibromatose de type 2 est une maladie génétique autosomique dominante, beaucoup
moins courante que neurofibromatose de type 1, affectant 1 / 35.000 - 40.000 individus.
La maladie est causée par des mutations d’un gène suppresseur de tumeur – le gène NF2 - localisé
22q12.2 et qui codifie une protéine de la cytosquelette, appelée merlin. La merlin est impliquée dans la
stabilisation des interactions intercellulaires et acte comme suppresseur de tumeur par le contrôle de
l’adhérence de cellules. Dans 50 % des cas, les mutations sont héritées d’un parent et le reste sont
produites par des mutations de novo dans la gamétogenèse d’un parent. Dans la plupart des cas, les
mutations du gène NF2 sont de petites délétions qui déterminent la synthèse d’une neurofibromine
plus courte.
Le diagnostic clinique de la maladie est prise en charge par la découverte d’une tumeur sur la
huitième paire de nerfs crâniens, la branche vestibulaire. Dans la plupart des cas, les tumeurs sont
bilatérales, de type schwannom et surviennent avant 30 ans. Ils peuvent également être détectés des
tumeurs du système nerveux central, telles que les gliomes ou méningiomes. Ces tumeurs sont bénignes,
mais ils ont une mauvaise tendance, parce que l’emplacement est difficile à traiter en neurochirurgie.
Contrairement à la neurofibromatose de type 1, dans la neurofibromatose de type 2 le nombre de
neurofibromes et de taches « café au lait » est plus faible.
Les porteurs de mutations du gène NF2 ont un risque accru pour tumeur très volumineuse,
de sorte que 95 % des patients ont au moins une telle tumeur avant l’âge de 50 ans, ce qui reflète
un taux de pénétration très élevé, mais incomplète.
Le conseil génétique 131
VII. LE CONSEIL GÉNÉTIQUE

Le conseil génétique est un processus de communication, en corrélation avec les problèmes
humains qui concernent le risque d’apparition et de récurrence de la maladie génétique dans la
famille. Ainsi, en fournissant un conseil génétique, le généticien a plusieurs tâches :
D’établir le diagnostic exact de la maladie et les moyens d’influer la progression de la maladie ;
D’établir l’importance des facteurs génétiques dans le déterminisme de la maladie ;
De déterminer le risque de récidive de la maladie, selon le type de transmission de la maladie ;
De discuter des options de reproduction avec les membres de la famille, en respectant
l’autonomie et les concepts religieux et ethniques de la famille – le généticien conseils la
famille, mais il ne prend pas la décision (le principe non-directif) ;
D’accorder un soutien psychologique nécessaire pour compenser l’impact majeur de la maladie
sur le patient et membres de sa famille.
VII.1. DES CONDITIONS D’OCTROI DU CONSEIL GENETIQUE
Le conseil génétique peut être fournis dans plusieurs cas, mais le plus souvent ce se passe dans
le cas de la naissance d’un enfant atteint d’une maladie génétique ou si le couple consultant a de
nombreux échecs de la reproduction (fausses couches à répétition et / ou des mort-nés
plurimalformés). Les circonstances de l’octroi du conseil génétique peut être divisé en deux
catégories : le conseil génétique prénuptial et le conseil génétique postnuptial.
Le conseil génétique avant le mariage peut être fournis dans les situations suivantes : l’un ou
les deux membres du couple sont touchés par une maladie génétique (tableau VII.1) dans une famille
d’un des futurs époux il y a des cas de maladies génétiques, le futur couple est consanguin, la femme
est âgée de plus de 35 ans, l’un des deux a une anomalie de structure chromosomique équilibrée, l’un
ou les deux membres du couple travaillent avec de mutagènes.
Le conseil génétique postnuptial est généralement donné dans les circonstances suivantes : le
couple consultant a un enfant atteint d’une maladie génétique, le couple a de troubles de la
reproduction manifestés par de stérilité (d’homme, de la femme ou du couple) ou d’infertilité
(fausses couches à répétition ou de mort-nés malformés ou pas).
Tableau VII.1. Maladies pour lesquelles le conseil génétique est nécessaire
Des anomalies congénitales uniques majeures (spina bifida, malformation cardiaque congénitale, fente labio-
palatine, anencéphalie)
Des syndromes plurimalformatifs
L’ambiguïté sexuelle
Retard mental
Des troubles de la croissance et du développement
Des maladies monogéniques dominantes ou récessives
Des erreurs innés du métabolisme
Des cancers familiaux avec début précoce
VII.2. LES ÉTAPES DU CONSEIL GÉNÉTIQUE

Les étapes d’octroi du conseil génétique sont présentés dans la figure VII.1. Le conseil génétique
commence par établir le diagnostic exact de la maladie. Cela nécessite un examen clinique détaillé
qui permet de détecter les signes mineurs de maladie ou de traits dysmorphiques. Dans de nombreux
cas, le caractère dysmorphic est une valeur extrême d’un caractère normal et il est donc nécessaire de
définir et de mesurer avec précision ce caractère.
Examen du patient
ANAMNÈSE ASSISTENCE
• Gestationnelle • Éducationnelle
• Familiale • Familiale
• Réligieuse
• Groupes de patients
EXAMEN MEDICAL
• Examen primaire CONSEIL MEDICAL
• Examen de spécialité • Le choix du traitement
• Examen radiologique
• Examens de laboratoire
DIAGNOSTIC
ÉTIOLOGIE DONNÉS INFORMATIFS

• donnés concernant la maladie • Risque de récurrence
• thérapie possible • Options reproductifs
ÉVALUATION
• Prognostic
• Complications possibles
fil i
CONSEIL GÉNÉTIQUE
Figure VII.1. Les étapes du conseil génétique

L’examen clinique fait par le généticien doit être complété par des examens dans diverses
spécialités médicales pour mettre en évidence les détails spécifiques à chaque organe affecté. En
outre, le diagnostic clinique doit être confirmé par des tests de laboratoire.
La deuxième étape de la consultation génétique est d’identifier la composante génétique
impliqués dans le déterminisme de la maladie. Pour déterminer la nature génétique de la maladie de
plus haute importance est l’enquête familiale. L’histoire de la famille est divisée en trois étapes :
materno-fœtale, néonatale et postnatale.
L’anamnèse materno-foetale vise l’obtention de données concernant : le moment de la
conception (l’histoire de la reproduction, l’âge des parents, les maladies chroniques de la mère,
l’exposition aux polluants, etc.) et le développement de la grossesse. L’anamnèse néonatale offre
des données sur le type et la durée de la naissance, les données morphométriques néonatales, la
présence de maladies néonatales. L’anamnèse postnatale se concentre sur deux catégories
d’informations : le développement psycho-moteur et le développement pubertaire.
Les éléments de l’anamnèse familiale permettent la réalisation de l’arbre généalogique, une
étape difficile en raison du manque d’informations ou de renseignements erronés fournis par le
proband (consultant). L’arbre généalogique doit contenir au moins trois générations et pour la
génération du proband (consultant) doit être marquée tous les parents du premier et deuxième degré.
En raison de la faible fréquence de la plupart des maladies génétiques et de l’augmentation du
nombre de ces maladies, pour un diagnostic correct est utile de consulter les programmes
informatiques de diagnostic (POSSUM, OMDM) ou certains sites Internet (OMIM, ORFANET).
Pour identifier la composante génétique de la maladie suspectée peuvent être faites différents
examens médicaux (tableau VII.2.).
Tabeau VII.2. L’identification du type de maladie génétique
Type de maladie Des analyses et manoeuvres nécessaires
Maladie chromosomique Analyse chromosomique
Maladie monogénique Analyse de l’arbre généalogique
Examen clinique
Des analyses biochimiques
Analyse d’ADN
Maladie multifactorielle Examen clinique
Des analyses biochimique
Analyse d’ADN
Autres analyses de laboratoire (d’imagerie, fonctionnelles)
Maladie mitochondrielle Analyse de l’arbre généalogique
Examen clinique
Analyse d’ADN
L’affection du génome des Examen histopathologique
cellules somatiques Analyse d’ADN
Analyse chromosomique
Le choix de l’investigation paraclinique dépend du diagnostic clinique. Par exemple, en

présence d’un syndrome plurimalformatif d’étiologie inconnue, en particulier lorsqu’il est associé à
un retard mental, est utile l’analyse chromosomique en utilisant une technique de marquage
chromosomique ou FISH. Toutefois, si le diagnostic suggère une maladie monogénique ou
multifactorielle, l’analyse chromosomique est inutile. Les indications essentielles pour l’étude des
chromosomes et l’analyse d’ADN sont présentées dans le tableau VII.3. L’analyse des données
cliniques et de laboratoire permet un diagnostic correct, qui assure l’estimation du pronostic, des
modalités de traitement et du risque de récidive, ainsi que le couple consultant peut choisir la
meilleure modalité de reproduction.
Dans la phase suivante du conseil génétique est établi le risque de récidive de la maladie. Il
s’agit d’une étape cruciale et souvent difficile, nécessitant une formation spéciale en génétique
clinique. La catégorisation des risques est fonction du type de trouble génétique, étant plus simple
pour les maladies monogéniques ou mitochondrielles et très difficile pour les maladies
multifactorielles et dans certaines anomalies chromosomiques. Les risques génétiques peuvent être
classés en cinq catégories : total, très élevé, élevé, modéré et faible.
La dernière étape du conseil génétique est la communication des résultats. Elle doit être
effectuée par une équipe complexe et nécessite des bonnes relations psychologie avec les membres
du couple. Les résultats devraient être communiqués oralement et par écrit. La communication orale
nécessite un certain nombre de conditions, de sorte que l’impact psychologique est minime :
à la communication des données doivent être présents tous les deux membres du couple ;
la communication ne devrait pas être faite à la hâte ;
la communication doit être faite dans une chambre qui n’a pas un aspect d’hôpital ;
pendant la communication le médecin et les deux consultants devrait être assis ;
la communication ne doit pas être faite trop rapidement après un événement traumatisant pour le
couple (la naissance d’un enfant malformé, la mort d’un bébé, une fausse couche, etc.) ;
la communication devrait être faite en termes compréhensibles pour le consultant.
Tableau VII.3. Les indications essentiels pour l’étude des chromosomes et pour l’analyse
d’ADN
Indications de l’analyse chromosomique Indications de l’analyse d’ADN
1. Un syndrome plurimalformatif associé à retard 1. Les patients atteints ou soupçonnés d’une
mental maladie monogénique.
2. Retard mental d’étiologie inconnue 2. La présence dans la famille d’une maladie
3. L’existence d’anomalies chromosomiques monogénique récessive ou dominante avec
structurelles équilibrées dans la famille expression phénotypique variable
4. Fausses couches à répétition. 3. La présence dans les antécédents familiaux
5. Morts-nés plurimalformés. d’un enfant mort dans la période néonatale due
6. Patients avec de faibles signes de dysgénésie à une erreur innée du métabolisme
gonadique testiculaire ou ovarien 4. Certaines maladies multifactorielles
7. Intersexualité. 5. Des maladies mitochondrielles connues ou
8. Certains types de cancer soupçonnées
9. Des syndromes des gènes contigus
Pendant la communication doit être mises en évidence les caractéristiques de la maladie

(symptômes, évolution, pronostic, traitement, possibilités de prévention) et expliquée la nature de
maladie génétique et son risque de récidive lors de grossesses ultérieures. Habituellement, il est utile
de comparer le risque de réapparition du couple sur les risques présents dans la population générale
(tableau VII.4.). Un autre aspect important est de lutter contre une série de « fausses vérités »
concernant les maladies héréditaires (tableau VII.5.).
Tableau VII.4. Des risques dans la population générale
Maladie Risque général
Cancer en periode d’adulte 1/4
Avortement spontané 1/6
Malformationes congénitales majeures 1/33
Retard mental majeur 1/50
Décès périnatal 1/30 – 1/100
Décès néonatal 1/150
Décès dans le premièr an de vie 1/500
Tabelul VII.5. Des fausses vérités concernant les maladies héréditaires

L’absence d’autres cas de maladie dans la famille implique que la maladie n’est pas héréditaire et vice versa
Toutes les anomalies congénitales sont génétiques
Les maaldies psychiques ou psychologiques pendant la grossesse cause des malformations maladies
génétiques sont des incurables
Toutes les maladies génétiques sont incurables
Si les cas de maladies sont présentés seulement aux femmes ou aux hommes cela signifie que la maladie à
une transmission liée aux chromosomes sexuels
Si le couple consultant a un enfant atteint d’une maladie récessive, cela signifie que les trois prochaines
enfants seront en bonne santé parce que le risque de récidive est de 1 / 4
Toutes les maladies génétiques peuvent être détectées par l’analyse chromosomique
Après la communication du risque de réapparition le généticien doit communiquer les options
en matière de reproduction, selon le niveau de risque. Quand le risque n’est pas significativement
différente de celle qui prévalait dans la population générale le généticien doit combattre la peur
injustifiée. En revanche, si le risque de récidive est important (élevé, très élevé ou total) devraient
être prises d’autres options en matière de reproduction (figure VII.2.).
Lorsque le risque n’est pas complète et le diagnostic prénatal de la maladie est possible, le
couple peut avoir une nouvelle grossesse, étant donné qu’il est possible d’éliminer un produit de
conception touché. Si les patients sont déterminés à ne pas avoir un autre enfant, il y a nécessaire un
conseil de contraception obligatoire afin de choisir la meilleure méthode.
Un aspect particulier de conseil génétique, c’est que le médecin conseille le couple, mais ne
peut pas prendre des décisions au lieu des membres du couple. Il est important que les membres du
couple consultant de réaliser toutes les implications de la maladie et à prendre des décisions en
sachant toutes ces informations.
CAS DE MALADIE
La diminution du risque Ignorer ou accepter les risques
Autre grossesse
• Exclusion d’autres
grossesses;
• Adoption;
Diagnostic prénatal Diagnostic prénatal
• La fecondation in vitro
possible impossible
avec un diagnostic
preimplantatoire;
• Insemination artificiel;
• L’interroption de la
L’interroption de la grossesse Naissance
grossesse
Figure VII.2. Les optiones reproductives en présence d’une maladie génétique

