Modes de Transmission Des Maladies Génétiques

Chapitre I Modes de transmission des maladies génétiques
Les maladies d’origine génétique sont souvent classées en trois catégories : anomalies
chromosomiques, maladies génétiques héréditaires et maladies somatiques.
Dans les maladies génétiques héréditaires, on distingue trois classes :
- Maladies monogéniques se transmettant selon les lois de Mendel ;
- Maladies polygéniques ou multifactorielles dépendant de l’altération de
plusieurs gènes et peuvent être associées à des facteurs environnementaux (ne faisant
pas partie de notre cours) ;
- Maladies qui suivent une transmission non mendelienne, exp les maladies
mitochondriales.
Nous nous intéressons dans ce chapitre à étudier les maladies génétique héréditaires selon
l’organigramme suivant :
Maladies
génétiques
Maladies Maladies
Maladies
génétiques génétiques
chromosomiques
somatiques héréditaires
-Maladies mitochondriales
Maladies Maladies
-Empreinte parentale
monogéniques multifactorielles
-disomie uniparentale
Maladies Maladies Maladies

Maladies liées à Maladies liées à
autosomiques autosomiques liées à l’X
l’X récessives l’Y
dominantes récessives dominantes
Notions générales
- Élaboration de l’arbre généalogique
Le mode de transmission d’une maladie génétique se déduit de la répartition familale des
sujets sains (indenmes) et atteints( malades) et l’observation de la ségrégation de ces traits
dans la famille concernée.
4
Cette information est éxprimée sous forme d’un arbre généalogique ou pedigree (dérivé de
l’expression « pied de grue » en faisant allusion à la structure ramifiée du diagramme).
L’arbre généalogique résume cette information qui doit être la plus précise possible. En
particulier, l’examen médical qui doit porter sur le plus grand nombre de sujets. Le pedigree
doit être reproduit au moins sur trois générations.
Les arbres généalogiques sont tracés en utilisant les symboles stantards pour tous les
généticiens sont indiqués dans la figure 1.
Le probant ou cas index, aussi appelé propositus, est indiqué par une flèche. La position de
chaque individu dans le pedigree est indiqué par deux chiffres :un chiffre romain faisant
référence à la génération, et un chiffre arabe pour situer l’individu à l’interieur d’une
génération. Il est ailleurs utile en pratique médicale de noter l’âge , ou mieux la date de
naissance des individus, à côté des symboles
Figure 1 : Symboles utilisés dans un arbre généalogique.
- Liens de parenté
Ils sont établis à travers l’arbre généalogique de la figure 2 ; la flèche indique le probant (cas
index) III5. Il a :
5
Figure 2 :Relation de parenté dans un arbre généalogique
- 9 apparentés du 1er degré : ses parents II3 et II4 ; ses frères et sœurs III3,III4,III7 et
III8 ; ses enfants IV3,IV5 et IV6.
- 9 apparentés du 2ème degré : ses grands parents I1, I2, I3 et I4 ; ses oncles et tantes II2
et II5 ; neveux et nièces IV7 etIV8 ; et petits enfants V1.
- 2 apparentés au 3ème degré :cousin germains III2 et III9.
- 4 apparentés au 4ème degré : cousins sous germains IV1,IV2, IV7et IV8.
- IV3,IV5et IV6 sont cousins sous germains de IV1 et IV2
- IV7 et IV8 dont les parents sont consanguins sont doublement apparentés au
probant :apparetés au 2ème degré par leur père et au 4ème degré par leur mère.
I- Modes de transmission mendéliens des maladies héréditaires monogeniques
L’hérédité monofactorielle ou hérédité mendélienne est la transmission des maladies

génétiques dues à une mutation dans un seul gène dont le retentissement phénotypique est
important, et dont le mode de transmission est simple identique à celui decrit par MENDEL.
1- Maladies autosomiques dominantes (AD)
Les gènes impliqués dans les maladies transmises sur le mode autosomique dominant
(AD) sont localisés sur les autosomes.
Si a est l'allèle "sauvage" ou normal et A l'allèle muté responsable de la maladie : un

sujet de génotype Aa, hétérozygote est malade dont A est dominant sur a.
6
En pathologie humaine, les situations où l'on observent des homozygotes AA pour les
allèles mutés responsables de pathologies dominantes sont rares; cette situation peut
conduire à un phénotype identique à celui des sujets Aa ou plus sévère.
1-1- Caractéristique et critères de reconnaissance
-Les deux sexes sont atteints avec la même fréquence.

-La transmissions est indépendante du sexe
-Tout porteur d’un allèle morbide (AD) a un risque de 50% de le transmettre à ses enfants
(Fig.3 et 4).
-Les sujets malades naissent d’un parent malade (transmission verticale d’une génération à
une autre) (Fig.5) .
Figure 3 : Schéma de transmission de maladie autosomique dominante.
Figure 4 : Risque de récurrence de chaque d’ unions dans le mode AD.
7
Figure 5: Arbre généalogique illustrant une transmission autosomique dominante
1-2- Exemples de maladies (AD)
• Hypercholestérolémie familiale : maladie due à une anomalie du gène du récepteur

pour le LDL cholestérol (19p13)
• Achondroplasie : nanisme dû à une mutation dans le gène FGFR3 (4p16.3).
• Maladie de Marfan: affection touchant notamment le squelette, l'oeil, les gros
vaisseaux et due à des mutations dans le gène de la fibrilline 1 (15q21).
• Chorée de Huntington: maladie neurologique dégénérative de l'adulte (4p16).
• Ostéogenèse imparfaite: maladie avec fragilité osseuse due à une anomalie du
collagène de type I.
• Neurofibromatose de type I (NF1): maladie pouvant associer de façon très variable des
signes cutanés, des tumeurs nerveuses, des signes osseux, des difficultés
d’apprentissage (17q11).
• Certaines prédispositions pour les cancers : se transmettent comme des caractères
dominants; c'est le cas, par exemple, de 10% des cancers du sein, de certains cancers
du colon (polypose adénoteuse familiale et syndrome de Lynch), des formes
familiales de cancers médullaires de la thyroïde et des formes familiales de
rétinoblastome (cancer de la rétine de l'enfant).
1-3- Particularités de l’hérédité AD

• Pénétrance incomplète :
Il arrive qu’un individu porteur d’une mutation autosomique dominante morbide peut ne
présenter aucun signe de l'affection (sain). La pénétrance de ce gène morbide est dite
incomplète., un sujet apparemment sain peut donc être porteur du gène muté et transmettre
la maladie à sa descendance ce qui crée dans l’arbre généalogique: " un saut de
génération".
8
La pénétrance d'une maladie est définie par le rapport suivant :
Pn = nombre hétérozygotes Aa atteints / nombre total hétérozygotes Aa
Elle est complète (égale à 1) quand tous les individus porteurs de l'allèle muté (génotype à
risque) sont malades. On parle de pénétrance incomplète (< 1) lorsque tous les porteurs du
génotype à risque ne sont pas malades .
Chaque individu porteur de l'allèle pathologique a un risque de 50% de le transmettre à un
enfant, et la maladie en même temps.
Exemple 1 : Rétinoblastome (Fig.6)
Plusieurs membres de la famille ci-dessous ont développé un rétinoblastome(tumeur embryonnaire
de la rétine). Il s'agit d'une maladie autosomique dominante dont la pénétrance est de 90%.
Figure 6 : Arbre généalogique montrant un saut de génération dans le rétinoblastome
Analyse de l'arbre
Jérôme (II-3) est décédé de la maladie. Sa soeur est atteinte et a eu un fils malade. Son frère est sain mais a
eu une fille atteinte; il est donc porteur obligatoire de l'allèle pathologique. On note un saut de génération
bien que l'allèle pathologique soit présent à toutes les générations.
Ces observations sont conformes au mode autosomique dominant avec pénétrance incomplète.
Risques pour la descendance
Chaque individu porteur de l'allèle pathologique (malade ou non) a un risque de 50% de transmettre cet
allèle à chaque nouvelle grossesse. Mais seuls 90% des porteurs de l'allèle muté seront malades.
En pratique, une pénétrance de 80% (Pn calculée selon la formule) signifie qu'un sujet porteur
de la mutation a 80% de risque d'être malade.
Ce phénomène est expliqué par l'interaction de l'allèle morbide avec des gènes modificateurs
ou epistasiques ou encore des facteurs de l'environnement. Elle
peut aussi varier en fonction d'autres paramètres dont le sexe ou l'âge :
- la porphyrie aigue intermittene affecte le plus souvent le sexe feminin ou la
maladie de Huntington pour l’âge.
Exemple 2 : Maladie de Huntington
L'âge d'apparition des premiers symptômes est variable d'un malade à l'autre, la pénétrance de la
mutation responsable de la chorée de Huntington qui est une maladie neuro-dégénérative dont la
9
pénétrance dépend de l'âge des hétérozygotes :elle est de 0 à la naissance, de 50% vers 40 ans et de
100% vers 70 ans parfois des personnes décèdent avant d'avoir eu des manifestations cliniques.
Dans cette famille, le père (I-1) est mort à 78 ans après avoir débuté sa maladie à 68 ans. Son petit-fils
(III-2) est atteint à l'âge de 50 ans. Sa fille (II-2) est décédée accidentellement à l'âge de 42 ans. Du fait
de l'apparition tardive de lamaladie elle n'a pas développé de signes cliniques, mais elle portait l'allèle
muté puisqu'elle l'a transmis à son fils.
• Expressivité variable :
Un facteur de complexité, dans les maladies dominantes, similaire à la pénétrance incomplète
est le phénomène de l’ expressivité variable : Dans une même famille, des personnes ayant
hérité de la même mutation peuvent parfois présenter des symptômes cliniques différents,
touchant éventuellement des organes ou des tissus différents. On dit alors que la maladie a
une expressivité variable.
Exemple 1 : Le cas de la neurofibromatose de type I dont les signes peuvent varier en nature et en
gravité chez les membres d'une même famille. Presque tous les
patients présentent des tâches cutanées café au lait. Associées à ces tâches, les patients présentent
selon les cas des tumeurs de la peau bénignes (nodules de Lisch), des tumeurs des nerfs
(neurofibromes, gliome du nerf optique) et des malformations du squelette
Dans cette famille, le père (I-1) a transmis l'allèle muté à 4 de ses 5 enfants alors que deux seulement
semblent atteints. Sa fille (II-4) et son fils (II-7) ont "transmis" la maladie à leur descendance bien
qu'ils ne présentent que des symptômes bénins. La maladie semble ainsi sauter une génération.
- Ces observations sont conformes au mode autosomique dominant avec expressivité variable de la
10
maladie dont le risques pour la descendance est de 50% de transmettre la maladie quelle que soit la
gravité de ses signescliniques.
• Anticipation :
Il y a anticipation lorsque l’âge d’apparition d’ une pathologie dominante est de plus en plus
précoce au cours des générations successives et ce qui s’ accompagne souvent de
manifestations de plus en plus sévères.
Exemple : La dystrophie myotonique de Steinert : on peut observer une forme

bénigne de la maladie chez la grand-mere (cataracte) , sérieuse chez la fille et
néonalale grave chez le petit-fils où l’explication de l’anticipation a été elucidée sur le
plan moléculaire (découvrir le gène).
• Pléiotropie :
Dans certaines maladies génétiques (AD), l’expréssion de certains gènes peut se limiter à un
seul organe (les rétinites pigmentaires) qui comportent uniquement des anomalies
ophtamologiques) . Dans d’autres maladies, la mutation peut produire des effets qui touchent
plusieurs systemes et nombreux organes (la sclérose tubéreuse de Bourneville donne des
signes cutanés ,neurologiques,rénaux,cardiaques, etc…) : ce phénomène traduit l’effet
pléiotrpique du gène.
• Mutation récente : néomutation
Il arrive qu'un sujet malade naisse de deux parents sains et non porteurs de la mutation. Ce
phénomène est expliqué par l'apparition de l'allèle muté dans l'un des gamètes parentaux; il
s'agit d'une mutation de novo ou néomutation.
Dans la descendance du sujet porteur de cette nouvelle mutation on retrouve les

caractéristiques de transmission de l'hérédité (AD) .Chacun des individus malades a un risque
1/2 de transmettre la maladie à chaque nouvelle grossesse.
Ces néomutations sont l’une des causes fréquentes de l’apparition d’une maladie génétique
chez un individu ne présentant aucun antécédent familal ; c'est le cas, par exemple, pour
l'achondroplasie qui est favorisée par un âge paternel avancé, pour la neurofibromateuse de
type 1 et pour la maladie de Marfan. De rares maladies dominantes causant le décès avant
l'âge de reproduction, ou affectant la fertilité des personnesatteintes ne peuvent être dues qu'à
une néomutation. C'est le cas de l'ostéogénèse imparfaite létale.
11
• Mosaïque germinale :
Le mosaïcisme germinal est défini par la présence d'une double population de

cellules germinales, certaines étant porteuses d'une mutation, d'autres étant sauvages. Par
définition, le parent porteur d'une mutation germinale en mosaïque peut la transmettre à sa
descendance. Si cette mutation est absente des cellules somatiques, la maladie ne s'exprimera
pas chez le parent porteur mais pourra être transmise à sa descendance.Bien que ce
phénomène soit relativement rare,il peut avoir,quand il se produit,des effets significatifs sur
les risques de récurrence.
Ce concept est d'une grande importance en conseil génétique puisqu'il signifie que des parents
indemnes peuvent avoir plus d'un enfant porteur d'une apparente néo-mutation.
1- Maladies autosomiques récéssives (AR)

