– Mutations qui détermine un décalage dans le cadre de lecture par délétion ou addi-
LES EXCEPTIONS AUX LOIS DE MENDEL
z Pléiotropie : le fonctionnement d’un seul gène entraîne l’apparition de plu-
sieurs caractères. Cette notion est valable aussi bien dans le cas de caractère nor-
maux que pathologique (exemple : maladie de Marfan)
z Polyallélisme : le gène est représenté par plus de 2 allèles ; exemple : groupe
sanguin ABO
z Polygénie : il arrive souvent qu’un caractère soit contrôlé par plusieurs gènes ;
exemple : système rhésus
z Les gènes liés : (linkage) localisation de plusieurs gènes sur le même chro-
mosome. De tel gènes ne sont pas indépendants les uns des autres mais sont au
contraire liés ou linkés. Ils sont transmis en bloc uni ; le degré de liaison entre deux
gènes dépend de la fréquence des crossing-overs apparus entre eux durant la
méiose ; plus les gènes sont proches moins ils ont la chance de subir un crossing-
over.
z Crossing match (enjambement) : phénomène aléatoire qui ne dépend pas
de la qualité des gènes mais uniquement de leur position sur le chromosome ; les va-
leurs limites sont entre 0% et 50%... (page 10). Plus la distance entre gènes est
grande, plus grande est la possibilité d’apparition d’un crossing over.
z La position Cis correspond au génotype AB/ab : lorsque deux allèles dominants
sont situés sur le même chromosome (ou coupling)
z Position trans : lorsque ils sont situés sur des chromosomes homologues différents
(en répulsion) → (Ab/aB)
HEREDITE LIEE AU SEXE
– Les copies des gènes X et Y dans la région pseudo-autosomique (RPA) sont homo-
logues (segment d’appariement)
– Le chromosome Y porte les gènes de déterminisme du sexe
– Quand les caractères sont portés par RPA (région pseudo-autosomique) on parle
d’une hérédité liée au sexe d’une manière partielle
– Quand les caractères sont portés par la partie différentielle de X : on parle d’une
hérédité liée au sexe absolue
– Quand les caractères sont portés par la partie différentielles de Y, on parle d’une
hérédité holandrique (la tare est transmise uniquement au garçons) → hypertrichose
des oreilles.
– Transmission liée à l’X dominant : rachitisme vitaminorésistant
– La lyonisation est l’activation aléatoire de chromosome X chez les femelles (mais
symptômes moins sévères)
Maladies liées à l’X récessif
z Hémophilie
z Myopathie de Duchenne
z Myopathie de Becker
z Syndrome de l’X fragile
z Daltonisme
MALADIES GENETIQUES
TRANSMISSION AUTOSOMIQUE
Dominante Récessif
z Maladie de Huntington z Thalassémie
z Neurofibromatose z Drépanocytose
z Sphérocytose z Phénylcétonurie
z Brachydactylie z Mucoviscidose….
La transmission autosomique dominante ne présente pas de saut de génération
MUTATIONS GENETIQUES
– La mutation somatique est transmise d’une cellule à une cellule
– La mutation germinale est transmise d’individu à individu
– La mutation reverse permet à la cellule de retrouver son état normal
– Mutation génique : modification de la fréquence nucléotidique
– Mutation chromosomique : modification au niveau de 2 ou plusieurs gènes
– Mutation génomique (modification du génome)
Mutation génique (changement localisé à l’intérieur d’un gène)
MUTATION PONCTUELLE
z Mutation contre sens (faux sens) : changement d’un seul acide aminé
z Mutation non sens : crée un codon stop et conduit à un polypeptide raccourci
z Mutation fram shift : décalage de la phase de lecture (insertion ou délétion d’une
base
z Mutation neutre : ou silencieuse, touche la 3 base d’un codon mais ne modifie
e
pas l’acide aminé.
– Les mutations ponctuelles ont des conséquences variables sur l’activité biologique
de la protéine codée
tion d’une base (Mutation frame shift)
– Mutation de l’ADN mitochondrial est transmission maternelle (transmis unique-
ment par les femmes) ; la transmission s’arrête avec les hommes
Mutation chromosomique
– Aberration du nombre (aneuploïdie) : monosomie (XO : Turner) ; trisomie ; > 47
chromosomes → mort fœtal ; X> 2 → polysomie
– Aberration de structure : intra ou inter chromosomique
Aberration intra-chromosomique Aberration interchromosomique
Délétion : Terminal ; intercalaire ; bi-
z Translocation simple : transfert d’un
terminal (chromosome en anneau) chr. sur un autre chr. non homologue
z Inversion : Paracentrique ; péricen-
z Translocation réciproque : échange de
trique fragments entre 2 chr. non homologues
z Duplication
z Translocation robertsonnienne (fusion
z Isochromosome : Division transver-
centrique) : il y a cassure au niveau des
sale de chromosome et déplétion to- centromères de 2 chromosomes acrocen-
tale d’un bras. trique puis soudures des bras longs. Les
bras courts ou satellites sont le plus sou-
