Chapitre 1 Mode de Transmission - 1670831607

Chapitre I
Modes de transmission des maladies génétiques
Les maladies d’origine génétique sont souvent classées en trois catégories : anomalies
chromosomiques, maladies génétiques héréditaires et maladies somatiques.
Dans les maladies génétiques héréditaires, on distingue trois classes :
- Maladies monogéniques se transmettant selon les lois de Mendel ;
- Maladies polygéniques ou multifactorielles dépendant de l’altération de plusieurs
gènes et peuvent être associées à des facteurs environnementaux (ne faisant pas partie
de notre cours) ;
- Maladies qui suivent une transmission non mendelienne, exp les maladies
mitochondriales.
Nous nous intéressons dans ce chapitre à étudier les maladies génétique héréditaires selon
l’organigramme suivant :
Maladies
génétiques
Maladies Maladies
Maladies
génétiques génétiques
chromosomiques
somatiques héréditaires
-Maladies mitochondriales
Maladies Maladies
-Empreinte parentale
monogéniques multifactorielles
-disomie uniparentale
Maladies Maladies Maladies

Maladies liées à Maladies liées à
autosomiques autosomiques liées à l’X
l’X récessives l’Y
dominantes récessives dominantes
Notions générales
- Élaboration de l’arbre généalogique
Le mode de transmission d’une maladie génétique se déduit de la répartition familale des
sujets sains (indenmes) et atteints( malades) et l’observation de la ségrégation de ces traits
dans la famille concernée.
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Chapitre I Modes de transmission des maladies génétiques
Cette information est éxprimée sous forme d’un arbre généalogique ou pedigree (dérivé de
l’expression « pied de grue » en faisant allusion à la structure ramifiée du diagramme).
L’arbre généalogique résume cette information qui doit être la plus précise possible. En
particulier, l’examen médical qui doit porter sur le plus grand nombre de sujets. Le pedigree
doit être reproduit au moins sur trois générations.
Les arbres généalogiques sont tracés en utilisant les symboles stantards pour tous les
généticiens sont indiqués dans la figure 1.
Le probant ou cas index, aussi appelé propositus, est indiqué par une flèche. La position de
chaque individu dans le pedigree est indiqué par deux chiffres :un chiffre romain faisant
référence à la génération, et un chiffre arabe pour situer l’individu à l’interieur d’une
génération. Il est ailleurs utile en pratique médicale de noter l’âge , ou mieux la date de
naissance des individus, à côté des symboles
Figure 1 : Symboles utilisés dans un arbre généalogique.
- Liens de parenté
Ils sont établis à travers l’arbre généalogique de la figure 2 ; la flèche indique le probant (cas
index) III5. Il a :
5
Figure 2 :Relation de parenté dans un arbre généalogique
- 9 apparentés du 1er degré : ses parents II3 et II4 ; ses frères et sœurs III3,III4,III7 et III8 ;
ses enfants IV3,IV5 et IV6.
- 9 apparentés du 2ème degré : ses grands parents I1, I2, I3 et I4 ; ses oncles et tantes II2
et II5 ; neveux et nièces IV7 etIV8 ; et petits enfants V1.
- 2 apparentés au 3ème degré :cousin germains III2 et III9.
- 4 apparentés au 4ème degré : cousins sous germains IV1,IV2, IV7et IV8.
- IV3,IV5et IV6 sont cousins sous germains de IV1 et IV2
- IV7 et IV8 dont les parents sont consanguins sont doublement apparentés au
probant :apparetés au 2ème degré par leur père et au 4ème degré par leur mère.
I- Modes de transmission mendéliens des maladies héréditaires monogeniques
L’hérédité monofactorielle ou hérédité mendélienne est la transmission des maladies

génétiques dues à une mutation dans un seul gène dont le retentissement phénotypique est
important, et dont le mode de transmission est simple identique à celui decrit par MENDEL.
1- Maladies autosomiques dominantes (AD)
Les gènes impliqués dans les maladies transmises sur le mode autosomique dominant
(AD) sont localisés sur les autosomes.
Si a est l'allèle "sauvage" ou normal et A l'allèle muté responsable de la maladie : un

sujet de génotype Aa, hétérozygote est malade dont A est dominant sur a.
6
En pathologie humaine, les situations où l'on observent des homozygotes AA pour les
allèles mutés responsables de pathologies dominantes sont rares; cette situation peut
conduire à un phénotype identique à celui des sujets Aa ou plus sévère.
1-1- Caractéristique et critères de reconnaissance
-Les deux sexes sont atteints avec la même fréquence.

-La transmissions est indépendante du sexe
-Tout porteur d’un allèle morbide (AD) a un risque de 50% de le transmettre à ses enfants
(Fig.3 et 4).
-Les sujets malades naissent d’un parent malade (transmission verticale d’une génération à
une autre) (Fig.5) .
Figure 3 : Schéma de transmission de maladie autosomique dominante.
Figure 4 : Risque de récurrence de chaque d’ unions dans le mode AD .
7
Figure 5: Arbre généalogique illustrant une transmission autosomique dominante
1-2- Exemples de maladies (AD)
 Hypercholestérolémie familiale : maladie due à une anomalie du gène du récepteur

pour le LDL cholestérol (19p13)
 Achondroplasie : nanisme dû à une mutation dans le gène FGFR3 (4p16.3).
 Maladie de Marfan: affection touchant notamment le squelette, l'oeil, les gros
vaisseaux et due à des mutations dans le gène de la fibrilline 1 (15q21).
 Chorée de Huntington: maladie neurologique dégénérative de l'adulte (4p16).
 Ostéogenèse imparfaite: maladie avec fragilité osseuse due à une anomalie du
collagène de type I.
 Neurofibromatose de type I (NF1): maladie pouvant associer de façon très variable des
signes cutanés, des tumeurs nerveuses, des signes osseux, des difficultés
d’apprentissage (17q11).
 Certaines prédispositions pour les cancers : se transmettent comme des caractères
dominants; c'est le cas, par exemple, de 10% des cancers du sein, de certains cancers
du colon (polypose adénoteuse familiale et syndrome de Lynch), des formes
familiales de cancers médullaires de la thyroïde et des formes familiales de
rétinoblastome (cancer de la rétine de l'enfant).
1-3- Particularités de l’hérédité AD