VII.3. LE RISQUE DE RÉCURENCE DANS MALADIES GÉNÉTIQUES
VII.3.1. LE RISQUE GÉNÉTIQUE DANS LES MALADIES
CHROMOSOMIQUES
Le conseil génétique dans les maladies chromosomiques présent des difficultés liées
d’anomalie chromosomique, de sexe du patient, de degré de perturbation de la reproduction, de
modalité de ségrégation des chromosomes pendant la méiose et de viabilité de la progéniture.
VII.3.1.1. LE CONSEIL GÉNÉTIQUE POUR LES FAMILLES OÙ SONT DES
PERSONNES AVEC DES MALADIES CHROMOSOMIQUES
Dans le cas d’un patient avec une aneuploïdie est important de déterminer le type de
l’anomalie, car elle influence le risque de récidive de la maladie chez les suivants descendants de
parents du patient. Un exemple est le syndrome de Down, dont le diagnostic clinique est très
facilement, mais le risque de récidive dépend du type d’anomalie. Pour la trisomie 21 libre
homogène le facteur essentiel pour le calcul du risque de récurrence est l’âge maternel à la
conception. Des données épidémiologiques ont montré une corrélation entre l’âge maternel et
l’incidence accrue du syndrome de Down chez les enfants de ces femmes (tableau VII.6.).
Tabeau VII.6. La correlation entre l’âge maternel à la conception et le risque de syndrome de
Down chez les descendents
L’âge maternel (ans) Incidence de syndrome de Down à la naissance
‰ 1/ nn
20 0,65 1560
25 0,74 1350
30 1,12 890
33 1,83 545
35 2,81 355
36 3,57 280
37 4,59 220
38 5,98 170
39 7,84 130
40 10,4 97
41 13,8 73
42 18,3 55
43 24,5 41
44 32,8 30
45 44,1 23
46 59,1 17
47 79,7 13
48 107 9
49 145 7
50 195 5
Selon les donnés du tableau VII.6. est évident que le risque de syndrome de Down, par la
trisomie 21 homogène libre, pour les enfants d’une femme saine est de 0,1 % à 30 ans, de 0,3 % à 35
ans et de 1 % à 40 ans, qui reflète l’augmentation géométrique du risque après l’âge de 35 ans.
Fondamentalement, il peut être envisagé que chez les femmes de moins de 30 ans, le risque de
récurrence du syndrome de Down est insignifiante.
Dans les cas où il y a un enfant avec le syndrome de Down par trisomie 21 homogène libre, le
risque de récurrence aux grossesses suivantes est d’environ 1 %, ce qui justifie l’analyse
chromosomique prénatale.
En cas de syndrome de Down par la trisomie 21 en mosaïque, le risque de récidive de la
maladie est insignifiante, parce que l’anomalie n’est pas liée à une erreur méiotique, étant produite
par un accident dans les premiers stades du développement embryonnaire mitotique.
La présence d’un enfant atteint du syndrome de Down par translocation Robertsonianne
déséquilibrée impose l’analyse chromosomique des deux parents. Si la translocation est de novo, les
deux parents ayant un caryotype normal, le risque de récidive de la maladie est inférieure à 1 %.
Si un parent a une translocation Robertsonienne équilibrée le risque de récidive dépend de deux
facteurs : le sexe du porteur de la translocation et le type de translocation. Si la translocation est
présente chez les hommes, le risque de récidive est inférieur à 1 %, car la présence d’anomalie
induit un trouble de la formation de la vésicule sexuelle, ce qui provoque le blocage de la méiose
masculine avec stérilité. Si la translocation est présente chez les femmes, le risque de récidive
dépend du type d’anomalie. Dans les translocations robertsoniennes entre chromosomes
acrocentriques non-homologues, le risque de naissance d’un enfant avec le syndrome de Down est
de 10 % et la probabilité de détection de la trisomie 21 par amniocentèse est de 15 %. En revanche,
la présence d’une translocation robertsonienne entre les chromosomes 21 est associée à un risque
de récidive de 100 %.
Pour les autres aneuploïdies viables (les trisomies 13, 18, X, XXY, XYY et la monosomie
X) le risque de récidive est inférieur à 1 %, bien qu’il ait été possible d’établir une correspondance
entre l’incidence accrue de l’anomalie chez les enfants et l’âge maternel avancé. Dans ces cas,
l’analyse chromosomique prénatal est indiquée plus pour des raisons psychologiques.
En présence d’une histoire de grossesse avec foetus polyploïde (môle hydatiforme partielle
ou totale) le risque de récidive de la môle est de 1 - 1,5 % et augmente à 20 % si la femme a eu plus
de deux môles hydatiformes.
VII.3.1.2.. LE CONSEIL GÉNÉTIQUE DANS LES ANOMALIES CHROMOSOMIQUES
STRUCTURELLES ÉQUILIBRÉS
VII.3.1.2.1. Les translocations réciproques équilibrées
Dans les translocations réciproques équilibrées le risque d’un porteur d’avoir un descendant
avec une anomalie chromosomique structurelle déséquilibrée est d’environ 5 – 10 %, selon le sexe
du porteur et le type de défaut. Le risque dépasse rarement 20 % ou est égal à zéro (tous les enfants
sont sains ou porteurs de la translocation). Pour les hommes porteurs des translocations équilibrées
entre autosomes, souvent la gamétogenèse est anormale, qui peut aller jusqu’au blocage. Ceci est le
résultat des anomalies d’appariement entre le chromosomes avec translocation et la vésicule
sexuelle. En revanche, la méiose féminine est rarement bloquée, mais elle peut être affectée par
l’infertilité avec de nombreux avortements spontanés ou la naissance d’enfants malformés.
Le type de chromosome impliqué dans la translocation est important pour la viabilité du
produit de la conception. Ainsi, une trisomie 18p ou 4q est viable, alors que dans d’autres cas, la
progéniture est avortée, parce que ces segments contiennent des gènes impliqués dans
l’embryogenèse. La plupart des aneuploïdies viables contiennent une monosomie partielle de < 2 %
du matériel génétique d’un set haploïde de chromosomes ou une trisomie partielle de < 4 % du
matériel génétique d’un set haploïde.
Les produits de conception avec des anomalies chromosomiques fortement déséquilibrées
sont avortés. Le risque d’un porteur de translocation de finaliser la grossesse par une fausse couche
est d’environ 20 – 30 %.
Une situation particulière se produit en cas de translocations impliquant le chromosome X,
quand la fécondité est souvent affectée. Ainsi, la moitié des femmes et tous les hommes porteurs
d’une telle translocation sont stériles. Les femmes qui sont fertiles ont un risque élevé d’avoir des
enfants anormaux avec une formule chromosomique déséquilibrée. Le phénotype des enfants
touchés varie entre les formes moyennes de syndrome de Klinefelter ou trisomie X et les formes
sévères avec disomie partielle X ou aneuploïdie autosomale par l’absence de l’inactivation du
chromosome X anormal. Le risque d’une femme fertile, porteuse d’une translocation X-autosome,
d’avoir un enfant anormal est de 20 – 40 %.
Dans les translocations réciproques équilibrées Y-autosome, les hommes sont soit stériles,
soit ont un retard mental et le risque de récidive est faible.
VII.3.1.2.2. Les translocations Robertsoniennes
Dans le cas de translocations robertsoniennes équilibrées, le risque d’enfants anormaux
dépend : du type d’anomalie, les chromosomes impliqués et le sexe du porteur.
Chez l’homme, les chromosomes dérivés peuvent influencer la formation de vésicule
sexuelle, ce qui conduit à un blocage de la spermatogenèse, avec l’émergence de la stérilité
masculine. Ainsi, les hommes ont un risque inférieure à 0,5 %.
Chez les femmes le risque d’avoir un enfant anormal est d’environ 1 - 1,5 % pour la trisomie
13, de 10 à 15 % pour la trisomie 21 (lors d’une translocation 21/D ou 21/22) et de 100 % pour la
trisomie 21 quand il y a une translocation 21/21. Si les translocations impliquent les chromosomes
14 et 15 les enfants peuvent avoir une disomie uniparentale, mais le risque est inférieur à 0,5 %.
VII.3.1.2.3. Les inversion péricentriques
Le risque de récurrence chez les descendants de porteurs d’une inversion péricentrique
dépend de plusieurs facteurs : le type d’inversion, les chromosomes impliquées et la longueur
des fragments intéressés.
Le risque général d’un patient avec une inversion péricentrique d’avoir un descendant avec
une anomalie chromosomique déséquilibrée due à une recombinaison intrachromosomique est de
5 – 10 %. Le risque pour un descendant anormal est directement proportionnel à la longueur des
fragments inversés.
Certaines inversions - ceux de la région d’hétérochromatine du chromosome 1, 9, 16 ou Y - ne
présentent aucun risque pour l’enfant.
Si l’inversion a été découverte fortuitement et ne sont pas des enfants anormaux dans la
famille, on doit prendre en compte la longueur du fragment inversé et le chromosome
impliqué. Si la longueur du fragment est réduite, le risque de recombinaison est faible. Les
porteurs d’inversions du chromosomes 13, 18 ou 21, peuvent avoir des enfants avec des
anomalies déséquilibrées, parce que les monosomies et les trisomies partielles de ces
chromosomes sont viables.
Les hommes porteurs d’inversions du chromosome X transmettent l’inversion à toutes leurs
filles, mais les garçons seront normaux héritant le chromosome X de la mère. Les femmes
porteuses d’une inversion péricentrique du chromosome X ont un risque accru – 10 – 20 % - de
développer une aménorrhée secondaire ou d’avoir des enfants anormaux avec le phénotype du
syndrome de Turner, en raison de la recombinaison dans la boucle d’inversion.
VII.3.1.2.4. Les inversions paracentriques
Les porteurs des inversions paracentriques ont un phénotype normal et généralement ils
n’ont pas d’enfants avec des anomalies chromosomiques structurelles déséquilibrées. Ils ne
peuvent pas avoir un descendant avec des anomalies chromosomiques déséquilibrées, parce que
par le crossing-over dans la boucle d’inversion résulte soit de chromosomes acentriques, soit de
chromosomes dicentriques. Le gamète avec chromosome acentrique est non-viable parce que le
chromosome ne pouvez pas joindre des fibres du fuseau de division. En opposition, la
ségrégation des chromosomes dicentriques est gravement perturbé, parce que les deux
centromères sont attirés par différents pôles du fuseau de division et restent entre les deux
noyaux au moment de la réapparition de la membrane nucléaire en télophase.
VII.3.1.2.5. Les insertions
Le risque d’un porteur d’insertion d’avoir un enfant anormal dépend de la taille et le contenu
génique du fragment inséré.
Quand le fragment inséré est grand, il y a un risque accru de recombinaison dans le segment
inséré, les chromosomes impliqués dans cette anomalie adoptant une configuration de quadrivalent.
Toutefois, les produits de conception avec des anomalies chromosomiques déséquilibrées sont
généralement non-viables et le risque d’avoir un enfant anormal sera de 0 – 5 %. Dans cette situation,
la femme peut présenter un nombre relativement élevé d’avortements spontanés. Si l’insertion est
petite, les embryons avec trisomie partielle sont viables, tandis que ceux avec monosomie partielle
sont non-viables, étant avortés. Dans un tel cas, le risque théorique d’un porteur d’insertion d’avoir un
enfant malade est d’environ 33 %, alors que le risque pratique est de 10 – 20 %.
Les insertions sont les réarrangements chromosomiques avec le risque le plus élevé d’enfants
anormaux. Ainsi, le risque global dans les insertions est de 15 % mais ce chiffre peut être un sous-
estimation.
L’examen chromosomique est obligatoire à effectuer chez les tous enfants sains d’un porteur
d’insertion, car environ la moitié de ceux ont la même anomalie.
MONOGÉNIQUES
Dans les maladies monogéniques, le calcul du risque de récurrence est en principe un
problème facile, étant donné que les génotypes de personnes consultées sont connus. Toutefois, si les
génotypes ne sont pas connus doit être appliquées les lois de la probabilité et le théorème de Bayes
(rapprochement bayésienne).
VII.3.2.1. LE CALCUL DES PROBABILITÉS DANS LES MALADIES
MONOGÉNIQUES
La loi de la somme
Cette loi s’applique lorsque deux événements sont mutuellement exclusifs. La loi soutient que
la probabilité de l’un des deux événements est égal à la somme des deux probabilités (la relation
VII.1.).
p = p1 + p2 la relation VII.1.
Par exemple, pour un couple de deux hétérozygotes pour une mutation autosomique
récessive, la probabilité du couple d’avoir un bébé en bonne santé (NN ou Na) est de 3 / 4, étant
égale à la somme de la probabilité d’avoir un enfant homozygote sain (1 / 4) respectivement
hétérozygote (1 / 2).
N a
N NN Na PNN = 1/4;
a Na aa
PES = PNN + PNa = 1/4 + 1/2 = P1/4 +1/22/4 = 3/4
La loi de la multiplication
La loi de la multiplication s’applique dans les cas où deux ou plusieurs événements se
produisent indépendamment les uns des autres. La loi soutient que la probabilité de produire
simultanés de deux (ou plusieurs) événements indépendants est égale avec le produit de la
probabilité des événements (la relation VII.2.) :
p = p1 × p 2 la relation VII.2.
Par exemple, dans une maladie autosomique récessive, la probabilité d’un couple, en bonne
santé, non-parenté, qui proviennent de familles où il n’y a pas de cas de maladie, d’avoir un enfant
malade – PE – est égal au produit des trois probabilités :
La probabilité de la mère d’être hétérozygote – Na ;
La probabilité du pére d’être hétérozygote – Na ;
La probabilité du couple hétérozygote d’avoir un enfant malade (la relation VII.3.).
PE = PM × PP × PC = 2pq × 2pq × 1/4 = p2q2 ≅ q2 relaţia VII.3.
où: PE – la probabilité d’enfant d’être malade, PM - la probabilitatea probabilité de la mère d’être
hétérozygote, PP – la probabilité du pére d’être hétérozygote, PC – la probabilité du couple
hétérozygote d’avoir un enfant malade, 2pq – la fréquence des hétérozygote dans la population, q2 -
la fréquence de la maladie dans la population.
Le théorème de Bayes
Le théorème de Bayes permet le calcul de la probabilité d’un événement en tenant compte
d’une série d’informations qui peuvent changer les probabilités de divers événements. Dans le
théorème sont pris en compte quatre catégories de probabilités :
la probabilité a priori est la probabilité initiale (" antérieure ") d’un événement ;
la probabilité conditionnelle est la probabilité modifiée (" postérieure ") de l’événement pris en
compte ;
la probabilité conjointe est le produit de la multiplication de la probabilité a priori et de la
probabilité conditionnelle de chaque événement considéré ;
la probabilité relative est le rapport de la probabilité conjointe d’un événement et la somme de
toutes les probabilités conjointes de toutes les possibilités.
Par exemple, si l’on note avec P(a) la probabilité a priori de la survenance d’un événement,
avec P(na) la probabilité a priori que l’événement ne se produit pas, avec P(c) la probabilité
conditionnelle qu’un autre événement d’être associé à l’événement pris en discussion et avec P(nc)
la probabilité conditionnelle que le deuxième événement n’est pas associé à l’événement pris en
discussion, alors la probabilité relative de survenance de l’événement discuté en association au
deuxième événement est donnée par la relation VII.4. :
Pa × Pc
Pr = la relation VII.4.
[Pa × Pc ] + [Pna × Pnc ]
En conclusion, le théorème de Bayes est une méthode de calcul des probabilités en tenant
compte de la probabilité de tous les événements possibles. Cela exige de tenir compte des
observations suivantes :
doit être pris en compte toutes les possibilités pertinentes ;
la probabilité a priori de chaque possibilité est calculée sur la base des informations
« antérieures » ;
la probabilité conditionnelle est basée sur une série d’informations qui font la possibilité initiale
plus ou moins susceptible ;
pour chaque option, la probabilité conditionnelle est calculée par rapport aux probabilités
conditionnelles d’autres événements, de sorte qu’il est possible de calculer une probabilité
relative pour chaque événement pris en compte ;
tous les renseignements pertinents devraient être utilisés qu’une seule fois.
VII.3.2.2. LE CONSEIL GÉNÉTIQUE DANS LES MALADIES DOMINANTES
VII.3.2.2.1. Les maladies dominantes sans manifestations variables
Le calcul du risque de récidive d’une maladie dominante est facile de calculer dans les
conditions que la maladie a une pénétrance complète et l’expressivité variable est absente. Dans ces
conditions, les risques sont :
deux parents malades hétérozygotes (An) ont un risque de 3 / 4 d’avoir un enfant malade
A n PM = 3/4;
A AA An PS = 1/4
n An nn
pour un couple, dont un des parents est malade hétérozygote (An) et l’autre est sain, le risque
d’avoir un enfant malade est de 1 / 2
A n PM = 1/2;
n An nn PS = 1/2
n An nn
deux parents sains (nn) ont un risque 0 d’avoir un descendant touchés 63
n n PM = 0;
n nn nn PS = 1
n nn nn
VII.3.2.2.2. Les maladies dominantes avec pénétrance incomplète
Dans nombreuses maladies dominantes a été observé le phénomène de pénétrance
incomplète, caractérisé par l’absence de manifestations cliniques chez certains hétérozygotes. La
pénétrance, notée P, est le ratio entre les personnes touchées par une maladie et les individus
porteurs de gènes anormaux dominante (AA + An) multiplié par 100 (la relation VII.8.).
P = (M / AA + An) × 100 la relation VII.8.
Pour les maladies avec pénétrance incomplète, dans le calcul du risque de récidive de la
maladie doit tenir compte de la valeur de P. Par exemple, dans l’otosclérose, le P a une valeur de 50
%, tandis que la valeur du P dans rétinoblastome est de 80 - 90 %. Par exemple, pour le
rétinoblastome, pour un hétérozygote An sans manifestations cliniques, qui est marié à une femme
en bonne santé, le risque d’avoir un enfant affecté sera donné par le produit 1 / 2 x P = 1 / 2 x 0,8 =
0,4 (40 %).
VII.3.2.2.3. Les maladies dominantes avec expressivité variable
Une grande partie des maladies à transmission autosomique dominante sont caractérisées par
une expressivité variable, les malades différents provenant de familles différentes ayant différents
degrés de dommages. Dans ces circonstances, les gens avec des formes moyennes de la maladie
peuvent avoir des enfants avec des formes graves. Quand l’incidence d’une maladie grave dans la
population est connue, le calcul de ce risque peut être facilement fait, en utilisant la formule
suivante (la relation VII.9.) :
P = 1 / 2 × incidence la relation VII.9.
VII.3.2.2.4. Les maladies dominantes avec anticipation
Dans certaines maladies à transmission autosomique dominante a été mis en évidence le
phénomène d’anticipation, caractérisé par un début précoce et l’existence de formes graves de
maladie chez enfants d’une personne touchée. La plupart de ces maladies sont causées par des
mutations dynamiques, caractérisées par une amplification de répétitions trinucléotidiques au cours
de la méiose des personnes concernées, afin que leurs descendants héritent une augmentation du
nombre de répétitions.
Dans telles maladies, le calcul du risque est fait empiriquement. Par exemple, dans la maladie
de Huntington, causée par l’amplification d’une séquence CAG, ont été établis, sur la base des
données épidémiologiques, les corrélations suivantes : 40 trinucléotides - début après l’âge de 56
ans ; 45 trinucléotides - début à l’âge de 37 ans ; 50 trinucléotides - début à l’âge de 26 ans.
VII.3.2.3. LE CONSEIL GÉNÉTIQUE DANS LES MALADIES À TRANSMISSION
AUTOSOMIQUE RÉCESSIVE
En général, le calcul du risque de récurrence et de fournir un conseil génétique dans une
maladie autosomique récessive sont relativement faciles. Il y a certaines situations particulières
que nous discutons à la suite. Pour un couple parental en bonne santé qui ont un enfant malade,
63
Le risque réel est égal au taux de mutation du gène dans la population générale, mais en général ce risque est négligeable.
le calcul du risque est particulièrement facile. L’enfant atteint du couple est homozygote aa et les
deux parents sont hétérozygotes Na. Ainsi, leur risque d’avoir un autre enfant malade aa est 1 / 4
et d’avoir un enfant sain hétérozygote Na est de 2 / 3 (tableau VII.9.).
Tableau VII.9. Les modalités d’association des gamètes de deux hétérozygotes
N a
N NN Na
a Na aa
Une situation courante dans le conseil génétique survient quand le médecin doit calculer le
risque pour une maladie autosomique récessive dans le cas d’un mariage entre un homme qui
provient d’une famille affectée et la femme vient de la population générale (ou vice versa). Dans
cette situation, nous devrons considérer la loi de Hardy - Weinberg.
Dans le cas de deux individus en bonne santé, l’apparition d’un enfant avec une maladie
autosomique récessive est possible seulement si les deux personnes sont hétérozygotes. Ainsi,
pour les deux membres doivent être calculés la probabilité d’être hétérozygote. Pour la personne
qui vient de la population générale, la probabilité d’être hétérozygote est 2pq ≈ 2q, où p est la
fréquence du gène normal dans la population générale et q est la fréquence du gène anormal
(récessif) dans la population générale. Si la personne vient d’une famille dans laquelle il y a des
cas de maladie, la probabilité d’être hétérozygote dépend du degré de parenté aux personnes
touchées (tableau VII.10.).
Tableau VII.10. La probabilité d’être hétérozygote Na pour les parents d’un individu malade aa
Relation de parenté Na
Parents, enfants 1
Frère - soeur 2/3
Grands-parents, oncles, tantes, petits- 1/2
enfants
du frère ou de soeur 1/3
Cousins germains 1/4
Les enfants des cousins germains 1/8
Ainsi, la probabilité d’être hétérozygote est la suivante : 1 pour les parents et les enfants
d’une personne affectée, 2 / 3 aux frères et sœurs d’une personne malade, 1 / 2 aux grands-parents,
oncles, tantes et petits-enfants d’un individu malade, 1 / 3 aux neveux d’un frère ou une sœur, 1 / 4
aux cousins germains d’un individu malade et 1 / 8 aux enfants des cousins germains d’un individu
malade.
Une situation particulière se produit quand une personne avec une maladie autosomique
récessive, mariée avec un individu sain, non-parenté, est à la recherche du risque de son descendants
d’être affectés. Dans ce cas, le risque d’enfant sera égal à un quart de la fréquence des hétérozygotes
Na dans la population générale. Par exemple, pour une personne malade de phénylcétonurie le risque
de ces enfants d’être atteint est de 1 / 200 (la relation VII.10.).
q2 = 1 / 10.000 → q = √1 / 10.000 = 1 / 100
2pq ≅ 2q = 2 × 1 / 100 = 2 / 100 = 1 / 50
PE = PM × PP × PC = 1 / 50 × 1 × 1 / 4 = 1/ 200 la relation VII.10.
Dans les maladies autosomiques récessives, une situation qui accroît le risque de récidive de
la maladie est la consanguinité. Chez les couples consanguins, les membres du couple ont certains
allèles identiques hérités de l’ancêtre commun, dont certains sont mutant récessif. Par exemple, pour
un mariage entre deux cousins, ayant un grand-mère touchée par une maladie autosomique récessive,
le risque de récidive de la maladie chez la progéniture est de 1 / 16 (figure VII.4.).
aa
1 2
I
Na Na
1 2 3
II
1 ½ Na 2 3 ½ Na
III
1/16 aa
1
IV
Figure VII.4. Le risque d’un couple de deux cousins d’avoir un enfant malade pendant la
grand-mère commune a été touchée
VII.3.2.4. LE CONSEIL GÉNÉTIQUE DANS LES MALADIES RÉCESSIVES LIÉES

