EUROMED UNIVERSITE

Pharmacie

Génétique médicale : Licence 3

HEREDITE MENDELIENNE

Dr Yacouba DIA
 PLAN
Introduction
I. Concepts de base

II. Arbre généalogique

III. Profils de transmission mendélienne

1. Hérédité autosomique

2. Hérédité liée au sexe

Hérédité liée à l’X

Hérédité liée à l’Y

Conclusion
Objectifs

Définir l’hérédité mendélienne

Dessiner un arbre généalogique

Identifier le mode de transmission d’une maladie

génétique à partir d’un arbre généalogique

Définir la pénétrance incomplète

Définir l’expressivité variable d’un phénotype

Définir le mosaïcisme gonadique

 Introduction

Génétique en tant que science a commencé avec les

expériences de Mendel dans les années 1860
Caractères génétiques les plus simples sont ceux dont
la présence ou l’absence dépend du génotype sur un
seul locus
De tels caractères sont appelés mendéliens
Ces caractères peuvent être reconnus par le schéma
caractéristique qu'ils présentent sur un arbre
généalogique
I. Concepts de base
Les termes
Hérédité monogénique,

Hérédité monofactorielle

Hérédité mendélienne

Employés indifféremment pour caractériser la

transmission d’un trait gouverné par un seul gène.
I. Concepts de base
Gène
‒ Unité d'information génétique
‒ Séquence d’ADN transcrite en ARN et traduit ou non
en protéine
Locus
Site physique où se situe un gène sur le chromosome
Allèles
Différentes formes que peut prendre un même gène, à
un locus donné.
‒ Si les 2 allèles sont identiques = homozygotie
‒ Si les 2 allèles sont différents = hétérozygotie
I. Généralités
Allèles
‒ Diffèrent entre eux par variation de séquence
‒ Exemple :

Mutations
‒ Variations entraînant un dysfonctionnement du
produit du gène
I. Concepts de base
Génotype
‒ Désigne la configuration des allèles à un locus
donné

Phénotype
‒ Désigne les caractères observés

‒ Il peut s'agir d'un caractère

Non pathologique (ex : groupes sanguins)

Ou d'une maladie : (ex: Drépanocytose)

I. Concepts de base
Dominance et Récessivité
Définissent les relations entre les 2 allèles situés au
même locus sur les chromosomes homologues
Dominance
‒ Un allèle est dominant si les phénotypes
homozygote et hétérozygote sont identiques
Récessivité
‒ Un allèle est récessif si le phénotype ne
s’exprime qu’à l’état homozygote
Codominance
‒ Expression simultanée des deux allèles
II. Arbre généalogique

Représentation graphique de la composition d’une

famille et de l’état de santé de ses membres

Doit être reproduit sur au moins 3 générations

Permet d’interpréter le mode de transmission d’un

phénotype
Numérotation
Générations chiffre romains I, II, III etc.

Individus chiffres arabes 1, 2, 3 etc.…

II. Arbre généalogique
Symboles fréquemment utilisés

male mariage

femelle Mariage consanguin

Sexe inconnu
(non indiqué)
Frères
Non atteint

Atteint
Jumeaux

Porteuse 6 individus de
sexe non
précisés
décédé
III. Profils de transmission Mendélienne

Caractères mendéliens peuvent être déterminés par des loci

Autosomes
Chromosomes sexuels (X et Y)

Caractères
Autosomiques dans les deux sexes
Lié à X chez les femmes
Peuvent être dominant ou récessif

Males sont hémizygotes pour les loci des chromosomes X et Y

III. Profils de transmission Mendélienne

Cinq types de transmission de transmission

mendélienne
Autosomique dominant
Autosomique recessif
Lié à l’X dominant
Lié à l’X recessif
Lié à l’Y
III. Profils de transmission Mendélienne

1. Hérédité autosomique
Hérédité autosomique dominante (HAD)
Caractéristiques généalogiques des maladies AD
‒ Les deux sexes sont atteints avec la même fréquence
‒ La transmission de la maladie peut se faire par les deux
sexes
‒ Tout sujet porteur d'un allèle morbide AD a un risque de
50% (1/2) de le transmettre à ses enfants quelque soit
leur sexe
‒ Les sujets atteints se retrouvent sur plusieurs
générations et leur répartition apparaît verticale sur
l'arbre généalogique.
III. Profils de transmission Mendélienne