 Pénétrance incomplète :
Il arrive qu’un individu porteur d’une mutation autosomique dominante morbide peut ne
présenter aucun signe de l'affection (sain). La pénétrance de ce gène morbide est dite
incomplète., un sujet apparemment sain peut donc être porteur du gène muté et transmettre
la maladie à sa descendance ce qui crée dans l’arbre généalogique: " un saut de
génération".
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La pénétrance d'une maladie est définie par le rapport suivant :
Pn = nombre hétérozygotes Aa atteints / nombre total hétérozygotes Aa
Elle est complète (égale à 1) quand tous les individus porteurs de l'allèle muté (génotype à
risque) sont malades. On parle de pénétrance incomplète (< 1) lorsque tous les porteurs du
génotype à risque ne sont pas malades .
Chaque individu porteur de l'allèle pathologique a un risque de 50% de le transmettre à un
enfant, et la maladie en même temps.
Exemple 1 : Rétinoblastome (Fig.6)
Plusieurs membres de la famille ci-dessous ont développé un rétinoblastome(tumeur embryonnaire
de la rétine). Il s'agit d'une maladie autosomique dominante dont la pénétrance est de 90%.
Figure 6 : Arbre généalogique montrant un saut de génération dans le rétinoblastome
Analyse de l'arbre
Jérôme (II-3) est décédé de la maladie. Sa soeur est atteinte et a eu un fils malade. Son frère est sain mais a
eu une fille atteinte; il est donc porteur obligatoire de l'allèle pathologique. On note un saut de génération
bien que l'allèle pathologique soit présent à toutes les générations.
Ces observations sont conformes au mode autosomique dominant avec pénétrance incomplète.
Risques pour la descendance
Chaque individu porteur de l'allèle pathologique (malade ou non) a un risque de 50% de transmettre cet
allèle à chaque nouvelle grossesse. Mais seuls 90% des porteurs de l'allèle muté seront malades.
En pratique, une pénétrance de 80% (Pn calculée selon la formule) signifie qu'un sujet porteur
de la mutation a 80% de risque d'être malade.
Ce phénomène est expliqué par l'interaction de l'allèle morbide avec des gènes modificateurs
ou epistasiques ou encore des facteurs de l'environnement. Elle
peut aussi varier en fonction d'autres paramètres dont le sexe ou l'âge :
- la porphyrie aigue intermittene affecte le plus souvent le sexe feminin ou la
maladie de Huntington pour l’âge.
Exemple 2 : Maladie de Huntington
L'âge d'apparition des premiers symptômes est variable d'un malade à l'autre, la pénétrance de la
mutation responsable de la chorée de Huntington qui est une maladie neuro-dégénérative dont la
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pénétrance dépend de l'âge des hétérozygotes :elle est de 0 à la naissance, de 50% vers 40 ans et de
100% vers 70 ans parfois des personnes décèdent avant d'avoir eu des manifestations cliniques.
Dans cette famille, le père (I-1) est mort à 78 ans après avoir débuté sa maladie à 68 ans. Son petit-fils
(III-2) est atteint à l'âge de 50 ans. Sa fille (II-2) est décédée accidentellement à l'âge de 42 ans. Du fait
de l'apparition tardive de lamaladie elle n'a pas développé de signes cliniques, mais elle portait l'allèle
muté puisqu'elle l'a transmis à son fils.
 Expressivité variable :
Un facteur de complexité, dans les maladies dominantes, similaire à la pénétrance incomplète
est le phénomène de l’ expressivité variable : Dans une même famille, des personnes ayant
hérité de la même mutation peuvent parfois présenter des symptômes cliniques différents,
touchant éventuellement des organes ou des tissus différents. On dit alors que la maladie a
une expressivité variable.
Exemple 1 : Le cas de la neurofibromatose de type I dont les signes peuvent varier en nature et en
gravité chez les membres d'une même famille. Presque tous les
patients présentent des tâches cutanées café au lait. Associées à ces tâches, les patients présentent
selon les cas des tumeurs de la peau bénignes (nodules de Lisch), des tumeurs des nerfs
(neurofibromes, gliome du nerf optique) et des malformations du squelette
Dans cette famille, le père (I-1) a transmis l'allèle muté à 4 de ses 5 enfants alors que deux seulement
semblent atteints. Sa fille (II-4) et son fils (II-7) ont "transmis" la maladie à leur descendance bien
qu'ils ne présentent que des symptômes bénins. La maladie semble ainsi sauter une génération.
- Ces observations sont conformes au mode autosomique dominant avec expressivité variable de la
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maladie dont le risques pour la descendance est de 50% de transmettre la maladie quelle que soit la
gravité de ses signescliniques.
 Anticipation :
Il y a anticipation lorsque l’âge d’apparition d’ une pathologie dominante est de plus en plus
précoce au cours des générations successives et ce qui s’ accompagne souvent de
manifestations de plus en plus sévères.
Exemple : La dystrophie myotonique de Steinert : on peut observer une forme