AU CHROMOSOME X
Dans le cas des maladies récessives liées au chromosome X, il y a deux circonstances
particulières à l’octroi du conseil génétique : il existe un seul cas de maladie dans la famille ou il y a
plusieurs cas de maladie dans la famille.
Là où il y a un seul cas de maladie dans la famille, le risque de récidive est différent si la
maladie est la conséquence d’une mutation germinale maternelle ou la mère est porteuse du gène
mutant. Si la maladie est corrélée à une mutation de novo, le calcul du risque consiste à utiliser le
théorème de Bayes, en tenant compte de la fréquence des mutations dans la population générale. Si
la mère est porteuse d’une mutation, le risque de son enfant d’être malade est de 1 / 4 : toutes les
filles seront saines et une demie de garçons seront malades.
Si une femme a le père malade, son risque d’avoir un enfant malade est de 1 / 2 et sa
probabilité d’avoir des filles hétérozygotes est aussi à moitié. En revanche, une femme, qui a deux
frères malade et son père sain, a une probabilité d’être hétérozygote de 1 / 2 (sa mère est
certainement hétérozygote) et le risque de son garçon d’être malade est de 1 / 4.
MULTIFACTORIELLES
Dans les maladies multifactorielles, le déterminisme de la maladie est conditionné par les
facteurs génétiques d’une part et par les facteurs environnementaux sur d’autre part. Les facteurs
génétiques impliqués sont représentés par plusieurs paires de gènes qui ont une action faible, mais
additive. Dans ces circonstances, le risque de récidive de la maladie est fondée sur des données
empiriques provenant des études de population. Ainsi, pour fournir un conseil génétique dans les
maladies multifactorielles ont suivi une série de principes généraux :
Le risque de récidive chez les parents du premier degré est plus élevé que chez l’autres membres
de la famille ;
Le risque empirique est un risque moyen de la maladie dans la population ; il est possible que le
risque réel dans la famille d’être différent de moyenne ;
Le risque de récidive de la maladie est augmenté dans les situations suivantes :
• La présence dans la famille des plusieurs cas de maladie ;
• La présence d’une forme grave de maladie ;
• Le début de la maladie a été précoce ;
• Dans la famille existe des personnes malades qui appartiennent au sexe à qui la maladie est
moins fréquente ;
• Il y a des mariages consanguins.
Dans le tableau VII.11. sont présentés différents risques de récidive pour un défaut du tube
neural et pour les fentes de la lèvre et du palais.
Tableau VII.11. Le risque de récurence (exprimé en %) pour la fente labio-palatine et les
défauts de tub neural
Cas de maladie Fente labio- Défaut de tub
palatine neural
Aucun autre cas de maladie en fratrie
• Les deux parents sains 0,1 0,3
• Un parent malade 3 4,5
• Les deux parents malades 34 30
Un seul cas de maladie en fratrie
• Les deux parents sains 3 4
• Un parent malade 11 12
Deux cas de maladie en fratrie
Deux cas de maladie (un frère/sœur et un parent de II degré)
Deux cas de maladie (un frère/sœur et un parent de III degré)
• Les deux parents sains 4 5,5
Par exemple, pour les anomalies du tube neural (anencéphalie, spina bifida,
myéloméningocèle) le risque d’un couple parental - quand dans la famille n’existent pas de malades
- est égal à l’incidence de ces anomalies dans la population caucasienne d’environ 0,3 %. Depuis le
couple a déjà un enfant avec un tel trouble, le risque pour les grossesses suivantes augmente à 4 %.
En outre, alors que le sexe de l’enfant affecté est féminin et la grossesse suivante est aussi avec un
foetus féminin le risque de récidive atteint 6 %. Pour une telle famille, le risque pour anomalies du
tube neural est encore élevé jusqu’aux parents de II degré (tableau VII.11.). Cependant, même dans
ces circonstances, le risque de récidive de la maladie peut être réduit par une supplémentation
alimentaire en acide folique aux femmes enceintes (et dans les deux mois qui précèdent la
conception), qui stimule la fermeture du tube neural.
VII.4. CATÉGORIES DE RISQUE GÉNÉTIQUE
Basé sur les données présentées dans les paragraphes précédents les risques de récurrence des
maladies génétiques peuvent être classés en cinq catégories :
Risque total – 100 % - apparaît dans les situations suivantes :
• Un couple composé de deux parents atteints d’une maladie autosomique récessive a tous les
enfants homozygotes malades
+ ,
aa aa aa aa
• L’un des deux parents est homozygote pour une mutation autosomique dominant avec
pénétrance complète - tous les enfants seront malades hétérozygotes
+ ,
AA nn An An
• L’un des deux membres du couple, habituellement la femme, est porteur d’une
translocation Robertsonienne équilibrée entre deux chromosomes homologues (13 ou 21) -
tous les enfants présents le syndrome de Patau ou le syndrome de Down
Risque très élevé – 50 – 75 %;
• Les deux parents sont hétérozygotes pour une mutation autosomique dominante avec
penentrance complète – risque de 75 % - d’enfants malades homozygote ou hétérozygote
+ , + ,
An An AA, An nn
25% 50% 25%
• Les deux parents sont hétérozygotes pour une mutation autosomique dominante avec
penentrance complète – risque de 50 – 75 % - dépendant du degré de pénétration de la
mutation, la maladie est présente chez les enfants homozygotes et aux certains hétérozygotes
+ , + ,
An An AA, An An, nn
25%, 25%
• Les deux conjoints sont touchés, la femme étant hétérozygote pour une mutation dominante
liée au chromosome X - risque de 75 % - toutes les filles et la moitié des garçons sont
malades
+ + + +
XAY XA X n XAY, XAXA, XAXn X nY
25% 25% 25% 25%
• L’un des conjoints malade et l’autre hétérozygote pour une mutation autosomique récessive
- risque de 50 % - la moitié des enfants seront aa homozygotes malades
+ , +, ,
aa Na aa Na
50% 50%
• Le mari malade et sa femme hétérozygote pour une mutation récessive liée au chromosome
X - risque de 50 % - la moitié des filles et la moitié des garçons seront touchés
+ , + , ,
XaY XN X a XaY XaXa XNY XNXa
25% 25% 25% 25%
• L’un des deux parents est hétérozygote pour une mutation autosomique dominante avec
pénétrance complète - risque de 50 % - la moitié des enfants seront malades, porteurs de la
mutation
+ , + ,
An nn An nn
50% 50%
• Le père malade et la mère saine pour une maladie dominante liée au chromosome X - risque
de 50 % - toutes les filles seront touchés
+ +
A n n A n
X Y XX X X XnY
50% 50%
Risque élevé – 25 – 50 %;
• L’un des deux membres du couple est touchée d’une maladie à transmission autosomique
dominante avec pénétrance incomplète - risque de 25 – 50 %
+ , + ,
An nn An An + nn
50% 50%
• La mère porteuse d’une translocation équilibrée réciproque entre le chromosome X et un
autosome - risque 20 – 40 % - les enfants présentent le syndrome de Klinefelter ou le
syndrome du triplo X ;
• Les deux parents sont en bonne santé, mais hétérozygotes pour une mutation récessive
autosomique - risque de 25 % - les enfants malades étant à la fois les filles et les garçons
+ , + ,
Na Na aa NN, Na
25% 25% 50%
• Les deux parents sont en bonne santé, mais la mère est hétérozygote pour une mutation
récessive liée au chromosome X - risque de 25 % - toutes les filles soient en bonne santé,
tandis que la moitie de garçons seront touchés
+ + +
XNY XN X a XaY X NY XNXN, XNXa
25% 25% 25% 25%
Risque modéré – 10 – 25 %;
• Les deux parents affectés par une maladie multifactorielle - risque de 15 -25 %, selon le type
de la maladie et la présence d’autres cas de maladie dans la famille ;
• Un des conjoints est porteur d’une insertion équilibrée - risque moyen de 10 – 20 % ;
• L'un des époux est atteint d’une maladie multifactorielle et dans la famille existe
toujours au moins deux cas de la maladie - risque moyen de 10 – 20 % ;
Risque petit – 3 – 10 %
• Un des conjoints a une translocation réciproque équilibrée - risque moyen de 5 – 10 % ;
• Un des conjoints est porteur d’une inversion péricentrique - risque moyen de 5 – 10 % ;
• Un des conjoints a une translocation Robertsonienne équilibrée impliquant le chromosome
21 - les enfants de ce couple ont un risque de 10% d’avoir le syndrome de Down ;
• Les membres du couple consultant sont sains et le nombre de cas de maladie est moins de
deux - risque de 3 – 10 % - selon le type et le degré de parenté par rapport les malades.
Toutefois, quel que soit le type de maladie prise en discussion, toutes les grossesses comporte
un risque d’environ 3 % à être complété par la naissance d’un enfant atteint d’une maladie génétique
ou conditionnée génétique, plus ou moins grave.
La prevention des maladies génétiques 147
VIII. LA PRÉVENTION DES MALADIES

GÉNÉTIQUES
La prévention des maladies génétiques est une priorité de la génétique médicale parce que les
troubles génétiques sont chroniques, invalidantes et, souvent, dans la plupart des cas ne reçoivent pas
de traitement spécifique. En outre, les maladies génétiques peuvent être transmis à la descendance et
ainsi la maladie ne touche pas seulement le patient, mais aussi sa famille. La prévention des maladies
génétiques comprend toutes les mesures visant à reconnaître et à éviter les causes des maladies
génétiques, par l’identification des personnes et des familles à risque génétique accru et par le
diagnostic précoce des individus porteurs de mutations.
La prévention des maladies génétiques à l’échelle de la population est la prérogative d’une
branche de la génétique médicale - la médecine communautaire.
VIII.1. DIRECTIONS DE PRÉVENTION
La prévention des maladies génétiques implique deux façons principales : la prévention et la
transmission de mutations pathogènes – la prévention primaire – et la détection précoce de la
maladie chez les personnes à risque - la prévention secondaire.
VIII.1.1. LA PRÉVENTION PRIMAIRE
La prévention de l’apparition et de la transmission de mutations implique plusieurs catégories
de mesures. Ainsi, la reconnaissance des mutagènes environnementaux permet de prévenir
l’apparition de mutations. L’identification des agents mutagènes, basée sur des tests de mutagénicité,
assure la mise en place de mesures de sécurité et l’adoption de programmes éducatifs. Cependant, ce
domaine de la prévention est parfois limité, parce que de nombreuses mutations sont spontanées, est
incontournable.
Un moyen plus facile d’appliquer la prévention primaire est la réduction de l’âge de procréation.
Ainsi, les femmes de moins de 35-38 années ont un risque réduit de formation de gamètes à des
anomalies chromosomiques, tandis que pour les hommes de moins de 45 ans le risque de survenue de
mutations du gène est aussi réduit.
La prévention de l’apparition des mutations chez les enfants implique la détection des
hétérozygotes pour maladies récessives, par l’évitement des mariages consanguins qui favorisent la
formation de couples hétérozygotes, la mutation étant héritée d’un ancêtre commun.
Chez les personnes présentant une prédisposition génétique, la prévention des maladies exige : la
connaissance des facteurs de prédisposition, l’identification des individus en bonne santé à risque et
l’évitement des facteurs environnementaux qui convertissent la prédisposition génétique en maladie.
VIII.1.2. LA PRÉVENTION SECONDAIRE
Les mesures de prévention secondaire visent la détection précoce de la maladie avant la
naissance (dépistage et diagnostic prénatal) ou après la naissance (dépistage néonatal et
presymptomatique).
La prévention de la naissance d’un enfant affecté est essentiel pour les couples à haut risque
génétique. A cet effet peut être appliqué : la contraception, la fécondation in vitro ou le dépistage
(diagnostic) prénatal.
La contraception est applicable lorsque le risque de la progéniture de contracter la maladie est de
100% (les deux parents atteints d’une maladie récessive ou un parent est porteur d’une translocation
Robertsonienne équilibrée entre chromosomes homologues) 64. A cet effet, peut être utilisée une
méthode de contraception mécanique, hormonale ou chirurgicale (ligature des trompes de Fallope /
canaux déférents). La FIV est applicable dans les situations où un seul des deux a le risque total de
transmission de la mutation et implique la fécondation des gamètes des partenaires en santé avec les
gamètes d’un donneur sain.
Le dépistage prénatal est appliqué dans le Ier ou le IIeme trimestre de la grossesse et implique la
détermination de marqueurs biochimiques sériques maternels, qui ont des valeurs modifiées dans les
grossesses avec de fœtus avec des anomalies congénitales (anomalies de fermeture du tube neural, le
syndrome de Down, etc). Le diagnostic prénatal est indiqué lors de grossesses dans lequel les résultats
de dépistage prénatal sont anormales ou chez les femmes enceintes qui présentent un risque accru
d’avoir un enfant malade. Il peut être obtenue par des techniques non invasives (échographie fœtale)
ou des manœuvres invasives (biopsies de villosités choriales, l’amniocentèse, cordonocentèse) suivie
des analyses chromosomiques, biochimiques ou moléculaires. En rapport avec les résultats de
diagnostic prénatal, le couple parental peut prendre une décision éclairée concernant la poursuite ou
l’interruption de la grossesse.
La prévention de la manifestation d’une maladie génétique chez une personne à haut risque est
faite par le dépistage néonatale ou familiale. Il est fait à la naissance ou au cours de la vie et de se
concentrer sur les personnes avec un génotype anormal.
Le dépistage néonatal est applicable aux maladies monogéniques communes, non-manifestées à
la naissance, qui ont une évolution invalidante, mais qui bénéficient du traitement approprié pour
prévenir les complications. Dans la plupart des pays, le dépistage néonatal vise la détection de la
phénylcétonurie et de l’hypothyroïdie congénitale.
Dans certaines maladies, telles que la thalassémie ou la fibrose kystique, est importante le
dépistage des hétérozygotes, parce que pendant les grossesses des couples hétérozygotes peuvent être
appliquées des méthodes de détection moléculaire ciblée de la maladie. Un autre type de dépistage est
celui familial qui permet la détection presymptomatique des personnes à génotype anormal pour une
maladie avec début tardif et qui peut être traitée correctement. Par exemple, un tel dépistage peut être
appliquée dans l’hypercholestérolemie familiale 65.
VIII.2. LE DEPISTAGE DE LA POPULATION POUR LES MALADIES
GENETIQUES
L’étude de la fréquence des maladies génétiques d’une population et les principales
conséquences de ces troubles sur les patients, leurs familles et la société ont imposés des
programmes de prévention spéciaux. L’une des principales méthodes de prévention est le dépistage
génétique, définie comme une méthode d’identification dans une population, des personnes ayant
des génotypes associés à une maladie ou de prédisposition à la maladie.
Le but du dépistage est la détection précoce de la maladie afin que l’intervention médicale
prévient ou corrige le processus pathogène (dépistage néonatal des erreurs innées du métabolisme)
ou la personne peut prendre une décision consciente et éclairée sur sa reproduction (dépistage
prénatal et celui des hétérozygotes pour les mutations récessives).
L’adoption d’un type particulier de dépistage dépend de plusieurs critères. La maladie doit être
grave et relativement fréquente, de sorte que les avantages justifient les coûts d’un programme de
dépistage. Il est également important que la progression naturelle de la maladie est connue pour
appliquer un traitement efficace et acceptable (ou, dans certaines maladies génétiques, le diagnostic
64
Voir le chapitre Le conseil génétique
65
prénatal doit être possible). Le test doit être acceptable pour les membres de la population,
facilement et efficacement réalisé. Les caractéristiques générales d’un test de dépistage sont
présentés dans le tableau VIII.1.
Tableau VIII.1. Les critères pour un programme de dépistage néonatal
Maladie incidence augmentée dans la population cible
conséquences importantes pour la santé
possibilités de traitement ou de prévention
Test non invasif et facile à réaliser
précise
peu coûteux
Programme une grande disponibilité et équitable
participation volontaire
acceptable pour la population cible
des informations complètes et conseil génétique
Le test de dépistage doit fournir un résultat aussi précis que possible, pour faire la
différenciation des individus qui ont une maladie de ceux sains. Cette particularité est quantifiée par
deux composantes : la sensibilité et la spécificité (tableau VIII.2). La sensibilité est la capacité à
identifier les personnes avec une maladie génétique, exprimée par la proportion de patients avec un
test positif (des résultats vrais positifs). La spécificité est la capacité à identifier les personnes qui
n’ont pas la maladie génétique, exprimée par la proportion d’individus sains, avec un test négatif
(des résultats réel négatifs).
Tableau VIII.2 Les caractéristiques d’un test de dépistage
Phénotype Les caractéristiques du test
Dépistage Anormal Normal Sensibilité – a/(a+c)
Positif Réel positif – a Faux positifs – b Spécificité – d/(b+d)
Négatif Faux négatifs - c Réel negativ - d Valeur prédictive positive – a/(a+b)
La sensibilité et la spécificité sont évaluées en comparant les résultats du dépistage à ceux d’un
test de diagnostic définitif. Les tests de dépistage n’ont jamais une sensibilité ou une spécificité de
100 % parce que les valeurs pour la population touchée se chevauchent avec ceux de la population
normale. Il est donc nécessaire d’établir une valeur limite de la séparation des deux populations, en
tenant compte des implications de la non-détection (augmentation des résultats faux négatifs) et ceux
de la faible spécificité (augmentation des résultats faux positifs).
Tous les tests de dépistage sont caractérisés par une valeur prédictive, qu’indique la précision
de la méthode et est mesurée par la proportion de personnes avec des résultats positifs qui ont
effectivement la maladie.
Le test de dépistage apport des bénéfices seulement s’il y a une stratégie efficace de
communication des résultats et la maladie a des possibilités de diagnostic et de traitement.
VIII.2.1. LE DÉPISTAGE PRÉNATAL
La naissance d’un enfant est un événement important dans la vie de chaque famille et
représente l’aboutissement d’une longue période d’incertitude générée par la crainte que le futur
enfant sera anormal. Pour réduire l’anxiété des parents et de prévenir la naissance d’un enfant
anormal est nécessaire de mettre en œuvre des méthodes du dépistage et du diagnostic prénatal.
Les principales procédures de dépistage prénatal sont le dépistage biochimique et échographique
qui permet l’identification des grossesses à risque génétique ou malformatif.
VIII.2.1.1. LE DÉPISTAGE BIOCHIMIQUE
Le dépistage biochimique est basée sur la détermination des marqueurs sériques maternels qui
sont associés à un risque anormal de malformations congénitales ou de maladies chromosomiques.
Ainsi, la détermination de α-foetoprotéine dans le sérum maternel est utilisée pour le dépistage
prénatal des anomalies congénitales, tandis que l’application du test triple (la détermination de la α-
foetoprotéine, de la gonadotrophine chorionique humaine et de l’estriol) permet de détecter les
maladies chromosomiques.
Tous les défauts du fœtus qui permet le passage du α-foetoprotéine66 dans le liquide
amniotique (tableau VIII.3.) augmentent les niveaux du α-foetoprotéine dans le liquide amniotique
et le sérum maternel.
Tableau VIII.3. Les anomalies congénitales qui déterminent l’augmentation des niveaux du α-
foetoprotéine dans le liquide amniotique et le sérum de la mère
Les défauts ouverts du tube neural – la spina bifida
L’omphalocèle et le gastroschisis
La mort spontanée in utero
L’atrésie œsophagienne ou de l’intestin
Le syndrome néphrotique congénitale
L’hypoplasie cutanée focale ou autres défauts du peau
Le syndrome de Meckel
Les valeurs augmentées du α-foetoprotéine dans le sérum maternel pendant la semaine 16 de la
grossesse (et l’expression de ces valeurs en multiples de la médiane pour l’âge gestationnel, avec des
ajustements pour l’origine ethnique, l’obésité, le diabète, le type de grossesse - simple ou multiple)
sont corrélées avec la présence d’un défaut de fermeture du tube neural. La procédure assure la
détection de seulement 80-95 % des cas, parce que leurs courbes de distribution se chevauchent
partiellement dans les grossesses pathologiques et normales (figure VIII.1.). La confirmation du
diagnostic impose l’échographie fœtale et la détermination du α-foetoprotéine et de
l’acétylcholinestérase dans le fluide amniotique.
Figure VIII.1. La distribution logarithmique des niveaux du α-foetoprotéine dans le sérum

