Génétique Première année pharmacie

GENETIQUE FORMELLE ET AUTRES MODES

DE TRANSMISSION
Hérédité Mendélienne :
1.GENERALITES:
1.1.RAPPEL:
L'hérédité mono factorielle, mono génique ou Mendélienne désigne l'étude de la transmission des
maladies génétiques dues à des mutations dans un seul gène. Un gène est l'unité de l'information
génétique.

Le site physique où se situe un gène sur un chromosome est appelé locus. Les allèles sont les
différentes formes que peut prendre un même gène à un locus donné.

Un individu possédant deux allèles identiques à un locus donné est appelé homozygote, un individu
possédant deux allèles différents est appelé hétérozygote.

Le génotype désigne la configuration des allèles à un locus donné (la constitution génétique). Le
phénotype désigne les caractères observés en génétique humaine (caractère pathologique ou non).

1.2.ARBRE GENEALOGIQUE:
Reconstituer un arbre généalogique est une étape incontournable de la consultation de génétique
humaine. On commence la construction d'un arbre généalogique à partir du consultant (index ou
propositus) afin de remonter habituellement à 4 générations. Il est indispensable de reprendre
l'histoire familiale en détail et de noter les antécédents de décès, de maladies génétiques avec un
retard mental ou une notion d'handicap, de fausse couche ou d'infertilité.

2.HEREDITE AUTOSOMIQUE DOMINANTE:

Une maladie génétique est autosomique quand le gène lié à la maladie est localisé sur un
chromosome autosome.

Une maladie génétique est dominante quand l'allèle muté domine l'allèle normal ou sauvage et la
maladie s'exprime à l'état hétérozygote.

Dans le mode autosomique dominant, les situations où on observe des homozygotes pour l'allèle
muté sont rares.

2.1.CARACTERISTIQUES:

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Les deux sexes sont atteints avec la même fréquence et les personnes atteintes se répartissent sur

plusieurs générations (la transmission verticale).

Chaque enfant d'un parent atteint a un risque sur deux d'être atteint.

2.2.PARTICULARITES:
-LA PENETRANCE INCOMPLETE:

Un individu porteur de l'allèle muté peut ne présenter aucun signe clinique de la maladie. On dit que
le gène muté a une pénétrance incomplète. Dans ce cas là, on peut avoir un saut de génération.

Pour calculer la pénétrance:

p=(nombre d'hétérozygotes malades/nombre total d'hétérozygotes)*100

Exemples: maladie d'HENTINGTON qui est une dégénérescence neurologique entrainant des troubles
moteurs et cognitifs (troubles de mémoire, apprentissage,...).

Cette maladie se manifeste généralement entre 40 et 50 ans mais peut avoir des formes précoces
avec quelques symptômes avant l'âge de 20 ans.

Tous les porteurs du gène muté vont déclarer un jour la maladie mais l'age d'apparition est variable,
d'où la pénétrance augmente avec l'âge pour être complète à 70 ans.

-EXPRESSIVITE VARIABLE:

Un allèle muté peut s'exprimer par des signes cliniques différents d'un individu à un autre.

L'expressivité variable dépend de l'amplitude de l'expression du phénotype pathologique, c'est un

phénomène qualitatif.

exemple: le syndrome de MARFAN: c'est une infection liée à une mutation au niveau du gène de la
tibrilline se manifestant par une atteinte de plusieurs organes et tissus:

+squelette (grande taille et scoliose)

+œil (luxation du cristallin)

+système cardio-vasculaire (augmentation du diamètre de l'aorte)

-LA NEOMUTATION OU MUTATION DE NOUVEAU:

Un individu malade peut être issu de parents sains et non porteurs de la mutation. Cela s'explique
par l'apparition de la mutation lors de la gamétogenèse.

Le risque de transmission pour un autre enfant est théoriquement faible (le risque d'avoir un 2ème
enfant malade).

exemple: l'ACHONOTROPLASIE (forme de nanisme).

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3.HEREDITE AUTOSOMIQUE RECESSIVE:

Les gènes responsables de ces maladies sont localisés sur les autosomes et l'allèle muté ne s'exprime
que chez les homozygotes donc les hétérozygotes sont sains.

Les maladies autosomiques récessives sont nombreuses en génétique humaine.