bénigne de la maladie chez la grand-mere (cataracte) , sérieuse chez la fille et
néonalale grave chez le petit-fils où l’explication de l’anticipation a été elucidée sur le
plan moléculaire (découvrir le gène).
 Pléiotropie :
Dans certaines maladies génétiques (AD), l’expréssion de certains gènes peut se limiter à un
seul organe (les rétinites pigmentaires) qui comportent uniquement des anomalies
ophtamologiques) . Dans d’autres maladies, la mutation peut produire des effets qui touchent
plusieurs systemes et nombreux organes (la sclérose tubéreuse de Bourneville donne des
signes cutanés ,neurologiques,rénaux,cardiaques, etc…) : ce phénomène traduit l’effet
pléiotrpique du gène.
 Mutation récente : néomutation
Il arrive qu'un sujet malade naisse de deux parents sains et non porteurs de la mutation. Ce
phénomène est expliqué par l'apparition de l'allèle muté dans l'un des gamètes parentaux; il
s'agit d'une mutation de novo ou néomutation.
Dans la descendance du sujet porteur de cette nouvelle mutation on retrouve les

caractéristiques de transmission de l'hérédité (AD) .Chacun des individus malades a un risque
1/2 de transmettre la maladie à chaque nouvelle grossesse.
Ces néomutations sont l’une des causes fréquentes de l’apparition d’une maladie génétique
chez un individu ne présentant aucun antécédent familal ; c'est le cas, par exemple, pour
l'achondroplasie qui est favorisée par un âge paternel avancé, pour la neurofibromateuse de
type 1 et pour la maladie de Marfan. De rares maladies dominantes causant le décès avant
l'âge de reproduction, ou affectant la fertilité des personnesatteintes ne peuvent être dues qu'à
une néomutation. C'est le cas de l'ostéogénèse imparfaite létale.
11
 Mosaïque germinale :
Le mosaïcisme germinal est défini par la présence d'une double population de

cellules germinales, certaines étant porteuses d'une mutation, d'autres étant sauvages. Par
définition, le parent porteur d'une mutation germinale en mosaïque peut la transmettre à sa
descendance. Si cette mutation est absente des cellules somatiques, la maladie ne s'exprimera
pas chez le parent porteur mais pourra être transmise à sa descendance.Bien que ce
phénomène soit relativement rare,il peut avoir,quand il se produit,des effets significatifs sur
les risques de récurrence.
Ce concept est d'une grande importance en conseil génétique puisqu'il signifie que des parents
indemnes peuvent avoir plus d'un enfant porteur d'une apparente néo-mutation.
1- Maladies autosomiques récéssives (AR)

Les gènes responsables des maladies transmises sur le mode autosomique récessif (AR) sont
localisés sur les autosomes. L'allèle muté responsable de la maladie « a » est récessif sur
l'allèle sauvage « A » ; les hétérozygotes Aa sont sains et la maladie ne s'exprime que chez
l'homozygote aa.
2-1 Caractéristique et criteres de reconnaissance
- Les deux sexes sont atteints avec la même fréquence.
- Les parents sont généralement sains mais sont obligatoirement hétérozygotes.
- Un couple d’hétérozygotes a un risque de 25% d’avoir un enfant atteint à chaque nouvelle
conception (Fig.7 ).
- Dans les familles, les sujets atteints se retrouvent le plus souvent dans la même fratrie
donnant une répartition horizontale sur l'arbre généalogique.
- Mariage par union consanguine chez les parents des sujets atteints.
Remarque
La maladie, du fait de la faible dimension des familles humaines, peut ne toucher qu'une
personne dans une famille. Le cas isolé ne signifie donc pas nécessairement cas de novo
(mutation survenue dans la lignée germinale de l'un des parents).
12
Figure 7 : Risques de transmission des maladies (AR)
13
2-2 Exemples de maladies (AR)

 La mucoviscidose est la maladie AR la plus fréquente en Europe. Elle est due à des
mutations dans le gène CFTR (7q31).
 La drépanocytose et les thalassémies sont des pathologies génétiques AR de
l’hémoglobine.
 La plupart des maladies héréditaires du métabolisme dues à des anomalies
enzymatiques sont AR. (ex: la phénylcétonurie (12q24)).
2-3-Particularités de l’hérédité AR
 Consanguinité :
Deux individus sont dit apparentés, s’ils ont au moins un ancêtre commun. l’union entre
deux individus apparentés est appelé improprement mariage consanguin (car ce sont les
enfants qui sont consanguins). Ces mariages, permettent de favoriser l’homozygotie chez
les enfants et l’apparition de maladies récessives si le ou les ancêtres communs étaient
porteurs sains de la mutation délétère récessive. La différence génétique entre deux
individus apparentés est moins grande que celle qui existe entre deux sujets pris au hasard
dans la même population.
Exemples d’unions consanguins (Fig.8) :
Cousins germains Doubles cousins germains Cousins inégaux Cousins issus de germains
Figure 8 : Exemples de mariages consanguins
Conséquences de la consanguinité sur les maladies AR
Coéficient de parenté :
Afin de déterminer les conséquences éventuelles d’un mariage consanguin, le coéficient de

parenté est une mésure qui permet de connaître la proportion de gènes partagés par deux
individus apparentés.
14
Le coefficient de parenté (r) peut être défini comme la probabilité pour deux personnes
d’avoir un ou plusieurs gènes en commun, provenant d’un même ancêtre.
Le coefficient de parenté r de deux cousins germains est 1/8
R= ½ x ½ x ½ x ½ = 1/16 pour chaque ancêtre commun comme