Les gènes responsables des maladies transmises sur le mode autosomique récessif (AR) sont
localisés sur les autosomes. L'allèle muté responsable de la maladie « a » est récessif sur
l'allèle sauvage « A » ; les hétérozygotes Aa sont sains et la maladie ne s'exprime que chez
l'homozygote aa.
2-1 Caractéristique et criteres de reconnaissance
- Les deux sexes sont atteints avec la même fréquence.
- Les parents sont généralement sains mais sont obligatoirement hétérozygotes.
- Un couple d’hétérozygotes a un risque de 25% d’avoir un enfant atteint à chaque nouvelle
conception (Fig.7 ).
- Dans les familles, les sujets atteints se retrouvent le plus souvent dans la même fratrie
donnant une répartition horizontale sur l'arbre généalogique.
- Mariage par union consanguine chez les parents des sujets atteints.
Remarque
La maladie, du fait de la faible dimension des familles humaines, peut ne toucher qu'une
personne dans une famille. Le cas isolé ne signifie donc pas nécessairement cas de novo
(mutation survenue dans la lignée germinale de l'un des parents).
12
Figure 7 : Risques de transmission des maladies (AR)
13
2-2 Exemples de maladies (AR)

• La mucoviscidose est la maladie AR la plus fréquente en Europe. Elle est due à des
mutations dans le gène CFTR (7q31).
• La drépanocytose et les thalassémies sont des pathologies génétiques AR de
l’hémoglobine.
• La plupart des maladies héréditaires du métabolisme dues à des anomalies
enzymatiques sont AR. (ex: la phénylcétonurie (12q24)).
2-3-Particularités de l’hérédité AR
• Consanguinité :
Deux individus sont dit apparentés, s’ils ont au moins un ancêtre commun. l’union entre
deux individus apparentés est appelé improprement mariage consanguin (car ce sont les
enfants qui sont consanguins). Ces mariages, permettent de favoriser l’homozygotie chez
les enfants et l’apparition de maladies récessives si le ou les ancêtres communs étaient
porteurs sains de la mutation délétère récessive. La différence génétique entre deux
individus apparentés est moins grande que celle qui existe entre deux sujets pris au hasard
dans la même population.
Exemples d’unions consanguins (Fig.8) :
Cousins germains Doubles cousins germains Cousins inégaux Cousins issus de germains
Figure 8 : Exemples de mariages consanguins
Conséquences de la consanguinité sur les maladies AR
Coéficient de parenté :
Afin de déterminer les conséquences éventuelles d’un mariage consanguin, le coéficient de

parenté est une mésure qui permet de connaître la proportion de gènes partagés par deux
individus apparentés.
14
Le coefficient de parenté (r) peut être défini comme la probabilité pour deux personnes
d’avoir un ou plusieurs gènes en commun, provenant d’un même ancêtre.
Le coefficient de parenté r de deux cousins germains est 1/8
R= ½ x ½ x ½ x ½ = 1/16 pour chaque ancêtre commun comme

la plupart des cousins germains partageny deux ancêtres
communs donc :
r= 1/16+ 1/16 = 1/8
Coéficient de consanguinité :
On appelle coefficient de consanguinité d’un individu I (FI), la probabilité qu’un individu soit
homozygote à un locus (hérités d’un même ancêtre commun) à la suite d’une consanguinité
entre ses parents.
Si les parents ne sont pas apparentés FI = 0
Si les parents sont apparentés FI est calculé en fonction des degrés de liens entre l’individu et
le ou les ancêtres communs
m = le nombre de générations qui relient la mère de I à l’ancêtre commun

p = le nombre de générations qui relient le père de I à l’ancêtre commun
n = nombre d’ancêtres communs
Exemples de cousins germains :
FI = 1/2 2+2+1 + 1/2 2+2+1 = 1/16
Donc les coéficients de consanguinité de :

Cousins germains : FI = 1/16
Doubles cousins germains FI = 1/8
Cousins 2eme degré FI = 1/64
Cousins 3e degré FI = 1/256
15
Pour un type de mariage donné Le coefficient de consanguinité d’une personne est toujours
égale à la moitié du coefficient de parenté de ses parents ( r x ½ = FI).
Effets de la consanguinité
La consanguinité joue un rôle important dans la manifestation d’affections récessives
autosomiques, car elle se traduit par une augmentation de la proportion relative des
homozygotes.
Exemples:
Dans la phénylcétonurie, la fréquence des hétérozygotes est : 1/50
Le risque d’avoir un enfant malade si les parents ne sont pas apparentés est :
1/50 x 1/50 x 1/4 = 1/10000 (fréquence de la maladie)
En cas de mariage entre cousins germains le risque est :
1/50 x 1/8 x 1/4 = 1/1600
Si un hétérozygote épouse sa cousine germaine.
1 x 1/8 x 1/4 = 1/32
Si le frère sain d’un malade épouse sa cousine germaine
2/3 x 1/4 x 1/4 = 1/24
NB : En conseil génétique : Le risque d’un mariage consanguin dépend du:
- degré de lien de parenté
- l’existence de maladies héréditaires autosomiques récessives ou
multifactorielles dans la famille.
• Hétérogénéité génétique
L'hétérogénéité génétique intéresse tous les modes de transmission mais est particulièrement
illustrée par les maladies AR.
On distingue :
- L'hétérogénéité allélique ou intralocus qui correspond à l'existence pour un
même gène, de plusieurs allèles mutés différents (sites différents ou altérations
différentes) mais ayant la même conséquence pathologique (Une maladie /
plusieurs allèles morbides). C'est ainsi que l'on connaît plus de 1000 mutations
différentes du gène CFTR responsable de la mucoviscidose. Un individu
malade portant deux mutations différentes au même locus est appelé
hétérozygote composite.
16
- L'hétérogénéité interlocus se traduit par le fait qu'un phénotype

apparemment identique peut être produit par des mutations dans des gènes
différents (une maladie / plusieurs gènes). Par exemple, on a identifié plus de
150 gènes impliqués dans les rétinites pigmentaires (AD, AR et RLX) qui sont
des affections dégénératives de la rétine.
Dans ces conditions, deux individus atteints de la même maladie peuvent être affectés dans
des gènes différents (chacun dans un seul), mais ils peuvent aussi être affectés dans le même
gène. On dit alors que la maladie est monofactorielle (car un seul gène est en jeu chez chaque
porteur) mais hétérogène (car ce n'est pas forcément le même d'un patient à l'autre).
3-Hérédité liée aux sexe
En plus des 22 paires d’autosomes, la femme possède deux chromosomes X, elle est dite
homogamétique. L’homme a un chromosome X et un chromosome Y il est dit
hétérogamétique. Un caractère lié au sexe est déterminé par un gène porté par un gonosome.
Les individus de sexe masculin n'ont qu'un seul chromosome X : ils sont hémizygotes et ne
possèdent qu'un seul exemplaire des gènes du chromosome X. Par contre, les femmes
possèdent deux chromosome X et deux exemplaires de chacun des gènes localisés sur le
chromosome X. Il existe trois type de gènes liés au sexe :
- Les gènes portés sur le chromosome X, qui vont d’être étudiés avec plus de
détail dans notre cours.
- Les gènes situés sur le chromosome Y, qui jouent un rôle important dans la
differenciation sexuelle.
- Les gènes localisés dans la partie commune des chromosomes X et Yqui
correspondent à la partie distale du bras court de ces chromosomes. La
transmission de ces gènes simule une transmission autosomique qui lui vaut le
nom d’hérédité pseudo-autosomique.
3-1 Hérédité liée au chromosome Y : Hérédité Holandrique

Un caractère lié au chromosome Y se transmet d’un sujet de sexe masculin à tous ses
fils, ces derniers ayant reçu le même chromosome Y de leur père. Il est admis actuellement
que le chromosome Y est pauvre en gènes (70Mb d’ADN). Quelques dizaines intervenant
dans les processus de masculinisation, de la spermatogenèse spécifique des testicules et un
17
antigène d’histocompatibilité mineur (HY).Toute mutation délétère à leur niveau entraine ue

stérilité masculine,voire une inversion sexuelle avec stérilité. les mutations du gène Sry sont
les plus connues.
La question de la dominance ou de la récessivité ne se pose pas chez les individus de
sexe masculin: soit le gène est muté : ils sont atteints.
soit le gène est normal : ils sont sains
• Région pseudo- autosomique des chromosomes X et Y
L’une des caractéristique de cette région est l’existence d’une fréquence de recombinaisons au
cours de la méiose qui est élevée chez l’homme entre X et Y et faible chez la femme entre ses
deux X.
3-2 Maladies récessives liées à l'X (RLX)

Dans ce mode d'hérédité, l'allèle morbide se comporte comme un caractère récessif.
Les femmes hétérozygotes ne sont pas atteintes mais peuvent transmettre la maladie; elles
sont dites conductrices de la maladie. La maladie ne se manifeste que chez les sujets de sexe
masculin (XY) ne possédant qu'une seule copie du gène (sujets hémizygotes).
3-2-1 Caractéristiques et critères de reconnaissance

• Seuls les garçons sont atteints.
• Dans les formes familiales, les sujets mâles atteints se retrouvent uniquement dans la
lignée maternelle.
• Il n'y a aucun sujet atteint dans la lignée paternelle et l'on n’observe jamais de
transmission père-fils (Fig.9 et 10)
Figure 9 : Arbre généalogique illustrant une transmission récéssive liée à l’X (Famille
royale de la reine Victoria)
18
Risques de transmission
Figure 10 : Représentation schématique de la transmission d’une maladie récessive liée à

l’X
La transmission des maladies liées à l'X est différente suivant que le parent atteint est le père
ou la mère :
3-2-2 Exemples de maladie RLX

• Dystrophie musculaire de Duchenne : maladie musculaire entraînant une atteinte
progressive de pratiquement tous les muscles (Xp21).
• Hémophilie A : maladie due à la diminution ou à l'absence du facteur VIII de la
coagulation (Xq27).
• Hémophilie B : diminution ou absence du facteur IX de la coagulation (Xq27).
• Daltonisme : anomalie de la vision des couleurs (Xq27).
• Déficit en G6PD : déficit enzymatique en glucose 6 phosphate déshydrogénase qui est
une enzyme du globule rouge (Xq27).
19
3-2-3 Particularités de l’hérédité RLX
• Inactivation de l'X (Théorie de Mary Lyon, 1961) : Une signature

cytologique, le corpuscule de Barr
Dans chacune des cellules somatiques féminines (46,XX), l’un des deux chromosomes X est
inactivé selon l’hypothèse de Mary Lyon (1960) :
- les allèles d'un seul chromosome X sont fonctionnels; ceux portés par l'autre
chromosome X sont pratiquement tous inactivés.
- Cette inactivation (lyonisation) se produit au hasard et porte soit sur le ch X d’origine
maternelle (Xm), soit sur le ch X d’origine paternelle (Xp). L’inactivation survient à
un stade précoce du développement embryonnaire et se transmet de façon stable et
irréversible au cours des divisions cellulaires. Quel que soit le nombre de
chromosomes X dans les cellules somatiques, un seul ch X est actif.
- L’hypothèse de Lyon est confirmée par des données cytogénétiques : les corpuscules
de Barr ,qui sont des chromosomes X inactifs ,ne sont observés que dans les cellules
ayant au moin deux chrmosomes X. le corpuscule de Barr est visible sous la forme
d’une masse de chromatine fortement colorée dans le noyau interphasique d’une
cellule somatique de femme normale (Le nombre de corpuscles de Barr dans les
cellules somatiques est toujours égale au nombre de chromosomes X moins un)
(Fig.11 ).
Chez une femme hétérozygote pour une maladie RLX, l'inactivation peut toucher soit le
chromosome porteur de l'allèle muté soit celui porteur de l'allèle sain.
La répartition aléatoire des X actifs dans tous les tissus explique la variabilité d'expression de
l'allèle muté qui peut entraîner des anomalies biologiques voire cliniques, chez les
conductrices.
Figure 11 : Détection des corpuscules de Barr par immunofluorescence
20
• Détection des femmes conductrices (hétérozygotes)
Dans une famille touchée par une maladie RLX, le dépistage des conductrices est essentiel en
raison du risque de transmission et des possibilités éventuelles de diagnostic prénatal.
Cette détection peut se faire:
- en recherchant des signes cliniques ou biologiques mineurs de l'affection en cause (ex

dosage des enzymes musculaires dans la dystrophie musculaire de Duchenne ou dosage de
l’activité du facteur VIII dans l'hémophilie A). Ce type de détection n’est possible que pour
certaines maladies et toutes les conductrices n’expriment pas d’anomalie.
- par la biologie moléculaire quand le gène ou sa localisation sont connus.
• Mutations de novo
Comme pour les maladies dominantes, une mutation sur le chromosome X peut survenir au
cours de la méiose d'un individu totalement sain et non porteur de la mutation.
Une mutation survenue au cours de la méiose masculine peut donner naissance à une fille
conductrice.
Une mutation survenue au cours de la méiose féminine peut donner soit une fille conductrice
soit un garçon atteint.
3-3 Maladies dominantes liée à l'X (DLX)