maternel à la semaine 16 de gestation
Le dépistage biochimique des maladies chromosomiques et, en particulier, du syndrome de Down
peut être fait dans le premier trimestre ou le deuxième trimestre de la grossesse (tableau VIII.4).
Le dépistage peut être effectué aussi dans le premier trimestre de la grossesse (la semaine 10)
et les signaux d’alarmes sont représentés par la baisse du niveau de la protéine plasmatique associée
à la grossesse (PAPP-A) et l’augmentation de la fraction β de la gonadotrophine chorionique
humaine (hCG) dans le sérum maternel. La sensibilité de la méthode est de 60 %, mais elle peut être
66
La α-foetoprotéine est l’équivalent fœtal de l’albumine des adultes, étant la principale protéine du sang
augmentée en liaison avec l’examen ultrasonographique quand celui montre un espace sans écho
dans la région du cou (clarté nucale > 3 mm). Ceci peut être détectés jusqu’à 75 % des cas de
syndrome de Down. Le principal avantage de la méthode est l’application précoce et si le diagnostic
confirme les soupçons de trisomie 21 la grossesse peut être interrompue dans le temps optimal.
Tableau VIII.4. Les résultats du test triple dans certaines maladies chromosomiques foetales
Maladie α-foetoprotéine Estradiol hCG
Syndrome de Down (trisomie 21) ↓ ↓ ↑
Syndrome de Edwars (trisomie 18) ↓ ↓ ↓
Syndrome de Turner (monosomie X) ↓ ↓ ↑
Le dépistage effectué au deuxième trimestre de la grossesse (semaines 16-18) est basé sur la
détermination de α-foetoprotéine sérique maternelle en conjonction avec une série de dosage
hormonal - le test triple. Ce test présume la détermination dans le sérum maternel du α-
foetoprotéine, de l’estriol non conjuguée et de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG).
Lorsque les deux premiers étaient réduits et l’hCG est augmentée, le triple test est considéré positif
pour la trisomie 21. La sensibilité de la méthode est de 60 %. Grâce à la détermination d’inhibine A
(le test quadruple) la sensibilité du dépistage augmente à 75 %. Si l’échographie montre un
raccourcissement du fémur ou des anomalies d’os nasal, la probabilité de la grossesse d’être avec
fœtus avec trisomie 21 augmente à 90 %.
L’application du dépistage biochimique prénatal soulève des questions éthiques, étant
nécessaire d’expliquer au couple parental les avantages et les possibilités d’erreur : résultats faux
positifs (5 %) ou faux négatifs (10 – 20 %). Quel que soit le type de dépistage biochimique, le
résultat doit être confirmée ou infirmée par une procédure de diagnostic prénatal.
VIII.2.1.2. LE DÉPISTAGE ÉCHOGRAPHIQUE
L’échographie fœtale est une méthode de dépistage de valeur parce qu’elle n’affecte pas ni le
fœtus, ni la mère. Elle est basée sur le placement sur l’abdomen de la mère d’un transducteur qui
émet des ultrasons. Ces ondes sont réfléchies par les tissus du fœtus et sont visualisés en temps réel
sur un moniteur. L’échographie est un examen de routine pour toutes les femmes enceintes et permet
l’évaluation des aspects généraux (nombre d’embryons, la croissance de la taille et l’aspect du
placenta ou du cordon ombilical, etc.).
L’examen de routine ne peut pas détecter certaines anomalies fœtales, de sorte que pour les
grossesses à risque est essentielle une échographie plus complexe qui permet de visualiser la
morphologie fœtale. Une telle méthode permet l’identification des anomalies du tube neural
(anencéphalie ou spina bifida) dont la présence est suggérée par un niveau élevé de l’α-foetoprotéine
dans le sérum maternel. En outre, une échocardiographie fœtale en système Doppler est effectuée
pour le diagnostic des malformations cardiaques. L’échographie foetale permet aussi la détection
des anomalies du squelette ou la détermination du sexe du fœtus (important pour les grossesses à
risque pour les maladies liées au chromosome X) (tableau VIII.5.).
Certaines anomalies congénitales, détectées par l’échographie, sont caractéristiques pour les
maladies chromosomiques et exigeant l’amniocentèse et le caryotype fœtal (tableau VIII.6.).
VIII.2.2. LE DÉPISTAGE NÉONATAL
Le dépistage néonatal vise à détecter les bébés atteints de certaines maladies génétiques, qui
n’ont pas de manifestations cliniques à la naissance et dont l’évolution peut être arrêtée ou contrôlée
par des mesures médicales. Il y a beaucoup de maladies qui sont appropriées pour le dépistage
néonatal, mais les caractéristiques épidémiologiques des populations de différentes régions du globe
déterminent les différentes cibles pour les programmes de dépistage dans différents pays. Par exemple
en Europe, est appliqué le dépistage néonatal des maladies, fréquentes dans la population caucasienne :
phénylcétonurie, hypothyroïdie congénitale, galactosémie et mucoviscidose (tableau VIII.7.).
Tableau VIII.5. Les anomalies qui peuvent être diagnostiées par échographie pendant la
grossesse
Des complexes des symptomes Abdomen / Pelvis
Hydrops foetal Atrésie gastro-intestinale
Olygohydramnios Gastroschisis
Polyhydramnios Omphalocél
Retard du développement intrautérin Agénésie renale
Systeme nerveux central Les reines polykystique
Anencéphalie Hydronephrose
Encéphalocél Anomalies craniofaciales
Holoprosencéphalie Fentes labio-palatines
Hydrocéphalie Anomalies squelettiques
Thorax Des amputations des membres
Anomalies congénitales cardiaques Ostéochondrodysplasies
Hernie diaphragmatique Osteogénése imperfaite
Tableau VIII.6. Des aspects échographiques concordants avec une anomalie chromosomique
Anomalie échographique Anomalie chromosomique possible
Œdème de la nuque (pli nucal >3 mm) Trisomie 21, monosomie X
Anomalies cardiovasculaires Trisomies 13, 18, 21
Mains pliés Trisomie 18
Hygroma kystique ou hydrops foetal Trisomies 13, 18, 21 et monosomie X
Atrésie duodénale Trisomie 21
Omphalocél Trisomies 13 şi 18
Talon proéminent (“en piolet”) Trisomie 18
Tableau VIII.7. Les caractéristiques des certaines programmes de dépistage néonatal
Maladie Transmission Incidence Test Coût per Traitement
pacient
phénylcétonurie RA 1/10.000 Guthrie 1,25$ Régime alimentaire faible en
phénylalanine
hypothyroïdie Sporadique 1/4.000 Dosage de T4 1,50$ Substitution hormonale
congénitale ou TSH
galactosémie RA 1/50.000 Test de 1,00$ Régime alimentaire faible en
transferase galactose
mucoviscidose RA 1/2.500 RIA 67 pour ? De physiothérapie et de la
trypsine prophylaxie antibiotique
VIII.2.2.1. LE DÉPISTAGE NÉONATAL DE LA PHÉNYLCÉTONURIE
La phénylcétonurie, une maladie causée par la carence en phénylalanine-hydroxylase, a une
transmission autosomique récessive et affectent 1/5.000 - 1/16.000 nouveau-nés 68. La maladie se
manifeste par une encéphalopathie progressive, évidente après la première année de vie comme un
67
RIA – Radio Immuno Assay
68
retard mental sévère dans 95 % des enfants touchés et non traitée dès la naissance. Dans la forme
classique de la maladie, l’activité résiduelle de la phénylalanine-hydroxylase est inférieure à 1 % et
les niveaux de phénylalanine sérique sont supérieurs à 20 mg / dl (1,2 mmol / l).
Le dépistage néonatal de la phénylcétonurie peut être fait par le test de Guthrie (effectué 3-4
jours après la naissance, quand les enfants ont reçus des aliments contenant la protéine normale) ou
par la spectrophotométrie. Le test de Guthrie est basé sur l’inhibition de la croissance des colonies de
Bacilus subtilis par la phénylalanine du sang et a une sensibilité de 90 % et une spécificité de près de
100 %. La méthode spectrophotométrique a une spécificité et une sensibilité proche de 100 %, étant
ainsi adaptée à l’automatisation et donc cette méthode tend à remplacer le test de Guthrie.
VIII.2.2.2. LE DÉPISTAGE NÉONATAL DE L’HYPOTHYROÏDIE
Le déficit en hormones thyroïdiennes a des conséquences graves pour le développement
intellectuel. Le dépistage néonatal est approprié parce que la maladie est fréquente (1/4.000
nouveau-nés) et la hormonothérapie thyroïdienne substitutive (par thyroxine) est efficace dans la
prévention des troubles du développement intellectuel. Les causes les plus fréquentes de
l’hypothyroïdie congénitale sont : l’absence de la glande thyroïde et les déficits fonctionnels, qui
n’impliquent pas les facteurs génétiques. Rarement, l’insuffisance thyroïdienne est causée par des
erreurs du métabolisme des hormones thyroïdiennes, qui sont transmis autosomique récessive. Le
dépistage est basé sur la détermination des T4 et TSH dans le sang.
VIII.2.2.3. LE DÉPISTAGE NÉONATAL DE LA GALACTOSÉMIE
La galactosémie est une maladie rare (1:50.000 nouveau-nés), mais avec des conséquences
désastreuses pour l’individu. Le diagnostic précoce de la galactosémie et la mise en œuvre d’une
bonne alimentation peuvent prévenir la mort ou les complications à long terme (retard mental, la
cirrhose du foie ou de la cataracte) qui justifie l’application d’un programme de dépistage néonatal.
La méthode de dépistage est basée sur la détermination de l’activité de la galactose uridil-1-
phosphate transférase dans une goutte de sang séché, recueillis par ponction capillaire 69.
VIII.2.2.4. LE DÉPISTAGE NÉONATAL DE LA MUCOVISCIDOSE
La mucoviscidose (fibrose kystique) est une des maladies les plus courantes dans la population
européenne (1:2.500 nouveau-nés) et a des conséquences graves pour l’individu, en raison de
dommages pulmonaires chroniques, le diabète pancréatique et la stérilité masculine. Bien qu’il n’y
ait pas de traitement approprié, la raison du dépistage néonatal est que la kinésithérapie et
l’utilisation des antibiotiques peuvent améliorer le pronostic à long terme. La méthode utilisée pour
le dépistage néonatal est basée sur la détection immunologique des taux sanguins élevés de la
trypsine, conséquence du blocage des canaux pancréatiques in utero 70.
Bien que jusqu’à présent ont été identifiés plus de 700 mutations différentes du gène CFTR qui
cause la mucoviscidose, fréquence élevée de la mutation ΔF508, survenant dans 70 % des patients, a
permis l’introduction des tests moléculaires dans le dépistage néonatal et même pour le dépistage
des hétérozygotes dans la population, étant des certaines régions où la fréquence des hétérozygotes
est de 1 / 22 personnes.
VIII.2.3. LE DÉPISTAGE DES HÉTÉROZYGOTES
Le terme de porteur fait référence à une personne qui possède à l’état hétérozygote un gène
mutant impliqué dans la production d’une maladie héréditaire, mais qui est en bonne santé au moment
69
70
de l’étude. Ce terme est valable pour les maladies autosomiques récessives (femmes ou hommes), pour
les maladies récessives liées au chromosome X (les filles sont porteuses de la mutation) ou pour les
maladies autosomiques dominantes (avec pénétrance incomplète ou manifestations cliniques tardives).
Dans de telles situations, il est important d’identifier les individus en bonne santé à haut risque de
transmettre une maladie génétique à leur descendance. La reconnaissance d’un certain mode de
transmission de maladies génétiques, basée à l’examen clinique, permet parfois d’évaluer la présence
du gène mutant. Dans d’autres cas, il y a nécessaire d’utiliser des tests de laboratoire: biochimique,
d’anatomie pathologique ou moléculaire (détection directe ou indirecte de la mutation) pour faire une
prévision précise du génotype et du risque génétique de l’individu.
VIII.2.3.1. LA DÉTECTION DES HÉTÉROZYGOTES POUR LES MUTATIONS
RÉCESSIVES
Dans les maladies autosomiques récessives le nombre de porteurs sains de mutations est très
important. Chaque individu de la population générale est porteur d’au moins une mutation récessive
qui détermine une maladie grave et des plusieurs mutations récessives associées à des anomalies
létales. L’identification des porteurs sains des mutations pour maladies autosomiques récessives, en
particulier dans les familles des patients, peut être utile dans le cas des maladies relativement
commune, dans laquelle la fréquence des hétérozygotes dans la population est augmentée (tableau
VIII.8.) ainsi que le risque génétique est accru, même si la consanguinité est réduite. Par exemple,
pour la phénylcétonurie, une maladie avec une incidence de 1 : 10.000, le risque du frère d’une
personne affectée d’avoir un enfant atteint est d’environ 1 : 300 (si le partenaire n’est pas
consanguin). Si le frère est porteur de la mutation le risque augmente à 1 : 200 et par l’exclusion de
cette possibilité le risque devient presque nul.
Tableau VIII.8. Le dépistage des hétérozygotes dans différentes maladies autosomiques
récessives
Maladie Le test de dépistage pour les porteurs
Le déficit en alpha1-antitrypsine Détermination d’alpha 1-antitrypsine par électrophorése, de tests
d’ADN.
Le syndrome adrénogénital De tests d’ADN
La mucoviscidose De tests d’ADN
La galactosémie Détermination de galactose-1-phosphate uridyl transférase dans les
érythrocytes; de tests d’ADN.
Le mucopolysaccharidosis type I Détermination de α-L-iduronidase dans les léucocytes; de tests
(Hurler) d’ADN.
La phénylcétonurie Le test de charge à phénylalanine, le rapport phénylalanine / tyrosine
dans le sérum; de tests d’ADN.
Le déficit de pseudocholine-esterase L’activité de pseudocholine-esterase en sérum
La maladie de Tay-Sachs Le dosage d’hexosaminidase A dans les leucocytes; de tests d’ADN.
Des thalassémies et autres La morphologie des érythrocytes, l’électrophorèse de l’hémoglobine;
hémoglobinopathies de tests d’ADN.
D’autre part, le dépistage pour l’identification des hétérozygotes de mutations récessives rares,
bien que parfois possible, être évité, car il n’y a pas des avantages évidents (le risque génétique est
réduite si sont évités les mariages consanguins) et, en plus, il a un effet psychologique négatif.
Les maladies récessives liées au chromosome X sont les maladies en qui les programmes de
dépistage d’hétérozygotes apportent le plus d’avantages, car les femmes hétérozygotes sont en bonne
santé, sont capables de se reproduire et ont un risque de 50 % d’avoir des garçons malades, quel que
soit le mari. Une telle détection est utile dans les maladies fréquentes et qui ont des conséquences
graves, telles que les dystrophies musculaires ou les hémophilies.
La détection des hétérozygotes pour mutations récessives peut être faite par la mise en
évidence de manifestations cliniques mineures, la détection des changements histopathologiques
ou physiopathologiques, en soulignant les défauts biochimiques ou par l’identification de
mutations par analyse de l’ADN.
Dans certaines maladies récessives (maladies de la peau, de la rétine, etc) les hétérozygotes
peuvent avoir des manifestations cliniques mineures, en particulier dans les maladies liées au
chromosome X par l’inactivation aléatoire du chromosome X (tableau VIII.9.). Par exemple, les
femmes hétérozygotes pour l’albinisme oculaire récessive liée au chromosome X peuvent présenter
une pigmentation de la rétine en mosaïque. Toutefois, dans la plupart des maladies récessives les
hétérozygotes n’ont aucune manifestation clinique et leur phénotype se chevauche avec les variants
rencontrés en population générale.
Tableau VIII.9. Des changements cliniques et biochimiques mineurs chez les femmes
hétérozygotes pour mutations récessives liées au chromosome X
Anomalies cliniques
L’albinisme oculaire La pigmentation en mosaïque de la rétine
Le syndrome d’Alport La pigmentation en mosaïque de la rétine électrorétinogramme
anormale;
Le syndrome de Lowe Hématurie microscopique
La rétinopathie pigmentaire Des changements de la peau
La maladie de Fabry Des opacités de la cornée
Anomalies biochimiques
L’hémophilie A Activité réduite du facteur de coagulation VIII
L’hémophilie B Activité réduite du facteur de coagulation IX
La dystrophie de Duchenne L’augmentation de l’activité de créatine-kinase du sérum
Le déficit de G6PDH La réduction de l’activité de G6PDH érythrocytaire
Le syndrome de Lowe L’aminoacidurie
Le mucopolysaccharidosis type II Dosage enzymatique dans les follicules pileux et le sérum
(Hunter)
La maladie de Fabry La réduction de l’activité de α-galactosidase dans les follicules
pileux
Chez les porteurs de la mutation de la myopathie de Duchenne, l’examen microscopique des
tissus musculaires, prises par une biopsie, peut révéler la présence de modifications musculaires.
D’autre part, l’examen des frottis de sang peut identifier les porteurs des mutations pour les
hémoglobinopathies (drépanocytose, thalassémie, etc).
Dans certains cas, le changement biochimique est représenté par le produit primaire du gène. Par
exemple, les hétérozygotes pour le gène mutant de la maladie de Tay-Sachs ont un niveau intermédiaire
de l’activité enzymatique entre les niveaux observés chez les personnes saines et les malades.
Dans d’autres maladies monogéniques, l’anomalie biochimiques utilisée pour la détection des
hétérozygotes est le produit secondaire ou tertiaire de l’action du gène. Par exemple, dans la
myopathie de Duchenne il y a une augmentation de la perméabilité de la membrane musculaire, avec
la libération des enzymes musculaires dans le sang. Ainsi, l’augmentation des taux sériques de créatine
kinase (CK) confirme le diagnostic chez ces patients. Les femmes hétérozygotes ont une activité plus
élevée de CK sérique par rapport au reste de la population féminine. Toutefois, il y a un
chevauchement partiel des niveaux de CK sérique observés aux femmes hétérozygotes et aux femmes
saines, ainsi que l’analyse peut pas toujours établir l’état de porteur. De plus, l’inactivation aléatoire du
chromosome X chez les femmes hétérozygotes peuvent compliquer l’interprétation des données
biochimiques.
L’identification de la mutation peut être obtenue par des méthodes directes ou indirectes. Le
séquençage de l’ADN permet d’identifier des mutations du gène dans de nombreuses maladies
génétiques. La méthode n’est pas toujours possible en raison du phénomène de l’hétérogénéité
génétique. Par exemple, dans la mucoviscidose la mutation la plus fréquente est ΔF508 (70 %), mais
le statut de porteur est parfois difficile à déterminer, car il y a plus de 700 mutations. La principale
méthode de détection indirecte des mutations du gène est l’étude de liaison génique entre le locus
morbide et un marqueur d’ADN polymorphe.
VIII.2.3.2. LE DIAGNOSTIC PRÉSYMPTOMATIQUE DES MALADIES
DOMINANTES
Dans presque toutes les maladies dominants, les hétérozygotes sont affectés et, par conséquent, le
terme de porteur est réservé aux personnes présentant des signes mineurs de maladie ou pour les
hétérozygotes dans une maladie avec des manifestations cliniques tardives (tableau VIII.10.).
Tableau VIII.10. Exemples des maladies autosomiques dominantes avec apparition tardive et /
ou des formes subtiles
Maladie Le test de diagnostic présymptomatique
La neurofibromatose de type I Taches „ café au lait ”; nodules de Lisch, les tests d’ADN.
La maladie de Von Hippel-Lindau Des lésions rétiniennes
La dystrophie myotonique La faiblesse musculaire; opacités cristaliniennes,
électromyographie, tests d’ADN.
La dystrophie facio-scapulo-humérale Une faiblesse musculaire légère; des tests ADN.
La maladie rénale polykystique autosomique L’échographie rénale, les tests ADN.
dominante des adultes (ADPKD)
La polypose adénomateuse familiale
La sphérocytose héréditaire La coloscopie, les tests ADN.
La morphologie érythrocytaire, la fragilité osmotique de
L’hypercholestérolémie familiale la membrane d’érythrocytaire, l’électrophorèse.
Porphyries Le dosage de LDL et de cholestérol, les tests ADN.
Déterminations spécifiques enzymatiques
Une partie de maladies à transmission autosomique dominante qui ont des formes subtiles ou le
début à un âge avancé peut être diagnostiquée avant de l’apparition des symptômes par l’examen
clinique, les tests de laboratoire, les tests biochimiques ou la détection de mutations dans l’ADN. Le
diagnostic présymptomatique peut être utile pour la mise en œuvre de mesures de traitement précoce et il
est essentiel pour les personnes souffrant de prendre des décisions éclairées en matière de reproduction.
L’examen clinique peut être utile pour le diagnostic présymptomatique de certaines maladies
dominantes. Par exemple, dans la neurofibromatose de type 1 (NF1), les personnes qui ont héritée le
gène mutant ont un ensemble des signes caractéristiques : des neurofibromes cutanés, des taches „
café au lait ” sur la peau, des nodules de Lisch dans l’iris. Par conséquent, l’examen clinique des
parents en bonne santé des individus atteints de NF1 peut mettre en évidence de tels signes, ce qui
confirmerait l’existence de la maladie.
D’autre part, dans la dystrophie myotonique de Steinert, maladie musculaire dominante dans
laquelle les patients ont une incapacité de détente musculaire, l’électromyogramme permet la
détection de porteurs du gène mutant, en mettant en évidence certains téléchargements spontanés
produites à l’insertion de l’électrode dans le muscle, les téléchargements qui sont absents chez les
personnes normales. En outre, les patients ont un risque accru de cataracte précoce, qui peut être
détectée par l’examen à la lampe à fente, qui montre des opacifications de réfraction. La présence
d’un tel type de cataracte chez les personnes asymptomatiques, mais qui ont le risque pour la
dystrophie myotonique confirme la présence du gène mutant.
La mise en évidence de changements qualitatifs ou quantitatifs du produit primaire du gène
mutant ou l’identification des effets secondaires métaboliques sont les méthodes les plus efficaces et
les moins coûteuses utilisées pour diagnostiquer de nombreuses maladies dominantes. Un exemple
est la détermination du taux de cholestérol chez les personnes à risque d’hypercholestérolémie
familiale ou la détermination des porphyrines urinaires et des divers enzymes spécifiques dans les
porphyries dominantes.
Dans certaines maladies dominantes, le gène morbide est transmis enchaîné avec des gènes des
marqueurs biochimiques ou des marqueurs d’ADN polymorphes. Ces tests ont applicabilité dans les
maladies autosomiques dominantes dans lesquelles le gène a été localisé, mais n’a pas encore été
cloné. Dans d’autres cas, comme la maladie de Huntington, le clonage des gènes morbides conduit à
l’abandon des études de liaison génique.
VIII.3. LE DIAGNOSTIC PRÉNATAL
L’identification, par le dépistage prénatal ou l’analyse des antécédents familiaux, d’une
grossesse à risque génétique ou malformatif accru nécessite l’utilisation des méthodes de diagnostic
prénatal corrélées avec l’anomalie soupçonnée (tableau VIII.11.).
Tableau VIII.11. Les techniques utilisées pour le diagnostic prénatal
Technique L’âge de Indications
grossesse (exemples)
Diagnostic 2 Trisomies chromosomiques (13, 18, 21)
préimplantatoire Des maladies monogéniques diagnostiquées par PCR : syndrome de
Marfan, mucoviscidose, syndrome de X-fragil
La biopsie des villosités 8-10 Des maladies chromosomiques
choriales
Amniocentèse 12-18 Des maladies chromosomiques (la culture des amniocytes et examen
chromosomique classique ou par la technique FISH sans culture)
Des maladies monogéniques (dystrophie musculaire de Duchenne,
l’osteogenèse imperfaite, drépanocytose) – la technique PCR;
Des déficits enzymatiques (maladie de Hurler) – le dosage
d’enzyme/ produit de métabolisme
Cordocentèse 20-40 Des maladies chromosomiques
Des maladies monogéniques
Les défauts structurels (malformations) ou les maladies monogéniques caractérisées par des
anomalies structurelles peuvent être diagnostiquées par des méthodes non invasives telles que l’examen
à ultrasons du niveau II (sur l’organe cible). En revanche, les maladies qui nécessitent le caryotype
(anomalies chromosomiques) l’analyse biochimique (erreurs du métabolisme) ou moléculaire de tissus,
exigent des échantillons fœtales, obtenues par biopsie chorionique, amniocentèse ou cordocentèse.
Telles méthodes ont un certain risque pour fausse couche spontanément. Le diagnostic prénatal est une
option pour les futurs parents, qui sont les seuls en mesure d’ignorer le risque (en gardant la grossesse)
ou de terminer la grossesse après avoir appris les résultats.
VIII.3.1. LA BIOPSIE DES VILLOSITÉS CHORIALES
La biopsie chorionique (le placenta primitif), structure dérivée du blastocyste, comme l’embryon,
est une méthode qui permet le diagnostic prénatal dans le premier trimestre de la grossesse,
généralement à 8-10 semaines de gestation. Elle est réalisée sous le contrôle échographique, par voie
transabdominale ou transcervicale (figure VIII.2.). Les preuves obtenues contiennent à la fois des
cellules foetales (dérivées de trophoblaste) et à la fois des cellules de la decidua de mère, qui doit être
retirées avant l’analyse.
Figure VIII.2. La biopsie des villosités choriales