la plupart des cousins germains partageny deux ancêtres
communs donc :
r= 1/16+ 1/16 = 1/8
Coéficient de consanguinité :
On appelle coefficient de consanguinité d’un individu I (FI), la probabilité qu’un individu soit
homozygote à un locus (hérités d’un même ancêtre commun) à la suite d’une consanguinité
entre ses parents.
Si les parents ne sont pas apparentés FI = 0
Si les parents sont apparentés FI est calculé en fonction des degrés de liens entre l’individu et
le ou les ancêtres communs
m = le nombre de générations qui relient la mère de I à l’ancêtre commun

p = le nombre de générations qui relient le père de I à l’ancêtre commun
n = nombre d’ancêtres communs
Exemples de cousins germains :
FI = 1/2 2+2+1 + 1/2 2+2+1 = 1/16
Donc les coéficients de consanguinité de :
15
Cousins germains : FI = 1/16

Doubles cousins germains FI = 1/8
Cousins 2eme degré FI = 1/64
Cousins 3e degré FI = 1/256
Pour un type de mariage donné Le coefficient de consanguinité d’une personne est toujours
égale à la moitié du coefficient de parenté de ses parents ( r x ½ = FI).
Effets de la consanguinité
La consanguinité joue un rôle important dans la manifestation d’affections récessives
autosomiques, car elle se traduit par une augmentation de la proportion relative des
homozygotes.
Exemples:
Dans la phénylcétonurie, la fréquence des hétérozygotes est : 1/50
Le risque d’avoir un enfant malade si les parents ne sont pas apparentés est :
1/50 x 1/50 x 1/4 = 1/10000 (fréquence de la maladie)
En cas de mariage entre cousins germains le risque est :
1/50 x 1/8 x 1/4 = 1/1600
Si un hétérozygote épouse sa cousine germaine.
1 x 1/8 x 1/4 = 1/32
Si le frère sain d’un malade épouse sa cousine germaine
2/3 x 1/4 x 1/4 = 1/24
NB : En conseil génétique : Le risque d’un mariage consanguin dépend du:
- degré de lien de parenté
- l’existence de maladies héréditaires autosomiques récessives ou
multifactorielles dans la famille.
 Hétérogénéité génétique
L'hétérogénéité génétique intéresse tous les modes de transmission mais est particulièrement
illustrée par les maladies AR.
On distingue :
- L'hétérogénéité allélique ou intralocus qui correspond à l'existence pour un
même gène, de plusieurs allèles mutés différents (sites différents ou altérations
différentes) mais ayant la même conséquence pathologique (Une maladie /
plusieurs allèles morbides). C'est ainsi que l'on connaît plus de 1000 mutations
différentes du gène CFTR responsable de la mucoviscidose. Un individu
16
malade portant deux mutations différentes au même locus est appelé

hétérozygote composite.
- L'hétérogénéité interlocus se traduit par le fait qu'un phénotype
apparemment identique peut être produit par des mutations dans des gènes
différents (une maladie / plusieurs gènes). Par exemple, on a identifié plus de
150 gènes impliqués dans les rétinites pigmentaires (AD, AR et RLX) qui sont
des affections dégénératives de la rétine.
Dans ces conditions, deux individus atteints de la même maladie peuvent être affectés dans
des gènes différents (chacun dans un seul), mais ils peuvent aussi être affectés dans le même
gène. On dit alors que la maladie est monofactorielle (car un seul gène est en jeu chez chaque
porteur) mais hétérogène (car ce n'est pas forcément le même d'un patient à l'autre).
3-Hérédité liée aux sexe
En plus des 22 paires d’autosomes, la femme possède deux chromosomes X, elle est dite
homogamétique. L’homme a un chromosome X et un chromosome Y il est dit
hétérogamétique. Un caractère lié au sexe est déterminé par un gène porté par un gonosome.
Les individus de sexe masculin n'ont qu'un seul chromosome X : ils sont hémizygotes et ne
possèdent qu'un seul exemplaire des gènes du chromosome X. Par contre, les femmes
possèdent deux chromosome X et deux exemplaires de chacun des gènes localisés sur le
chromosome X. Il existe trois type de gènes liés au sexe :
- Les gènes portés sur le chromosome X, qui vont d’être étudiés avec plus de
détail dans notre cours.
- Les gènes situés sur le chromosome Y, qui jouent un rôle important dans la
differenciation sexuelle.
- Les gènes localisés dans la partie commune des chromosomes X et Yqui
correspondent à la partie distale du bras court de ces chromosomes. La
transmission de ces gènes simule une transmission autosomique qui lui vaut le
nom d’hérédité pseudo-autosomique.
3-1 Hérédité liée au chromosome Y : Hérédité Holandrique

Un caractère lié au chromosome Y se transmet d’un sujet de sexe masculin à tous ses
fils, ces derniers ayant reçu le même chromosome Y de leur père. Il est admis actuellement
17
que le chromosome Y est pauvre en gènes (70Mb d’ADN). Quelques dizaines intervenant
dans les processus de masculinisation, de la spermatogenèse spécifique des testicules et un
antigène d’histocompatibilité mineur (HY).Toute mutation délétère à leur niveau entraine ue
stérilité masculine,voire une inversion sexuelle avec stérilité. les mutations du gène Sry sont
les plus connues.
La question de la dominance ou de la récessivité ne se pose pas chez les individus de
sexe masculin: soit le gène est muté : ils sont atteints.
soit le gène est normal : ils sont sains
 Région pseudo- autosomique des chromosomes X et Y
L’une des caractéristique de cette région est l’existence d’une fréquence de recombinaisons au
cours de la méiose qui est élevée chez l’homme entre X et Y et faible chez la femme entre ses
deux X.
3-2 Maladies récessives liées à l'X (RLX)