Dans la transmission (DLX) l'allèle morbide se comporte comme un caractère dominant et se
manifeste aussi bien chez les garçons hémizygotes que chez les filles hétérozygotes (souvent à
un degré de gravité moindre).
3-3-1 Caractéristique et critères de reconnaissance

Les deux sexes peuvent être touchés par la maladie
• En général, les filles hétérozygotes sont moins sévèrement malades que les garçons.
• Les femmes atteintes peuvent transmettre leur maladie aux enfants des deux sexes
avec un risque de ½ (Fig.12).
• Dans la descendance d’un homme atteint, toutes les filles reçoivent le gène muté ; en
revanche, il n’y a jamais de garçon atteint (pas de transmission père-fils).
• La transmission est verticale (si la maladie est compatible avec la fécondité, il y a des
malades à toutes les générations).
21
• Comme pour l'hérédité AD, la pénétrance peut être incomplète et l'expressivité peut
être variable.
Figure 12 : Arbre généalogique présente la présence d’une pathologie DLX, le rachitisme

vitamino-résistant, une maladie qui se traduit par un déficit en phosphate à l'origine de fragilités
osseuses.
Risques de transmission
La transmission des maladies dominantes liées à l'X est différente suivant que le parent atteint
est le père ou la mère (Fig.13) :
Figure 13 Risque de transmission de la maladie (DLX) selon le génoype des parents
3-3-2 Exemples de maladie DLX

• Syndrome de l'X fragile : cause très fréquente de retard mental (gène FMR1, Xq27.3).
Le type de mutation en cause dans cette maladie est très particulier : il s'agit d'une
mutation par expansion de trinucléotides.
• Rachitisme vitamino-résistant hypophosphatémique par anomalie du récepteur de la
vitamine D (Xq22).
• Déficit en ornithine transcarbamylase (OTC) (Déficit enzymatique sur le cycle de
l'urée) (Xp11).
22
3-3-3 Particularités de l’hérédité DLX
• Mosaïcisme lié à l'inactivation d'un X chez les femmes
Suite au mécanisme de l’inactivation du chromosome X comme dans les maladies

(RLX), les femmes hétérozygotes pour le gène impliqué dans une maladie dominante liée à
l'X sont plus ou moins atteintes selon que le X porteur de l'allèle qui donne la maladie est
inactivé dans un grand nombre de cellules ou non. Elles peuvent avoir une partie seulement de
leur organisme affecté par une maladie, ou présenter des manifestations faibles de la maladie.
Selon que le ou les tissus affectés par la maladie présentent un taux élevé de cellules ayant
inactivé le X porteur du gène normal, ou de cellules ayant inactivé le X porteur du gène
pathologique, la maladie sera très grave ou moins grave. A la limite, dans certaines maladies,
quand le taux de cellules ayant inactivé le X porteur du gène muté est très élevé, les femmes
hétérozygotes sont peu, voire non atteintes :
- Si chez une femme hétérozygote, l'inactivation touche le X porteur du gène normal, la
cellule n'exprimera que le gène muté.
- Si l'inactivation touche le X porteur du gène muté, la cellule exprimera le gène
normal.
• Létalité pour les fœtus de sexe masculin
Pour quelques maladies dominantes liées à l'X, l'absence d'un allèle normal est létal avant la
naissance. Le développement du fœtus exige la protéine fonctionnelle que le gène muté ne
peut fournir.
Pour cette raison, il n'y a aucune naissance de garçon atteint, et la maladie affecte seulement
les femmes, qui ont un risque de 50% de la transmettre à chacune de leurs filles mais ne
peuvent la transmettre à aucun de leurs fils. Il y a théoriquement moitié moins de naissances
de garçons et plus de fausses couches dans ces familles, mais la taille des fratries humaines
permet rarement de le mettre en évidence.
3-4 Caractères influencés et limités au sexe
Il existe parfois une confusion entre les caractères liés au sexe et ceux qui sont limités par le
sexe ou influencés par le sexe.
• Un phénotype influencé par le sexe
se dit d’une maladie autosomique qui s’exprime chez les deux sexes, mais avec des
fréquences inégales. L’hémochromatose : est 10 fois plus fréquente chez les hommes que
23
chez les femmes, un autre exemple est l’alopécie séborrhéique masculine (ou calvécie
hippocratique ) qui survient à la fois chez l’homme et chez la femme, mais qui est beaucoup
plus fréquente chez l’homme.
• Un phénotype limité au sexe
Concerne des maladies autosomiques mais qui ne se manifestent que chez un seul sexe en
raison de différentes anatomiques, comme les anomalies utérines ou testiculaires héréditaires.
Exemple : les mutations du gène AURKC, en particulier l’anomalie récurrente c.144delC
entrainent chez les hommes une infertilité avec un profil particulier au spermogramme
(spermatozoïdes macrocéphales et multiflagellés). Le phénotype des femmes est normal.
Testotoxicose Familiale: puperté précoce limitée au garçon.
II- Modes de transmission non mendéliens des maladies héréditaires

monogeniques
1- Les maladies mitochondriales
1-1 Définition : L’hérédite mitochondriale dite également hérédité
cytoplasmique, suit un mode de transmission non Mendelien.
ADN mitochondrial (ADNmit) : La mitochondrie possède son propre ADN appelé ADNmt,
circulaire, L’ADNmt est répliqué indépendamment de l’ADN nucléaire (ADNn), Les gènes
localisés dans la mitochondrie sont peu nombreux, mais les mutations de ces gènes sont
fréquentes (10 fois plus à cause de l’absence du système de correction lors de la réplication).
Les genes mitochondriaux ne possèdent pas d’introns (Fig.14).
Figure 14 : Schéma présentant un ADN mitochondrial
24
Le contenu du cytoplasme de la cellule-œuf est donc le contenu cytoplasmique de

l'ovule. C'est pourquoi toutes les mitochondries d'un individu lui viennent de sa mère.
La transmission des maladies dues à un gène mitochondrial obéit donc à un schéma
particulier.
Remarque : Certaines fonctions mitochondriales comme la réplication, la stabilité de l’ADN
mitochondrial et la fission des mitochondries sont contrôlées par des gènes nucléaires.
Une mutation au niveau de l’un de ces gènes peut être a l’origine d’une maladie
mitochondriale, mais a transmission Mendélienne, pouvant être autosomique dominante ou
récessive.
1-2- Caractéristiques des maladies mitochondraiales
- Les maladies d'origine mitochondriale touchent les hommes et les femmes de façon
comparable.
- Une personne malade a sa mère malade.
- Les femmes malades transmettent la maladie à tous leurs enfants quel que soit leur
sexe.
- Les hommes malades ne transmettent la maladie à aucun de leurs enfants.
- La maladie peut présenter des formes modérées ou graves. Les sujets atteints d'une
forme grave n'ont que des enfants atteints d'une forme grave. Les sujets atteints d'une
forme modérée peuvent avoir des enfants non atteints, atteints d'une forme modérée ou
atteints d'une forme grave (Fig.15).
Remarque : Les cellules les plus affectées sont celles du cerveau, du cœur, du foie, des
muscles, du rein et du système respiratoire (les tissus ayant le plus grand besoin
énergétique). En fonction des cellules qui sont affectées, les symptômes peuvent être très
différents.
Figure 15: Pedigree présentant une transmission miochondriale : Les femmes malades
transmettent la maladie à tous leurs enfants quel que soit leur sexe.Les hommes malades ne
transmettent la maladie à aucun de leurs enfants.
25
Exemple : Atrophie optique de Leber

Dans la famille suivante, plusieurs personnes sont atteintes de l'atrophie optique de Leber, une maladie qui
touche le nerf optique. Tous les enfants d'une femme malade seront atteints. Tous les enfants d'un homme
malade seront sains.
1-3 Particularité : Hétérogénéité génétique des mitochondries chez un individu

Définition
La sévérité de la maladie dépend de la proportion de mitochondries d'un individu dans
lesquelles le gène impliqué dans la maladie est muté. En effet, dans chaque cellule il y a entre
500 et 2000 mitochondries. Elles se divisent de façon autonome à l'intérieur de la cellule, et se
répartissent aléatoirement dans les cellules filles lors de la division cellulaire.
Caractéristiques
En théorie, une femme malade transmet une maladie mitochondriale à tous ses enfants.
Cependant, les manifestations de la maladie peuvent être très variables d'un sujet à l'autre, et il
est difficile de connaître le risque exact pour un sujet donné. Une femme dont seulement 10%
des mitochondries ont la mutation causant la maladie peut être asymptomatique, et avoir un
enfant dont 80% des mitochondries seront non-fonctionnelles et qui sera sévèrement atteint,
comme avoir un enfant dont 5% des mitochondries seront non-fonctionnelles et qui sera
également asymptomatique. Quelle que soit la gravité de son atteinte, un homme malade ne
peut pas transmettre la maladie (Fig.16).
Figure 16 : Variabilité de la transmission mitochondriale d’une mère asymptomatique.
26
Homoplasmie – Hétéroplasmie
Si une mutation se produit dans un exemplaire d'un gène mitochondrial, la mitochondrie peut
devenir pathologique pour la cellule ou l'organisme. Cette mitochondrie pathogène peut, elle-
même, se multiplier plus ou moins rapidement lors des divisions cellulaires successives. Lors
de la division cellulaire, la répartition des mitochondries non fonctionnelles peut être inégale :
• une cellule-fille peut avoir uniquement des mitochondries avec la mutation ou uniquement
sans la mutation (homoplasmie).
• une cellule-fille peut avoir un mélange de mitochondries avec mutation et sans mutation
(hétéroplasmie) (Fig. 17).
Figure 17 : Homoplasmies et hétéroplasmie d’une répartition mitochodriale.
2- Empreinte parentale
2-1 Définition
L'empreinte parentale est une inactivation sélective de quelques gènes, durant la
spermatogénèse ou l'ovogénèse, de sorte que le génome diploïde issu de la fécondation est
fonctionnellement haploïde pour ces gènes (haploïdie
fonctionnelle). Pour les gènes soumis à l'empreinte (inactivation) paternelle, seul l'allèle
maternel est exprimé. Pour les gènes soumis à l'empreinte (inactivation) maternelle, seul
l'allèle paternel est exprimé. L'empreinte a lieu au cours de la formation des cellules sexuelles.
Elle est donc refaite avant chaque fécondation (Fig.18). La plupart des gènes soumis à
empreinte sont localisés sur les chromosomes 6, 7, 11, 14 et 15.
Figure 18 : Empreinte paternelle et maternelle de certains gènes sur le chromosome 15 humain
27
Exemple : Une région du chromosome 15, soumise à empreinte parentale, contient :

• le gène PW, impliqué dans le syndrome de Prader-Willi, soumis à empreinte maternelle. Ce gène
n'est donc exprimé que sur le chromosome d'origine paternelle
. • le gène A, impliqué dans le syndrome d'Angelman, soumis à empreinte paternelle. Ce gène n'est
donc exprimé que sur le chromosome d'origine maternelle.
2-2-Caractéristiques
L'empreinte parentale est caractérisée par une absence d'altération de la séquence des gènes et
par une réversibilité à chaque génération. Lorsqu'un homme transmet à ses enfants un gène
soumis à empreinte paternelle, ce gène sera inactif quel que soit le sexe de cet enfant.
Si ce gène est transmis par son fils, il continuera à être inactif puisque soumis à nouveau à une
empreinte paternelle. Par contre, s'il est transmis par sa fille, il sera à nouveau actif puisque
l'empreinte sera reconfigurée selon le sexe féminin
Implications:
En raison de l'haploïdie fonctionnelle des régions soumises à empreinte, toute anomalie
génétique qui empêchera la transcription de cet exemplaire unique entraînera la suppression
totale de l'expression du gène concerné.
C'est pourquoi les maladies causées par un gène à empreinte maternelle sont transmises
exclusivement par le père alors que les maladies causées par un gène à empreinte paternelle
sont transmises exclusivement par la mère.
Le mode de transmission des phénotypes dépendant de gènes sous empreintes parentales est
particulier car, bien qu'il soit autosomique, il dépend aussi du sexe.
Délétion d'un gène soumis à empreinte maternelle
Une délétion de la région PW du chromosome 15, soumise à empreinte maternelle, n'aura pas
la même conséquence si elle est transmise par le père ou si elle est transmise par la mère (Fig.
19).
Figure 19 : Déletion du gène PW sur la copie du chromosome 15 paternel.
28
La délétion présente chez le père n'avait eu aucun effet car elle était apportée par le
chromosome maternel sur lequel le gène PW, quand il existe, est inactivé. Mais la même
délétion est responsable, chez le fils, d'un syndrome de Prader-Willi, car elle est portée par le
chromosome paternel qui est le seul supposé avoir un gène PW actif (inactivation du gène
maternel).
Délétion d'un gène soumis à empreinte paternelle

