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Liquides et Electrolytes de

l’Organisme
Préparé par Jean Lemec F. CELISCA,
HUP-Chirurgie
Résidence, 1ère Année
Plan
Introduction
Objectifs
Généralités
Définition
Rappel
Les liquides corporels
La composition
La tonicité
Les compartiments
Le volume
Mesure des volumes des compartiments
Equilibre Hydrique
Régulation des compartiments Liquidiens et Equilibre Osmotique
Les électrolytes
Equilibre électrolytique
Equilibre hydroélectrolytique: les solutés de remplissage
Equilibre Acido-basique
Conclusion
Introduction
Les liquides et électrolytes de l’organisme sont un chapitre de base
extrêmement complexe et important pour comprendre une notion vitale à
la survie de l’organisme : Homéostasie

La maitrise des différents milieux hydriques, leurs composantes, et leurs


systèmes de régulation s’avère incontournable dans la prise de nombreuses
pathologies.

Dans notre contexte, pour toutes les urgences chirurgicales, la prise en


charge pré op et post op des patients, nos interventions devront maintenir
cet équilibre .
Objectifs
Etudier les liquides corporels et les électrolytes

Décrire et comprendre les mécanismes de régulation

pour le maintien de la balance hydrique et


électrolytique
Savoir adapter le remplissage vasculaire en adoptant

des stratégies adéquates au maintien de l’équilibre


comprendre la balance acido-basique
Généralités
Définition : Liquide et électrolytes

Liquide: Forme de fluide, état de la matière

facilement déformable mais difficilement


compressible
Electrolyte : Substance chimique capable de

transporter ou de conduire une charge électrique


dans une solution
Généralités
Définitions:
Molécule:   substance chimique électriquement neutre

d'au moins deux atomes, qui peut exister à l'état libre, et


qui représente la plus petite quantité de matière
possédant les propriétés caractéristiques de la substance
considérée.
Soluté: Substance contenue à l’état dissous dans une

solution
Rappel
La Cellule et son environnement: échange
constant et équilibre Homéostasie
Homéostasie
Rappel
Echange:

 Se fait par deux mécanismes fondamentaux

1. Processus Physique (passif)


 Osmose: mouvement de liquides – Membrane à
perméabilité sélective – milieu: basse concentration à
haute concentration
 Diffusion: Mouvement de molécules d’un milieu plus
concentré vers un milieu moins concentré
Rappel
 Diffusion facilitée: utilisation d’un transporteur
 Filtration: mouvement de molécules influencé par un gradient
de pression

2. Processus physiologique (actif)


 Transport actif: mouvement contre un gradient de pression en
utilisant une source d’énergie
 Endocytose: Membrane enveloppe et absorbe une particule
 Exocytose: Membrane enveloppe et libère une particule
Rappel
Les Liquides corporels
Les liquides représentent 60% du poids corporel, soit un
volume de 42 litres environs
Composition
Les liquides corporels sont formés de deux principaux éléments:
Eau
Solutés:
 Electrolytes (Eléments ionisables)
 Des sels inorganiques
 Des acides gras

 Certaines protéines

 substances non-électrolytiques :
 Sucre
 Lipide
 Urée
 Créatinine
Les Liquides corporels
Eau
L’élément essentiel des liquides corporels
Principal solvant de tous nos constituants organiques et
minéraux
Le poids hydrique de l’organisme : 42 L
Liquide neutre

cerveau cerveau
muscles (substance ivoire
plasma : (substance
: 75% blanche) : dentaire :
90% grise) : 84%
70% 10%
Les Liquides corporels

La quantité d'eau des liquides corporels


varie selon certains facteurs:
• la taille
• poids
• l'adiposité
• le sexe : la femme possédant plus de
tissus lipidiques, elle possède moins
d'eau.
• l'âge
Les Liquides corporels
Les liquides de l’organisme sont répartis en deux
compartiments hydriques:
Le liquide intracellulaire: 2/3
Le liquide extracellulaire: 1/3
Les Liquides corporels
Le liquide extracellulaire comprend:
 Le liquide interstitiel
 Le plasma
 Le liquide transcellulaire
 La lymphe
 Sécrétions GI
Les Liquides corporels
Mesure des volumes des compartiments

Mesure possible par une méthode de dilution d’un

indicateur dans un espace de répartition donné.


une quantité Q d’une substance particulière est

injectée dans un compartiment de volume V à


déterminer.
Après diffusion dans l’ensemble du compartiment,

cette substance a une concentration C


Mesure des volumes des compartiments

Le volume de l’espace de diffusion du compartiment

est V = Q/C.