vent perdus
z Fusion télomérique : transfert d’un
chromosome entier sur un autre donc sou-
dure par les extrémités télomériques
GENIE GENETIQUE
z Enzymes de restriction : endonucléases (sécrétées à partir des bactéries) ; elle cou-
pent l’ADN au niveau des sites précis (palindromes)
z Palindrome : séquence nucléotidique dans laquelle la séquence dans la direction
5’-3’ d’un brin d’ADN est la même que son brin complémentaire. Les sites d’un
grand nombre d’enzymes de restriction sont des palindromes.
z Sonde moléculaire : c’est une molécule d’ADNc (complémentaire) du gène recher-
ché ; utilisé à l’état monocaténaire et marqué
z Vecteurs : molécules d’ADN circulaires construits à partir de plusieurs plasmides ;
vecteur de clonage ; vecteur d’expression (possède un promoteur)
z Applications : Dc prénatal ; synthèse d’interféron
CHROMOSOMES
z Hétérochromatine : chromatine dense, se colore intensément. Les fibres chroma-
tiniennes sont enroulées de façon serrée ; elle est métaboliquement peu active ou
inactive
z Euchromatine : chromatine claire, se colorant peu ou pas, les fibres chromatinien-
nes sont enroulées de façon lâche. C’est la chromatine active. C’est elle qui est trans-
crite.
z Le corpuscule de Barr est présent dans le noyau en interphase ; c’est une masse
d’hétérochromatine relative qui représente le chromosome X inactif de la femme. Il
n’existe pas chez l’homme normal ; présent chez le Klinefelter (XXY)
z Le caryotype est caractéristique de l’espèce
z Indications du caryotype : suspicion d’anomalie chromosomique ; malformation
congénitale ; retard de croissance ; retard mental ; anomalie de la différenciation
cellulaire ; avortement à répétition ; hémopathies malignes.
z Les chromosomes télocentrique (centromère au bout d’une extrémité) n’existent
pas chez l’espèce humaine
z Le banding G (Giemasa) est analogue au banding Q mais observable au micros-
cope optique ordinaire. Il colore les régions riches en A-T. la banding C produit des
bandes sombres dans les régions d’hétérochromatine constitutive (zones proche du
centromère)
z Syndrome de l’X fragile : retard mental, autisme, testicule N de volume, N du pé-
rimètre crânien, grandes oreilles et un grand menton. Elle est transmise selon le
mode récessif lié à l’X ; mutation du chromosome X.
GENETIQUE MOLECULAIRE
z Le codon d’initiation, qui code la méthionine est l’AUG (sur l’ARNm)
z Il y a trois codons stop : UAG, UGA et UAA
z Les introns sont les séquences non codantes : transcris sur l’ARNm et non tradui-
tes en protéines. Les introns sont éliminés des ARN transcris au cours d’un proces-
sus appelé épissage. Il n’y a pas d’introns chez les bactéries.
z La séquence codante est découpée en une série de fragments appelés exon
z L’expression d’un gène est régulée par un segment d’ADN en amont de la séquence
codante appelé le promoteur (TATA box) auquel se fixe l’ARN polymérase et les fac-
teurs de transcription protéiques associées qui vont permettre l’initiation de la bio-
synthèse d’une molécule d’ADN
z Le capping est une séquence située en 3’ du promoteur ; il est transcrit mais il n’est
pas traduit. Il permet la fixation d’un cap (chapeau) sur l’ARNm qui est nécessaire
pour la traduction de l’ARNm.
z Chez les procaryotes l’unité de régulation et d’expression génique est appelée opé-
ron et elle comprend : les structuraux (enz qui codent pour la voie de la biosyn-
thèse) ; l’opérateur (rôle de contrôle) ; le promoteur (régule l’activité de l’opérateur ;
nécessite une protéine activatrice : CAP). En amont de l’opéron lactose se trouve le
gène régulateur (gène 1 qui produit le répresseur).
z L’ARNm des eucaryotes est monocistronique (ou monogénique) car il ne spécifie
qu’un polypeptide (l’ARNm des procaryotes est polycistronique ou polygénique).
L’ARNm sert de matrice à la production des protéines.
z Les ARNm se renouvellent très vite, ils sont rapidement produits et rapidement
dégradés
z L’ARNm des eucaryotes est caractérisé par la présence d’une queue poly-A à son
extrémité 3’ (permet le passage du noyau vers le cytoplasme) et d’un cap à son ex-
trémité 5’.
z Le rôle du cap est de protéger l’extrémité 5’ des ARNm des enzymes ; joue un rôle
– Dans le lymphome de Burkitt → translocation entre le chr. 8 et le chr. 14, 2 ou 8
– Cancer du sein : prédisposition héréditaire (BRCA1 sur le chromosome 17)
– Les cancers héréditaires sont causés par l’héritage d’allèles mutés de gènes sup-
presseurs de tumeur. Leur profil de transmission est celui d’allèles autosomaux do-
minants. Des allèles mutés de gènes de réparation de l’ADN peuvent, eux aussi
conférer une susceptibilité héréditaire de cancer (xeroderma pigmentosum)