Dans ce mode d'hérédité, l'allèle morbide se comporte comme un caractère récessif.
Les femmes hétérozygotes ne sont pas atteintes mais peuvent transmettre la maladie; elles
sont dites conductrices de la maladie. La maladie ne se manifeste que chez les sujets de sexe
masculin (XY) ne possédant qu'une seule copie du gène (sujets hémizygotes).
3-2-1 Caractéristiques et critères de reconnaissance

 Seuls les garçons sont atteints.
 Dans les formes familiales, les sujets mâles atteints se retrouvent uniquement dans la
lignée maternelle.
 Il n'y a aucun sujet atteint dans la lignée paternelle et l'on n’observe jamais de
transmission père-fils (Fig.9 et 10)
18
Figure 9 : Arbre généalogique illustrant une transmission récéssive liée à l’X (Famille
royale de la reine Victoria)
Risques de transmission
Figure 10 : Représentation schématique de la transmission d’une maladie récessive liée à

l’X
La transmission des maladies liées à l'X est différente suivant que le parent atteint est le père
ou la mère :
19
3-2-2 Exemples de maladie RLX

 Dystrophie musculaire de Duchenne : maladie musculaire entraînant une atteinte
progressive de pratiquement tous les muscles (Xp21).
 Hémophilie A : maladie due à la diminution ou à l'absence du facteur VIII de la
coagulation (Xq27).
 Hémophilie B : diminution ou absence du facteur IX de la coagulation (Xq27).
 Daltonisme : anomalie de la vision des couleurs (Xq27).
 Déficit en G6PD : déficit enzymatique en glucose 6 phosphate déshydrogénase qui est
une enzyme du globule rouge (Xq27).
3-2-3 Particularités de l’hérédité RLX
 Inactivation de l'X (Théorie de Mary Lyon, 1961) : Une signature

cytologique, le corpuscule de Barr
Dans chacune des cellules somatiques féminines (46,XX), l’un des deux chromosomes X est
inactivé selon l’hypothèse de Mary Lyon (1960) :
- les allèles d'un seul chromosome X sont fonctionnels; ceux portés par l'autre
chromosome X sont pratiquement tous inactivés.
- Cette inactivation (lyonisation) se produit au hasard et porte soit sur le ch X d’origine
maternelle (Xm), soit sur le ch X d’origine paternelle (Xp). L’inactivation survient à
un stade précoce du développement embryonnaire et se transmet de façon stable et
irréversible au cours des divisions cellulaires. Quel que soit le nombre de
chromosomes X dans les cellules somatiques, un seul ch X est actif.
- L’hypothèse de Lyon est confirmée par des données cytogénétiques : les corpuscules
de Barr ,qui sont des chromosomes X inactifs ,ne sont observés que dans les cellules
ayant au moin deux chrmosomes X. le corpuscule de Barr est visible sous la forme
20
d’une masse de chromatine fortement colorée dans le noyau interphasique d’une

cellule somatique de femme normale (Le nombre de corpuscles de Barr dans les
cellules somatiques est toujours égale au nombre de chromosomes X moins un)
(Fig.11 ).
Chez une femme hétérozygote pour une maladie RLX, l'inactivation peut toucher soit le
chromosome porteur de l'allèle muté soit celui porteur de l'allèle sain.
La répartition aléatoire des X actifs dans tous les tissus explique la variabilité d'expression de
l'allèle muté qui peut entraîner des anomalies biologiques voire cliniques, chez les
conductrices.
Figure 11 : Détection des corpuscules de Barr par immunofluorescence
 Détection des femmes conductrices (hétérozygotes)
Dans une famille touchée par une maladie RLX, le dépistage des conductrices est essentiel en
raison du risque de transmission et des possibilités éventuelles de diagnostic prénatal.
Cette détection peut se faire:
- en recherchant des signes cliniques ou biologiques mineurs de l'affection en cause (ex

dosage des enzymes musculaires dans la dystrophie musculaire de Duchenne ou dosage de
l’activité du facteur VIII dans l'hémophilie A). Ce type de détection n’est possible que pour
certaines maladies et toutes les conductrices n’expriment pas d’anomalie.
- par la biologie moléculaire quand le gène ou sa localisation sont connus.
 Mutations de novo
Comme pour les maladies dominantes, une mutation sur le chromosome X peut survenir au
cours de la méiose d'un individu totalement sain et non porteur de la mutation.
Une mutation survenue au cours de la méiose masculine peut donner naissance à une fille
conductrice.
21
Une mutation survenue au cours de la méiose féminine peut donner soit une fille conductrice
soit un garçon atteint.
3-3 Maladies dominantes liée à l'X (DLX)

Dans la transmission (DLX) l'allèle morbide se comporte comme un caractère dominant et se
manifeste aussi bien chez les garçons hémizygotes que chez les filles hétérozygotes (souvent à
un degré de gravité moindre).
3-3-1 Caractéristique et critères de reconnaissance