Eau intracellulaire = eau totale – eau extracellulaire

Eau interstitielle = eau extracellulaire – eau

plasmatique
Mesure des volumes des compartiments

Marqueurs utilisés pour la mesure des volumes


des compartiments liquidiens
Liquides corporels: Tonicité
Suivant la concentration

du milieu hydrique en
soluté, on peut avoir:
Solution isotonique

Solution Hypotonique

Solution Hypertonique
Comparaison entre liquide intracellulaire et liquide
extracellulaire

Liquide extracellulaire:
 Cation: Na+
 Anion : Cl-
(plasma: proteines ++++)
Liquide intracellulaire
 Cation: K+
 Anion: Hpo4--
Equilibre Hydrique

Pour conserver l’hydratation de l’organisme, la

consommation d’eau doit être égale à la perte


d’eau. Alors deux mécanismes assurent cet
équilibre:
Apport hydrique

Déperdition Hydrique
Equilibre Hydrique
Apport hydrique:
Boissons
Aliments
Métabolisme
Déperdition hydrique:
Urines
Poumons
Peau
Sueurs
Matières fécales
Equilibre Hydrique

Régulation par l’apport hydrique:


L'augmentation de la concentration du plasma en soluté

déclenche la sensation de soif et la libération de


l'hormone antidiurétique (ADH), ce qui a pour
conséquence la réabsorption de l'eau par les reins =
urine concentrée.
Equilibre Hydrique
Mécanisme de la soif
Equilibre Hydrique
Régulation par la déperdition Hydrique
Alors qu'à l'inverse, la diminution de la concentration de

soluté dans le plasma inhibe la soif, stoppe la sécrétion


d'ADH, ce qui entraîne l'excrétion d'eau par les reins,
donc l'émission d'une grande quantité d'urine = urine
diluée
Régulation des compartiments Liquidiens et
Equilibre Osmotique

Deux principes importants dans la régulation:

1. Les échanges permanents des liquides des

compartiments sont déterminés par :

la pression hydrostatique

la pression osmotique


Régulation des compartiments Liquidiens et
Equilibre Osmotique

L’Effet osmotique des plus petites substances

dissoutes notamment les ions sodium et chlore et


d’autres électrolytes
2.- L’inégale répartition des solutés dans les différents

compartiments est du à leur taille moléculaire, à leur


charge électrique, ou à leur transport actif à travers la
membrane
Régulation des compartiments Liquidiens et Equilibre
Osmotique: Les Pressions
pression hydrostatique (en mmHg) :
c'est la pression exercée par les liquides

la pression osmotique (en osmol) :


pression exercée par les substances dissoutes dans un

compartiment.
régit les mouvements d'eau et de substances diffusibles

d'un compartiment à l'autre, du milieu de plus forte


concentration vers le milieu de plus faible concentration.
Régulation des compartiments Liquidiens et Equilibre
Osmotique: Les pressions

la pression osmotique est proportionnelle à la

concentration osmolaire des particules (osmolarité)

Pression oncotique :

pression exercée par des substances qui ne peuvent pas traverser la

paroi des capillaires (protéines).

 Elle régit les mouvements d’eau du milieu de plus forte pression vers le

milieu de plus faible pression


Régulation des compartiments Liquidiens et Equilibre
Osmotique: Les pressions

Liquide extracellulaire: les pressions oncotiques et

hydrostatiques ne sont pas homogènes, elles diffèrent


selon l'endroit où l'on se trouve
Plasma (riche en protéines): pression oncotique de 28

mmHg.
Liquide interstitiel (pauvre en protéines): pression

oncotique est de 4 mmHg.