dans l’initiation de la traduction dans les cellules eucaryotes. GENETIQUE MENDELIENNE

z Les ARNr et les ARNt sont dépourvus de cap, ils ne sont par cet effet jamais tra-

duits Le ratio 3 : 1 dépend de la dominance complète d’un phénotype sur l’autre. Il existe
z L’ARNm des procaryotes est dépourvus de queue poly A.
des variation de ce ratio (1 : 2 : 1) dans les cas suivants :
z Deux codons qui désignent le même acide aminé sont dits synonymes et ils diffè-

rent par leur 3e base (position flottante)

z Les acides aminés sont codés par 64 triplets VARIATIONS AUTOUR DU RATIO 3 : 1
z Tous les acides aminés sont codés par plusieurs codons (hormis la méthionine et le Codominance ou dominance partielle
tryptophane). Cette propriété s’appelle dégénérescence ou redondance du code gé- z Elle modifie le ratio 3 : 1 en ratio 1 : 2 : 1

nétique. z Exemple : hérédité des groupes sanguins. Les enfants dont le père est un ho-

mozygote NAN avec du sang du groupe N et la mère un homozygote MM avec

DIVISION CELLULAIRE
z Les cellules ne se divisant pas sont dites en interphase : G1 ; S ; G2
z Mitose (M) : prophase (les chromosome se condensent) ; métaphase (les chromo-
somes sont alignés à l’équateur de la cellule) ; anaphase (les centromères se scindent
et les 2 chromatides migrent vers le pôle opposé) ; télophase (les chromatides se
rapprochent du pôle et se décondense) → cytodiérèse (cytokinèse) à l’équateur de la
cellule
z Phase G1 : pas de synthèse d’ADN ; il y a une synthèse d’ARN ; la traduction des
du sang de groupe M sont hétérozygotes MN et ont du sang de groupe MN
Allèles létaux
z Dans la plus part des cas l’homozygote récessif ne survit pas mais les hétéro-
zygotes sont susceptibles d’avoir une vie normale
z Le ratio phénotypique 3 : 1 a été transformé en ratio 2 : 1
z Dans d’autres cas, le croisement ne conduit jamais à des homozygotes, mais
moins souvent ⇒ allèles semi-létaux
Allèles multiples
z Pour certains gènes, seuls deux allèles ont pu être identifiés, mais pour la ma-