L’analyse des chromosomes peut être effectuée directement ou après la culture. L’analyse
directe permet un diagnostic provisoire en 24 - 36 heures. Les tissus récoltés peuvent être utilisés
pour le diagnostic des maladies monogéniques par des méthodes biochimiques ou des analyses
d’ADN. L’avantage de cette méthode est le diagnostic dans le premier trimestre de grossesse.
Toutefois, dans 1-3 % des cas peut être détecté un mosaïque chromosomique, qui peut être le résultat
de la contamination de cellules fœtales avec des cellules de la mère ou des artefacts techniques. La
détection d’un mosaïque chromosomique exige la surveillance de la grossesse et la répétition du
caryotype après la récolte de cellules fœtales par amniocentèse ou cordocentèse.
Les risques de la méthode sont : l’apparition des anomalies des membres, la fausse couche, le
saignement gestationnel ou les infections de l’embryon (ce dernier risque peut être évité par la
asepsie).
VIII.3.2. L’AMNIOCENTÈSE
L’amniocentèse est faite entre les semaines 14 à 18 de la gestation (rarement plus tôt) et implique
l’aspiration de 10-20 ml de liquide amniotique, transabdominale sous le contrôle échographique (figure
VIII.3.). Le liquide amniotique est centrifugé, le surnageant a été utilisé pour certaines déterminations
enzymatiques et le concentré cellulaire est mis dans un milieu de culture spéciale, nécessaire pour
stimuler la croissance des cellules. Le taux de multiplication est faible, de sorte que seulement après 14 -
21 jours obtenons un nombre suffisant de cellules pour faire le caryotype.
L’analyse chromosomique classique des amniocytes peut être précédée d’une méthode
cytogénétique de dépistage basée sur la technique FISH. Ainsi, en utilisant des sondes correspondants
aux chromosomes 13, 18, 21, X et Y peuvent être soupçonnés les aneuploïdies de ces chromosomes, ce
qui représente plus de 95 % des anomalies chromosomiques présentes chez le fœtus.
Dans le liquide amniotique peuvent être faites des déterminations enzymatiques, telles que celles
de α-foetoprotéine et d’acétyl-cholinestérase pour le diagnostic prénatal des anomalies du tube neural
ou de la phosphatase alcaline intestinale pour le diagnostic de la fibrose kystique.
Figure VIII.3. L’amniocentèse

La méthode a de faibles risques (0,5 – 1 % risque de fausse-couche et 0,5 – 1 % risque de faux
résultats) et permet la corrélation des résultats cytogénétiques et moléculaires avec celles de
l’échographie à haute résolution. Un inconvénient de cette méthode est, qu’en conditions des
résultats positifs, l’avortement peut être fait seulement dans la seconde moitié du deuxième trimestre
de la grossesse. En outre, la méthode est coûteuse, le coût variant entre 300 et 500 $ pour un cas.
VIII.3.3. CORDOCENTÈSE
Il s’agit d’une méthode fondée sur la ponction transabdominale ou transvaginale du cordon
ombilical sous contrôle ultrasonographique, afin d’obtenir de petites quantités de sang fœtal (figure
VIII.4.). La méthode est applicable dans les semaines de grossesse 20 - 24 et est utile pour le diagnostic
des thalassémie ou des autres hémoglobinopathies, de l’hémophilie A et B, de l’incompatibilité foeto-
maternelle dans le système Rh, des syndromes d’instabilité chromosomique comme l’anémie de Fanconi.
Figure VIII.4. Cordonocenteza

VIII.3.4. AUTRES MÉTHODES DU DIAGNOSTIC PRÉNATAL
VIII.3.4.1. LA DÉTECTION DE CELLULES FŒTALES DANS LA CIRCULATION
MATERNELLE
En utilisant des anticorps à des antigènes spécifiques du trophoblaste foetal, a été démontré la
présence de cellules fœtales dans la circulation maternelle aussitôt que pendant le premier trimestre
de la grossesse. Contrairement aux globules rouges adultes, les érythrocytes fœtales sont nucléées et
peuvent être cultivés in vitro. La méthode est utile pour le diagnostic prénatal d’un certain nombre
de maladies et pour le dépistage de l’incompatibilité foeto-maternelle dans le système Rh.
VIII.3.4.2. LE DIAGNOSTIC GÉNÉTIQUE PREIMPLANTATOIRE
Le procédé consiste à obtenir un ovocyte qui est ensuite fécondés in vitro. Le zygote obtenue est
cultivé in vitro jusqu’au stade de huit cellules (blastomer) et après est isolée une seule cellule. Cela peut
être caryotypée (quand un parent a une anomalie chromosomique équilibrée) ou analysée par PCR
(dystrophie musculaire de Duchenne, la mucoviscidose ou la dystrophie myotonique). Si la progéniture
n’est pas affectée, elle est implantée dans l’utérus. La méthode a des résultats bénéfiques que dans 80-90
% des cas. Pour confirmer le résultat sont recommandées les méthodes invasives de diagnostic prénatal,
telles que la biopsie de villosités choriales.
VIII.3.5. LES INDICATIONS DU DIAGNOSTIC PRÉNATAL
La détection précoce de la grossesse à haut risque génétique ou malformatif, est un objectif de
la médecine moderne. Ainsi, les principales indications du diagnostic prénatal sont :
- L’âge maternel avancé – plus de 35-38 ans (risque élevé pour la naissance d’un enfant avec le
syndrome de Down ou une autre trisomie) ;
- L’existence dans la famille d’un enfant présentant une anomalie chromosomique - le risque
de récidive dépend de la nature de l’anomalie chromosomique ;
- Antécédents familiaux d’anomalies chromosomiques – exige la confirmation de l’anomalie
chromosomique par une méthode invasive de diagnostic prénatal ;
- Antécédents familiaux de maladies monogéniques - le diagnostic prénatal est utile seulement
pour les maladies pour lesquelles sont possibles des méthodes génétiques ou enzymatique
spécifique ;
- Les maladies génétiques liées au chromosome X – pour les femmes certainement
hétérozygotes est utile de déterminer le sexe du fœtus par des méthodes cytogénétiques ou
moléculaires.
- Des antécédents familiaux positifs de malformations du tube neural - la détermination de α-
fœtoprotéine dans le liquide amniotique et l’examen échographique;
- Des antécédents familiaux positifs pour d’autres anomalies congénitales – examen
échographique détaillé, réalisé à 16-18 semaines de gestation, pour identifier des anomalies
spécifiques ;
- Autres facteurs de risque. La consanguinité augmente le risque pour les maladies
monogéniques ou des anomalies congénitales. Les antécédents obstétricaux avec plus de trois
fausses couches ou la naissance d’un enfant mort suggère une anomalie chromosomique équilibrée
chez un parent. Le diabète sucré insulino-dépendant mal équilibré ou l’épilepsie traitée avec des
anticonvulsivants avec action anti- acide folique détermine un risque élevé pour des anomalies
congénitales fœtales et sont des indications pour l’échographie prénatale détaillée.
La thérapie des maladies génétiques 161
IX. LA THÉRAPIE DES MALADIES GÉNÉTIQUE