Régulation des compartiments Liquidiens et Equilibre
Osmotique: Les pressions

La pression hydrostatique du plasma est de :

100 mmHg en sortie de cœur

28 mmHg dans les artérioles

18 mmHg dans les capillaires

10 mmHg dans les veinules


Régulation des compartiments Liquidiens et Equilibre
Osmotique: Les pressions

Echange: Secteurs intra et extra:


Dependant de l’osmolarité
Plasma/liquide interst:
Liquide int/LIC
(pression osmotique) :
concentration en ions K+ et
Na +
Secteurs vx et interst:
Pression hydrostatique:
eau→ interstitiel
Pression oncotique: rétention
d’eau (secteur vx)
Loi se starling:
Jv= P .S [(Pc-Pis) – σ (πc –πis)]
Organes régulateurs
intestin
Poumons
Reins
Peau
Régulation des compartiments Liquidiens et Equilibre
Osmotique: Les pressions
… Et tout ceci pour maintenir:
Physiopathologie des oedèmes
Oedèmes : accumulation de liquides dans les tissus
Œdème intracellulaire
Défaillance des systèmes métaboliques des tissus
Troubles nutritionnels
Œdème extracellulaire
Passage anormal de liquide du plasma vers le secteur
interstitiel
Défaillance du système lymphatique
Les électrolytes
Sodium
Le sodium représente 90 à 95 % des solutés présents
dans l'espace extra-cellulaire.
• Entrée du sodium : Elle est alimentaire avec un apport
quotidien moyen de 100 à 200 mmol

La concentration plasmatique de sodium se situe entre


135 et 145 mmol/L
Potassium
cation intracellulaire le plus important.
Nécessaire au fonctionnement des cellules
nerveuses, musculaires, synthèse des protéines.
concentration de potassium élevée dans le
compartiment extra-cellulaire → une excitabilité
des cellules musculaires = contraction.
Baisse de la concentration de potassium dans le
milieu extra-cellulaire → baisse de l'excitabilité
 Le potassium est étroitement lié aux variations
de pH des liquides organiques.
Calcium
99 % du calcium de l'organisme est dans les os et
donne à l'os sa rigidité.
calcium extra-cellulaire
coagulation
perméabilité membranaire
activité sécrétoire des cellules
excitabilité musculaire
hypocalcémie :↑l'excitabilité
l'hypercalcémie : ↓excitabilité arythmies cardiaques
graves.
Magnésium

Il active les enzymes nécessaires au métabolisme des

sucres et des protéines.

50 % du magnésium est dans le squelette et les 50 %

restant sont dans le coeur, les muscles et le foie.


Equilibre Electrolytique

C’est l'équilibre des ions inorganiques entre les

différents compartiments de l'organisme.


Equilibre Electrolytique
L’équilibre du Sodium
Lié à la pression artérielle, au volume sanguin
Fait intervenir différents mécanismes régulateurs
nerveux et hormonaux:
 Effet régulateur de l’aldostérone
 Les barorécepteurs du système cardio-vasculaire
 L'hormone antidiurétique (ADH)

 Le facteur natiurétique auriculaire


 Autres hormones
Equilibre Electrolytique:
Sodium
Effet régulateur de l’aldostérone:

 (↓Na)→(↑K): stimulation de la glande cortico-surénale/

sécrétion de rénine → Libération d’aldostérone: pompe


sodium/potassium
augmentation de la réabsorption du sodium

évacuation du potassium

retour à une concentration de sodium et de potassium

normale.
Equilibre Electrolytique
Sodium
Les barorécepteurs du système cardio-vasculaire:

Barorécepteurs → Hypothalamus → Reins :

 Augmentation débit de filtration de l'eau et du


sodium
 Augmente de l’urèse
 Diminution du volume circulant et de la pression
artérielle baisse.
Equilibre Electrolytique
Sodium
L'hormone antidiurétique (ADH)

osmorécepteurs de l'hypothalamus (analyse des

concentrations)→ Neurohypophyse → Sécrétion d’ADH:


 Réabsorption d’eau → urines très concentrées
 Augmentation du volume sg
 Diminution de la concentration du sodium
Equilibre Electrolytique
Sodium
Le facteur natiurétique auriculaire
hormone libérée par certaines cellules des
oreillettes quand une augmentation de la pression
artérielle les étire.
inhiber tous les phénomènes qui favorisent la
vasoconstriction (artère qui diminue son volume)
ainsi que la rétention de l'eau et du sodium.
 Diminution volume circulant
 Baisse de la pression artérielle
Equilibre Electrolytique
Sodium

Autres hormones
les oestrogènes,en grande quantité, elle favorise la

rétention d'eau et de sodium.