protéines est active ; elle peut se prolongée indéfiniment (G0 : si la cellule ne se di- jorité des gènes, on a pu trouver un grand nombre d’allèles.
vise pas) ; réparation des anomalies de l’ADN ; la cellule est en croissance et se diffé- z Exemple : gène de la β-globuline humaine ; système sanguin ABO

rencie
z Phase S : la synthèse protéique continue ; il y a une duplication de l’ADN (phase de

synthèse) ; le contenu en ADN est intermédiaire entre celui d’une cellule en G1 et

une cellule en G2
z Phase G2 : la quantité d’ADN est dédoublée ⇒ 4n (à la fin de la phase précé-

dente). La synthèse de l’ADN s’arrête ; la synthèse des protéines se poursuit

MEIOSE
z Elle fait intervenir 2 divisions successives (méiose I et II). Il n’y a pas de réplica-
tion de l’ADN entre ces deux divisions.
z En métaphase I, le fuseau tire des chromosomes complet vers les pôle alors qu’en

métaphase II, ce sont les chromatides qui migrent.

z La cellule initiale diploïde (46 ; 2N) est divisée en 4 cellules haploïdes dont cha-

cune a un génotype différent.

z La méiose produit une division par deux du nombre de chromosomes et une re-

combinaison des allèles

z La recombinaison des allèles est due à la fois à un brassage des chromosomes

homologues et à des crossing-over.

z En cas de méiose des femelles, il y a production d’un seul gamète alors que les

males produisent quatre gamètes par cellule germinale.

z Une non disjonction à la première ou à la deuxième division méiotique peut

conduire à des gamètes aneuploïdes

z Une non disjonction lors des divisions mitotiques après la fécondation peut

conduire à des individus mosaïques.

GENETIQUE DE CANCER
PROTOONCOGENES
z En dehors de toute infection virale, la cellule normale possède deux allèles pro-
tooncogènes. Les virus peuvent les transformer en oncogènes
z Les virus à ADN peuvent induire un cancer, leur ADN comporte des séquences

oncogènes non retrouvées dans la cellule normale

z Les protooncogènes ont des fonctions primordiales dans la cellule normale :

croissance, prolifération, différenciation

z La conversion d’un protooncogène en oncogène peut se faire à l’intérieur de la

cellule sans intervention des virus ; elle peut se produire de 3 manières : par ampli-
fication du gène ; par translocation (mettant l’oncogène prés d’une gène activa-
teur) ; par délétion mineure ou majeure ; mutation par insertion d’un élément acti-
vateur (apporté par un virus).
z Un protooncogène transformé tumorigène agit comme un allèle dominant (il suf-

fit qu’un seul protooncogène soit muté pour que le phénotype devienne malin).
z En général, il faut plusieurs oncogènes pour que se produise la transformation

maligne

GENES SUPPRESSEURS DE TUMEURS

z L’absence ou l’inactivation du gène suppresseur permet à la tumeur de se déve-
lopper
z Ils sont considérés comme des gènes récessifs (bien que leur transmission se fait

selon le mode dominant) ; il faut que les 2 allèles soit inactivés pour qu’ils contri-
buent à la malignité ; ceci est généralement réalisé par mutation d’un allèle et délé-
tion de l’autre.
z Le gène RB1 (chromosome 13) → rétinoblastome

z Le gène P53 (chr. 17) → la cellule qui a un ADN défectueux entre en apoptose ; il

est muté dans 40% des tumeurs humaines.

– Les chromosomes « double minute » sont des chromosomes de petite taille ; ils
s‘observent dans les neuroblastome et comptent plus de 1000 copies de l’oncogène
N-myc
– Dans la leucémie myéloïde chronique, il y a une translation entre les chromosome
9 et 22 ⇒ chromosome Philadelphie (fusion de deux protooncogènes ⇒ nouvel onco-
gène)