3.1.CARACTERISTIQUES:
Les garçons et les filles sont atteints avec la même fréquence. Les personnes atteintes se répartissent
sur une seule génération (transmission horizontale).

Les parents et les enfants d'une personne atteinte sont souvent indemnes sauf en cas d'union
consanguine. Chaque descendant d'un sujet atteint a un risque sur quatre d'être atteint.

3.2.PARTICULARITES:
-CONSANGUINITE:

Un couple avec un ancêtre commun est dit apparenté (union entre sujets apparentés). Leur enfant
est consanguin. Ce dernier a un risque augmenté de maladies autosomiques récessives.

-HETEROGENEITE GENETIQUE ET HETEROGENEITE ALLELIQUE:

+L'hétérogénéité allélique ou intralocus se traduit quand la maladie est due à des mutations
différentes dans le même gène.

exemple: la MUCOVISIDOSE ou fibrose kystique est une maladie autosomique récessive parmi les
plus fréquentes qui est due à des mutations du gène CFTR. Plus de 1000 mutations différentes du
gène CFTR sont impliquées dans la MUCOVISIDOSE.

+L'hétérogénéité non allélique ou interlocus:

La maladie est due à des mutations de gènes différents.

exemple: 40 gènes sont impliqués dans la rétinopathie pigmentaire

60 gènes sont impliqués dans la surdité sensorielle.

4.HEREDITE LIEE A X:
L'hérédité liée à X peut être soit de type dominant soit dans la plus grande majorité des cas de type
récessif.

La différence de structure et de contenu génique entre X et Y est à la base de quelques particularités

notables dans l'hérédité des pathologies génétiques qui leur sont liées.

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Aussi, l'inactivation aléatoire du chromosome X chez les individus de sexe féminin influence
notablement ce mode d'hérédité. L'inactivation du chromosome X est un processus physiologique
naturel et commun à tous les mammifères de sexe féminin.

Il a pour objectif de rétablir un dosage génique adéquat entre male XY et femelle XX. C e processus se
déroule dès la vie embryonnaire au stade 16 cellules. Chaque cellule embryonnaire va inactiver au
hasard un de ces deux chromosomes X, soit le X paternel soit le X maternel.

Les futures cellules issues d'une cellule embryonnaire donnée garderont par la suite toujours le
même X inactivé. Ainsi, la femme est en mosaisisme fonctionnel vu que ces cellules n'ont pas le
même chromosome X actif.

Toutefois, il est constaté que environ 15% des gènes du chromosome X échappent à ce processus
d'inactivation, parmi eux les gènes des régions pseudo-autosomiques.

Il est aussi à noter, que chez certains individus de sexe féminin, on peut observer un biais
d'inactivation de X, c'est à dire quand le chromosome X paternel est préférentiellement voir
totalement inactivé par rapport au chromosome X maternel qui demeure actif ou inversement.

4.1.HEREDITE RECESSIVE LIEE A X:

4.1.1.DEFINITION:
La présence d'une seule copie d'un allèle sain suffit pour éviter un phénotype pathologique. L'arbre
généalogique est marqué par une atteinte ne touchant que les individus males.

4.1.2.CARACTERISTIQUES ET PARTICULARITES:
Chez l'individu male qui a hérité un chromosome X muté de sa mère:

+il sera hémizygote et il aura un phénotype pathologique

+il ne transmet pas la maladie à ses garçons

+toutes ses filles seront saines et conductrices de l'allèle pathologique

Toutefois, exceptionnellement, ses filles peuvent être malades (dans la cas par exemple d'union
entre apparentés, on aura des filles homozygotes à la mutation).