Les glucocorticoïdes (CORTISOL) : en concentration

élevée favorisent la rétention et peuvent provoquer des


oedèmes.
Equilibre Electrolytique
Potassium

Plusieurs facteurs régulent le K+:

La teneur en K+ des tubules rénaux

 Un régime riche en potassium va augmenter la


concentration en potassium dans le liquide extra-
cellulaire et va amener les cellule rénale à sécréter du
potassium afin de favoriser l'élimination de ces ions, et
inversement
Equilibre Electrolytique
Potassium
L'aldostérone

Rein : sécrétion d’un ion potassium ↔ réabsorption

d’un ion sodium.


 La moindre augmentation de la concentration de
potassium dans le liquide extra-cellulaire, stimule la
libération d'aldostérone, laquelle va stimuler la
réabsorption du sodium et donc l'élimination du
potassium.
Equilibre Electrolytique
Potassium

Le pH extra-cellulaire

↓ pH sanguin (acidose) :

 ↑ sécrétion des ions hydrogènes ++++

 ↓ sécrétion des ions potassium


Equilibre Electrolytique
Calcium
Il est régulé par 2 hormones :
La parathormone (PTH)
Libérée par stimulation des glandes parathyroïdes en cas
d’hypocalcémie
Action sur
 les os en augmentant l'activité des ostéoclastes et en libérant du
calcium
 les intestins en absorbant le calcium alimentaire

 sur les reins en activant la synthèse de vitamine D et en

augmentant la réabsorption du calcium


inhibée si concentration calcium élevée dans le sg
Equilibre Electrolytique
Calcium

La calcitonine

Antagoniste de la PTH,

Produite par la thyroïde en cas d’hpercalcémie:

inhiber la libération de calcium par les os


Inhiber la réabsorption du calcium au niveau
de l'intestin et des reins.
Equilibre Electrolytique
Magnésium

Il est probable que l'augmentation de la

concentration d'aldostérone dans le sang favorise

l'excrétion de magnésium par le rein


Equilibre Electrolytique
Les anions
L'ion chlorure accompagne les mouvements de l'ion

sodium.
La plupart des autres anions, comme les sulfates (SO42-)

et les nitrates (NO3-), ont un taux maximum de


réabsorption prédéfini.
Quand la concentration des ces ions est trop importante,

l'excès est éliminé par le rein dans les urines.


Equilibre Hydroélectrolytique
Les solutés de remplissage
Solutés cristalloïdes
Solutés électrolytiques
Solutés glucosés
Solutés alcalins
 Bicarbonate de sodium
(isotonique)
 THAM (TriHydroxyAminoMethane)

Solutés colloïdes
Dextrans
Gélatines
HEA (Hydroxyethylamidons)
Equilibre Hydroélectrolytique

Cristalloides, Repartition entre le milieu cellulaire et


extra-cellulaire selon l’osmolalite.
Osmolalité est ●
Repartition dans les secteur
inférieure à 300
mosmol/kg extra et intra-cellulaires

Osmolalité est ●
Repartition dans le secteur extra-cellulaire
égale à 300 ●
Pas de modification de l’espace cellulaire
mosmol/kg

Osmolalité est ●
Repartition dans le secteur extra-cellulaire
supérieure à 300 aux dépens du secteur intra-cellulaire
mosmol/kg
3 types
de crystalloides
Hypotonique Isotonique hypertonique

NaCl a NaCl à NaCl a NS D/W 5% R/L D/W NaCl KCl


0.45 % 0.33 % 0.225 % (NaCl à 10%, à 10%, à 10%
0.9 % ) à 20%, à 20%,
à 30%, à à 7,5%
50%
NaCl a 0.9 %
INDICATION
Amp de 2, 5, 10, 20 ml Véhicule de perfusion
Fl de 125 a 1000ml Rééquilibration ionique par
apport de NaCl par voie
parentérale
Contient 9g/l de Nacl Déshydratation extra
154mmol/l de Na cellulaire aigue
Hyponatrémie par déplétion
154 mmol/l de Cl hydrosodée
Hypovolémie sans hémorragie
Osmolarite 308 Brulures étendues, syndrome
mOsm/l de Lyell
En cas de transfusion
sanguine
Effect de administration de solution saline au liquide
extracellulaire
RINGER LACTATE