Les deux sexes peuvent être touchés par la maladie
 En général, les filles hétérozygotes sont moins sévèrement malades que les garçons.
 Les femmes atteintes peuvent transmettre leur maladie aux enfants des deux sexes
avec un risque de ½ (Fig.12).
 Dans la descendance d’un homme atteint, toutes les filles reçoivent le gène muté ; en
revanche, il n’y a jamais de garçon atteint (pas de transmission père-fils).
 La transmission est verticale (si la maladie est compatible avec la fécondité, il y a des
malades à toutes les générations).
 Comme pour l'hérédité AD, la pénétrance peut être incomplète et l'expressivité peut
être variable.
Figure 12 : Arbre généalogique présente la présence d’une pathologie DLX, le rachitisme
vitamino-résistant, une maladie qui se traduit par un déficit en phosphate à l'origine de fragilités
osseuses.
Risques de transmission
La transmission des maladies dominantes liées à l'X est différente suivant que le parent atteint
22
est le père ou la mère (Fig.13) :
Figure 13 Risque de transmission de la maladie (DLX) selon le génoype des parents
3-3-2 Exemples de maladie DLX

 Syndrome de l'X fragile : cause très fréquente de retard mental (gène FMR1, Xq27.3).
Le type de mutation en cause dans cette maladie est très particulier : il s'agit d'une
mutation par expansion de trinucléotides.
 Rachitisme vitamino-résistant hypophosphatémique par anomalie du récepteur de la
vitamine D (Xq22).
 Déficit en ornithine transcarbamylase (OTC) (Déficit enzymatique sur le cycle de
l'urée) (Xp11).
3-3-3 Particularités de l’hérédité DLX
 Mosaïcisme lié à l'inactivation d'un X chez les femmes
Suite au mécanisme de l’inactivation du chromosome X comme dans les maladies

(RLX), les femmes hétérozygotes pour le gène impliqué dans une maladie dominante liée à
l'X sont plus ou moins atteintes selon que le X porteur de l'allèle qui donne la maladie est
inactivé dans un grand nombre de cellules ou non. Elles peuvent avoir une partie seulement de
leur organisme affecté par une maladie, ou présenter des manifestations faibles de la maladie.
Selon que le ou les tissus affectés par la maladie présentent un taux élevé de cellules ayant
23
inactivé le X porteur du gène normal, ou de cellules ayant inactivé le X porteur du gène

pathologique, la maladie sera très grave ou moins grave. A la limite, dans certaines maladies,
quand le taux de cellules ayant inactivé le X porteur du gène muté est très élevé, les femmes
hétérozygotes sont peu, voire non atteintes :
- Si chez une femme hétérozygote, l'inactivation touche le X porteur du gène normal, la
cellule n'exprimera que le gène muté.
- Si l'inactivation touche le X porteur du gène muté, la cellule exprimera le gène
normal.
 Létalité pour les fœtus de sexe masculin
Pour quelques maladies dominantes liées à l'X, l'absence d'un allèle normal est létal avant la
naissance. Le développement du fœtus exige la protéine fonctionnelle que le gène muté ne
peut fournir.
Pour cette raison, il n'y a aucune naissance de garçon atteint, et la maladie affecte seulement
les femmes, qui ont un risque de 50% de la transmettre à chacune de leurs filles mais ne
peuvent la transmettre à aucun de leurs fils. Il y a théoriquement moitié moins de naissances
de garçons et plus de fausses couches dans ces familles, mais la taille des fratries humaines
permet rarement de le mettre en évidence.
3-4 Caractères influencés et limités au sexe
Il existe parfois une confusion entre les caractères liés au sexe et ceux qui sont limités par le
sexe ou influencés par le sexe.
 Un phénotype influencé par le sexe
se dit d’une maladie autosomique qui s’exprime chez les deux sexes, mais avec des
fréquences inégales. L’hémochromatose : est 10 fois plus fréquente chez les hommes que
chez les femmes, un autre exemple est l’alopécie séborrhéique masculine (ou calvécie
hippocratique ) qui survient à la fois chez l’homme et chez la femme, mais qui est beaucoup
plus fréquente chez l’homme.
 Un phénotype limité au sexe
Concerne des maladies autosomiques mais qui ne se manifestent que chez un seul sexe en
raison de différentes anatomiques, comme les anomalies utérines ou testiculaires héréditaires.
Exemple : les mutations du gène AURKC, en particulier l’anomalie récurrente c.144delC
entrainent chez les hommes une infertilité avec un profil particulier au spermogramme
24
(spermatozoïdes macrocéphales et multiflagellés). Le phénotype des femmes est normal.

Testotoxicose Familiale: puperté précoce limitée au garçon.
II- Modes de transmission non mendéliens des maladies héréditaires

monogeniques
1- Les maladies mitochondriales
1-1 Définition : L’hérédite mitochondriale dite également hérédité
cytoplasmique, suit un mode de transmission non Mendelien.
ADN mitochondrial (ADNmit) : La mitochondrie possède son propre ADN appelé ADNmt,
circulaire, L’ADNmt est répliqué indépendamment de l’ADN nucléaire (ADNn), Les gènes
localisés dans la mitochondrie sont peu nombreux, mais les mutations de ces gènes sont
fréquentes (10 fois plus à cause de l’absence du système de correction lors de la réplication).
Les genes mitochondriaux ne possèdent pas d’introns (Fig.14).
Figure 14 : Schéma présentant un ADN mitochondrial
Le contenu du cytoplasme de la cellule-œuf est donc le contenu cytoplasmique de