Chez l'individu femelle hétérozygote à l'allèle muté, c'est l'allèle sain de l'autre chromosome X qui
compensera le défaut dans les cellules où il ne sera pas sujet à l'inactivation du chromosome X. on
aura ainsi:

+un phénotype sain, tout en étant conductrice de l'allèle pathologique

+tous les garçons qui portent l'allèle muté seront malades

+50% de leurs filles seront conductrices saines de l'allèle

-FEMMES CONDUCTRICES:

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Il est important dans une famille ayant déclaré une maladie héréditaire récessive liée à X de bien
déterminer les femmes conductrices même si elles sont saines, car elles pourraient bénéficier d'un
conseil génétique pour leurs futures grossesses. La recherche de ces femmes conductrices peut se
faire soit par analyse génétique si la mutation est connue dans la famille ou par analyse protéinique
si le déficit est quantifiable avec fiabilité à l'état hétérozygote. Dans ce type d'hérédité, les femmes
peuvent exceptionnellement être malades soit par homozygotie au gène muté (mutation de nouveau
dans la gamétogenèse, ou aussi lors d'union entre apparentés), soit par hétérozygotie dans le cas
d'un biais d'inactivation de X (le X sain est toujours celui qui est inactivé et le X portant l'allèle
pathologique est toujours celui qui est actif).

4.2.HEREDITE DOMINANTE LIEE A X:

4.2.1.DEFINITION:
La présence d'une seule copie d'un allèle muté suffit pour donner un phénotype pathologique.
L'arbre généalogique est marqué par une atteinte touchant les deux sexes. De même que pour le
mode d'hérédité autosomique dominante, les notions d'anticipation et de pénétrance peuvent être
retrouvées ici aussi.

4.2.2.CARACTERISTIQUES ET PARTICULARITES:
L'individu male hémizygote à l'allèle muté est malade:

+il ne transmet pas la maladie à ses garçons

+par contre, toutes ses filles seront malades

+sa mère qui lui a transmit l'allèle délétère est elle aussi malade

l'individu femelle portant un chromosome X avec l'allèle muté sera malade. Son phénotype sera
atténué par rapport aux hommes atteints car seulement 50% des cellules de la femme auront le
chromosome X actif porteur de l'allèle muté.

Tous ses enfants filles ou garçons qui héritent l'allèle muté seront malades. Elle peut dans des rares
cas etre saine si elle présente un biais d'inactivation du X portant l'allèle muté.

5.HEREDITE LIEE AU CHROMOSOME Y:

Le chromosome Y possède un nombre restreint de gènes, dont une majorité s'exprime
préférentiellement au niveau des testicules:

gène de la différentiation des gonades et dysmorphie sexuelle male et gènes dans la

spermatogenèse.

Des micro délétions ont été décrites pour les zones A Z (AZOOSPERMIA FACTOR) emportant plusieurs
gènes impliqués dans la spermatogenèse, entrainant ainsi un phénotype d'infertilité pouvant aller
jusqu'à la stérilité.

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Mis à part les gènes impliqués dans la fertilité, on peut parler de transmission de caractères par le
chromosomes Y.

Exple : hypertrichose des oreilles (hyperpilosité sur le bord antérieur

transmission verticale père-fils (caractère holandrique).

GENETIQUE DES POPULATIONS

Intoduction :
La génétique des populations étudie la distribution des allèles et l'évolution de leurs fréquences au
fur et à mesure des générations et permet de réaliser des approches pratiques sur la distribution des
allèles sur plusieurs générations et en larges populations.

Historiquement, la génétique des populations a apporté une compréhension globale sur les modèles
d'hérédité et aussi sur l'impact des différents facteurs environnementaux et migratoires sur la
sélection des allèles rares ou inversement leur disparition ce qui a constitué les 1er faits de la théorie
de l’évolution en génétique.

La génétique des populations a été déterminante pour la progression des connaissances en

génétique, plus de 50 ans avant l'avènement des premiers outils de l’analyse moléculaire et
chromosomique.

1.MODELES SIMPLES POUR L'ANALYSE DES

FREQUENCES ALLELIQUES:

fréquence d'un allèle=effectif de cet allèle/effectif total des allèles

soit un locus A défini par 2 allèles différents a1 et a2

p=fréquence de l’allèle a1=nombre d’allèle a1/nombre total d’allèles

q=fréquence de l’allèle a2=nombre d’allèle a2/nombre total d’allèles

p+q=1

si A est un locus autosomal, a1 allèle sain récessif et a2 allèle malade dominant:

fréquence génotype a1//a1(sain)=p²

fréquence génotype a2//a2(malade)=q²

fréquence génotype a2//a1(malade)=1-p²-q²=2pq

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Exple :

Drépanocytose : touche l’hémoglobine.