Presentation INDICATION
Fl de 125 a 1000cc Deshydratation sévere
Constituants Choc hypovolémique
Contient 6g/l de Nacl Choc hémorragique
Na 130mmol/l Brûlures
Cl 112 mmol/l CONTRE-INDICATION
Lactate 28 mmol/l • Traumatisme crânien ou
Potassium 4 mmol/l Trauma médullaire grave
Ca 1.82 mmol/l • Insuffisance hépatique
Osmolarite 280 Hyperkaliémie
mOsmol/l
Dextrose 5%

5g de sucre pour 100 ml CONTRE-INDICATION


INDICATION coma hyperosmolaire,
Apport en energie a visée
nutritionnelle sous  hyperglycémie
forme glucidique
 diabète décompensé
Véhicule de perfusion
 hyperlactatémie.
Déshydratation intra-
cellulaire
Dextrose water à 10%
 Propriétés:

10 g de sucre / 100 ml
INDICATION
Hypoglycémie

 Complément énergétique

Administrer en IV lente

Ne pas administrer en sc ou en IM


Solutes hypotoniques

Osmolalite du solute =
⅟2, ⅓ Osmolalite
plasmatique (70-
50mmol/l)
- NaCl: 0.45%
- NaCl :0.33%,
- NaCl :0,225%
Les colloïdes
2 types

I- Naturels: Albumine

2- De synthese : Dextran


Gélatines
Hydroxyethylamidons
Albumine

• Augmentation de la masse CONTRE-INDICATION


sanguine immédiate
• Soluté iso-oncotique à 4%  Surcharge volemique
• Soluté hyper-oncotique a 20%
Insuffisance cardiaque
INDICATION decompensee
Hypovolemie
Reaction anaphylactique a
Brulures etendues et
l’albumine ou a ses
Syndrome de Lyell composant
Echanges plasmatiques
Prevention de l’ictere du NN
Dextrans
 Polymère glucidique d’origine bactérienne
 Poids moleculaire :40000-70000

 Duree d’action : 6-12 h

 _dextran :40 – 60 – 70

 _Voie d’élimination principale rénale


Dextrans
CONTRE-INDICATION
INDICATION
Grossesse (S. F.)
Restauration choc Hypersensibilite connue
hypovolemique aux dextrans
Insuffisance cardiaque
Hemorragiques congestive severe
Operatoires Insuffisance rénale oligo-
anurique
Toxi infection Thrombocytopenie,
Grands brulés hypofibrinogenemie
L'équilibre acido-basique
C’est le maintien de la concentration normale des ions

hydrogènes dans les milieux intra et extra-cellulaires


Définitions
Ion Hydrogène: proton libre provenant d’un atome d’hydrogène

Acide : substance qui libère les ions hydrogène, donneurs de

protons.
Base : substance qui accepte les protons, donc les ions

hydrogènes
L'équilibre acido-basique
pH: Potentiel d’hydrogène

C’est l’opposé du logarithme décimal de la concentration

d’une solution en ion hydronium H30+


pH = –log10[H+]

 [H+]: concentration d’ion hydrogène, généralement


inf à 1
 [H+] = 0.1 g/l → ph = 1.0 / [H+] = 0.2 g/l → ph = 2.0
(10 fois plus d’ions hydrogène)
L'équilibre acido-basique
L'échelle de pH va de 0 à 14 :
 quand le pH d'une solution est 0, elle ne contient que

des ions hydrogènes.


Et quand le pH d'une solution est 14, elle ne contient que

des ions hydroxyles


Le pH d’une solution est alors la mesure de son acidité et

de son alcalinité
L'équilibre acido-basique
Neutralité: Solution à nombre égale d’ions hydrogènes

et d’ions hydroxydes→ EAU PURE


 [H+]= 0.000,0001 (10-⁷) → pH = 7

concentration acide-base: plus la concentration en ion

hydrogène est élevé, plus la solution est acide. A


l'inverse, plus la concentration en ions hydroxyles est
élevée, plus la solution est basique (ou alcaline).
pH du Sg: 7.35 et 7. 45
L'équilibre acido-basique
Acide
Toute substance chimique placée dans une solution
capable de libérer des ions hydrogène, donneurs de
protons
Acide fort: dissociation complète dans l’eau

Acide faible: dissociation partielle dans l’eau


L'équilibre acido-basique
Les principales sources d'acides de l'organisme sont :

− Dans l'alimentation (acide citrique dans les fruits et acide

acétique dans le vinaigre).