IX.1. LES PRINCIPLES DE LA THÉRAPIE GÉNÉTIQUE
Le développement de la technologie de l’ADN recombinant, en collaboration avec
l’identification du génome humain (Human Genome Project) a révolutionné la compréhension de la
physiopathologie de nombreuses maladies, permettant la création de nouvelles classes de
médicaments et l’introduction de la thérapie génique dans certaines maladies héréditaires et
acquises. Cependant, même si ont été réalisés des vrais progrès, les succès thérapeutiques ont été
mineures et possibles seulement dans un nombre insignifiant de maladies génétiques.
En raison de la complexité des mécanismes physiopathologiques impliqués dans les maladies
génétiques (la présence d’une ou plusieurs mutations génétiques, la synthèse d’un ou plusieurs produits
fonctionnels anormaux, qui agit soit sur la cellule où ont été formés, soit dans d’autres tissus,
l’intervention de facteurs modulateurs génétiques ou environnementaux qui peuvent acte nuisible ou de
protection) le développement des thérapies génétiques est difficile et exige d’efforts et des expériences,
beaucoup d’entre eux n’ayant pas que des légères avantages. L’expérience des dernières années a permis
l’identification de deux directions de développement de la thérapie génétique : la thérapie génique et la
thérapie issus de l’accumulation des connaissances sur les gènes et leurs mutations.
La thérapie génique est basée sur l’introduction dans les cellules anormales des séquences
normales d’ADN pour remplacer le gène (ou le fragment du gène muté) permettant de corriger une
anomalie génétique d’une maladie héréditaire ou d’augmenter la synthèse d’une protéine ayant un
rôle thérapeutique dans une condition acquise (cancer, infection, etc.). Bien que logiquement cette
approche est optimale, car elle permet de guérir la maladie en rétablissant le génotype normal, cette
manière est pratiquement impossible dans la majorité des maladies génétiques, parce que les progrès
sont limités à la sphère expérimentale. La thérapie provenant de l’accumulation des connaissances
géniques est actuellement la direction principale du développement de la thérapie génétique. Elle est
basée sur le déchiffrage du génome humain et les progrès acquis dans les domaines de la
protéomique, nutrigénomique ou métabolomique. De nouvelles découvertes ont mené à
l’identification de nombreuses pièces de mécanisme physiopathologique de la mosaïque d’une
maladie génétique, qui pourrait aboutir à de nouveaux médicaments ou la mise en place de nouvelles
possibilités d’utilisation des vieux médicaments dans la pratique médicale. Dans ce contexte, sont
trois axes majeurs de développement : une pharmacologie adaptée à chaque patient
(pharmacogénétique) d’identifier les bases génomiques de nouveaux médicaments avec action
ciblée ou de découvrir de nouvelles applications pour des médicaments déjà utilisés
(pharmacogénomique) et l’utilisation de cellules souches multipotentes pour l’introduction dans le
corps de la protéine manquante ou déficiente (la cytogénothérapie ou la cytothérapie régénérative).
Résumant les données générales des thérapies de maladie génétique, les suivantes méthodes
du traitement peuvent être identifiées : le traitement symptomatique (qui essaie de changer un
phénotype clinique anormal) le traitement biochimique des maladies métaboliques, le remplacement
des protéines anormales, les transplantations d’organes, la thérapie cellulaire, la modulation de
l’expression génique et la thérapie génique.
IX.2. LA THÉRAPIE GÉNIQUE
Les premières tentatives de thérapie génique ont été faits dans les années 80 du siècle dernier,
lorsque les techniques de l’ADN recombinant ont permis l’identification de gènes et la synthèse en
laboratoire des gènes ou fragments de gènes. Fondamentalement, la thérapie génique consiste à
transférer un gène dans le corps affecté et la réalisation de changement thérapeutique permanente ou
transitoire.
La thérapie génique consiste en :
L’identification du gène mutant et du type de la mutation ;
La détermination de la séquence du gène ;
La synthèse in vitro ou ex vivo du gène cible – le transgène ;
Le transfert du gène synthétisé dans le corps touchées par un vecteur viral ou non-viral ;
La fixation du transgène dans la cellule cible et son transport vers le noyau, où le gène peut être
intégré dans le génome de la cellule hôte ou peut rester extrachromosomique (épisome) ;
L’expression correcte du gène par la synthèse des protéines dans les cellules cibles, avec trois
possibilités d’application :
La protéine est active au niveau sérique (par exemple le facteur VIII de coagulation dans
l’hémophilie A ou facteur IX de coagulation dans l’hémophilie B) - dans ce cas, le transfert de
gène déficitaire dans le corps affecté n’est pas obligatoire, étant suffisante la synthèse de la
protéine in vitro et son introduction dans la circulation sanguine ;
La protéine opère intracellulaire dans un tissu spécifique (par exemple la β-glucosidase dans
la maladie de Gaucher) - est nécessaire d’introduire la protéine spécifique dans le compartiment
intracellulaire ou l’introduction du transgène dans le génome de la cellule cible ;
La protéine a un rôle structurel et est présente dans plusieurs tissus (par exemple la
dystrophine dans la dystrophie musculaire de Duchenne et de Becker) - soulève les problèmes
insurmontables à l’heure actuelle, car il nécessite la correction de l’anomalie dans toutes les
cellules d’un tissu différencié, qui a un taux réduit de prolifération postnatale.
La situation idéale pour la thérapie génique serait que le transgène ne produit pas un rejet
immunologique dans l’organisme cible, est stable pendant une longue période, la synthèse de
protéine fournit une quantité suffisante au bon endroit (dans la cellule cible) dans le moment optimal
(dans le stade normal du développement ou de la différenciation cellulaire) et les taux élevés restent
une plus longue période de temps.
IX.2.1. LES TRANSGÈNES
Les transgènes sont des séquences d’ADN codant produites in vitro par la technologie d’ADN
recombinant, par des microorganismes (bactéries, levures) après l’insertion dans leur génome d’une
structure artificielle de type plasmidique.
Dans la plupart des cas, la séquence d’ADN synthétisés par le micro-organisme est un ADN
complémentaire (ADNc) à l’ARN messager du gène cible (ARNm). L’ADNc contient uniquement
les séquences codantes, manquant les séquences régulatrices, parce que pendant la maturation de
l’ARNm sont gardées seulement les séquences exoniques. Dans les cas où le gène synthétisé est
petite, peut être utilisé ADN génomique, qui a l’avantage de contenir des séquences régulatrices. En
opposition, pour les gènes grands ou très grands (par exemple, le gène de la dystrophine) peuvent
être utilisés des minigènes ou microgènes contenant des fragments du gène normal.
Après l’introduction dans la cellule cible, le transgène peut être inséré en chromosomes ou resté
extrachromosomique (épisome). L’intégration du transgène confère caractère héréditaire et le transfert
de gène est possible dans la succession des générations de cellules, avec application dans le traitement
des maladies héréditaires. L’inconvénient majeur est lié à l’insertion aléatoire, avec effets indésirables :
l’absence de l’expression de gène dans certaines cellules, le déclenchant de l’apoptose ou le début d’une
néoplasie (par l’activation des oncogènes ou l’inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs). Les
transgènes épisomales ont applicabilité dans le traitement des maladies infectieuses (comme le VIH) ou
des néoplasies, parce que l’effet thérapeutique est temporaire et limitée à la cellule cible.
IX.2.2. LES VECTEURS
L’introduction de l’ADN recombinant dans la cellule cible peut se faire directement (par
transfection) ou par des vecteurs viraux ou non-viraux (inertes). Considérant qu’aux conditions
physiologiques, la pénétration de la membrane cellulaire par une molécule d’ADN est presque
impossible, il est souhaitable l’utilisation des vecteurs. À d’autre part, l’utilisation des vecteurs chez
l’homme présent quelques inconvénients : les difficultés de transport intracellulaire, la possibilité
d’événements de recombinaison génétique, la régulation de l’expression des gènes ou la réponse
immunitaire de l’hôte
IX.2.2.1. LES VECTEURS VIRAUX
Les virus naturels (« sauvages ») pénètrent dans les cellules cibles par l’intermédiaire des
récepteurs membraneux spécifiques, le virus étant confondu avec un ligand naturel. Tenant compte
de ces particularités, les virus sont la principale catégorie de véhicules pour les transgènes. Pour être
capables de transporter les séquences de gènes, les virus subissent des changements qui visent deux
aspects : l’élimination des éléments génétiques virales pathogènes, immunogènes et réplicatifs et
l’insertion du gène d’intérêt dans le génome viral. L’introduction de l’ADN d’intérêt dans le génome
viral assure la formation des cellules qu’expriment les gènes désirés – le vecteur recombinant.
Le vecteur viral idéal doit présenter les caractéristiques suivantes : de ne pas nuire
l’organisme hote, l’absence de la réplication in vivo (dans l’organisme hôte) de présenter un génome
suffisant de grand pour permettre l’insertion d’un gène ou d’un ADNc, l’absence de l’immunogénité,
d’assurer la stabilité du transgène, de permettre une expression génique permanente, de présenter
une spécificité tissulaire, de s’intégrer dans cellules en division ou en interphase, de ne pas passer
dans les cellules germinales et de respecter les réglementaires pharmacologiques. Bien sûr qu’aucun
virus ne présent pas toutes ces caractéristiques.
Dans la thérapie génique peuvent être utilisés des rétrovirus ou des adénovirus qui ont des
caractéristiques générales présentées dans le tableau IX.1. Les rétrovirus sont des virus qui
contiennent ARN et qui s’insèrent dans l’ADN de la cellule hôte, par l’intermédiaire de la
reverstranscriptase. Les avantages sont : la structure simple, la possibilité d’insertion en plusieurs
types de cellules, la stabilité de l’insertion et l’intégration intrachromosomique. Les inconvénients
sont : le risque de mutagenèse, le petit génome, l’utilisation seulement dans les cellules en division,
la courte durée d’expression, l’insertion aléatoire dans le génome hôte et l’oncogenèse potentielle.
Les adénovirus sont des virus qui contiennent ADN et qui chez les hommes déterminent seulement
des faibles infections respiratoires. Ils permettent le transfert de grands gènes et ne s’intègrent pas
dans le génome cellulaire (forment des épisomes). Les avantages du ce vecteur sont : la grande
dimension du fragment génique transféré et l’absence de la pathogénité. Le principal inconvénient
est l’immunogénité augmentée, qu’explique la labilité réduite du transgène et l’impossibilité de la
répétion de l’administration de la thérapie génique.
IX.2.2.2. LES VECTEURS NON-VIRAUX
Les vecteurs viraux assurent un transfert génique efficient, mais présentent deux grands
inconvénients : la possibilité d’apparition d’une réponse immunitaire et une capacité de transport
limitée. Pour corriger ces inconvénients peuvent être utilisés des vecteurs inertes, artificiels :
chimiques ou physiques. Les caractéristiques de ces vecteurs doivent être : le transport compacte de
l’ADN, la protection de l’ADN contre les nucléases, la fixation sur la surface des cellules,
l’introduction cellulaire par endocytose, l’absence des interactions avec les lysosomes, le transport
de l’ADN jusqu’au noyau et l’absence de la toxicité.
Tableau IX.1. Des virus utilisés dans la thérapie génique
Virus Capacitaté Localisation Durée Avantages Inconvenients
d’insertion du intranucleaire d’action
ADN cible
Virus au ARN
γ-retrovirus 8-10 kb Insertion Prolongée Persistence Trophisme limité
chromosomique Inflamation ↓ Risque d’oncogènese
Lentivirus 8-10 kb Insertion Prolongée Persistence Risque d’oncogènese
chromosomique Inflamation ↓
Virus au ADN
Adénovirus 5-37 kb Épisome Transitoire Transfection Inflamation ↑
efficace en Administration répétée
plusieurs tissus impossible
AAV 4 kb Épisome Prolongée Absence de la Capacité ↓
pathogénité
Herpes 30-150 kb Épisome Variable Capacité ↑ Citotoxicitate
virus Trophisme Survie ↓ sauf les
neuronal neurons
Les vecteurs chimiques sont des vecteurs inertes qui réagissent électrostatiquement avec
l’ADN d’intérêt, en formant un complexe ADN-vecteur, qui est introduit dans la cellule par
endocytose non-spécifique, après la fixation sur un ligand naturel. Dans le noyau, le transgène ne
s’intègre pas en génome, ayant une expression transitoire. Ainsi, sont nécessaires des administrations
répétées, qui n’affectent pas les cellules parce que les substances chimiques utilisées ont une toxicité
réduite. Les substances chimiques essayées ont été : particules chimiques chargés positivement
(lyposomes) transporteurs peptiques, polymères organiques (polyéthylen-imine) ou polymères
biodégradables (poly-L-lysine). Toutefois, l’utilisation de ces vecteurs est marquée par des
problèmes liés à la stabilité, la pharmacocynetique, biodistribution et l’efficacité réduite.
Les vecteurs plus utilisés sont les lyposomes qui sont formés par vésicules lipidiques
synthétiques qui contiennent d’ADN qui sera transféré dans les cellules cible. Ces vésicules
présentent à l’extérieur des différents ligands (anticorps, facteurs de croissance, hormones) et entrent
dans la cellule par endocytose. Pour la prévention de la destruction prématurée de l’ADN, celui est
associé aux protéines nucléaires de la chromatine. Les avantages de l’utilisation des lyposomes sont :
la dimension non-limitée du gène transporté, l’absence de la toxicité et de l’immunogénité, la
possibilité d’obtenir de grandes concentrations des particules transférés et la possibilité d’un transfer
ex vivo ou in vivo. Les inconvénients sont : l’efficacité réduite du transfer in vivo, l’integration
chromosomique réduite et l’instabilité des complexes au pH physiologique.
En pratique, les lyposomes ont été utilisés pour le transfert par les aérosols de l’ADNc du
gène CFTR 71, en mucoviscidose ou pour l’intégration directe de l’ADN dans différentes tumeurs
malignes (par exemple le gène HuIFNβ en mélanome). Il y a possible aussi d’utiliser des lyposomes
sensibles aux ultrasons (bubble liposomes). Ainsi, après la fixation des lyposomes dans les cellules
cible, ceux-ci peuvent être détruites par les ultrasons.
71
CFTR – le gène impliqué dans la mucoviscidose.
Des autres vecteurs chimiques sont les récepteurs de l’endocytose qui permettent le transfert
des complexes de type acide nucléique-protéines. Ainsi, il y a possible le transfert spécifique d’ADN
plasmidique, qui contient l’ADNc du gène d’intérêt et ses séquences régulatrices du gène. Le
principal inconvénient est lié à l’instabilité sérique des complexes ADN-protéine, qui sont dégradés
en lysosomes.
Un autre vecteur chimique, récemment introduite en pratique, est représenté par les peptides
pénétrantes cellulaires– CPP (cell-penetrating peptide). Ces protéines peuvent pénétrer la
membrane cellulaire en absence d’une stimulation physique ou en absence d’un récepteur
membraneux. Les protéines CPP peuvent traverser la membrane des cellules impénétrables pour
autres vecteurs, ont une toxicité réduite, peuvent fixer plusieurs catégories de molécules (protéines
ou acides nucléiques), ne s’intègrent pas dans le génome de la cellule, n’ont pas de l’immunogénité
et ne modifient pas les fonctions membraneuses. Un tel vecteur a été utilisé pour l’introduction dans
le cytoplasme des différentes cellules (inclusive en cerveau) de la bêta-galactosidase, une
macromolécule qui ne peut pas traverser la membrane cellulaire en conditions physiologiques.
Les vecteurs physiques sont représentés par différentes méthodes mécaniques qui permettent
l’introduction dans la cellule cible de l’ADN d’intérêt par la pénétration de la membrane cellulaire.
Ainsi, il y a possible d’introduire dans cellule d’ADN „nué” qui ne présentent pas de toxicité ou
d’immunogenité. Les méthodes physiques utilisées sont :
• Les microinjections d’ADN plasmidique avec de pipettes très fines ;
• L’électroporation – l’application d’un curent électrique de grande tension, qui produit la
perméabilisation de la membrane cellulaire permettant le transfert d’ADN dans les cellules
de la peau ou musculaires ;
• Le bombardement cellulaire avec des particules d’or couverts d’ADN („gene gun”) – les
particules d’or pénètrent la membrane cellulaire, ayant des applications au niveau de la peau
et du foi.
• Les ultrasons – utilisés pour les cellules vasculaires et musculaires ;
La méthode permet l’administration de gènes, avec des bons résultats au niveau des muscles
squelettiques, coeur, thyroïde, poumon, peau. La méthode peut être utilisée pour la production de
vaccins et dans la thérapie du cancer. Les inconvénients majeurs sont : l’efficacité réduite du
transfert génique, la stabilité diminuée de l’ADN et l’impossibilité d’appliquer la méthode sur les
cellules prolifératives.
IX.2.3. LA VOIE D’ADMINISTRATION
L’introduction d’un transgène dans l’organisme cible peut être faite en deux modes : par
l’administration en deux temps ou par administration dans un seul temps.
L’administration en deux temps exige l’introduction du transgène dans cellules cible ex vivo,
suite par l’introduction des cellules modifiées dans l’organisme du malade. Les transgènes peuvent
être introduites en cellules somatiques cultivées : de la moelle osseuse hématogène, fibroblastes,
kératinocytes, hépatocytes, myocytes ou cellules souches multipotentes. L’expression génique est
stable, mais réduite. Après ça, les cellules qui contiennent le transgène sont réintroduites (par voie
systémique ou vasculaire) dans l’organisme hôte, en résultant une greffe autologue qui élimine les
problèmes immunitaires. L’administration vasculaire présente l’avantage que les cellules peuvent
attirer toutes les régions d’organisme. Les cellules meilleures adaptées pour la voie systémique sont
les cellules de la moelle hématogène qui peuvent coloniser la moelle osseuse (après la suppression
médullaire préalable) ou des autres tissus où les cellules sanguines s’intègrent.
L’introduction directe, dans l’organisme cible (in vivo), du transgène attaché sur un vecteur
viral ou inerte est faite par injection dans l’organ cible (muscle, tumeur) ou par voie systémique
(intraveineuse ou intraartérielle). Dans certaines maladies, il y a des conditions particulières
d’administration du transgène. Par exemple, l’administration par aérosols du gène CFTR en
mucoviscidose ou l’injection dans le corps vitreux des gènes déficitaires en rétinites pigmentaires.
IX.2.4. LA THÉRAPIE GÉNIQUE CHEZ HOMME
L’utilisation de la thérapie génique chez homme doit respecter les conditions suivantes :
1. le gène anormal (mutant) doit être récessif, ainsi que la manifestation phénotypique du transgène
(normal) est possible dans l’état hétérozygote ;
2. pour les transgènes avec action spécifique tissulaire, le transfert du transgène doit être fait
exclusivement au niveau de ce tissu, ou l’expression génique est maximale à ce niveau ;
3. les vecteurs ne doivent pas avoir des effets secondaires ou cancérigènes, ou pour les vecteurs
virales leur réplication dans les cellules humaines doit être impossible ;
4. le transgène doit être stable dans les cellules cible et son expression génique doit être prolongée ;
5. l’efficacité thérapeutique doit être prouvée en préalable par les expérimentes animaux, en
conditions similaires au ceux existants chez homme ;
6. la thérapie génique est permise seulement au niveau des cellules somatiques, en générant une
greffe moleculaire, similaire à la greffe de tissu ou d’organe ;
7. le transgène ne doit pas avoir des effets au niveau des cellules germinales et ne doit pas initier un
processus néoplasique ;
8. la thérapie génique est réservée aux maladies très graves (d’habitude létales) et qui n’ont pas
d’autres types de traitements ;
9. la thérapie génique doit être contrôlée rigoureusement d’un point de vue médical, technique et
bioéthique, ainsi que les bénéfices dépassent les risques.
L’application de la thérapie génique est appropriée dans les maladies génétiques qui ne
produisent pas de lésions irréversibles, qui affectent un territoire limité aux cellules faibles d’être
abordées et pour qui il y a un modèle animal compatible. De plus, la protéine synthétisée par le
transgène doit avoir une fonction connue, doit être active aux faibles doses, doit être diffusible (à ce
moment la thérapie avec des protéines enzymatiques est plus facile que cela avec des protéines de
structure) ou doit conférer d’avantages vitales pour les cellules où elle est introduite (par exemple,
les protéines impliquées en déficits immunes).
Malgré les progresses, quelques inconvénients restent insurmontables :
la protéine produite par transgène peut être nocive quand est exprimée ectopique ou exagérée ;
les vecteurs viraux peuvent causer des infections graves, parfois létales ;
l’insertion aléatoire du vecteur peut initier l’oncogenèse ;
l’insertion du vecteur dans les cellules germinales est impossible d’empêcher à ce moment ;
la réplication des vecteurs viraux est impossible d’éliminer complètement.
Les tests cliniques pour la thérapie génique sont difficiles d’appliquer chez hommes. À ce
moment plus de 80 % de ces tests sont dans la première étape - de validation - tests appliqués sur des
personnes sains) et moins de 1 % ont attirés la troisième phase (de validation statistique sur de
grandes cohortes de malades). Les tests cliniques de thérapie génique ont visés trois catégories de
pathologie : les cancers (ont été visées deux directions du développement : l’élimination des cellules
néoplasiques et l’empêchement de l’angiogénése et de la métaste), les maladies infectieuses virales
(la principale cible a été le SIDA) et les affections monogéniques héréditaires (ont été des espoirs
dans 20 maladies, mais les résultats certes ont été obtenues seulement dans quatre affections)
La thérapie génique systémique, qui a fournit des résultats, a été faite pour le traitement du
déficit immunitaire combiné généralisé avec transmission récessive liée au chromosome X (avec le
transgène IL2RG qui codifie la sous-unité γ des récepteurs pour l’interleukine) la déficit
d’adénosine-désaminase (le transgène codifie une enzyme impliquée dans le métabolisme des
purines ; l’absence d’enzyme détermine immunedéfficience combiné sévère) la granulomatose
septique chronique avec transmission récessive liée au chromosome X (l’introduction du gène
normal CYBB assure une activité normale phagocytaire et bactéricide des granulocytes)
l’épidermolyse bulleuse non-létale (l’introduction dans de kératinocytes du gène LAMB3, qui
codifie la laminine 5 a assurée une régénération stable de la peau)
La thérapie génique locale a été utilisée pour le traitement des quelques formes de
rétinipathies (par injection dans le corps vitreux) et pour l’empêchement de la réformation d’une
sténose après angioplastie coronarienne (par l’injection intracouronarien du gène VEGF qui codifie
un facteur angiogénique).
IX.3. LA THÉRAPIE MOLÉCULAIRE CIBLÉE
Le déchiffrement du génome humain et l’acquis de nouvelles connaissances concernant les
interactions des gènes avec les facteurs modulateurs cellulaires ou extracellulaires ont permis
l’établissement de nouveaux cibles thérapeutiques au niveau : génomique, épigénomique,
transcriptomique, protéomique et cellulaire.
IX.3.1. LA THÉRAPIE GÉNOMIQUE
Le changement thérapeutique du génome est possible sur deux voies : la correction d’une
mutation ponctiforme d’un gène ou la modulation de l’action génique par l’intervention sur de gènes
paralogues ou de gènes secondaires qui contrôlent le même mécanisme pathogène.
La correction d’une mutation ponctiforme est facile du point de vue conceptuel. Les essays
pratiques ont utilisé des chimeres ADN-ARN, de molécules monocaténaires d’ADN ou de petits
molécules bicaténaires d’ADN. Ces types de molécules sont introduites dans la cellule cible et
forment des hybrides avec l’ADN native. À la suite, par l’intervention des mécanismes de réparation
enzymatique des lésions d’ADN, la séquence anormale d’ADN est remplacée par la séquence
correcte. Une telle conduite a été faite pour la correction des mutations ponctiformes des gènes : de
la bêta-globine (drépanocytose ou β-thalassémie) bêta-galactosidose (maladie de Krabbe) UDP-
glucuronyl-transférase (maladie de Crigler-Najjar) du facteur VIII de coagulation (l’hémophilie A)
ou de la dystrophine (dystrophinopathies). La méthode a deux grands inconvénients : le rendement
est moins de 1 % et l’impossibilité d’obtenir un résultat clinique pertinent.
La modulation de l’action du gène mutant est possible par : la réactivation d’un gène
paralogue ou par l’augmentation (suppression) de l’action d’un gène qui intervient dans la même
chaîne pathogénique.
La réactivation d’un gène paralogue72, est possible quand le gène mutant a de gènes
suppléantes (actifs normalement pendant la période embryonnaire ou foetale). Par exemple, dans la
drépanocytose ou β-thalassémie l’administration d’hydroxyurée ou butyrate assure la réactivation du
72
Les gènes paralogues sont de gènes qui ont une séquence similaire à celle du gène mutant et qui font partie de la même famille
génique.
gène de γ-globine, qui compense l’activité déficitaire du gène de β-globine. Une possible thérapie
pour les dystrophinopathies est la réactivation du gène d’utrophine, qui est actif dans la période
foetale et qui a une similitude structurelle de 83 % par rapport avec le gène de la dystrophine.
L’intervention sur un gène secondaire peut être utilisée dans le traitement du cancer. Ainsi, il
y a possible d’augmenter l’expression d’un gène protectrice ou d’inactiver un gène avec action
négative. Par exemple, ont été faites des tests de stimuler les gènes d’apoptose au niveau de tumeurs
ou d’inactiver les gènes antiapoptotiques.
IX.3.2. LA THÉRAPIE ÉPIGÉNOMIQUE
La thérapie épigénomique vise de changements au niveau de la chromatine, par la conversion
d’euchromatine en hétérochromatine (inactivation génétique) ou vice-verse (l’activation génétique).
L’inactivation est obtenue par l’utilisation d’inhibiteurs des histone-déacétylases – les dérivés de
butyrate, le valproate ou la trichostatine A. En opposition, les bloquants d’ADN-méthylase (5-
asacytidine) assurent l’activation d’ADN. L’avantage majeur de cette méthode est l’utilisation de
petites molécules diffusibles, qui ont un effet transitoire. À d’autre part cette thérapie a
l’inconvénient de l’absence de la sélectivité, ainsi que la seule possibilité d’application reste le
traitement local de différents tumeurs.
IX.3.3. LA THÉRAPIE TRANSCRIPTIONNELLE
La thérapie transcriptionnelle vise le changement de l’activité de l’ARNm produit par un
certain gène. Il y a possible de changer 3 aspects : la quantité d’ARNm (et la synthèse de la protéine)
le blocage d’utilisation d’ARNm ou le contenu informationnel (par reprogrammation
traductionnelle). Les deux premières actions – la stratégie antisens – peuvent être faites par
différents types d’olygonucléotides antisens ou de molécules d’ARN double caténaires, tandis que
les changements informationnels peuvent être déterminés par agents traductionnels.
La stratégie antisens offert une alternative à la chimiothérapie pour les acides nucléiques et
est soutenu par le blocage d’expression des gènes mutants au niveau de la transcription ou de la
traduction en utilisant de molécules antisens anti-ADN ou anti-ARN (olygonucléotides antisens -
OAS). Le principe de la méthode est simple et est basé sur la fixation d’un court segment d’acide
nucléique qui s’associe de manière complémentaire (A=T/C≡T) à une séquence d’ADN (ARNm) du
gène (transcript) mutant, empêchant la synthèse protéique. L’introduction d’OAS dans la cellule est
faite par l’intermédiaire d’un vecteur viral ou inerte.
Les OAS doivent présenter certaines conditions : résistance à l’action des nucléases,
l’efficacité cellulaire, l’affinité pour l’acide nucléique cible, toxicité réduite, spécificité de fixation.
Les OAS contiennent des courtes séquences de 20 nucléotides modifiés chimiquement, pour résister
à l’action des désoxyribonucléases ou ribonucléases. Ils sont :
Des OAS inactivants ou destructives – ils sont transférés en cytoplasme par des lyposomes et
peuvent migrer en noyau par diffusion passive ; ils se fixent complémentairement sur ARNm, en
formant d’hétéroduplex ; en cytoplasme ce hétéroduplex sont vulnérables à l’action de la
ribonucléase H, qui détruit spécifiquement l’ARNm ; après ça, l’OAS est libéré en cytoplasme étant
possible son utilisation pour l’inactivation d’une nouvelle molécule d’ARNm ; l’OAS pourrait des
possibles solutions thérapeutiques dans le traitement des maladies acquises (cancer, viroses,
maladies inflammatoires) en favorisant l’apoptose, la diminution de la chemorésistence, la réduction
d’inflammation etc.
Les complexes peptide-nucléiques (Peptide Nucleic Acids – PNAS) – sont des molécules
artificielles produites par la fixation de nucléotides à une peptide ; ils permettent une hybridation
stable avec ADN ou ARN ;
Les ribosimes – sont des molécules d’ARN qui agissent comme enzymes et produisent le
clivage catalytique de l’ARN ; chaque ribosime contient une séquence de reconnaissance (qui se
fixe à la molécule cible d’ARN) et un composant catalytique qui coupe la molécule d’ARN fixée ;
ce type d’enzymes sont utilisées pour le traitement de maladies dominantes ;
L’ARN interfèrent (ARNi) est représenté par de petites molécules d’ARN bicaténaire de 21-
22 nucléotides, qu’inhibent spécifiquement l’expression génique, en agissant au niveau
posttranscriptionnel par l’interférence ; l’ARNi peut être utilisé pour le traitement des maladies
monogéniques dominantes (par exemple la maladie de Huntington ou l’ataxie spinocérébeleuse) des
cancers (par l’élimination d’allèle mutant qui a un effet dominant négatif) des maladies qui ont un
mécanisme pathogénique en cascade (empêche la formation de protéines qui sont de substrats pour
des autres protéines codifiées par de gènes mutants) et pour la thérapie des maladies virales (par
l’inactivation spécifique des génomes exogènes) ; un inconvénient de cette thérapie est l’absence de
la spécificité d’action d’ARNi ;
Les anticorps intracellulaires artificiels assurent l’inhibition des polypeptides spécifiques.
Les changements posttraductionnels peuvent être assurés par certains produits
pharmaceutiques (par exemple la néomycine ou la gentamicine) qui peuvent perturber la traduction,
ainsi qu’un codon stop est considéré comme codon sens. Une telle thérapie peut être utilisée dans le
traitement des maladies produites par de mutations non-sens, qui déterminent la formation de courtes
protéines instables. Le modèle expérimental a été appliqué aux souris pour la mutation du gène de la
dystrophine ou du gène CFTR.
IX.3.4. LA THÉRAPIE PROTÉOMIQUE
La thérapie protéomique est la thérapie génique plus appliquée à ce moment. L’explication de
cette particularité est simple : la majorité des gènes agissent au niveau du phénotype par de protéines
et l’insertion d’une protéine dans un organe cible est plus facile que l’insertion des séquences
nucléotidiques (ADN ou ARN). La thérapie protéomique a eu de succès dans les maladies en qui la
protéine anormale est déjà connue.
Dans les maladies monogéniques produites par de mutations avec la perte de fonction (la
majorité de maladies récessives) chez les homozygotes aa (ou les hémizygotes XaY) la quantité de
protéine (enzyme) est diminuée au moins de 10 % de normal. Dans telles maladies, la thérapie
substitutive assure l’apport exogène de la protéine (la protéine médicament) produite in vitro par la
technologie d’ADN recombinant. Ces protéines recombinantes ont été obtenues par l’expression
d’un gène humain dans microorganismes (E. coli) ou animaux transgéniques (transgenic livestock)
qui ont un système traductionnel similaire à celui humain. Dans le tableau IX.2. sont présentés
quelques protéines obtenues par ce clonage d’expression.
Les protéines recombinantes sont utilisées dans les maladies monogéniques avec un déficit
d’une protéine circulante/diffusible ou dans les maladies lysosomiques en qui l’administration
périodique intraveineuse a assurée la guérison ou le blocage de l’évolution. En opposition, dans les
déficits des protéines de structure cette thérapie n’a pas des résultats notables, parce qu’à ce moment
est impossible l’administration et la distribution ubiquitaire du peptide.
Les avantages d’utilisation des protéines recombinantes sont : l’absence des effets
secondaires comme les réactions immunologiques ou l’infestation avec des agents pathogènes (par
exemple l’HIV dans le sang des patientes avec SIDA ou les prions en cas d’administration de GH
extrait d’hypophyse des morts avec maladie de Creutzfeld-Jacob), la quantité augmentée de protéine,
la simplicité du processus technologique, les coûtes réduites.
Les inconvénients sont représentés par la production de protéines recombinantes anormales
(produit instable ou sans fonction biologique chez homme) la nécessité d’un processus de
purification ou la possible réaction immune après l’administration du produit quand le patient n’a
jamais produit la protéine.
Tableau IX.2. Des protéines recombinantes
Produit Maladie
Facteur VIII antihemolytique Hémophilie A
Facteur IX antihemolytique Hémophilie B
Érythropoiètine Anémie
Insuline Diabet succré
GH Déficit de l’hormone de croissance
L’activateur tissulair du plasminogèn (t-PA) Des anomalies thrombotiques
Alfa-interphèron Léucémie avec de cellules pilleux
Beta-interphèron Sclérose multiple
Gama-interphèron Infections
Interleukyne 2 Cancer renal
G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) Néutropènie postchimiothéerapie
Désoxyribonucléase Mucoviscidose
β-glucosidase Maladie de Gaucher
α-glucosidase Maladie de Pompe
α-galactosidase Maladie de Fabry
α-L-iduronidase Maladie de Hurler
Aryl-sulfatase B Maladie de Maroteaux-Lamy
À l’autre part, dans les maladies par gain de fonction, la thérapie génique vise le blocage
d’activité de la protéine anormale ou sa destruction. L’inactivation fonctionnelle est possible quand
la protéine est une enzyme. Par exemple, en SIDA nous pouvons utiliser un inhibiteur protéasique
qui bloque l’activité protéasique du HIV. Un autre exemple sont les inhibiteurs des kinases, comme
l’imatinib utilisé dans la thérapie de la leucémie myéloïde chronique. La destruction des protéines
anormales est utile pour certaines oncoprotéines ou des protéines avec d’effets toxiques (l’amiloïde
dans la maladie d’Alzheimer, l’huntingtine dans la maladie d’Huntington ou la synucléine dans la
maladie de Parkinson.
Une autre direction de recherche a permis l’identification et la synthèse d’anticorps ou de
vaccines obtenues par ingénierie génétique.
Les anticorps monoclonaux (monoclonal antibodies – mAb) sont d’anticorps produits par un
seul clone de lymphocytes B. Ils sont mono-spécifiques et reconnaissent un seul site antigènique et
la protéine associée à celui. Ils sont utilisés dans le diagnostic et la thérapie génique. Ils représentent
un quart des médicaments obtenus par biotechnologie et assurent l’inhibition de la réactivité alo- et
auto-immune dans la thérapie antitumorale et antivirale. Les anticorps recombinants de type chimère
sont composés d’une partie humaine et une autre provenant de souris. Ils ont d’applications dans la
pathologie microbienne et dans le dépistage du marqueurs des cellules humaines. Les anticorps
„humaines” sont obtenus par le transfert dans les cellules embryonnaires stem de souris (des souris
transgèniques) de différents YACs (Yeast Artificial Chromosomes) qui contiennent de segments des
chaînes „H” et „L” des immunoglobulines.
Par la technologie d’ADN recombinant ont été obtenus aussi de produits modifiés
génétiquement comme les : vaccines qui contiennent d’acides nucléiques, d’antigènes, de virus ou de
micro-organsimes.
Les études de protéomique ont fournit des cibles secondaires. Ainsi, dans certaines situations,
la thérapie a des meilleurs effets quand nous intervenons en amont ou en aval du lieu où la protéine
anormale agit. Par exemple, d’une telle manière peut être influencée l’apoptose (stimulée ou inhibée)
la signalisation intra- ou extracellulaire, la néoangiogénèse (l’utilisation de substances anti-VEGF
dans cancers) l’équilibre rédox (par exemple, dans l’ataxie de Friedrich, l’administration de
substances antioxydantes a d’effets bénéfiques). Toutefois, à ce moment une telle thérapie a
seulement d’applications expérimentales.
IX.3.5. LA THÉRAPIE CELLULAIRE
La thérapie cellulaire génétique utilise des cellules souche primordiales en qui est inséré un
gène déficitaire. Par multiplication ex vivo et différenciation sont obtenues des cellules „corrigées”
qui peuvent être réintroduites dans le corps du patient, où répeupleront l’organe cible. Ainsi, il y a
obtenu une greffe autologue systémique, qui ne présente pas le risque du rejet immunitaire.
Théoriquement, il y a possible l’utilisation de trois catégories de cellules : cellules
totipotentes, cellules multipotentes et cellules souche avec un potentiel elargi.
Les cellules embryonnaires stem sont des cellules totipotentes qui se peuvent différencier en
cellules ectodermiques, mésodermiques ou endodermiques. Ces cellules peuvent être cultivées
indéfinitivement (cellules immortelles) parce qu’elles contiennent une télomèrase active. Les
cellules proviennent de blastocytes embryonnaires, ainsi que leur utilisation a l’espèce humaine est
interdite en raison de problèmes bioéthiques.
Les cellules multipotentes postnatales peuvent être obtenues du sang de la cordonne
ombilicale ou de différents tissus adultes (par exemple la moelle osseuse hématogène). Ces cellules
peuvent être cultivées ex vivo et après sont différenciées en direction voulue. Dans ces cellules il y a
possible le remplacement d’un gène mutant avec le gène normal, suivi par la réintroduction des
cellules modifiées dans le corps du patient. La procédure ne détermine pas des réactions
immunologiques (c’est une autogreffe) et ne pose pas de dilemes bioéthiques (les cellules utilisées
proviennent du même organisme). Toutefois, en exceptant les cellules de la moelle hématogène,
l’application de la technique pour des autres cellules est impossible en raison de difficultés de
réinsertion des cellules modifiées.
Un exemple de maladie génétique en qui la thérapie cellulaire pourrait apporter de bénéfices
est la dystrophie musculaire de Duchenne. Les tests de thérapie génique en cette maladies n’ont pas
de réussites en raison de : un taux réduit de transfert du gène, l’expression limitée du gène dans la
cellule musculaire, l’immunogènité des vecteurs utilisés ou de la dystrophine (chez patients où la
protéine est absente) et le risque de mutagènese. La thérapie idéale pour cette maladie est celle
cellulaire, qui exige l’introduction dans l’organisme de cellules normales, capables de fusionner avec
les myocytes anormales, suivie par l’amélioration de la fonction musculaire. Les cellules stem
représentent le meilleur instrument en raison de l’expansion rapide, la possibilité de fusion avec des
cellules dystrophiques, la possibilité de migration vasculaire et la fixation dans le tissu cible.
IX.4. LES MALADIES HÉRÉDITAIRES CANDIDAT POUR LA
THÉRAPIE GÉNIQUE
L’application d’une thérapie génique dans une maladie héréditaire nécessite plusieurs
conditions :
1. la séquence codante du gène est isolée et s’exprime après la transfection;
2. le contrôle de l’expression génique n’est pas très fort;
3. le gène peut être transféré dans un grand nombre de cellules affectées;
4. la maladie est monogénique (en particulier récessive) tandis que les malades ne produisent pas la
protéine codifiée par le gène mutant et l’obtention d’un niveau d’expression génique (ainsi
réduite) a des effets bénéfiques.
5. la symptomatologie produite par l’insuffisance génique est compensée par l’apport du gène
(protéine).
6. les cellules cible sont accessibles, peuvent être cultivées (sang, peau) et peuvent être
réintroduites dans l’organisme, en permettant un transfert génique ex vivo.
7. l’ADN codant est petit, ainsi qu’il peut être inséré dans un vecteur.
À ce moment, les maladies héréditaires qui ont thérapie génique sont :
la défficience en adénosine-désaminase ( (ADA);
l’hémophilie A;
l’hémophilie B;
la mucoviscidose;
la dystrophie musculaire Duchenne/Becker;
la défficience en α1-antitripsine;
la phenylcétonurie;
la maladie de Gaucher;
les muccopolysacharidoses;
les thalassemies α et β;
la drépanocytose:
le nanisme hypophisaire;
l’hypercolestérolemie familiale;
la maladie de Tay-Sachs.
Certainement, l’application des nouvelles biotechnologies augmentera le nombre de maladies