1. Hérédité autosomique
Hérédité autosomique dominante (HAD)
Exemple
III. Profils de transmission Mendélienne

1. Hérédité autosomique
Hérédité autosomique dominante (HAD)
Particularités de l’HAD
Pénétrance incomplète
P = nbre d’hétérozygote malades / nbre total d’hétérozygotes

Si P = 1 → Pénétrance complète

Si P < 1 → Pénétrance incomplète

III. Profils de transmission Mendélienne

1. Hérédité autosomique
Hérédité autosomique dominante (HAD)
Particularités de l’HAD
Pénétrance incomplète
Pénétrance incomplète = individu hétérozygote non malade
S’explique par
Une interaction de l’allèle morbide
Gènes modificateurs ou
Facteurs de l’environnement
D’autres facteurs tels que
Age : Maladies à révélation tardive
Sexe,….
III. Profils de transmission Mendélienne

1. Hérédité autosomique
Hérédité autosomique dominante (HAD)
Particularités de l’HAD
Pénétrance incomplète
III. Profils de transmission Mendélienne

1. Hérédité autosomique
Hérédité autosomique dominante (HAD)
Particularités de l’HAD
Expressivité variable
‒ Expression de l’allèle morbide par des signes cliniques différents
d’un individu à un autre

‒ Exemple : Dans la maladie de Marfan, pour une mutation familiale

identique, certains auront une forme sévère touchant les systèmes
cardiovasculaire, oculaire et squelette. Alors que pour d’autres
individus seule la grande taille et l’arachnodactylie,

sans luxation du cristallin ou anévrysme aortique

sont observés
III. Profils de transmission Mendélienne

1. Hérédité autosomique
Hérédité autosomique dominante (HAD)
Particularités de l’HAD
Néomutation / mosaïcisme gonadique
‒ Sujet malade naissant de 2 parents sains non porteurs de la
mutation
‒ s’explique par l’apparition de la mutation dans l’un des gamètes
parentaux = mutation de novo ou néomutation
‒ Lorsque plusieurs gamètes parentaux sont mutés
Mosaïcisme gonadique
Deux malades dans la fratrie
‒ Exemple : Dystrophie myotonique de STEINERT
III. Profils de transmission Mendélienne

1. Hérédité autosomique
Hérédité autosomique dominante (HAD)
Particularités de l’HAD
L’Anticipation
‒ Age d’apparition de la maladie de plus en plus précoce aux
cours des générations successives

‒ Devient de plus en plus sévères cours des générations

successives

‒ Exemple : Dystrophie myotonique de STEINERT

III. Profils de transmission Mendélienne

1. Hérédité autosomique
Hérédité autosomique dominante (HAD)
Particularités de l’HAD
La pléiotropie
‒ Une même mutation a des effets multiples si dans un
même organisme

‒ La plupart des mutations sont pléiotropiques

‒ Exemple : Rétinite pigmentaires AD

Sclérose tubéreuse de Bourneville (signes

cutanés, neurologiques, renaux, ….)
III. Profils de transmission Mendélienne

1. Hérédité autosomique
Hérédité autosomique dominante (HAD)
Exemples de maladies AD
‒ Hypercholestérolémie familiale due à une mutation du gène
du récepteur pour le LDL cholestérol

‒ La maladie de MARFAN touchant le squelette, l’œil, les

gros vaisseaux, due à des mutations dans le gène d’une
fibrilline

‒ Certaines prédispositions génétiques aux cancers

Cancer du sein (10%)
III. Profils de transmission Mendélienne

1. Hérédité autosomique
Hérédité autosomique récessive (HAR)
‒ Les gènes responsables des maladies transmises
sur le mode autosomique récessif (AR) sont
localisés sur les autosomes