l'ovule. C'est pourquoi toutes les mitochondries d'un individu lui viennent de sa mère.
La transmission des maladies dues à un gène mitochondrial obéit donc à un schéma
particulier.
Remarque : Certaines fonctions mitochondriales comme la réplication, la stabilité de l’ADN
mitochondrial et la fission des mitochondries sont contrôlées par des gènes nucléaires.
25
Une mutation au niveau de l’un de ces gènes peut être a l’origine d’une maladie
mitochondriale, mais a transmission Mendélienne, pouvant être autosomique dominante ou
récessive.
1-2- Caractéristiques des maladies mitochondraiales
- Les maladies d'origine mitochondriale touchent les hommes et les femmes de façon
comparable.
- Une personne malade a sa mère malade.
- Les femmes malades transmettent la maladie à tous leurs enfants quel que soit leur
sexe.
- Les hommes malades ne transmettent la maladie à aucun de leurs enfants.
- La maladie peut présenter des formes modérées ou graves. Les sujets atteints d'une
forme grave n'ont que des enfants atteints d'une forme grave. Les sujets atteints d'une
forme modérée peuvent avoir des enfants non atteints, atteints d'une forme modérée ou
atteints d'une forme grave (Fig.15).
Remarque : Les cellules les plus affectées sont celles du cerveau, du cœur, du foie, des
muscles, du rein et du système respiratoire (les tissus ayant le plus grand besoin
énergétique). En fonction des cellules qui sont affectées, les symptômes peuvent être très
différents.
Figure 15: Pedigree présentant une transmission miochondriale : Les femmes malades

transmettent la maladie à tous leurs enfants quel que soit leur sexe.Les hommes malades ne
transmettent la maladie à aucun de leurs enfants.
Exemple : Atrophie optique de Leber
Dans la famille suivante, plusieurs personnes sont atteintes de l'atrophie optique de Leber, une maladie qui
touche le nerf optique. Tous les enfants d'une femme malade seront atteints. Tous les enfants d'un homme
malade seront sains.
26
1-3 Particularité : Hétérogénéité génétique des mitochondries chez un individu

Définition
La sévérité de la maladie dépend de la proportion de mitochondries d'un individu dans
lesquelles le gène impliqué dans la maladie est muté. En effet, dans chaque cellule il y a entre
500 et 2000 mitochondries. Elles se divisent de façon autonome à l'intérieur de la cellule, et se
répartissent aléatoirement dans les cellules filles lors de la division cellulaire.
Caractéristiques
En théorie, une femme malade transmet une maladie mitochondriale à tous ses enfants.
Cependant, les manifestations de la maladie peuvent être très variables d'un sujet à l'autre, et il
est difficile de connaître le risque exact pour un sujet donné. Une femme dont seulement 10%
des mitochondries ont la mutation causant la maladie peut être asymptomatique, et avoir un
enfant dont 80% des mitochondries seront non-fonctionnelles et qui sera sévèrement atteint,
comme avoir un enfant dont 5% des mitochondries seront non-fonctionnelles et qui sera
également asymptomatique. Quelle que soit la gravité de son atteinte, un homme malade ne
peut pas transmettre la maladie (Fig.16).
Figure 16 : Variabilité de la transmission mitochondriale d’une mère asymptomatique.

Homoplasmie – Hétéroplasmie
Si une mutation se produit dans un exemplaire d'un gène mitochondrial, la mitochondrie peut
devenir pathologique pour la cellule ou l'organisme. Cette mitochondrie pathogène peut, elle-
27
même, se multiplier plus ou moins rapidement lors des divisions cellulaires successives. Lors
de la division cellulaire, la répartition des mitochondries non fonctionnelles peut être inégale :
• une cellule-fille peut avoir uniquement des mitochondries avec la mutation ou uniquement
sans la mutation (homoplasmie).
• une cellule-fille peut avoir un mélange de mitochondries avec mutation et sans mutation
(hétéroplasmie) (Fig. 17).
Figure 17 : Homoplasmies et hétéroplasmie d’une répartition mitochodriale.
2- Empreinte parentale
2-1 Définition
L'empreinte parentale est une inactivation sélective de quelques gènes, durant la
spermatogénèse ou l'ovogénèse, de sorte que le génome diploïde issu de la fécondation est
fonctionnellement haploïde pour ces gènes (haploïdie
fonctionnelle). Pour les gènes soumis à l'empreinte (inactivation) paternelle, seul l'allèle
maternel est exprimé. Pour les gènes soumis à l'empreinte (inactivation) maternelle, seul
l'allèle paternel est exprimé. L'empreinte a lieu au cours de la formation des cellules sexuelles.
Elle est donc refaite avant chaque fécondation (Fig.18). La plupart des gènes soumis à
empreinte sont localisés sur les chromosomes 6, 7, 11, 14 et 15.
Figure 18 : Empreinte paternelle et maternelle de certains gènes sur le chromosome 15 humain
Exemple : Une région du chromosome 15, soumise à empreinte parentale, contient :
• le gène PW, impliqué dans le syndrome de Prader-Willi, soumis à empreinte maternelle. Ce gène
n'est donc exprimé que sur le chromosome d'origine paternelle
28
. • le gène A, impliqué dans le syndrome d'Angelman, soumis à empreinte paternelle. Ce gène n'est
donc exprimé que sur le chromosome d'origine maternelle.
2-2-Caractéristiques
L'empreinte parentale est caractérisée par une absence d'altération de la séquence des gènes et
par une réversibilité à chaque génération. Lorsqu'un homme transmet à ses enfants un gène
soumis à empreinte paternelle, ce gène sera inactif quel que soit le sexe de cet enfant.
Si ce gène est transmis par son fils, il continuera à être inactif puisque soumis à nouveau à une
empreinte paternelle. Par contre, s'il est transmis par sa fille, il sera à nouveau actif puisque
l'empreinte sera reconfigurée selon le sexe féminin
Implications:
En raison de l'haploïdie fonctionnelle des régions soumises à empreinte, toute anomalie
génétique qui empêchera la transcription de cet exemplaire unique entraînera la suppression
totale de l'expression du gène concerné.
C'est pourquoi les maladies causées par un gène à empreinte maternelle sont transmises
exclusivement par le père alors que les maladies causées par un gène à empreinte paternelle
sont transmises exclusivement par la mère.
Le mode de transmission des phénotypes dépendant de gènes sous empreintes parentales est
particulier car, bien qu'il soit autosomique, il dépend aussi du sexe.
Délétion d'un gène soumis à empreinte maternelle
Une délétion de la région PW du chromosome 15, soumise à empreinte maternelle, n'aura pas
la même conséquence si elle est transmise par le père ou si elle est transmise par la mère (Fig.
19).
Figure 19 : Déletion du gène PW sur la copie du chromosome 15 paternel.
29
La délétion présente chez le père n'avait eu aucun effet car elle était apportée par le
chromosome maternel sur lequel le gène PW, quand il existe, est inactivé. Mais la même
délétion est responsable, chez le fils, d'un syndrome de Prader-Willi, car elle est portée par le
chromosome paternel qui est le seul supposé avoir un gène PW actif (inactivation du gène
maternel).
Délétion d'un gène soumis à empreinte paternelle