Une délétion de la région A du chromosome 15, soumise à empreinte paternelle, n'aura pas la
même conséquence si elle est transmise par le père ou si elle est transmise par la mère (Fig.
20) .
Figure 20 : Déletion du gène A sur la copie du chromosome 15 maternel.
La délétion présente chez la mère n'avait eu aucun effet car elle était apportée par le
chromosome paternel sur lequel le gène A, quand il existe, est inactivé. Mais la même
délétion est responsable, chez le fils, d'un syndrome d'Angelman, car elle est portée par le
chromosome maternel qui est le seul supposé avoir un gène A actif (inactivation du gène
paternel)
3- Disomie uniparentale
3-1-Définition
Normalement chaque paire de chromosomes est composée d'un chromosome d'origine
paternelle et d'un chromosome d'origine maternelle. Exceptionnellement, les deux
chromosomes d'une paire, peuvent être hérités d'un même parent. On parle alors de disomie
uniparentale. La disomie peut être constituée par la présence des deux chromosomes
29
homologues d'un parent (hétérodisomie) ou celle de deux copies d'un même chromosome
(isodisomie) (Fig.21). Dans certains cas, la disomie uniparentale peut ne concerner qu'une
région chromosomique et non la totalité du chromosome.
Hétérodisomie parentale Isodisomie parentale
Figure 21 : Hétérodisomie et isodisomie parentale

3-2 Caractéristiques
La disomie uniparentale peut expliquer des cas de transmissions curieux :
• la transmission père-fils d'une maladie liée à l'X due à une hétérodisomie paternelle pour les
chromosomes sexuels.
• la manifestation d'une maladie récessive chez un enfant dont un seul des parents est porteur.
• le développement d'une maladie liée à l'empreinte parentale.
Isodisomies parentales et syndromes d'Angelman et de Prader-Willi
Dans ce cas, les deux chromosomes sont porteurs de la même empreinte puisqu'ils sont
transmis par le même parent. Par conséquent, seuls les gènes normalement exprimés pour
l'allèle transmis par ce parent pourront s'exprimer, les gènes exprimés à partir du chromosome
transmis par le parent de sexe opposé seront silencieux (Fig.22).
Figure 22 : Isodisomies parentales et syndromes d'Angelman et de Prader-Willi

Si l'isodisomie est paternelle (à gauche sur le schéma), les deux copies du gène A sont
inactives et l'enfant est atteint d'un syndrome d'Angelman.
Si l'isodisomie est d'origine maternelle (à droite sur le schéma), les deux copies du gènes PW
sont inactives et l'enfant est atteint du syndrome de Prader-Willi.
30
Chapitre II Pathologies génétiques héréditaires
Maladies génétiques dues à des mutations dans différentes classes de protéines
Il existe un grand nombre de maladies génétiques découvertes jusqu’ à nos jours. Le

catalogue des maladies monogéniques, créé par Victor McKusick à la fin des années 70,
existe sous forme d’une banque de données informatisée constamment réactualisée [OMIM,
acronyme de « Online Mendelian Inheritance in Man »] et en libre accès sur le site
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim. Chaque maladie est identifiée sous la forme d’un
numéro à 6 chiffres (par exemple Achondroplasie MIM 100800).
Il existe également un serveur d’informations sur les maladies génétiques, dénommé
ORPHANET en référence aux maladies rares, et qui est en libre accès :
http://www.orpha.net.
Dans ce chapitre nous allons aborder différentes pathologies héréditaires de caractère

monogénique. Ces maladies sont distinguées selon la classe de protéines altérées issues de
l’anomalie des gènes morbides.
1-Maladie due à une protéine de structure : la myopathie de Duchenne
 Définition :
Les affections musculaires d’origine héréditaire, métabolique ou inflammatoire se
distinguent par leur hétérogénéité clinique et se manifestent sous de nombreuses formes. Les
formes dystrophiques sont les plus fréquentes et touchent surtout l’enfant mais peuvent se
voir chez l’adulte. Parmi celles-ci, la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD),
désignée ainsi d’après le nom du neurologue Duchenne de Boulogne qui l’a caractérisée en
1868. Il s’agit d’une myopathie, définie comme une faiblesse et une perte progressive de
muscles (déficit + amyotrophie). Elle touche l'ensemble des muscles de l'organisme
(muscles squelettiques, muscle cardiaque et certains muscles lisses) : Son évolution est grave
et peut aboutir à un état grabataire voire au décès.
Description clinique Un enfant atteint de myopathie de Duchenne présente en général peu

de signes de la maladie avant l'âge de 3 ans. Le signe évocateur le plus précocement observé
est la pseudo-hypertrophie des muscles des mollets, qui correspond à leur infiltration par des
tissus fibro-adipeux. La faiblesse musculaire touche préférentiellement les muscles des
membres inférieurs avant d’atteindre ceux des membres supérieurs progressivement.
Dr Ziada-Bouchaar H.
UFMC M2 génétique
Hérédité humaine
31
L'atteinte des muscles respiratoires rend l'enfant particulièrement sensible aux infections
broncho-pulmonaires. Des troubles cardiaques sont fréquents (trouble de la conduction, du
rythme). La maladie est donc progressive et d’évolution fatale car elle aboutit à la paralysie
de ces muscles vitaux. Une survie au-delà de l’âge de 25ans est rare. Malgré tous les efforts
entrepris, il n’existe aucun traitement efficace pour cette maladie.
Les anomalies dans une protéine, la dystrophine sont impliquées dans cette forme de
dystrophinopathies, la myopathie de Duchenne . Dans la forme typique de la maladie , la
dystrophine est absente, alors que chez les sujets sains, cette protéine de 427 kDa est
localisée sous la membrane plasmique des fibres musculaires (Fig. ). En l’absence de
dystrophine, les fibres qui constituent les muscles squelettiques, les muscles lisses et le
muscle cardiaque s’abiment à chaque contraction et finissent par se détruire.
 Génétique moléculaire et mode de transmission héréditaire

La DMD est due à une mutation sur le gène DMD situé sur le chromosome X, il s'agit d'une
mutation récessive, ce qui explique que la maladie touche principalement les garçons. Les
femmes sont conductrices mais peuvent manifester aussi, dans de rares cas , la maladie. La
DMD suit un mode de transmission récessif liée à l'X (Fig.23 ).
La myopathie de Becker, une autre affection dystrophique à transmission récessive liée à l’X
, due également à une mutation du gène DMD. Elle est moins sévère que la forme de
Duchenne.
La progression est également beaucoup plus lente, avec un déclenchement vers l’âge de
11ans, en moyenne. La maladie de Becker est Beaucoup moins fréquente que la maladie de
Duchenne.
Figure 23 : Famille présentant une myopathie de Duchenne (maladie RLX)
UFMC M2 génétique
Hérédité humaine
32
Le gène DMD : Le gène de la dystrophine ou gène DMD a été identifié en 1986 sur le
chromosome X et peu de temps après, c'est sa structure qui a été élucidée. Le gène DMD
couvre approximativement 2,6 Mb, c’est le plus long gène connu l’homme. Il contient 79
exons qui produisent un transcrit de 14 Kb.
La transcription du gène DMD est contrôlée par trois promoteurs indépendants situés à
l’extrémité 5’. Chacun de ces promoteurs est spécifique d’un tissu : le promoteur B est activé
dans les neurones corticaux et l’hippocampe, le promoteur M est fortement activé dans le
muscle squelettique et les cardiomyocytes, et à plus faible niveau dans certaines cellules
gliales et le promoteur P est exprimé dans les cellules de Purkinje et aussi dans le muscle
squelettique.
Mutations sur le gène DMD

La taille importante du gène DMD contribue à expliquer son taux élevé de mutations,
environ 10-4 par locus et par génération.
Les mutations génétiques responsables des anomalies de fonctionnement du gène sont
des délétions (responsables de 65 % des myopathies de Duchenne et 85 % des myopathies de
Becker) et des duplications (responsables de 6 à 7 % des myopathies de Duchenne et de
Becker). Toutefois, la grande majorité des délétions et des duplications rencontrées dans la
maladie de Duchenne produisent des décalages du cadre de lecture. Dans le cas du Becker,
ce type d’anomalies respectent le « cadre de lecture » permettant ainsi la Synthèse d’une
dystrophine qui est réduite en quantité et en qualité.
Le reste des remaniements génétiques comprennent des microdélétions, des substitutions
impliquant un unique nucléotide, des insertions et des mutations lors de l'épissage. Ces
mutations du gène entraînent soit un déficit complet de la production de dystrophine
(myopathie de Duchenne), soit une altération de cette dernière devenant moins fonctionnelle
(myopathie de Becker) (Tab.1)
Tableau 1 : Les différentes remaniements génétiques dans les maladies DMD et de BMD.
UFMC M2 génétique
Hérédité humaine
33
2- Maladie due à un défaut enzymatique : La phénylcétonurie (PCU)
 Définition :
La phénylcétonurie (PCU) est une maladie métabolique héréditaire rare, causée par
l’accumulation de l’acide aminé phénylalanine (Phe) dans le plasma et dans le cerveau suite
à une perturbation de son métabolisme. Ce trouble métabolique est lié à un déficit en
phénylalanine hydrolase, une enzyme chargée de transformer un acide aminé (la
phénylalanine) en un autre acide aminé (la tyrosine). Lorsque cette transformation n’est pas
effectuée, la phénylalanine s’accumule dans le sang, et devient toxique pour le cerveau.
La phénylcétonurie a été découverte par le médecin norvégien Ivar Asbjørn Følling, en
1934, lorsqu'il a observé que l'hyperphénylalaninémie (HPA) était associée à un retard
mental. Ses tests chimiques à partir de l’analyse de l'urine d'un frère et d'une sœur retardés
mentaux lui montrèrent que les réactions donnaient naissance à un composé contenait un
anneau de benzène. Des essais supplémentaires montrèrent que c’était de l'acide
phénylpyruvique (phénylcétones). Le terme de « phénylcétonurie » vient du fait que des
substances particulières, les phénylcétones, étaient retrouvées dans les urines des malades
lorsqu’ils n’étaient pas traités. C'est en 1953 que Horst Bickel propose un traitement par
régime alimentaire.
 Mécanisme Biochimique
La phénylalanine (PHE) est un acide aminé essentiel (apport exclusivement alimentaire
exogène) qui peut être convertie en Tyrosine (Tyr) par une phénylalanine hydrolase
PAH(ajout d'un groupement hydroxyle sur le noyau aromatique). Cette synthèse de Tyr est
essentiellement hépatique et est irréversible. Le fonctionnement de cette enzyme nécessite un
cofacteur : la tétrahydrobioptérine ou H4-bioptérine. Lors de la transformation de la Phe en
Tyr, ce cofacteur est converti en H2-bioptérine et sera ensuite régénéré grâce à une
Dihydroptéridine reductase qui utilise du NADPH,H+ (Fig.24).
Figure 24 : Mécanisme biochimique du métabolisme de ma Phe en Tyr.

UFMC M2 génétique
Hérédité humaine
34
Dans la PCU il existe un déficit de la transformation de la PHE en tyrosine. Le taux de PHE

sérique augmente selon la sévérité du déficit enzymatique. En conséquence, le taux de PHE
atteint des niveaux toxiques responsables de la symptomatologie clinique dont le plus sévère
étant le retard mental.
 Mode de transmission et génétique de la PCU
La PCU est une maladie génétique transmise selon le mode autosomique récessif. La
maladie peut donc apparaître aussi bien chez un garçon que chez une fille. L’enfant a 25% de
risque (1/4) d'hériter une copie défectueuse de chaque parent .
La cause principale de la phénylcétonurie (PCU) est une mutation qui touche le gène de la
phénylalanine hydroxylase (PAH), ce gène est situé sur la chromosome 12q24.1 et il est
constitué de 13 exons qui sont traduits en une protéine (PAH) de 452 acides aminées.
Les analyses du gène ont révélé l’existence de plus de 700 mutations associées à la PCU. Le
type prédominant de mutation dépend de sa localisation géographique.
La plupart des mutations (80%) sont des mutations ponctuelles (mutations non-sens,
mutations faux-sens). Les délétions et les insertions sont beaucoup plus rares (2%).
Les mutations peuvent se produire dans la région du promoteur, ou dans d'autres domaines
du gène, comme dans l'un des exons, dans les jonctions d'épissage des introns.
Diagnostic et thérapie
La recherche de la présence d'une phénylcétonurie est effectuée par dépistage de nouveaux-

né grâce au test de Guthrie dû au nom de Robert Guthrie (le médecin qui mit ce test au
point). C’est un examen simple, sans complication et rapide, qui conduit, suite à un
prélèvement d'un petit échantillon de sang, à diagnostiquer de façon certaine cette maladie
dans les jours qui suivent naissance.
Il existe une stratégie de traitement appropriée et bien nette : L'enfant atteint peut vivre avec
un développement cérébral normal, en suivant un régime alimentaire pauvre en
phénylalanine ; le but est d'obtenir une concentration de phénylalanine sanguine entre 2 et 5
mg/100 ml.
UFMC M2 génétique
Hérédité humaine
35
3- Maladie neurogénétique : La maladie de Huntington :
 Définition
La maladie de Huntington ( chorée de Huntington) (MH) est une maladie héréditaire , qui se
traduit par une dégénérescence neurologique provoquant d’importants troubles moteurs et
cognitifs psychiatriques ,notamment une démence et des troubles de l’humeur et, dans les
formes les plus graves, la perte de l’autonomie et la mort. Cette pathologie a été l’une des
premières à l’origine de l’avènement de conseil génétique.
 Génétique et mode de transmission