‒ L'allèle muté responsable de la maladie est récessif

sur l'allèle sauvage

‒ les hétérozygotes sont sains et la maladie ne

s'exprime que chez les homozygotes.
III. Profils de transmission Mendélienne

1. Hérédité autosomique
Hérédité autosomique récessive (HAR)
Caractéristiques généalogiques des maladies AR
‒ Les deux sexes sont atteints avec une fréquence
égale.
‒ Les deux parents sont en général sains, mais
sont obligatoirement hétérozygotes
‒ Dans les familles, les sujets atteints se retrouvent
le plus souvent dans la même fratrie donnant une
répartition horizontale sur l'arbre généalogique
‒ Fréquence élevée des mariages consanguins
III. Profils de transmission Mendélienne

1. Hérédité autosomique
Hérédité autosomique récessive (HAR)
Exemple:
III. Profils de transmission Mendélienne

1. Hérédité autosomique
Hérédité autosomique récessive (HAR)
Particularités de l’HAR
La consanguinité
‒ Deux individus sont dit apparentés s’ils ont au
moins un ancêtre commun

‒ Un mariage consanguin est une union entre deux

apparentés

‒ Les enfants naissant d’un tel mariage sont plus

souvent homozygotes que le ne voudrait le hazard
III. Profils de transmission Mendélienne
1. Hérédité autosomique
Hérédité autosomique récessive (HAR)
Particularités de l’HAR
La consanguinité
‒ Coefficient de consanguinité F

m = nombre de générations reliant la mère de I à l’ancêtre commun

p = nombre de générations reliant le père de I à l’ancêtre commun

n = nombre d’ancêtres communs

III. Profils de transmission Mendélienne
1. Hérédité autosomique
Hérédité autosomique récessifve (HAR)
Particularités de l’HAR
La consanguinité
‒ Coefficient de consanguinité F

‒ Probabilité pour que deux gènes homologues soient

identiques par descendance mendélienne
Si les deux parents ne sont pas apparentés FI = 0

Si les deux parents sont apparentés

III. Profils de transmission Mendélienne

1. Hérédité autosomique
Hérédité autosomique récessive (HAR)
Particularités de l’HAR
La consanguinité
Exemples de familles consanguines
III. Profils de transmission Mendélienne

1. Hérédité autosomique
Hérédité autosomique récessive (HAR)
Particularités de l’HAR
L’hétérogénéité génétique
Hétérogénéité intralocus ou allélique
‒ Phénotype du à des mutations différentes dans le même
gène
‒ Un individu malade portant deux mutations différentes au
même locus est appelé hétérozygote composite.
‒ Exemple : Mucoviscidose, 700 mutations du gène CFTR
III. Profils de transmission Mendélienne

1. Hérédité autosomique
Hérédité autosomique récessive (HAR)
Particularités de l’HAR
L’hétérogénéité génétique
Hétérogénéité interlocus ou génétique
‒ Phénotype dû à des mutations dans des gènes différents
(une maladie / plusieurs gènes).

‒ cela peut etre du à une épistasie : Gène A contrôle l’action

du Gène B, ou est situé en amont du gène B dans une voie
métabolique.

‒ Exemple : Surdité , plus de 150 loci

III. Profils de transmission Mendélienne

1. Hérédité autosomique
Hérédité autosomique récessive (HAR)
Particularités de l’HAR
L’hétérogénéité génétique
Hétérogénéité interlocus ou génétique
III. Profils de transmission Mendélienne

1. Hérédité autosomique
Hérédité autosomique récessive (HAR)
Exemples de maladies AR
‒ La drépanocytose due à une mutation b6Glu/Val dans
le gène b globine
‒ La mucoviscidose due à une mutation dF508 dans le
gène CFTR
‒ La plupart des maladies héréditaires du métabolisme
sont dues à des anomalies enzymatiques :
Phénylcétonurie
Déficit en G6PD
III. Profils de transmission Mendélienne
2. Hérédité lié au sexe
‒ Un caractère est lié au sexe lorsqu’il est déterminé par
un gène porté par gonosome (X, Y)
‒ Les gonosomes possèdent deux régions de séquences
homologues appelées régions pseudo-autosomiques
(PAR1, PAR2)
‒ Les gènes de ces régions se comportent comme des
gènes autosomiques