A BEJA:

Population générale: 6000 habitants hétérozygotes AS: 898 patients

homozygotes SS: 56 patients

SS: malades

AS: porteurs sains

AA: sains

q=(2*SS+AS)/(2*SS+2*AS+2*AA)

=(56*2+898)/(6000*2)

=0,08

p=(2*AA+AS)/(2*SS+2*AS+2*AA)

=(5046*2+898)/(6000*2)

=0,915833

si a1 allèle sain dominant et a2 allèle malade récessif

fréquence génotype a1//a1(sain)=p²

fréquence génotype a2//a2(malade)=q²

fréquence génotype a1//a2(sain porteur)=1-p²=2pq

p+q=1

2.Equilibre de Hardy-Weinberg :
Considérant les maladies héréditaires et autosomales récessives et en portant de fréquences
connues p et q pour ses allèles donnés , le mathématicien Britannique Hardy et le médecin
allemand Weinberg ont prouvé que dans les grandes populations le nombre d’allèles perdus à partir
d’individus homozygotes (car ayant des difficultés sociales ou physiques à se reproduire ) était
remplacé par un nombre quasi-égal de nouveaux allèles (néo mutés ou individus hétérozygotes issus
de parents eux même hétérozygotes ) .Il s’établit alors comme un équilibre au sein d’une population
dite ‘’idéale ‘’ des fréquence alléliques ( p et q ) et génotypiques ( p2, 2pq et q2 ) d’une génération à
l’autre .

Parmi ces critères on cite :

-population de grande taille

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-consanguinité

-immigration sélective

-facteurs mutagènes importants (catastrophes nucléaires)

-avantage d’un allèle par rapport à l’autre (pression de sélection, goulot d’étranglement, biais
méiotique)

Exemple précédent Drépanocytose :

Allèle S’: q=0.08416

Allèle A: q=0.915833

*effectif théorique de malades

= q² * total d’habitants=42

*effectif réel=56 !!

*effectif théorique d’hétérozygotes

=2pq*total d’habitants =924

* effectif réel = 898 !!

*effectif théorique de sains

=p²*total habitants = 5032

*effectif réel = 5046 !!

Test du X² (khi-deux) de Pearson

Différence significative

Equilibre H.W

Cause : très probablement la consanguinité

3.Effets de la consanguinité sur l’hérédité :

3.1.Définitions :
-CONSANGUIN: individu issu de l'union de deux apparentés

-CONSANGUINITE: fruit de la reproduction entre deux apparentés.

Toute union entre deux individus ayant un coefficient de consanguinité >0.0156(=1/64)

correspondant à une union entre deux cousins issus de germains.

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-POPULATION ENDOGAMES: populations dans lesquelles la consanguinité et au sens plus large les
unions intra communautaire sont prédominantes.

-1975 (CNOM):

61% des mariages tunisiens sont entre apparentés (à différents degrés) dont 20% de mariage entre
cousins du 1er degré.

2002

Mariage entre cousins germains :nette disparité entre milieu urbain 16% et milieu rural 26%.

Tunisie dans la moyenne Maghreb et le MO.

les maladies à hérédité récessive sont des maladies rares, elles sont causées par des allèles mutés à
faible fréquence allélique.

Si deux sujets sont apparentés, la probabilité qu'ils aient le même allèle muté d'un ancêtre commun
devient une probabilité augmentée. En conséquence, chez les individus issus de ce même couple, la
probabilité de l'homozygotie à cet allèle est aussi augmentée.

On en conclut que les unions entre apparentés est un facteur important de révélation des maladies
héréditaires récessives.

En pratique médicale, il est observé que les sujets atteints sont plus fréquemment issus de parents
apparentés. La consanguinité n'affecte pas la fréquence ni de la maladie héréditaire dominante ni de
l'aneuploïdie.

3.2.COEFFICIENT DE CONSANGUINITE:
Le coefficient de consanguinité Ø chez un individu M (ØM) est proportionnel au degré de parenté de
ses géniteurs P1 et P2.

ØM : probabilité chez M d'avoir 2 allèles identiques sur le même locus (homozygotie à un

allèle donné)

Ces deux allèles identiques ayant pour seule origine un même ascendant , il sera alors plus approprié
de parler d'autozygotie.

ØM : écrit aussi ØP1-P2 = probabilité d'avoir dans un même locus autosomique pris au hasard

chez P1 et P2, 2 allèles identiques par descendance commune.