génétiques qui auront une thérapie génique de succès.
Tendences en génétique moderne 173
X. TENDANCES EN GENETIQUE MODERNE

Les deux dernières décennies ont révolutionné la génétique. Ce changement, annoncé par la
mise en œuvre des techniques de l’ADN recombinant, a abouti par l’ouverture du Project du
Genome Humain. Commencé en 1985, par l’Institut National de la Santé (EUA), le projet «
génome humain » a pris d’énormes efforts et une large coopération internationale. Prévu pour être
achevé en 2005, il a été achevé en 2003 et a été un succès pour la science moderne. Le projet a visé
le déchiffrement de la structure génomique de cinq espèces : les bactéries, les levures, les vers
anneau, la drosophile et la souris. Depuis que le génome des bactéries et des levures a été déchiffré
en 1996, le projet a été modifié pour cibler la mise en place de la séquence du génome humain. Le
procès s’est déroulé en quatre étapes :
- La cartographie génétique détaillée des chromosomes, indispensable pour la cartographie fine
des gènes.
- L’établissement de la carte physique de chaque chromosome humain pour localiser l’origine
réelle de marqueurs génétiques, en déterminant la distance génétique séparant les gènes.
- L’obtention de clones différents, l’identification des chevauchements entre les clones et les
disposer dans l’ordre exact.
- La détermination de la séquence nucléotidique pour chacun des clones d’une région
chromosomique
L’analyse des données expérimentales a établi que le génome humain est d’environ six
milliards de paires de bases et contient seulement environ 30.000 gènes (un nombre beaucoup plus
faible que prévu initialement). Ces gènes codent pour les 100.000 protéines, qui peuvent être
regroupés en 1278 les familles, mais seulement 89 sont spécifiques aux vertébrés. Dans ces
circonstances, la plupart des processus de base - la transcription, la traduction, la réplication, la
division – se produit comme chez les bactéries. Ainsi, la complexité des êtres humains en relation
avec les organismes inférieurs, n’est pas basée sur le nombre de gènes, mais comment ceux
interagissent au niveau structural et fonctionnel avec des produits issus de gènes - les protéines. Les
conséquences de ce projet pour la biologie, la médecine et la biotechnologie sont inestimables.
Ainsi, il y a possible d’identifier les gènes qui déterminent la structure et les fonctions du corps
humain, les gènes mutants impliqués dans l’origine des maladies génétiques ou le cancer et sera créé
les prémisses pour le découvert de nouveaux médicaments.
L’étude du génome humain a révélé l’existence de nombreuses microdélétions ou
microduplications chromosomiques. Ces réarrangements chromosomiques peuvent modifier de
gènes ou des régions de contrôle du gène. Les mutations génomiques ont été trois fois plus
fréquentes que les mutations ponctuelles impliquées dans la pathogenèse des maladies
monogéniques et sont une source importante de variabilité génétique. La plupart des mutations
génomiques sont bénignes, mais certaines ont été associées à des maladies monogéniques (par
exemple l’achromatopsie ou la maladie de Charcot- Marie-Tooth de type 1A) ou à prédisposition
génétique pour de maladies multifactorielles (par exemple, le lupus érythémateux disséminé, la
maladie de Parkinson ou la maladie d’Alzheimer, etc.). En outre, en appliquant la microgénomique
(puces à ADN) a été possible la détection des délétions ou duplications submicroscopiques
responsables de l’apparition de syndromes complexes associés à un retard mental. De plus, les
études génomiques ont fait la lumière sur la pathogenèse des maladies rares, avec de formes
sporadiques, qui actuellement ne sont pas classées. Dans ces situations pathologiques, il serait
possible de détecter des changements dans le nombre (plus ou moins) de fragments génomiques.
L’achèvement du Projet du génome humain a fourni la séquence complète des six milliards de
paires de base contenues dans le génome humain. Cette séquence n’est pas informative, car elle est
une séquence de quatre lettres : A, C, G et T. De nombreux gènes ont été identifiés avant le début du
projet du génome humain et d’autres ont été identifiés en fonction de leur structure ou de la
conservation au cours de l’évolution. Dans l’ère post-génomique, le principal axe de recherche est
d’identifier les séquences de gènes actifs. Ainsi, des efforts supplémentaires sont nécessaires pour
obtenir le catalogue complet des gènes humains.
La prochaine tâche pour les chercheurs est d’identifier la fonction exacte de chaque gène, un
processus appelé annotation fonctionnelle. Le principe de l’annotation fonctionnelle est basé sur la
recherche d’homologie indiquant que les structures similaires, conservées au cours de l’évolution,
ont des fonctions similaires. La génomique fonctionnelle peut être utilisée pour enrichir les
informations fournies par les études d’homologie des gènes, car elle permet non seulement de
déterminer la fonction des gènes, mais aussi d’identifier la chaîne métabolique, les connexions et les
relations complexes qui tendent à être conservés dans les génomes connexes.
Actuellement, la fonction de chaque gène est décrite par rapport à la fonction du produit du
gène. Bien que la plupart des gènes codent pour des protéines, il y a aussi des gènes codant pour
différentes formes d’ARN. La fonction d’un gène peut être décrit à trois niveaux : biochimique,
cellulaire et de l’organisme.
Pour apprécier la manière dont se combinent les fonctions de milliers de gènes, en créant
l’être humain, il est nécessaire d’étudier le produit du gène directement. Les possibilités d’étude des
gènes ont été modifiées au cours des 30 dernières années en passant d’un point de vue
réductionniste (qui consiste à étudier un gène unique) à un concept holistique (caractérisé par
l’analyse simultanée de plusieurs produits de gènes). L’analyse globale de la fonction des gènes
représente la génomique fonctionnelle. Le concept de base de la génomique fonctionnelle est de
savoir comment est exprimé le génome en générant le transcriptome et le protéome. Le transcriptome
représente la totalité de l’ARNm d’une cellule et est le résultat de processus de formation des
molécules d’ARNm par transcription et de sa destruction après la traduction. D’autre part, le protéome
représente l’ensemble des protéines présentes dans une cellule à la fois. Le transcriptome et le
protéome sont plus complexes que le génome parce que intervient une variété de processus. Ainsi, un
seul gène peut produire différentes molécules d’ARNm par : l’épissage alternatif, l’activation
alternative de divers promoteurs, la polyadénylation différencié, la modélisation posttranscriptionelle
de l’ARNm. De plus, les protéines synthétisées sur la base de molécules d’ARNm sont soumis à divers
procédés de moulage : le clivage protéolytique, la phosphorylation ou la glycosylation. En raison des
procédés énumérés ci-dessus, bien que le génome est identique dans toutes les cellules, le
transcriptome et le protéome sont différents dans des cellules différentes. En outre, la transcription,
la modulation de l’ARNm, la synthèse des protéines et les modifications posttraductionnelles des sont
réglementés de manière différente en différentes cellules, en réponse à l’action des facteurs
environnementaux.
Les études d’homologie génique ont permis l’identification fonctionnelle de 60 % de gènes.
L’identification de la fonction biochimique et cellulaire a été possible pour certains gènes, tandis que
pour d’autres il n’a été établi que la fonction biochimique. Les 40 % restants des gènes ont une
fonction inconnue et sont considérés comme des gènes orphelins. Pour les gènes orphelins, les études
d’homologie ne fournissent pas d’informations fonctionnelles et l’identification de la fonction
nécessite l’utilisation d’autres méthodes telles que l’analyse du profil d’expression de l’ARNm,
l’analyse structurelles protéiques, la comparaison des structures des protéines, l’analyse d’interactions
protéique ou l’analyse des phénotypes mutants dans des organismes modèles. Pour le génome humain
la situation est plus complexe, parce que la fonction de plus de 25 % des gènes ne peuvent pas être pris
Tendences en génétique moderne 175
en charge. En outre, même si certains gènes ont été identifiés, leur structure ne peut pas être
déterminée avec précision en raison d’erreurs telles que : l’absence des exons ou la présence de gènes
fusionnés. Ainsi, seulement un tiers des gènes humains sont déchiffrés entièrement d’un point de vue
fonctionnel.
L’annotation fonctionnelle, basée sur la comparaison de séquences ou de structures, peut être
informative, mais en plusieurs cas elle fournit seulement des données biochimiques préliminaires,
telles que la protéine codifiée par gène est une kinase ou une protéine de liaison à l’ADN. Des
expériences supplémentaires sont nécessaires pour déterminer la fonction des gènes au niveau
cellulaire ou d’organisme, afin d’identifier des corrélations fonctionnelles avec d’autres protéines. Le
profil d’expression génique génère des données susceptibles de révéler son rôle dans le corps et peut
détecter des liens fonctionnels avec d’autres gènes. L’expression de la plupart des gènes n’est possible
que dans certaines cellules ou structures du développement, ce qui indique que ces gènes ne sont actifs
que dans de processus cellulaires spécifiques D’autres gènes sont actifs uniquement sous l’action des
facteurs environnementaux, tels que des agents chimiques qui endommagent l’ADN.
Les gènes avec des profils d’expression similaires sont vraisemblablement impliqués dans des
processus similaires. L’établissement d’une corrélation fonctionnelle entre un gène orphelin et un gène
avec fonction connue permet la détermination de la fonction du gène inconnu, fondée sur une
association de « culpabilité ». En outre, une mutation du gène peut influer le profil d’expression
d’autres gènes, permettant l’identification des voies métaboliques et des connexions intergéniques. En
règle générale, l’analyse d’expression génique est effectuée avec de techniques de type « gène à
gène », comme Northern blots, RT-PCR ou hybridation in situ. Certaines de ces techniques ont été
partiellement adaptées pour étudier le profil d’expression des gènes inconnus, rendant ainsi possible
une réaction PCR simultanées sur 10-20 sites différents, mais quand il exige une analyse simultanée de
centaines ou de milliers de gènes différents ces techniques sont totalement dépassées. L’analyse
concomitante de plusieurs gènes a des applications dans les maladies multifactorielles comme
l’asthme, la sclérose en plaques ou la maladie de Crohn. Ainsi, au lieu d’être considérée seulement
quelques gènes candidats, peuvent être étudiés de milliers de gènes, dont l’un peut avoir un profil
modifié par mutation.
L’analyse du transcriptome a requis le développement de nouvelles technologies permettant la
comparaison simultanée de milliers de transcrits et l’étude de l’expression génique dans des
échantillons cellulaires différents. Il existe deux types de techniques : les systèmes ouverts et les
systèmes fermés. Les systèmes ouverts sont basés sur l’analyse séquentielle des échantillons d’ADNc.
Les systèmes fermés sont basés sur des études d’hybridation et impliquent l’utilisation de puces à
ADN. L’analyse du transcriptome peut avoir des avantages immédiats. Par exemple, les gènes
impliqués dans le début d’une voie métabolique peut être des cibles pour les médicaments, tandis que
le produit des gènes situés vers la fin d’une voie métabolique pourrait être la drogue en soi. En outre,
la participation d’éléments génomiques dans la réponse individuelle de l’organisme aux médicaments
est au centre de la pharmacogénomique.
Les médicaments sont transportés et métabolisés par diverses protéines ou enzymes impliquées
dans de multiples façons. L’élucidation de ces mécanismes n’est possible que par l’étude de
polymorphisme de l’ADN (séquences de nucléotides, microsatellites, minisattelites), qui fournit des
informations sur les gènes qui codent pour des protéines impliquées dans la biotransformation et
l’action des médicaments. Dans les régions codantes de gènes sont des dizaines de milliers de
polymorphismes de l’ADN, dont certains sont associés à des changements dans le métabolisme ou les
effets de drogue. Ainsi, la pharmacogénomique afin d’identifier la relation entre génotype et
phénotype en cas des modifications de la pharmacocinétique des médicaments, les polymorphismes du
récepteur et l’action des enzymes impliquées dans l’action de drogue. La mise en œuvre des études de
pharmacogénomique est difficile en raison du coût élevé de l’analyse génomique. Toutefois, les
avantages, représentés par la réduction de la fréquence des réponses négatives et l’augmentation des
effets thérapeutiques, justifient l’investissement, de sorte que chaque patient recevra un traitement
individualisé.
Dans les années à venir, les grandes lignes de la recherche génomique seront probablement
axées sur les objectifs suivants : d’identifier la structure de toutes les protéines humaines et la façon
dont la séquence d’acides aminés permet qui l’assemblage des chaînes protéiques ; la création d’un
modèle informatique pour intégrer les données sur tous les composants cellulaires, permettant des
corrélations biochimiques multiples, de sorte qu’elles peuvent prévoir comment un corps réagit à un
stimulus externe ; de décrypter l’ensemble du modèle de développement du corps, en identifiant les
gènes impliqués et la façon dont ces gènes interagissent en différents stades ontogéniques ; de
déchiffrer l’évolution des espèces, y compris l’évolution de l’Homo sapiens ; la correction des
génomes, afin d’éliminer les effets négatifs des mutations ; de former des espèces nouvelles
améliorées ; la recréation d’espèces disparues de plantes et d’animaux d’intérêt pour la civilisation
humaine ; le déplacement à la médecine moléculaire, dont la prévention et le traitement doit être
individualisés en fonction de génome de chaque personne ; l’élaboration de directives morales et de
bioéthique, de sorte que ces recherches serviront au progrès de l’espèce humaine et non à sa
destruction.
Bibliographie 177
XI. BIBLIOGRAPHIE SELECTIVE