La maladie de Huntington est une maladie autosomique dominante (AD). Le risque de
transmission par le parent malade à sa descendance est de 50%.
La MH se distingue notamment par le fait que les homozygotes affectés AA (A allèle
dominant morbide) semblent présenter exactement la même évolution clinique que les
hétérozygotes Aa (contrairement à la plupart des maladies héréditaire à transmission AD
dans lesquelles les homozygotes sont sévèrement atteints).
Le gène IT15 :
Le gène impliqué dans la MH est appelé IT15, il a été cartographié dans une région distale
située sur le bras court du chromosome 4 (4p16). La MH est due à une mutation du gène
IT15 qui code pour la huntingtine (HTT), une grosse protéine ubiquitaire de 348 kDa.
L’anomalie génétique était due à une expansion du triplet CAG répétée qui codant pour
l’acide glutamique (Glu) (Fig.25).
Figure 25 : Augmentation du nombre de triplet CAG dans La maladie MH

UFMC M2 génétique
Hérédité humaine
36
Le nombre de répétition est de 10 à 35 dans une population normale, lorsque le nombre de

répétition est entre 36 et 39 provoquent la MH à pénétrance réduite (certaines contracteront
la maladie, d'autres non) et lorsqu'elles sont étendues à 40 répétitions ou plus provoquent la
MH à une pénétrance complète (chaque personne avec cette longueur ou plus sera
certainement atteint).
La longueur de répétition CAG est un déterminant important de l'âge d'apparition. Elle est
corrélée négativement avec l'âge d'apparition de sorte que plus le nombre est élevé, plus le
début est précoce. Cependant plus les tailles de répétition CAG sont grandes, plus le taux de
détérioration des mesures motrices, cognitives et fonctionnelles est élevé.
Lorsque l'apparition de la maladie survient avant l'âge de 21 ans, on parle d’une forme
juvénile rare (5%) de MH dont les symptômes peuvent se manifester dans l'enfance et
l'adolescence, se présentant plus sévèrement et rapidement avec un nombre de répétition
supérieures à 60, associées à l'âge d'apparition entre 10 et 20 ans. Les formes tardives
débutent par définition après l’âge de 50 ans ; elles sont plutôt transmises par la mère, avec
un faible nombre de triplets CAG.
Cependant, il a été observé une tendance à une expansion de séquences répétées plus
importante implique généralement une transmission paternelle. Ces constations permettent
d’expliquer l’âge précoce du déclenchement de la pathologie (avant 20 ans) dans 80% des
cas si elle est transmise par le père.
 Diagnostic génétique:
La recherche de l’expansion CAG par PCR (>36 répétitions CAG) et la séparation des
fragments sur gel d’agarose peut confirmer le diagnostic (chapitre III).
4- Maladie due à un défaut de transport membranaire : La Mucoviscidose

 Définition
La mucoviscidose est une maladie génétique. Sa dénomination initiale était « fibrose
kystique du pancréas ». Ce nom fait référence aux lésions fibreuses qui se développent dans
le pancréas, l’un des principaux organes touchés par cette affection.
Elle se caractérise par une altération des sécrétions muqueuses au niveau de plusieurs
organes et se développe dès l’enfance, et évolue progressivement avec des épisodes
d’aggravation. Cette maladie chronique, de pronostic redoutable, est due à la composition du
mucus : très visqueux, épais, chargé en sel.
UFMC M2 génétique
Hérédité humaine
37
Rôle de la protéine CFTR

La mucoviscidose est due à une mutation génétique qui entraîne une absence, ou un
dysfonctionnement, de la protéine CFTR. Il s’agit d’un canal responsable de la régulation du
transport des ions chlore et de l’eau à travers de nombreux épithéliums (poumons et dans le
système digestif).
L’absence de la protéine ou son dysfonctionnement va inhiber le rôle de régulation qu’elle a
sur les canaux des membranes cytoplasmiques. Cela va dérégler l’homéostasie électrolytique
en provoquant une augmentation des absorptions de sodium (canal ENaC), une diminution
des absorptions de chlore, et par mécanisme osmotique, une absorption d’eau supplémentaire
(lié au gradient électrique entre les membranes apicale et basale). Ces variations osmolaires
déséquilibrées à la surface des cellules entraînent un épaississement par déshydratation de
ce liquide qui devient un mucus moins fluide que chez les personnes normales.
En conséquence, ces anomalies du transport ionique affectant spécifiquement certains
organes aboutissent à des obstructions canalaires (pancréas, voies biliaires, bronchioles,
canaux déférents) et aux dysfonctions viscérales progressive (insuffisance pancréatique
exocrine, cirrhose, bronchectasies, infertilité masculine) (Fig.26)
Figure 26 : Conséquences de l’anomalie de al protéine CFTR dur les organes

UFMC M2 génétique
Hérédité humaine
38

La mucoviscidose est une maladie héréditaire à transmission autosomique récessive.
Cette maladie se transmet lorsque les deux parents sont porteurs du gène défectueux
responsable de la mucoviscidose avec un risque de 25%.
Le gène CFTR
La mucoviscidose est due à l’anomalie de la protéine CFTR codé par le gène CF muté. Le
gène CFTR est situé sur le bras long du chromosome 7 (7q31.3). Il s’étend sur environ 230
kb. Il est transcrit en un ARNm de 6,5 kb. Ce grand gène est composé de 27 exons notés
classiquement de 1 à 24 avec des exons dédoublés 6a et 6b, 14a et 14b, 17a et 17b. Ces
séquences exoniques correspondent uniquement à 2,45 % du gène (Fig.27).
Figure 27 : Structure du gène CFTR
Mutations
Plus de 2000 altérations du gène CFTR ont été décrites à ce jour et sont rassemblées dans
une base de donnée dont la majorité sont des mutations ponctuelles (Fig.28).
Figure 28 : Types de mutations du gène CFTR
La mutation la plus fréquente est une délétion de trois nucléotides aboutissant à l'élimination
de la phénylalanine en position 508 (deltaF508) présente chez environ (83,6%) des malades,
se localise sur le dixième exon du gène. Elle expose les personnes touchées à une forme
relativement sévère de la maladie.
UFMC M2 génétique
Hérédité humaine
39
Les anomalies moléculaires ont des conséquences variables sur la protéine CFTR et sa
fonction, ces conséquence sont répartis en 6 classes.
5- Maladie due à une instabilité du génome : Le syndrome de Lynch

 Définition :
Le syndrome de Lynch ou syndrome HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colon Cancer) est
la forme la plus fréquente des cancers colorectaux (CCR) héréditaires. Cette forme
héréditaire est une affection rare mais elle est associée à un risque tumoral très élevé chez
les individus atteints. Le SL se caractérise par l'apparition précoce de CCR mais également
par un risque plus élevé du développement d’autres cancers, en particulier, de l’endomètre,
de l’ovaire, de l’estomac, de l’intestin grêle, de l’épithélium biliaire et urinair et, certaines
tumeurs cutanées et cérébrales.
Les tumeurs se développant dans le cadre d’une prédisposition de type HNPCC sont le plus
souvent caractérisées par une instabilité des microsatellites MSI (MicroSatellite Instability).
 Description clinique
Le SL se caractérise par l'apparition précoce de CCR(avant l’âge de 45 ans dans 80% des
cas). Il est lié à un risque également plus élevé du développement d’autres cancers, en
particulier, de l’endomètre, de l’ovaire, de l’estomac, de l’intestin grêle, de l’épithélium
biliaire et urinaire et, certaines tumeurs cutanées et cérébrales (Tab.2):
Tableau 2: Cancers du spectre étroit et spectre large associés au syndrome de Lynch
Cancers du spectre Lynch étroit Cancers du spectre Lynch élargi

: ceux du spectre étroit + ceux ci-
dessous
Adénocarcinome colorectal Cancer de l’ovaire.
Adénocarcinome de l’endomètre Cancer de l’estomac
Adénocarcinome de l’intestin Cancer des reins et les voies

grêle biliaires
Cancer des voies urinaires Glioblastomes

excrétrices
Des tumeurs cutanées
(sébacées) :Muir-Torre et
cérébrales Turcot:
Cancer du pancréas
Cancer du sein
UFMC M2 génétique
Hérédité humaine
40
Cancer de la prostate
Les critères d’Amsterdam :

Le consortium international sur le SL énonce des critères, dits d’Amsterdam I en 1991,
modifiés en critères d’Amsterdam II en 1999, qui réunissent des informations individuelles
et généalogiques :
• au moins trois sujets atteints de cancers appartenant au spectre étroit du syndrome HNPCC
et histologiquement prouvés ;
• unis deux à deux par un lien de parenté au premier degré sur deux générations ;
• un des cancers au moins s’étant révélé avant l’âge de 50 ans.
 Mécanisme moléculaire
Les tumeurs qui se développent dans le cadre d’un SL sont le plus souvent caractérisées par
une instabilité des microsatellites MSI (MicroSatellite Instability) (Fig. 29) cette instabilité
est causée par les erreurs de l’action de l’ADN polymérase pendant la réplication. Les
défauts réplicatifs se produisent souvent dans les séquences répétées des microsatellites
d’où leur instabilité.
La plupart des microsatellites sont situés dans des régions non codantes de l’ADN et
Cependant, certains gènes humains possèdent des microsatellites dans leur région codante et
sont potentiellement sujets à des mutations : les gènes impliqués dans la régulation de la
croissance cellulaire, l’apoptose et les facteurs de transcription sont souvent retrouvés mutés
dans les cancers MSI+.
Figure 29 : L’instabilité microsatellitaire dans le SL
UFMC M2 génétique
Hérédité humaine
41
Système de réparation MMR
Il existe un mécanisme de réparation des mésappariements l’ADN: MMR (Mismatch

Repair)qui est capable de corriger l’instabilité des microsatellites (Fig.30 ). Ce système peut
être inactivé en cas de mutation germinale suite à l’anomalie de l’une de ses protéines.
L’inactivation du système MMR conduit à l’accumulation de mutations secondaires qui vont
inactiver de nombreux gènes aboutissant à la transformation de la cellule et la survenue du
cancer de type SL.
Figure 30 : Le mécanisme MMR de réparation de l’ADN d’un microsatellite
Génétique et mode de transmission

Sur le plan génétique, ce syndrome est lié dans 80 % des cas, à une altération
constitutionnelle d’un gène appartenant au système MMR (Tab. 3): MLH1, MSH2, MSH6 et
PMS2 dont les gènes MLH1 et MSH2 sont impliqés dans 90% des cas. L’anomalie d’un
gène MMR se traduit par une perte d’expression de protéine correspondante décelable en
immunohistochimie (IHC) et par un phénotype d’instabilité des microsatellites (MSI) dans
les cellules tumorales.
Tableau 3 : Localisation des gènes MMR dans le génome .
Gène Chromosome
MSH2 2p22-p21
MSH6 2p16
MLH1 3p21.3
MLH3 14q
PMS2 7p22.2
La mutation est transmissible à la descendance, sur un mode autosomique dominant (50%).

Mutations
UFMC M2 génétique
Hérédité humaine
42
D’après la base de données établie par l’International Society for Gastrointestinal

Hereditary Tumours (InSiGHT) (http://www.insight-group.org/) 3000 mutations
germinales dans les gènes MMR ont été associées au syndrome de Lynch.
Les mutations des gènes MMR sont distribuées tout au long du gène ce qui exclut la
présence de points chauds précis. Ces mutations identifiées dans le SL sont principalement
des mutations ponctuelles, suivies de réarrangements de grande taille et plus rarement
d’épimutations (Fig.31 ).
Figure 31 : Les différents types de mutations dans le SL
6- Une maladie due à une instabilité des triplets : L’X fragile

 Définition :
Le syndrome de l’X fragile appelé syndrome de Martin et Bell ou syndrome d’ Escalente est
la cause la plus fréquente de retard mental moyen ou sévère. Il présente environ 40% de tous
les cas de retard mental liés au sexe.
Il s’agit d’une pathologie génétique rare et héréditaire entraînant des caractéristiques
anormales (grandes oreilles, visage allongé et une Macro-orchidie), des anomalies
morphologiques (Symptômes dysmorphies) et des troubles du comportement (Hyperactivité,
autisme et difficulté relationnelle).