Méthode de calcul du coefficient de consanguinité : exemple simplifié : sœur frère

Il faut établir:

-étape 1: arbre généalogique illustrant la liaison de P1 P2 avec leurs ancêtres communs

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-étape 2: une simplification de l'arbre généalogique en ne laissant que des individus ayant lien de
parenté avec P1 et P2 à la fois.

-étape 3: prendre en considération la notion que la probabilité qu'un allèle donné a une chance sur
deux d'être transmis d'un ascendant à son descendant immédiat.

Pour le calcul ØP1-P2, on commence par calculer le coefficient rapporté à un seul allèle puis on

fera la somme de ces probabilités, ce qui peut être un calcul assez complexe selon les degrés de
liaisons entre P1 et P2.

ØP1-P2= (1/2)^(K+1) +(1/2)^(L+1)

avec K: nombre de sauts générationnels via G1

L: nombre de sauts générationnels de P1 à P2 via G2

Pour les arbres généalogiques complexes, il est préféré en pratique courante une méthode simplifiée
de calcul de ØP1-P2.

INTERETS PRATIQUES DE LA DETERMINATION DU COEFFICIENT DE CONSANGUINITE:(p11)

fréquence hétérozygotes=1/32

union hasard q²=232,014*10^-6

union cousins germains (Ø=1/16)

q²+Øq=1189,015*10^-6

Consanguinité :

Plus la parenté est élevée (Ø est élevé)et plus la probabilité d’être autozygote est élevée.

Risque relatif de la consanguinité plus marqué pour les allèles très rares.

La consanguinité ne modifie pas les fréquences alléliques p et q mais elle modifie la fréquence
génotypique (q2+Øq). Ainsi dans une population endogame, la consanguinité augmente la
probabilité des homozygotes et diminue celle des hétérozygotes.

Autres modes de transmission :

Hérédité polygénique :
transmission-multifactorielle . Est un mode d’hérédité où différentes mutations dans différents gènes
participent ensemble, chacune contributive à l’établissement d’un phénotype.

Hérédité digénique : les anomalies de deux gènes sont nécessaires à l’apparition de phénotype

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Hérédité holygogénique : faible nombre de gènes incriminés

Hérédité polygénique : grand le nombre de gènes incriminés

Hérédité Polygénique et transmission

Multifactorielle :
Exemples de différenciation entre Hérédité monogénique et
polygénique :
Notions d'allèles contributifts

Exempled’allèle contributif chez l’homme :

Le diabète de type 2 est une affection d’origine polygénique

Le taux de glucose à jeun est régi par le modèle des allèles contributifs.

De nos jours 36 allèles différents ont été décrits comme contributifs à l’apparition de diabète de
type2 .

Transmission multifactorielle :
Elle associe a une transmission génétique (monogénique ou polygénique). D’autre facteurs non
génétiques nécessaires à l’apparition du phénotype (facteurs environnementaux, facteurs
physiologiques et nutritionnels, facteurs infectieux)

L’impact des facteurs non génétiques est plus important et visible pour l’hérédité polygénique que
monogénique.

Hérédité mitochondriale :
Mitochondrie : organite intracellulaire ayant son propre ADN et ayant un rôle primordial dans la
production de l’énergie (ATP).

Maladies mitochondriales : regroupent une grande variété de pathologies ayant en commun

un déficit de production d’ATP par la chaine respiratoire.

Les symptômes les plus fréquents touchent les tissus les plus consommateurs d’énergie (le cerveau,
les yeux, muscles …)

Génomes mitochondrials et notion d'Hétéroplasmie (voir page 18) : les

gènes mitochondriaux ne codent que 1 % des protéines mitochondriales.

Hérédité de maladies mitochondriales (page 19)

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Pharmacogénétique :
Est créé par Vogel étudie le lien entre la réponse au médicament et les variations génétiques. On
peut considérer que la pharmacogénétique renferme toutes les variations déterminées
génétiquement dans la réponse aux médicaments. On comptera que l’efficacité de beaucoup de
médicaments peut être affectée par des déterminants génétiques héréditaires.

Ex : mutation du gène DPD

Lors d’un traitement par le 5 fluo-fluracile.

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