‒ Chez la femme, l’un des 2 chromosomes X est inactivé au

hasard (X paternel ou maternel) à un stade précoce du
développement embryonnaire
III. Profils de transmission Mendélienne
2. Hérédité lié au sexe
‒ Un gène lié à l’X se manifeste presque exclusivement
chez le garçon qui ne possède qu’un chromosome X
(hémizygote)

‒ Chez les filles, il ne se manifeste que dans certaines

situations rares :
Homozygotie
Inactivation du chromosome normal
Syndrome de TURNER
III. Profils de transmission Mendélienne
2. Hérédité lié au sexe
Hérédité liée à l’X
Hérédité récessive liée à l’X (HRX)
Critères de reconnaissance
‒ Affecte essentiellement les garçons
‒ Les garçons atteints ont généralement des parents non
atteints : la mère est normalement porteuse
‒ Dans les fratries des malades
Un garçon sur 2 est atteint
Une fille sur 2 est conductrice
‒ Dans la descendance d’un malade, tous les
garçons sont sains et toutes
les filles conductrices
III. Profils de transmission Mendélienne
2. Hérédité lié au sexe
Hérédité liée à l’X
Hérédité récessive liée à l’X (HRX)
III. Profils de transmission Mendélienne
2. Hérédité lié au sexe
Hérédité liée à l’X
Hérédité récessive liée à l’X (HRX)
Particularités de l’HRX
‒ Apparition de mutation de novo au cours de la
méiose

‒ Naissance d’une conductrice chez l’homme sain

‒ Naissance d’une conductrice ou d’un garçon

malade chez la femme saine
III. Profils de transmission Mendélienne

2. Hérédité lié au sexe

Hérédité liée à l’X
Hérédité récessive liée à l’X (HRX)
Exemples de l’HRX
‒ La dystrophie musculaire de DUCHENNE (Xp2.1)

‒ Les hémophilies A et B (Xq2.7)

‒ Le daltonisme (Xq2.7)

‒ Déficit en G6PD (Xq2.7)

III. Profils de transmission Mendélienne
2. Hérédité lié au sexe
Hérédité liée à l’X
Hérédité Dominante liée à l’X (HDX)
‒ Un gène dominant lié à l’X se manifeste chez
l’homme hémizygote et chez la femme
hétérozygote

‒ Un des parents est généralement atteint

‒ Les deux sexes peuvent être atteints

‒ Les garçons sont plus sévèrement

atteints que les filles

III. Profils de transmission Mendélienne
2. Hérédité lié au sexe
Hérédité liée à l’X
Hérédité Dominante liée à l’X (HDX)
‒ Une mère malade transmet la maladie à ses enfants
avec une risque de ½

‒ Un père malade aura tous ses garçons sains et toutes

ses filles malades

‒ La pénétrance peut être incomplète et l’expressivité

variable
III. Profils de transmission Mendélienne
2. Hérédité lié au sexe
Hérédité liée à l’X
Hérédité Dominante liée à l’X (HDX)
Critères de reconnaissance
III. Profils de transmission Mendélienne

2. Hérédité lié au sexe

Hérédité liée à l’X
Hérédité Dominante liée à l’X (HDX)
Exemples de maladies DX
‒ Syndrome du X fragile (gène FMR1 situé en Xq2.7)

‒ Déficit en Ornithine Transcarbamylase (gène OTC

en Xp1.1)

‒ Rachitisme vitamino-résistant avec

hypophosphatémie (Xq2.2)
III. Profils de transmission Mendélienne
2. Hérédité lié au sexe
Hérédité liée à l’Y
‒ Hérédité holandrique

‒ Le chromosome Y est pauvre en gènes

‒ Les gènes interviennent dans la spermatogénèse et la

masculinisation

‒ Un caractère du à un gène sur le chromosome Y ne se

manifeste que chez les garçons

‒ Transmission Père – Fils

Conclusion
Tous les caractères ne sont pas mendéliens

La plupart des caractères génétiques ou partiellement

génétiques suivent d’autres modes de transmission
Hérédité mutifactorielle
Hérédité mitochondriale
Empreinte génomique parentale
Hérédité épigénétique