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Sommaire 179
SOMMAIRE
PRÉFACE .................................................................................................................................3
I. LA CONSULTATION GÉNÉTIQUE ................................................................................5
I.1. LA CLASSIFICATION DES MALADIES GENETIQUES 5
I.1.1. Les maladies chromosomiques.........................................................................................................5
I.1.2. Les maladies monogéniques.............................................................................................................6
I.1.3. Les maladies mitochondriales..........................................................................................................6
I.1.4. Les maladies multifactorielles .........................................................................................................6
I.1.5. Les maladies par mutations du génome somatique .......................................................................6
I.2. LES CARACTERISTIQUES GENERALES DES MALADIES GENETIQUES 7
I.2.1. La distribution familiale...................................................................................................................7
I.2.2. La transmission généalogique..........................................................................................................7
I.2.3. La manifestation congénitale ...........................................................................................................8
I.2.4. L’identité du caractère aux jumeaux monozygotes .......................................................................8
I.2.5. L’association avec un marqueur génétique .............................................................................................8
I.2.6. Les cas isolés......................................................................................................................................8
I.2.7. La fréquence différente dans différentes populations.....................................................................8
I.3. L’EFFET DES MALADIES GÉNÉTIQUES SUR LA SANTÉ 9
I.4. LES OBJECTIFS DE LA CONSULTATION GÉNÉTIQUE 9
I.4.1. Les conditions d’octroi et les indications de la consultation génétique......................................10
I.4.2. Les etapes de la consultation genetique .......................................................................................10
I.4.2.1. Les antécédents familiaux.......................................................................................................................11
I.4.2.2. L’examen clinique...................................................................................................................................13
I.4.2.3. Examens paracliniques...........................................................................................................................13
I.4.2.4. L’analyse et la synthese des donnees......................................................................................................14
II. LES MALADIES CHROMOSOMIQUES .....................................................................15
II.1. MALADIES PAR ANEUPLOÏDIES AUTOSOMIQUES COMPLETES 17
II.1.1. Le syndrome de Down ..................................................................................................................17
II.1.2. Le syndrome d’Edwards...............................................................................................................20
II.1.3. Le syndrome de patau...................................................................................................................22
II.2. MALADIES PAR ANEUPLOÏDIES AUTOSOMIQUES PARTIELLES 23
II.2.1. Le syndrome de Wolf-Hirschhorn...............................................................................................23
II.2.2. Le syndrome de cri du chat...........................................................................................................24
II.2.3. Les syndromes produits par microdélétions ou microduplications chromosomique.................................26
II.2.3.1. Le syndrome de Prader-Willi .................................................................................................................26
II.2.3.2. Le syndrome d’Angelman ......................................................................................................................30
II.3. MALADIES PAR ANEUPLOÏDIES GONOSOMALES 31
II.3.1. Le syndrome de Turner ................................................................................................................31
II.3.2. Le syndrome de Klinefelter ..........................................................................................................34
II.4. TROUBLES DE LA REPRODUCTION DE CAUSE CHROMOSOMIQUE 37
II.4.1. La stérilité de cause chromosomique...........................................................................................37
II.4.2. L’infertilité de cause chromosomiques........................................................................................39
II.5. LES INDICATIONS PRATIQUES POUR L’ÉTUDE DES CHROMOSOMES HUMAINS 40
III. LES MALADIES MONOGENIQUES ..........................................................................41
III.1. DES CONCEPTS GÉNÉRAUX 41
III.2. LA TRANSMISSION DOMINANTE 41
III.2.1. La transmission autosomique dominante..................................................................................43
III.2.2. La transmission dominante liée au chromosome X ................................................................. 44
III.3. LA TRANSMISSION RÉCESSIVE 45
III.3.1. La transmission autosomique récessive .................................................................................... 47
III.3.2. La transmission récessive liée au chromosome X .................................................................... 48
III.4. DES MANIFESTATIONS VARIABLES DES MUTATIONS GÉNIQUES 49
III.4.1. La pénétrance incomplète......................................................................................................... 50
III.4.2. L’expressivité variable................................................................................................................ 50
III.4.3. La spécificité d’organe................................................................................................................ 51
III.4.4. La pléiotropie .............................................................................................................................. 51
III.4.5. L’hétérogénéité genetique .......................................................................................................... 51
III.4.6. La consanguinité ......................................................................................................................... 52
III.5. LES MALADIES MOLÉCULAIRES 52
III.5.1. Les déficiences enzymatiques..................................................................................................... 53
III.5.1.1. La phénylcétonurie............................................................................................................................... 55
III.5.1.2. La galactosémie.................................................................................................................................... 57
III.5.1.3. Le syndrome adreno-génitale............................................................................................................... 58
III.5.1.4. La maladie de Niemann-Pick .............................................................................................................. 59
III.5.1.5. Le déficit d’ornithine-transcarbamylase ............................................................................................. 60
III.5.2. Les maladies par déficiences de protéines impliquées dans le transport et le stockage ....... 62
III.5.2.1. Hémoglobinopathies ............................................................................................................................ 62
III.5.2.2. La fibrose kystique ............................................................................................................................... 65
III.5.3. Les maladies par defauts des proteines structurelles .............................................................. 66
III.5.4. Les maladies par le déficits des protéines impliquées dans l’homéostasie ............................ 68
IIi.5.5. Les maladies par defaut de proteines impliquées dans l’expression géniques ...................... 69
IIi.5.6. Les maladies par defaut des de proteines du développement ................................................. 70
III.5.7. Les maladies par defaut des protéines impliquéés dans metabolisme et communication
intercellulaires.......................................................................................................................................... 71
III.5.7.1. Le syndrome de Morris ........................................................................................................................ 72
III.5.7.2. L’achondroplasie.................................................................................................................................. 72
III.5.7.3. L’hypercholestérolémie familiale ........................................................................................................ 73
IV. LES MALADIES MULTIFACTORIELLES ...............................................................75
IV.1. TYPES DE L’HÉRÉDITÉ MULTIFACTORIELLE 75
IV.1.1. Modèle de distribution continue ................................................................................................. 75
IV.1.2. Modèle de distribution discontinue ........................................................................................... 76
IV.1.3. L’hérédité oligogénique ............................................................................................................. 77
IV.2. LE RISQUE DE RÉCIDIVE DANS LES MALADIES MULTIFACTORIELLES 78
IV.3. METHODES D’EVALUATION DU DÉTERMINISME GÉNÉTIQUE D’UN
CARACTERE MULTIFACTORIEL 79
IV.3.1. Les études de jumeaux................................................................................................................ 79
IV.3.2. Les études d’adoption................................................................................................................. 80
IV.4. EXEMPLES DES MALADIES MULTIFACTORIELLES 80
IV.4.1. Les anomalies congénitales isolées............................................................................................. 80
IV.4.1.1. Les anomalies du tube neural .............................................................................................................. 80
IV.4.1.2. Les fentes buco-maxilo-palatines......................................................................................................... 81
IV.4.2. Les maladies courantes de l’adulte............................................................................................ 82
IV.4.2.1. La maladie d’Alzheimer ....................................................................................................................... 82
IV.4.2.2. La maladie coronarienne ..................................................................................................................... 83
IV.4.2.3. Le diabète sucré .................................................................................................................................... 85
IV.4.2.4. L’hypertension artérielle ...................................................................................................................... 88
V. DES IMPLICATIONS GENETIQUES DANS LE DEVELOPPEMENT.......................89
V.1. LE DÉVELOPPEMENT NORMAL 89
Sommaire 181
V.1.1. Des processus impliqués en développement...............................................................................89
V.1.1.1. L’induction embryonnaire......................................................................................................................89
V.1.1.2. L’adhésion intercellulaire......................................................................................................................90
V.1.1.3. L’apoptose ..............................................................................................................................................90
V.1.2. Des familles de gènes impliqués dans le développement...........................................................90
V.1.2.1. La famille des gènes HOX ......................................................................................................................91
V.1.2.2. La famille de gène PAX ..........................................................................................................................91
V.1.3. Voies du développement génétique .............................................................................................92
V.1.4. Modèles du développement génétique ........................................................................................93
V.1.4.1. La sexualisation masculine ...................................................................................................................93
V.1.4.2. La sexualisation féminine......................................................................................................................96
V.2. LES ANOMALIES CONGÉNITALES 97
V.2.1. La classification des anomalies congénitales..............................................................................97
V.2.1.1. La classification pathogène des anomalies congénitales.......................................................................98
V.2.1.2. La classification clinique des anomalies congénitales ........................................................................99
V.2.2. L’étiologie des anomalies congénitales ......................................................................................101
V.2.2.1. Les causes génétiques des anomalies congénitales..............................................................................102
V.2.2.2. Les causes écologiques des anomalies congénitales..........................................................................102
V.2.3. La prévention des anomalies congénitales ................................................................................109
V.3. LES ANOMALIES DE LA SEXUALISATION 110
V.3.1. Les anomalies gonosomiques......................................................................................................110
V.3.1.1. Le syndrome des hommes 46,XX.........................................................................................................111
V.3.1.2. La dysgénésie gonadique mixte 45,X/46,XY.......................................................................................111
V.3.1.3. Le vrai hermaphroditisme ...................................................................................................................111
V.3.2. Les anomalies du déterminisme sexuel......................................................................................112
V.3.2.1. La dysgénésie gonadique pure avec caryotype 46,XX ...........................................................................112
V.3.2.2. La dysgénésie gonadique pure avec caryotype 46,XY............................................................................112
V.3.2.3. Le syndrome des testicules absentes.......................................................................................................113
V.3.3. Les anomalies de la différenciation sexuelle .............................................................................113
V.3.3.1. Les pseudohermaphroditismes féminins ...............................................................................................113
V.3.3.2. Les pseudohermaphroditismes masculins..............................................................................................116
V.3.4. La conduite pratique en anomalies de la sexualisation............................................................118
VI. LA GÉNÉTIQUE DU CANCER..................................................................................121
VI.1. LES GÈNES IMPLIQUÉS EN CANCER 121
VI.1.1. Les oncogènes .............................................................................................................................121
VI.1.2. Les gènes suppresseurs de tumeurs..........................................................................................124
VI.1.3. Les gènes impliqués dans la réparation des lésions de l’ADN .................................................125
VI.2. LES CANCERES HÉRÉDITAIRES 126
VI.2.1. Le cancer mamaire héréditaire..................................................................................................126
VI.2.2. Les cancers héréditaires du côlon..............................................................................................128
VI.2.2.1. La polypose adénomateuse familiale .................................................................................................128
VI.2.2.2. Le cancer du côlon héréditaire non-polyposique ..............................................................................128
VI.2.3. Les neurofibromatoses ...............................................................................................................129
VI.2.3.1. La neurofibromatose de type 1...........................................................................................................129
VI.2.3.2. La neurofibromatose de type 2............................................................................................................130
VII. LE CONSEIL GÉNÉTIQUE ......................................................................................131
VII.1. DES CONDITIONS D’OCTROI DU CONSEIL GÉNÉTIQUE 131
VII.2. LES ÉTAPES DU CONSEIL GÉNÉTIQUE 131
VII.3. LE RISQUE DE RÉCURENCE DANS MALADIES GÉNÉTIQUES 135
VII.3.1.1. Le conseil génétique pour les familles où sont des personnes avec des maladies chromosomiques .....135
VII.3.1.2.. Le conseil génétique dans les anomalies chromosomiques structurelles équilibrés ......................137
VII.3.1.2.1. Les translocations réciproques équilibrées ....................................................................................................137
VII.3.1.2.2. Les translocations Robertsoniennes ..............................................................................................................137
VII.3.1.2.3. Les inversion péricentriques..........................................................................................................................138
VII.3.1.2.4. Les inversions paracentriques........................................................................................................................138
VII.3.1.2.5. Les insertions.................................................................................................................................................138
VII.3.2.1. Le calcul des probabilités dans les maladies monogéniques ........................................................... 139
VII.3.2.2. Le conseil génétique dans les maladies dominantes ........................................................................ 140
VII.3.2.2.1. Les maladies dominantes sans manifestations variables ...............................................................................140
VII.3.2.2.2. Les maladies dominantes avec pénétrance incomplète..................................................................................141
VII.3.2.2.3. Les maladies dominantes avec expressivité variable.....................................................................................141
VII.3.2.2.4. Les maladies dominantes avec anticipation...................................................................................................141
VII.3.2.3. Le conseil génétique dans les maladies à transmission autosomique récessive ............................. 141
VII.3.2.4. Le conseil génétique dans les maladies récessives liées au chromosome X.................................... 143
VII.4. CATÉGORIES DE RISQUE GÉNÉTIQUE 144
VIII. LA PRÉVENTION DES MALADIES GÉNÉTIQUES ......................................... 147
VIII.1. DIRECTIONS DE PRÉVENTION 147
VIII.1.1. La prévention primaire ......................................................................................................... 147
VIII.1.2. La prévention secondaire ...................................................................................................... 147
VIII.2. LE DÉPISTAGE DE LA POPULATION POUR LES MALADIES GÉNÉTIQUES 148
VIII.2.1. Le dépistage prénatal............................................................................................................. 149
VIII.2.1.1. Le dépistage biochimique ............................................................................................................... 150
VIII.2.1.2. Le dépistage échographique........................................................................................................... 151
VIII.2.2. Le dépistage néonatal............................................................................................................. 151
VIII.2.2.1. Le dépistage néonatal de la phénylcétonurie................................................................................. 152
VIII.2.2.2. Le dépistage néonatal de l’hypothyroïdie ....................................................................................... 153
VIII.2.2.3. Le dépistage néonatal de la galactosémie ....................................................................................... 153
VIII.2.2.4. Le dépistage néonatal de la mucoviscidose.................................................................................... 153
VIII.2.3. Le dépistage des hétérozygotes ............................................................................................. 153
VIII.2.3.1. La détection des hétérozygotes pour les mutations récessives........................................................ 154
VIII.2.3.2. Le diagnostic présymptomatique des maladies dominantes........................................................... 156
VIII.3. LE DIAGNOSTIC PRÉNATAL 157
VIII.3.1. La biopsie des villosités choriales ......................................................................................... 157
VIII.3.2. L’amniocentèse...................................................................................................................... 158
VIII.3.3. La cordocentèse ..................................................................................................................... 159
VIII.3.4. Autres méthodes du diagnostic prénatal.............................................................................. 159
VIII.3.4.1. La détection de cellules fœtales dans la circulation maternelle.................................................... 159
VIII.3.4.2. Le diagnostic génétique preimplantatoire ...................................................................................... 160
VIII.3.5. Les indications du diagnostic prénatal................................................................................. 160
IX. LA THÉRAPIE DES MALADIES GÉNÉTIQUE .................................................... 161
IX.1. LES PRINCIPLES DE LA THÉRAPIE GÉNÉTIQUE 161
IX.2. LA THÉRAPIE GÉNIQUE 161
IX.2.1. Les transgènes............................................................................................................................ 162
IX.2.2. Les vecteurs................................................................................................................................ 163
IX.2.2.1. Les vecteurs viraux ............................................................................................................................ 163
IX.2.2.2. Les vecteurs non-viraux .................................................................................................................... 163
IX.2.3. La voie d’administration .......................................................................................................... 165
IX.2.4. La thérapie génique chez homme ............................................................................................ 166
IX.3. LA THÉRAPIE MOLÉCULAIRE CIBLÉE 167
IX.3.1. La thérapie génomique ............................................................................................................. 167
IX.3.2. La thérapie épigénomique ........................................................................................................ 168
IX.3.3. La thérapie transcriptionnelle ................................................................................................. 168
IX.3.4. La thérapie protéomique .......................................................................................................... 169
IX.3.5. La thérapie cellulaire ................................................................................................................ 171
IX.4. LES MALADIES HÉRÉDITAIRES CANDIDAT POUR LA THÉRAPIE GÉNIQUE 171
Sommaire 183
X. TENDANCES EN GENETIQUE MODERNE ............................................................173
XI. BIBLIOGRAPHIE SELECTIVE.................................................................................177
SOMMAIRE .........................................................................................................................179

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EUSEBIU VLAD GORDUZA

EDITURA UNIVERSITĂŢII DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE

Prof. dr. Mircea Covic,

Editura „Gr. T. Popa”

Tiparul executat la Tipografia Universităţii de Medicină şi Farmacie "Gr. T. Popa" Iaşi

Conf. dr. Eusebiu Vlad Gorduza

Iaşi, mai 2011

Personne de sexe masculin en bonne santé Personne de sexe masculin touchée

Personne de sexe feminine en bonne santé Personne de sexe feminine touchée

G G G la grossesse avec foetus masculin, féminin ou avec sexe inconnue

Avortement spontané avec foetus en bonne santé, respectiv touché

L’interruption de la grossesse avec foetus en bonne santé, respectiv touché

? ? Des jumeaux avec zygotie inconnue

Patient décédé en raison des causes non-génétique

Patient décédé en raison des causes génétique

Mariage Le mariage consanguin

Relations consensuelles Le mariage rompu

Figure I.1. Les symboles pour l’élaboration de l’arbre généalogique

II. LES MALADIES CHROMOSOMIQUES

Figure II.1. Phénotype du syndrome de Down chez les enfants

Figure II.2. Le phénotype du syndrome de Down chez les adultes

Figure II.3. Trisomie 21 libre et homogène

Figure II.4. Trisomie 21 par translocation Robertsonienne entre les chromosomes 21

Figure II.5. Trisomie 21 par translocation Robertsonienne entre les chromosomes 14 et 21

Figure II.6. Phénotype de la trisomie 18

Figure II.7. Caryotype 47,XX,+18

Figure II.9. Caryotype 47,XX,+13

Figure II.10. Phénoype de sindrom de Wolf-Hirschhorn

Figure II.11. Caryotype 46,XX,del(4)(p15→pter)

Figure II.12. Phénotype de sindrom du cri du chat

Figure II.13. Caryotype 46,XX,del(5)(p15→pter)

Figure II.14. Le mécanisme pathogène dans les syndromes de microdélétions chromosomiques

Figure II.15. Les changements génétiques dans le syndrome de Prader-Willi

Figure II.16. Phénotype de syndrome de Prader-Willi

Figura II.17. Caryotype 46,XY,del(15)(q11-q13)

Figure X.18. Les changements génétiques dans le syndrome d’Angelman

Mécanisme pathogène. La mutation du gène pour la protéine E6-AP de liaison à l’ubiquitine

Figure II.19. Phénotipe de sindrom de Turner

Figure II.20. Caryotype 45,X

Figure II.21. Caryotype 46,X,del(Xq)

Figura II.22. Caryotype 46,X,r(X)

Figure II.23. Phénotype de sindrom de Klinefelter

Figure II.24. Caryotype 47,XXY

III. LES MALADIES MONOGENIQUES

Figure III.1. L’arbre généalogique évocateurs d’une maladie autosomique dominante

III.2.2. LA TRANSMISSION DOMINANTE LIÉE AU CHROMOSOME X

III.3.2. LA TRANSMISSION RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X

III.4. DES MANIFESTATIONS VARIABLES DES MUTATIONS

III.4.1. LA PENETRANCE INCOMPLETE

ACCUMULATION DE ABSENCE DE PRODUIT FINI

L’ACTIVATION D’UNE VOIE

FORMATION DES PRODUITS AGGRAVATION DE BLOCAGE

Figure III.5. Les effets possibles d’un blocage métabolique

Phénylalanine l’acide phénylpyruvique

Acide fumarique Acide acétyque

Figure III.6. Le métabolisme de la phénylalanine et ses déficits enzymatiques

Acide galactonique Galactose Galactiol

Glucose-6- phosphate UDP-galactose

Secretion augmentée d’ACTH

Le blocage de la synthèse Le blocage de la synthèse La conversion cvasicomplete du

Déficit de cortisole Déficit d’aldostèrone Exces d’androgènes

Carbamyl-phosphate Acide orotique

Arginine Arginine succinate