− La dégradation du glucose = acide lactique.

− La dégradation incomplète des graisses qui donne des

corps cétoniques.
− La dégradation des protéines : acides phosphoriques.
L'équilibre acido-basique
Base
Toute substance chimique pouvant capter des ions

hydrogènes H+
Dissociée pour produire des ions OH-

Base Forte: dissociation complète / liaison forte avec H+

Base Faible : liaison faible avec H+

 HCO3-
L'équilibre acido-basique
Trois systèmes contribuent à l’équilbre acido-

basique:

Les systèmes tampons

Les centres respiratoires

Les reins
L'équilibre acido-basique
Systèmes Tampons

Tampon: substance capable de se lier de façon réversible aux

ions hydrogènes
Objectif : convertir base ou acide forte en faible → H+ lié ou

libre
Trois types:

Système tampon du bicarbonate


Système tampon du phosphate
Tampon intracellulaire : les protéines
L'équilibre acido-basique
Système tampon du bicarbonate
C’est le plus important tampon extracellulaire
Système ouvert, qui ne sature pas
Système contrôlé par les poumons et les reins
Deux composantes:
Acide carbonique: H2CO3

Sel de bicarbonate : NaHCO3


L'équilibre acido-basique
Composante acide carbonique: H2CO3

Dissociation faible

 Composante sel de bicarbonate : NaHCO3

Système au Complet:
L'équilibre acido-basique
En présence d’ions H+ libres:

 CO2 éliminé par les poumons

En présence de base forte

 Excès de bicarbonate éliminé par les reins


L'équilibre acido-basique
 Système tampon du phosphate
Moins important dans le milieu extracellulaire
Plus important dans le milieu intracellulaire et dans le
tubule rénal.
Deux principaux constituants: H2PO4- et HPO4—
 En cas d’acide fort (libération ion H+)

 En cas de base forte


L'équilibre acido-basique
Tampon intracellulaire : les protéines
Sont les plus abondants tampons de l’organisme
Hémoglobine
1. -Fixation de CO2 → Hb carbaminée
 Hb NH2 + CO2 → Hb NHCOO⁻ + H⁺

(RNH3 +COO⁻→ RNH 3 + COOH)


2. Réactivité du groupement imidazole de l’histidine.
HbH ⁺→ Hb⁻ + H
HbO2H → HbO2⁻ + H
L'équilibre acido-basique
L'équilibre acido-basique
Régulation pulmonaire
 Les système respiratoire débarrasse la sang du gaz carbonique tout en
le rechargeant en dioxygène. Le dioxydes de carbone se lie à
l'hémoglobine des globules rouges et il est convertit en ions
bicarbonates
 Ex : CO2 + H2O → H2CO3 (acide carbonique) → H+ + HCO3-
 Centre respiratoire bulbaire sensible au pH
L'équilibre acido-basique
Régulation rénale
Tube contourné
proximal
 90% des bicarbonates
filtrés sont réabsorbés en
fonction de la pCO2
Tube contourné distal
 Elimination d’ions H+ :
1. 1. Phosphates
monoacides
→diacides :NH3 →NH4⁺
2. 1Na⁺ réabsorbé contre 1
H + ou 1 K + :
Conclusion
Les liquides de l’organisme sont essentiels dans la
survie d’un être humain
Grace à ses constituants, eau, électrolytes et autres, ils
permettent d’ être en contact constant avec son
environnement et de maintenir l’équilibre.
Les systèmes de régulation sont complexes et sont
efficaces font intervenir multiples organes
Le choix thérapeutique des pathologies
s’accompagnant de troubles hydroélectrolytiques doit
être fait soigneusement
Bibliographie
F. Charles Brunicardi, Schwartz’s Principles of Surgery,
nineth edition, The McGraw-Hill Companies, 2004, United
States of America
Joyce Y. Johnson, PhD, Fluids and Electrolytes Demystified,
The McGraw-Hill Companies, 2008, United States of
America
Thomas Ziegenfuβ, Medecine d’urgence, traduction de la
2eme edition (Maloine)- Solutes de remplissage- Checklists
de medecine . 2001;4: 157-166
Harrison ,Text Book of Internal Medecine ,16e
edition,2006, 2586 p

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