Cette pathologie, nommée « X fragile » car la portion terminale du bras long du chromosome
X des sujets atteints se détache sur 10 à 40 % au cours de la métaphase lors de l'étude du
caryotype. Ce phénomène résulte d’une répétition d’un petit fragment d’ADN en ce point
précis du chromosome X, qui s’amplifie au fil des générations ce qui le fragilise.
UFMC M2 génétique
Hérédité humaine
43
L’anomalie génétique impliquée dans l’X fragile est caractérisée par l'expansion de triplets
(CGG) au niveau du 1er exon du gène FMR1 provoquant son inactivation. Le gène FMR1,
localisé sur Xq27.3, au locus FRAXA, est composé de 17 exons (38 kb).
La mutation est instable peut se présenter sous 3 stades qui dépendent de nombre de
répétitions de motifs (CGG) : (6-50 répétitions) normal, (59-200 répétitions) prémuté et (>
200 répétitions) muté (Fig.32).
Les individus porteurs de gène FMR1 normaux ou porteurs de prémutations produisent de

l’ARNm. Cependant, les cellules des patients présentant les mutations complètes ne
contiennent pas d’ARNm du gène FMR, ce qui indique que la transcription du gène a été
réprimée. La mutation complète entraîne une forte méthylation de l'îlot CpG. Le degré de la
méthylation présente une corrélation avec la sévérité de la maladie (Fig.33).
Figure 32 : Les trois stades de la mutation dans l’X fragile
Figure 33 : L’absence de la protéine due à la méthylation chez le sujet muté
La protéine FMRP, codée par le gène FMR, jouerait un rôle de chaperon d’ARNm, de
modulateur de traduction et de transporteur. Elle est présente dans la plupart des tissus avec
UFMC M2 génétique
Hérédité humaine
44
une expression maximale dans les testicules et en exerçant un contrôle de la synthèse

protéique synaptique au sein des épines dendritiques des cellules neuronales.
La maladie de l’X fragile est maladie héréditaire à transmission dominante liée à l’X. Tous
les garçons porteurs de cette maladie ont forcement une mère porteuse de la maladie.
Les femmes porteuses d’une prémutation la transmettent en entraînant un risque accru de
mutations chez les descendances. Ce risque dépend de la longueur de la prémutation présente
chez la mère. Les hommes porteurs d’une prémutation la transmettent sans entraîner un
risque accru de mutations chez les descendances.
7- Maladie due à l’altération d’un récepteur membranaire : l’hypercholestérolémie

familiale
 Définition :
L’hypercholestérolémie Familiale ou HF est une maladie silencieuse, elle est responsable de
taux sévèrement élevés de cholestérol (> 300mg/dl) depuis la naissance et d’un risque
précoce de complications vasculaires, cardiaques ou cérébrales dès l’âge de 30 ans chez les
hommes, et 40 ans chez les femmes. Les individus atteints présentent des xanthomes des
tendons (dépôts de cholestérol sous-cutané).
Il existe deux formes d’HF :
- Une forme homozygote associée à un taux de LDL-cholestérol 6 à 8 fois supérieur à
la normale (entre 6 et 12 g/l). Cette forme rare affecterait 1 personne sur 1 000 000 .
- Une forme hétérozygote associée à un taux de LDL-cholestérol au moins 2 fois
supérieur à la normale (entre 1,9 g/l et 4 g/l) . 1 personne sur 500 serait atteinte de
cette forme.
Cette maladie génétique se transmet selon le mode autosomique dominant. Les patients
porteurs de deux allèles mutés identiques sont dits HMZ et présentent un profil clinique
grave. Les patients porteurs d’un seul allèle muté sont dits HTZ et présentent un profil
clinique intermédiaire par rapport aux HMZ mutés et aux sujets normaux (Fig.34).
UFMC M2 génétique
Hérédité humaine
45
Figure 34 : Risques de transmissions de HF selon le génotypes des parents
 Mutations :
l’HF est provoquée par une réduction de nombre de récepteurs des LDL (Low Density
Lipoprotein) fonctionnels à la surface des cellules du foie. Ces récepteurs au LDL captent le
LDL-cholestérol de la circulation sanguine. Chez les patients porteurs de l’HF, tout ou partie
des récepteurs au LDL sont absents ou incapables de capter le LDL-cholestérol du sang. Le
LDL-cholestérol augmente alors anormalement dans la circulation sanguine (Fig.35).
Ces anomalies de production ou de structure des récepteurs des LDL résultent de mutations
affectant le gène LDLR dans 73,9% des cas.
Le gène LDLR est situé sur le chromosome 19, il a une longueur de 45kb et comprend 18
exons. Plus de 900 mutations différentes dont les deux tiers sont des substitutions faux-sens
et non sens ont été identifiées. La plupart des mutations restantes sont des insertions et des
UFMC M2 génétique
Hérédité humaine
46
délétions dont la plupart proviennent des crossing over inégaux survenant entre les séquences
répétées Alu dispersées dans tout le gène.
Figure 35 : Mutation du gène LDLR provoquant une anomalie de structure
L’HF peut être provoquée plus rarement par des mutations de deux autres gènes :
- les mutations affectant le gène APOB (6,6%), situé sur 2p24-p23, entraînent des
anomalies de structure de l’apolipoprotéine B (Fig. 36 ).
- les mutations avec gain de fonction affectant le gène PCSK9 (0,7%), localisé sur
1p32.3, agissent sur le nombre de récepteurs au LDL (Fig.37 ).
Figure 36 : l’HF causée par mutations dans le gène APOB
L'apolipoprotéine B est une composante essentielle du LDL-cholestérol qui est impliquée

dans la reconnaissance des particules de LDL-cholestérol par les récepteurs au LDL sur les
cellules du foie. Chez les patients porteurs de mutations du gène APOB, les récepteurs au
LDL ne reconnaissent pas le LDL-cholestérol. Le LDL-cholestérol n'est alors pas éliminé de
la circulation sanguine. Le taux sanguin de LDL-cholestérol augmente alors anormalement
UFMC M2 génétique
Hérédité humaine
47
Figure 37 l’HF causée par mutations dans le gène PCSK9
PCSK9 est une protéine qui intervient dans la régulation du nombre de récepteurs au LDL. Si
elle est anormale. Les mutations du gène PCSK9 rencontrées chez les patients HF entraînent
une destruction des récepteurs au LDL et une diminution de leur nombre à la surface des
cellules. Les récepteurs au LDL en moins grand nombre à la surface des cellules éliminent
donc moins le LDL-cholestérol du sang. Le taux sanguin de LDL-cholestérol augmente
d’une façon anormale.
UFMC M2 génétique
Hérédité humaine
48
Chapitre III Diagnostic génotypique des maladies héréditaires
1- Diagnostic génétique
Dans ce chapitre nous allons aborder les stratégies de diagnostic moléculaire des
maladies génétiques héréditaires dans le but de connaitre les méthodes d’analyses
adéquates pour la détecter les défauts génétiques en cause.
Cette mission est attribuée à la génétique médicale. Il s’agit de la spécialité médicale qui
étudie l'hérédité chez les individus et les causes génétiques des maladies. Le rôle de la
génétique médicale est d'abord d'étudier la présence de maladies dans une famille. Cela
permet de faire des pronostics et donc de la prévention sur les enfants à naître. On parle de
diagnostic génétique.
Le diagnostic génétique permet dans une famille souvent à risque de déterminer les
individus porteurs d’une mutation mais aussi d’identifier ceux qui n’en ont pas hérité. Cela
donne aux sujets atteints une certitude de diagnostic par la suite une prise en charge
spécifique avec prévention et pronostic. Chez les porteurs sains de la mutation : on
confirme que la maladie soit récessive.
2- Applications de diagnostic génétique

Il existe deux applications de diagnostic génétique :
- Diagnostic prénatal DPN
- Diagnostic préimplantatoire DPI
2-1- Diagnostic prénatal des affections génétiques
Définition
Le diagnostic prénatal (DPN) des affections génétiques correspond à tout acte diagnostique
accompli , à l'aide de différentes approches morphologiques et/ou biologiques, en vue de
déterminer ou de prévoir l’état de l’enfant avant sa naissance.
Le Dictionnaire permanent de bioéthique et des biotechnologies définit le DPN comme
« un diagnostic porté sur l’embryon ou le fœtus humain in utero, qu’il s’agisse de déceler
une anomalie morphologique ou une maladie génétique ou chromosomique actuelle, ou
une prédisposition à développer une maladie dans le futur ».
Le DPN a donc pour principal but de déceler une maladie ou une anomalie fœtale et d’en
préciser le pronostic. Il est important de noter la distinction entre diagnostic et dépistage
prénatal, notions bien souvent confondues : tandis que le dépistage prénatal permet de
détecter majoritairement un facteur de risque d’un handicap (trisomie 21, par exemple), le
diagnostic prénatal permet quant à lui de constater ou d’exclure de manière certaine la
49
présence d’une anomalie. Habituellement, le diagnostic est fait à l'issue d'un dépistage
positif. Ainsi, le dosage des marqueurs sériques n’est qu’une méthode de dépistage des
grossesses "à haut risque" et non une méthode de diagnostic de la trisomie 21.
 Les outils de DPN

Il existe différentes techniques intervenant à différents stades de la grossesse. Parmi ces
techniques on distingue :
- les méthodes non invasives, sans risque pour la santé de la mère ni de l’enfant.
- les méthodes invasives (se dit d'un processus qui consiste à pénétrer à l’intérieur de
l’organisme) présentant des risques pour la mère et le fœtus. Leurs pratiques imposent une
pesée des risques et des avantages.
1- Les méthodes non invasives
A- L'imagerie
-L'échographie : Elle permet d'étudier sans risque la morphologie générale du fœtus,
d'effectuer des mesures (biométrie fœtale), d'évaluer la quantité de liquide amniotique de
rechercher la présence d’anomalies, cardiaques ou rénales ou encore des tumeurs diverses.
Elle permet une détermination précise de l’âge gestationnel et le contrôle du bon
développement de l’enfant à naître.
- La radiographie : La radiographie du "contenu utérin", réalisée à partir de 24 SA, permet

de caractériser un nanisme sévère en cherchant des anomalies de la trame osseuse, des
fractures, des signes de chondrodysplasie.
-L'IRM : L'IRM cérébrale permet devant la découverte échographique d'une microcéphalie

de chercher des anomalies associées, de la morphologie ou de la gyration encéphaliques.
- L’embryoscopie ou fœtoscopie : consiste à introduire un système optique par le col de

l’utérus afin d’observer l’embryon dans sa poche des eaux. Elle permet le diagnostic visuel
précoce de certaines anomalies graves de la tête ou des membres. Elle se pratique chez les
femmes enceintes qui ont déjà eu un enfant atteint de malformations des membres ou d’une
fente labiopalatine (bec-de-lièvre) pour dépister ce type de malformations.
B- Prélèvement de sang maternel : les marqueurs sériques

Sont pratiqués entre la 15ème et la 18ème semaine. « triple test », : l’analyse de 3 substances
particulières : - l’hormone chorionique gonadotrophique (HCG)
50
- l’alpha-foeto-proteine (AFP)
- l’oestriol non conjugué (E3).
Ces substances sont caractéristiques de la grossesse et leurs taux s’écartent de la moyenne
lorsque le fœtus est atteint de trisomie ou d'un spina bifida.
2- Les méthodes invasives
Il existe 3 techniques intervenant à différents stades de la grossesse. Entre la 10 ème et la
11ème semaine, c’est la choriocentèse ; entre la 15ème et 19ème semaine, c’est
l’amniocentèse ; enfin à partir de la 21ème semaine, c’est la cordocentèse.
A- L’amniocentèse :
Elle consiste à prélever 10 à 20 ml du liquide amniotique à l’aide d’une fine aiguille
sous guidage échographique. L'amniocentèse s'effectue sous anesthésie locale par voie
transabdominale (Fig.38). Cette ponction est un examen simple mais le risque
d’interruption accidentelle de la grossesse est non négligeable (1% à 2%). Elle est
proposée systématiquement aux futures mères de plus de 38 ans et aux femmes dont la
grossesse est considérée à risque soit à cause d'antécédents familiaux, soit parce que les
résultats des marqueurs sériques ou de l'échographie indiquent une anomalie
L’étude du liquide amniotique permet de doser plusieurs éléments qui peut pourraient
traduire certaines pathologies fœtales. L’étude des cellules fœtales permet, d’une part,
la recherche d’anomalies chromosomiques (syndrome de Turner, trisomie 21) grâce à
l’établissement de la carte chromosomique du fœtus (caryotype) et, d’autre part, la
recherche de certaines affections héréditaires grâce à l’étude de l’ADN.
Figure 38 : Illustration schématique d’une amniocentèse
51
B -La choriocentèse ou le prélèvement des villosités choriales :

Les villosités choriales sont des petites excroissances se développant sur l’enveloppe de
l’embryon et qui constituent le futur placenta. Le chorion est l'enveloppe externe de
l’embryon. La choriocentèse est pratiquée, par voie transabdominale ou transcervicale, sous
contrôle échographique (Fig. 39). Son intérêt réside dans la précocité du prélèvement.
Elle permet de se procurer une quantité suffisante d’ADN très utile pour un diagnostic
biochimique (dosages enzymatiques) ou moléculaire rapide. Ainsi, elle permet de réaliser
le caryotype du fœtus « en direct », (photographie des chromosomes). C’est la méthode de
choix pour l'étude des chromosomes (anomalies numériques, remaniements de structure
intéressant des grands fragments, diagnostic cytogénétique de sexe). Le risque de fausse-
couche est un peu plus élevé que celui de l'amniocentèse de l'ordre de 1,5% à 2%.
Figure 39 : Illustration schématique d’une choriocentèse
C- La cordocentèse
C’est un prélèvement de sang fœtal effectué sur le fœtus par ponction de la veine
ombilicale du cordon sous contrôle échographique. Il est utilisé pour étudier la biologie du
sang fœtal (anomalie de l'hémoglobine, des hématies, dosage du facteur VIII ou IX…),
pour des études immunologiques. Il permet la réalisation du caryotype sur les lymphocytes
du fœtus. Étant tardif, il n’est évidemment pas sans risque pour le fœtus. Le risque de pertes
fœtales est de 2% environ. Il autorise le diagnostic d’un certain nombre de maladies,
notamment de la peau, de l’hémoglobine ou bien encore de la rubéole ou de la
toxoplasmose.
52
D'autres prélèvements fœtaux (peau) ou collections liquidiennes abdominales et

thoraciques pour l'analyse d'urine ou de liquide d'épanchement sont possibles mais tout à
fait exceptionnels.
 Situations de DPN :
doit toujours être précédé d'une consultation médicale de conseil génétique qui informe le
couple et envisage avec lui les risques encourus pour la grossesse, les possibilités du
diagnostic prénatal, ses limites, ses avantages, ses inconvénients, ses contraintes, la
décision d'une éventuelle interruption de grossesse avec ses aspects médicaux, ses risques
et son corollaire psychologique
- La situation est prévisible avant ou au début de la grossesse, le diagnostic prénatal

s'adressant alors à une population dite à haut risque. Il peut s'agir soit d'un couple à risque
d'anomalies chromosomiques (antécédents familiaux ou personnels, marqueurs sériques
maternels anormaux), soit un couple à risque pour une maladie génétique monofactorielle
connue ou un couple à risque pour une maladie multifactorielle (spina bifida).
- La situation est imprévisible avant le début de grossesse (il n'existe pas d'antécédent
particulier, la femme est jeune) et c'est au décours de celle-ci que surviennent des signes
d'appel échographiques qui évoquent la possibilité d'une maladie génétique responsable
d'un handicap grave chez le fœtus (malformations, anomalies de la quantité de liquide
amniotique, retard de croissance intra-utérin, diminution des mouvements fœtaux).
 Les implications du DPN
Lorsque la pratique du diagnostic prénatal révèle une atteinte fœtale, une interruption
médicale de grossesse est proposée (IMG) si la maladie est jugée " d'une particulière
gravité " et " inaccessible au traitement au jour du diagnostic "
La loi algérienne par rapport à cette question : «En dehors des grossesses qui présentent un
danger mortel pour la maman, les IMG sont strictement interdites par la loi algérienne
comme le stipule les articles 304 à 307 du code pénal »
53
2-2- Le diagnostic pré-implantatoire (DPI)

Substitue à la procréation naturelle, une procréation médicalement assistée avec les aléas de
la fécondation in vitro. Le type le plus fréquent de DPI est effectué sur un blastomère
prélevé au cours de cette fécondation in vitro.
le diagnostic est effectué 3 jours après la fécondation, lorsquel’embryon contient de 6 à 8

cellules. Une ou deux cellules sont prélevées sur l’embryon pour le diagnostic. L’ADN
obtenu à partir de la cellule fera l’objet d’échantillon qui permet le DPI.
Le DPI a pour but de faire le diagnostic (par FISH ou PCR) d'une maladie génétique sur 1 à
2 cellules embryonnaires, afin de reconnaître les embryons atteints et de ne transférer dans
l'utérus de la mère que ceux reconnus indemnes.
2-3- Le diagnostic sur les cellules fœtales circulantes :

Les cellules fœtales qui pénètrent dans la circulation maternelle peuvent être isolées, en
utilisant les méthodes de tri cellulaire, et étudiées afin de rechercher des mutations par les
techniques de PCR et FISH. Cette procédure expérimentale ne fait courir aucun risque au
fœtus.
3-Stratégies moléculaires de diagnostic génétique
L'analyse de l'ADN consiste à détecter les mutations responsables d'une maladie génétique.
Connaitre la mutation permet d'identifier dans une famille à risque, les personnes
susceptibles de développer une maladie grave à révélation tardive et ainsi leur fournir une
surveillance adaptée.
Les méthodes d'analyse moléculaire de l'ADN n 'ont cessé d'évoluer depuis plus de 20 ans
et les stratégies de diagnostic suivent les innovations technologiques. Les principaux
critères retenus pour préférer une méthode à une autre seront l'efficacité, le coût, la rapidité
et, la possibilité d'automatisation.
54
Rappels
Figure 40 : Structure d’un gène humain

UTR : région non traduite ; enh :enhencer ;LCR locus contrôle region.
Figure 41 : Conséquences possibles des mutations dans un gène et de ses régions

régulatrices
3-1 Méthodes de diagnostics génétiques

Il existe trois méthodes de diagnostic d’un gène morbide :
1. Méthode directe
2. Méthode semi- directe
3. Méthode indirecte
Pratiquement, les méthodes de diagnostic semi-direct et de diagnostic indirect sont réunies

ensembles du fait qu’elle sont basées sur l’utilisation de liaisons avec les marqueurs
génétiques.
Nous avons développé l’étude de ces différentes stratégies de diagnostic génétique suivant
le schéma de figure 42 :
55
Figure 42 : Stratégies de diagnostic génétique
A-Diagnostic direct
Le diagnostic moléculaire direct correspond à l'identification précise de la mutation soit

familiale (chez le proposant et ses apparentés à risque) soit de novo. Dans ce cas, le gène
lié à la pathologie est connu, la variation est connue soit universelle ou facilement
identifiable. La stratégie utilisée dépendra des connaissances des types de défauts
moléculaires connus pour le gène en cause :
1- Mutation connue et fréquente (unique)
Lorsque la mutation est particulièrement fréquente, il est opportun de commencer les
investigations moléculaires par la recherche de cette mutation :
 Si la variation est une lésion grossière ou mutation de grande ampleur : il
s’agit de grandes délétions ou duplications qui sont la cause de pathologies
génétique comme la dystrophie de Duchenne, l’X fragile ou certain type de
prédisposition aux cancers. Dans ce cas, la mutation sera recherchée soit par la
technique de Southern blot ou par CGH array.
Diagnostic de l’X fragile par Southern blot : Les mutations dans ce syndrome sont
essentiellement des expansions instables d’une répétition du trinucléotide CGG, localisé
dans le premier exon du gène FMR1. Dans la population normale, cette répétition est
polymorphe, avec un nombre de CGG variant de 6 à 54 et une valeur moyenne de 30.
56
Chez les patients avec retard mental, hommes ou femmes, les mutations dites “complètes”
correspondent à de larges amplifications de ce triplet (200 à > de 1000 CGG). La technique
Southern blot permet de mettre en évidence le fragment d’ADN renfermant la succession
de triplets CGG .
Étapes de la technique
L’ADN, extrait généralement à partir des cellules nucléés du sang, est soumis à :
- Double digestion de l’ADN génomique par deux enzyme de restriction : EcoRI et
EagI.
- Séparation des fragments de restriction par électrophorèse sus gel d’agarose
- Transfert des fragments d’ADN du gel sur membrane de nylon
- Hybridation de la membrane par une sonde spécifique marquée StB12.
- Exposition sur un écran et révélation
L’enzyme de restriction EcoRI délimite un fragment génomique de 5,2 kb, et l’enzyme de

restriction. Une méthylation des îlot CpG inhibe la coupure par l’enzyme EagI du fragment
de 5,2 kb en deux fragments, dont l’un a une taille de 2,8 kb (Fig.43).
Figure 43 : Diagnostic moléculaire du syndrome X-fragile par Southern blot
Dans ces conditions, les résultats observés sont chez les hommes :
– un fragment unique de 2,8 kb (“X actif” non méthylé) chez un homme normal ;
57
– un fragment unique de 3-4 kb (prémutation sur le “X actif” non méthylé) chez “homme
normal transmetteur” sans expression clinique ;
– des fragments instables oscillant entre 6 et 10 kb s’accompagnant de méthylation chez un
homme atteint d’un retard mental.
Chez les femmes, la situation est un peu plus complexe, puisqu’elle fait intervenir le second
chromosome X. C’est pourquoi on observe :
– deux fragments, un fragment de 5,2 kb (“X normal inactif” méthylé) et un fragment de
2,8 kb (“X actif” non méthylé) chez une femme normale.
 Si la variation est une mutation ponctuelle : cette situation est retrouvée dans les
certaines circonstances : mutation C282Y dans le gène HFE, cas de
l'hémochromatose ; cas général des populations où la maladie est associée à un effet
fondateur comme les mutations de l’hémoglobine , sont responsables des
thalassémies et dans chaque population, une à trois représentent plus de 90% de
toutes les mutations. L’origine des malades détermine donc le choix des mutations
qui seront recherchées.
Pour ce type de mutation ponctuelles simples,le degment d’ADN contenent la
mutation est amplifié par PCR et la mutation est recherchée par l’une des méthodes
disponibles : hybridation directe, la restriction
Diagnostic de la maladie de Huntington par PCR

La transmission de cette maladie est de type dominant, autosomique (un père II-6 a des fils
atteints) (Fig.44 ). Le gène responsable de la maladie a été localisé sur le chromosome 4.
La mutation des allèles défectueux est une expansion d'un triplet CAG (région 5' du gène)
qui modifie la protéine codée par ce gène : l'huntingtine. Les motifs répétés CAG dans la
maladie de Huntington sont de petite taille et peuvent être identifiée par PCR. La longueur
des fragments amplifiés est directement proportionnelle aux nombre de triplets.
Figure 44 : Pedigree d'une famille présentant des membres atteints de chorée de Huntington
58
Rappelons que la transmission de cette maladie est de type dominant, autosomique (un père
II-6 a des fils atteints). Le gène responsable de la maladie a été localisé sur le chromosome
4. La mutation des allèles défectueux est une expansion d'un triplet CAG (région 5' du
gène) qui modifie la protéine codée par ce gène : l'huntingtine. Les motifs répétés CAG
dans la maladie de Huntington sont de petite taille et peuvent être identifiée par PCR. La
longueur des fragments amplifiés est directement proportionnelle aux nombre de triplets.
Dans ce cas l'ADN du sujet est amplifié avec deux amorces oligonucléotidiques uniques
qui encadrent les motifs répétés. La taille du fragment amplifié est déterminée par
électrophorèse sur gel de polyacrylamide (Fig.45).
Figure 45 : Diagnostic génétique de la Chorée de Huntington.
La mutation des allèles défectueux est une expansion d'un triplet CAG (région 5' du gène)
qui modifie la protéine codée par ce gène : l'huntingtine.
- Lorsque la répétition comporte moins de 30 motifs, la protéine est fonctionnelle,

entre 30 et 39 répétitions, le phénotype est variable et plus de 39 répétitions du
motif altèrent la protéine.
- Plus le nombre de répétitions est élevé plus la maladie se déclare tôt. Comme le
nombre de répétitions peut varier des parents aux enfants on ne peut prévoir le
degré de gravité chez les descendants.
59
Diagnostic de l’anémie falciforme
La cause de l’anémie falciforme est une mutation sur le gène HBB qui conduit au
remplacement d’un acide glutamique par une valine en position 6 de la globine (exprimée
uniquement dans l’âge « adulte ». Pour la détermination de cette mutation en utilisant les
sondes oligonucléotidiques par hybridation directe.il s’agit d’un protocole expérimental
qui permet d’hybrider les sondes oligonucléotidiques uniquement lorsque cette hybridation
est exacte (aucun mésappariement). Cette unique différence de séquence entre les deux
allèles est utilisée pour détecter quels sont ceux portés par un sujet donné (Fig. 46).
Figure 46 : Séquence des deux allèles et des oligonucléotides utilisés pour la détection de
l'anémie.
Un sujet homozygote sain ne porte que l’allèle B+ et son ADN n’hybride qu’avec la sonde
1, un sujet malade ne porte qu’un allèle BS et son ADN n’hybride qu’avec la sonde 2, quant
à un sujet sain mais porteur (hétérozygote) il porte les deux allèles et son ADN s’hybride
avec les deux sondes (Fig. ).
Figure 47 : Détection des différents génotypes de gène B globine
Détection directe de mutation de factor V de coagulation par PCR-restriction.
La mutation du gène F5 (gène codant le facteur V ) situé sur le locus q23 du chromosome
1, consistant en la substitution au niveau du nucléotide 1691 d'une G par une A, aboutit à la
60
synthèse d'un facteur (facteur V Leiden") résistant à la dégradation par la protéine C

activée.
La recherche de la mutation est positive dans 100 % des cas. Le test génétique adapté
consiste en une PCR, un traitement de l'ADN avec MnlI, puis une électrophorèse sur gel.
La mutation se situe au milieu d'un site de coupure de l'enzyme. Cette substitution de
nucléotide dans un cet exon détruit un des deux sites de restriction Mnl1. L’allèle mutant
par conséquent donne naissance à deux fragments de réstriction cotrairement à la présence
de trois fragments dans l’allèle normal (Fig.48 ).
Figure 48 : Détection mutation de factor V de coagulation par PCR-restriction
2- Mutation inconnue
Lorsque la mutation responsable de la maladie observée dans une famille n’est pas connue.
celle-ci doit être recherchée sur le gène a priori coupable en fonction des données cliniques
du malade(s) de cette famille. C’est le cas des gènes avec de nombreux exons. Ainsi dans
la mucoviscidose e gène CFTR possèdent 27 exons dont plus de 2000 mutations sont
impliquées dans la survenue. La stratégie de recherche de telles mutations inconnues est
soit le séquençage direct de tous les exons (27 exons) soit le séquençage ciblé après
criblage (balayage) préalable des exons contenant des variations de séquences. Toutes ces
techniques ont pour objectif d'identifier une différence de comportement électrophorétique
entre l'allèle normal et l'allèle muté.
• Diagnostic de la mucoviscidose : la stratégie de recherche de mutation suit les

étapes suivantes :
61
- En 1er temps : C’est la recherche des mutations les plus fréquentes (30 mutations)
incluant F508del qui représente environ 65% (existence de kits commerciaux).
- En 2ème temps : la recherche des autres mutations par balayage des 27 exons en
recherchant par différentes techniques électrophorétiques ou chromatographiques
d’une anomalie sur un exon puis séquençage de cet exon.
Un schéma explicatif de balayage des exons est sur la figure 49 .
Figure 49 : Schéma explicatif de balayage des exons
Exemple : Balayage d’exons par analyse de polymorphisme de conformation du simple

brin (SSCP,Single strand conformation polymorphism). Le principe est que l’ADN mono
brin adopte une structure secondaire dictée par sa séquence: le changement d’un seul
nucléotides va entrainer un changement de structure secondaire donc une modification de
migration elctrophorétique (Fig.50 ) .
Figure 50 : La technique SSCP
62
Après amplification par PCR, l’ADN est à nouveau dénaturé et on augmente

progressivement la température En cas d’heterozygotes du patients il y a formation de
quatre populations :
Beaucoup de ces techniques ont l'avantage d'être très faciles à mettre en oeuvre et
permettent un criblage rapide de nombreux échantillons. Par contre, aucune n'est
parfaitement sensible : elles détectent rarement plus de 70 à 80 % des mutations. De plus,
elles objectivent toutes les variations de séquence : mutations mais aussi polymorphismes.
La stratégie consistant à rechercher directement la mutation sur la séquence d’ADN
est plus simple et rapide comme le séquençage de Sanger. Des exemples de détections de
mutations chez l’homozygote et l’hétérozygote sont présentés dans les figures 51et 52 :
Figure 51 : Détection de mutations par séquençage chez l’homozygote
Figure 52 : Détection de mutation par séquençage chez l’hétérozygote
63
B-Diagnostic semi direct et indirect

a pour objectif d'identifier l'allèle du gène porteur de la mutation familiale. Le recours au
diagnostic indirect a lieu lorsque le gène associé à la maladie a été localisé mais non encore
cloné ou lorsque le gène est cloné mais la mutation familiale non identifiée.
Dans le cas où on ne connaît pas le gène dont une mutation est responsable du phénotype
malade, on va chercher un marqueur génétique neutre (polymorphisme :au niveau d'un
locus donné qui peuvent exister sous la forme de 2 variants alléliques) de la région d’un
gène étudié qui permettra d'identifier le chromosome (la portion de chromosome proche du
gène) qui porte l'allèle muté pour suivre indirectement la transmission d’une mutation chez
les individus à risque d’une famille et déterminer si c'est l’allèle muté qui a été transmis au
descendant.
Pour pouvoir connaître l'état de cette portion du génome des parents il faut avoir examiné
un malade de la même famille (enfant de la même fratrie, ascendant , cousin, ...)
Ce type d'analyse n'est réalisable que si l'on dispose des 3 éléments suivants :
1- des marqueurs polymorphes intragéniques et/ou flanquant le gène étudié, à forte
hétérozygotie. Dans le cas de marqueurs flanquants, il est indispensable de connaître la
distance génétique, voire physique qui les sépare du gène de la maladie;
2- des individus clés de la famille (sujets sains et atteints, conjoints) afin de pouvoir établir
la phase des marqueurs sans ambiguïté;
3-de temps pour réunir les prélèvements de la famille, établir de façon aussi précise que
possible leur statut (examens cliniques et biologiques), et obtenir une informativité
suffisante au locus maladie (à savoir : repérer les polymorphismes qui permettent de suivre
la ségrégation de l'allèle muté).
 Diagnostic semi direct
Lorsque le gène d’une la maladie dans une famille à risque est connu, alors que la
mutation est inconnue ou il existe de nombreuses mutations. Une analyse de liaison
génétique avec marqueurs polymorphes intra- ou juxta-géniques est effectuée : méthode
semi directe:
64
C’est la recherche de liaisons génétiques avec la mutation en cause et mise en évidence

d’un site polymorphe (RFLP ou microsatellites) voisin ( intra-génique ou juxta génique)
par une sonde spécifique du gène. Le principe consistera alors à distinguer le gène
pathologique de son homologue normal non par la détection de la lésion elle-même mais
par l’étude marqueurs polymorphes.
Figure 53 : Utilisation des marqueurs intr/juxta par rapport au gène morbide
Analyse de la coségrégation entre maladie et marqueurs microsatellites :dans l’arbre de

la figure il y a transmission d’une maladie selon le mode (AD). On a utilisé deux
marqueurs des microsatellites m1 et m2 dont chacun possède 4 allèles. L’analyse de la
coségrégation, de ces marqueurs a révélé que l’allèle b du m1 et l’allèle a du m2 sont
fortement liés à la présence du gène morbide donc il existe une forte probabilité pour que le
gène associé à la maladie soit localisé à proximité des marqueurs m1 et m2.
Figure 54 : Utilisation des marqueurs de microsatellite pour un diagnostic semi direct
65
 Diagnostic indirect
Lorsque le gène est inconnu mais il est localisé. Une analyse de liaison génétique avec
marqueurs polymorphes extra-géniques est employée : Méthode indirecte.
Il s’agit de la mise en évidence d’un site polymorphe éloigné (extra-génique)

génétiquement lié au locus morbide à l’aide d’une sonde anonyme (Fig.55). Elle nécessite
l’analyse de marqueurs génétiques chez plusieurs membres de la famille.
Figure 55 : Utilisation des marqueurs extra génique par rapport au gène morbide
Diagnostic prénatal de L'aniridie : L'aniridie est une malformation de l'œil qui est
dépourvu d'iris. Cette malformation s'accompagne de perte sévère d'acuité visuelle. C'est
une maladie rare (1 naissance sur 100 000).
L’arbre généalogique permet de déduire que ce phénotype est dominant sur le phénotype
normal et que le gène concerné est autosomique (Fig.56)
Figure 56 : Pedigree présentant le phénotype (AD) de l’aniridie
De nombreuses mutations sont la cause de ce défaut. Elles affectent un gène important

dans le programme de développement des organismes multicellulaires (Pax6 localisé sur le
bras court du chromosome 11, bande 13). Il ne peut donc être question de repérer chaque
mutation individuellement.
66
La stratégie de diagnostic prénatal suivie dans ce cas a été de trouver un marqueur

polymorphe (un RFLP qui présente 2 formes) suffisamment proche de Pax6 pour que l'on
puisse raisonnablement négliger la faible probabilité de Crossing Over entre le site RFLP et
le site de la mutation.
Puisque les deux sites n'ont qu'une probabilité très faible de recombiner, tous les gamètes
fournis seront de type parental. On détermine quel est le génotype du parent atteint pour ce
marqueur et le gène Pax6. L'examen du génotype de l'embryon permet de dire quel
chromosome 11 lui a été transmis :
Dans la famille de l'arbre suivant, un second enfant est attendu. Sera-t-il atteint d'aniridie ?
Stratégie d’analyse : On a prélevé un peu de sang. Des globules blancs, on a extrait l'ADN
total. Celui-ci a subi une digestion complète par une enzyme de restriction : AvaI (Fig.57 ).
Tous les fragments obtenus ont été classés par ordre de taille avec une électrophorèse sur
gel d'agarose. Les fragments d'ADN ainsi rangés sont transférés sur membrane de nylon
(Southern Blot) afin que l'on puisse les hybrider avec la sonde unique marquée S1(de
l'ordre de 300bp).
Parmi le million (valeur approximative) de bandes résultant de la digestion par AvaI, seules
celles qui ont une séquence identique à S1 vont retenir la sonde par hybridation
Figure 57 : Région du chromosome 11 contenant le gêne Pax6 et le site polymorphe AvaI
Chaque personne de la famille a été testée pour l'état du site AvaI , les résultats sont
illustrées sur les schémas suivants :
67
Sur une autoradiographie les parties hybridées avec la sonde S1 sont elles seules qui seront
détectées. On saura donc si le sujet testé présente :
- une bande de 6,5kbp (le site polymorphe est absent sur les deux chromosomes
homologues) ;
- une bande de 4kbp (le site polymorphe est présent sur les deux chromosomes
homologues)
- ou les deux bandes (le site polymorphe est absent sur l'un et présent sur l'autre)
Explications : II-1 qui porte un site AvaI présent et un absent (Av+/Av-) ne peut avoir
reçu Av+ que de sa mère. C'est également elle qui lui a fourni l'allèle muté Pax6-. On peut
donc écrire son génotype :
La mère a pour phénotype [aniridie , bandes 4 et 6,5]. Elle est donc hétérozygote pour le
gène pax6 (pax6-/pax6+) et pour le site polymorphe (AvaI-/AvaI+). En l'absence
d'informations supplémentaires il y a deux façons possibles d'écrire son génotype, deux
phases pour le site polymorphe et le gène :
Sachant ce que son premier enfant a reçu d'elle (AvaI+, pax6-) permet d'éliminer la
première possibilité puisque site polymorphe et gènes sont si proches qu'un CO entre eux
est très improbable.
68
Un tel test nécessite que le parent porteur de la maladie soit hétérozygote également pour le
site polymorphe examiné, ce qui n'est pas toujours le cas (n'oubliez pas que ce site
polymorphe n'a rien à voir avec la maladie, il est juste à côté du gène concerné).
69

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Chapitre I Modes de transmission des maladies génétiques

Maladies Maladies Maladies

Figure 1 : Symboles utilisés dans un arbre généalogique.

Figure 2 :Relation de parenté dans un arbre généalogique

I- Modes de transmission mendéliens des maladies héréditaires monogeniques

L’hérédité monofactorielle ou hérédité mendélienne est la transmission des maladies

1- Maladies autosomiques dominantes (AD)

Si a est l'allèle "sauvage" ou normal et A l'allèle muté responsable de la maladie : un

1-1- Caractéristique et critères de reconnaissance

-Les deux sexes sont atteints avec la même fréquence.

Figure 3 : Schéma de transmission de maladie autosomique dominante.

Figure 4 : Risque de récurrence de chaque d’ unions dans le mode AD.

Figure 5: Arbre généalogique illustrant une transmission autosomique dominante

1-2- Exemples de maladies (AD)

• Hypercholestérolémie familiale : maladie due à une anomalie du gène du récepteur

1-3- Particularités de l’hérédité AD

La pénétrance d'une maladie est définie par le rapport suivant :

Pn = nombre hétérozygotes Aa atteints / nombre total hétérozygotes Aa

Figure 6 : Arbre généalogique montrant un saut de génération dans le rétinoblastome

Exemple : La dystrophie myotonique de Steinert : on peut observer une forme

• Mutation récente : néomutation

Dans la descendance du sujet porteur de cette nouvelle mutation on retrouve les

Le mosaïcisme germinal est défini par la présence d'une double population de

1- Maladies autosomiques récéssives (AR)

Figure 7 : Risques de transmission des maladies (AR)

2-2 Exemples de maladies (AR)

Exemples d’unions consanguins (Fig.8) :

Figure 8 : Exemples de mariages consanguins

Conséquences de la consanguinité sur les maladies AR

Afin de déterminer les conséquences éventuelles d’un mariage consanguin, le coéficient de

R= ½ x ½ x ½ x ½ = 1/16 pour chaque ancêtre commun comme

r= 1/16+ 1/16 = 1/8

m = le nombre de générations qui relient la mère de I à l’ancêtre commun

Exemples de cousins germains :

FI = 1/2 2+2+1 + 1/2 2+2+1 = 1/16

Donc les coéficients de consanguinité de :

- L'hétérogénéité interlocus se traduit par le fait qu'un phénotype

3-Hérédité liée aux sexe

3-1 Hérédité liée au chromosome Y : Hérédité Holandrique

antigène d’histocompatibilité mineur (HY).Toute mutation délétère à leur niveau entraine ue

3-2 Maladies récessives liées à l'X (RLX)

3-2-1 Caractéristiques et critères de reconnaissance

Figure 10 : Représentation schématique de la transmission d’une maladie récessive liée à

3-2-2 Exemples de maladie RLX

3-2-3 Particularités de l’hérédité RLX

• Inactivation de l'X (Théorie de Mary Lyon, 1961) : Une signature

Figure 11 : Détection des corpuscules de Barr par immunofluorescence

• Détection des femmes conductrices (hétérozygotes)

- en recherchant des signes cliniques ou biologiques mineurs de l'affection en cause (ex

3-3 Maladies dominantes liée à l'X (DLX)

3-3-1 Caractéristique et critères de reconnaissance

Figure 12 : Arbre généalogique présente la présence d’une pathologie DLX, le rachitisme

Figure 13 Risque de transmission de la maladie (DLX) selon le génoype des parents

3-3-2 Exemples de maladie DLX

3-3-3 Particularités de l’hérédité DLX

• Mosaïcisme lié à l'inactivation d'un X chez les femmes

Suite au mécanisme de l’inactivation du chromosome X comme dans les maladies

II- Modes de transmission non mendéliens des maladies héréditaires

Figure 14 : Schéma présentant un ADN mitochondrial

Le contenu du cytoplasme de la cellule-œuf est donc le contenu cytoplasmique de

Exemple : Atrophie optique de Leber

1-3 Particularité : Hétérogénéité génétique des mitochondries chez un individu

Figure 16 : Variabilité de la transmission mitochondriale d’une mère asymptomatique.

Figure 17 : Homoplasmies et hétéroplasmie d’une répartition mitochodriale.