Une délétion de la région A du chromosome 15, soumise à empreinte paternelle, n'aura pas la
même conséquence si elle est transmise par le père ou si elle est transmise par la mère (Fig.
20) .
Figure 20 : Déletion du gène A sur la copie du chromosome 15 maternel.
La délétion présente chez la mère n'avait eu aucun effet car elle était apportée par le
chromosome paternel sur lequel le gène A, quand il existe, est inactivé. Mais la même
délétion est responsable, chez le fils, d'un syndrome d'Angelman, car elle est portée par le
chromosome maternel qui est le seul supposé avoir un gène A actif (inactivation du gène
paternel)
3- Disomie uniparentale
3-1-Définition
Normalement chaque paire de chromosomes est composée d'un chromosome d'origine
paternelle et d'un chromosome d'origine maternelle. Exceptionnellement, les deux
chromosomes d'une paire, peuvent être hérités d'un même parent. On parle alors de disomie
uniparentale. La disomie peut être constituée par la présence des deux chromosomes
30
homologues d'un parent (hétérodisomie) ou celle de deux copies d'un même chromosome
(isodisomie) (Fig.21). Dans certains cas, la disomie uniparentale peut ne concerner qu'une
région chromosomique et non la totalité du chromosome.
Hétérodisomie parentale Isodisomie parentale
Figure 21 : Hétérodisomie et isodisomie parentale

3-2 Caractéristiques
La disomie uniparentale peut expliquer des cas de transmissions curieux :
• la transmission père-fils d'une maladie liée à l'X due à une hétérodisomie paternelle pour les
chromosomes sexuels.
• la manifestation d'une maladie récessive chez un enfant dont un seul des parents est porteur.
• le développement d'une maladie liée à l'empreinte parentale.
Isodisomies parentales et syndromes d'Angelman et de Prader-Willi
Dans ce cas, les deux chromosomes sont porteurs de la même empreinte puisqu'ils sont
transmis par le même parent. Par conséquent, seuls les gènes normalement exprimés pour
l'allèle transmis par ce parent pourront s'exprimer, les gènes exprimés à partir du chromosome
transmis par le parent de sexe opposé seront silencieux (Fig.22).
Figure 22 : Isodisomies parentales et syndromes d'Angelman et de Prader-Willi

Si l'isodisomie est paternelle (à gauche sur le schéma), les deux copies du gène A sont
inactives et l'enfant est atteint d'un syndrome d'Angelman.
Si l'isodisomie est d'origine maternelle (à droite sur le schéma), les deux copies du gènes PW
sont inactives et l'enfant est atteint du syndrome de Prader-Willi.
31

Chapitre 1 Mode de Transmission - 1670831607

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Chapitre I

Modes de transmission des maladies génétiques

Maladies Maladies Maladies

Figure 1 : Symboles utilisés dans un arbre généalogique.

Figure 2 :Relation de parenté dans un arbre généalogique

I- Modes de transmission mendéliens des maladies héréditaires monogeniques

L’hérédité monofactorielle ou hérédité mendélienne est la transmission des maladies

1- Maladies autosomiques dominantes (AD)

Si a est l'allèle "sauvage" ou normal et A l'allèle muté responsable de la maladie : un

1-1- Caractéristique et critères de reconnaissance

-Les deux sexes sont atteints avec la même fréquence.

Figure 3 : Schéma de transmission de maladie autosomique dominante.

Figure 4 : Risque de récurrence de chaque d’ unions dans le mode AD .

Figure 5: Arbre généalogique illustrant une transmission autosomique dominante

1-2- Exemples de maladies (AD)

 Hypercholestérolémie familiale : maladie due à une anomalie du gène du récepteur

1-3- Particularités de l’hérédité AD

La pénétrance d'une maladie est définie par le rapport suivant :

Pn = nombre hétérozygotes Aa atteints / nombre total hétérozygotes Aa

Figure 6 : Arbre généalogique montrant un saut de génération dans le rétinoblastome

Exemple : La dystrophie myotonique de Steinert : on peut observer une forme

 Mutation récente : néomutation

Dans la descendance du sujet porteur de cette nouvelle mutation on retrouve les

Le mosaïcisme germinal est défini par la présence d'une double population de

1- Maladies autosomiques récéssives (AR)

Figure 7 : Risques de transmission des maladies (AR)

2-2 Exemples de maladies (AR)

Exemples d’unions consanguins (Fig.8) :

Figure 8 : Exemples de mariages consanguins

Conséquences de la consanguinité sur les maladies AR

Afin de déterminer les conséquences éventuelles d’un mariage consanguin, le coéficient de

R= ½ x ½ x ½ x ½ = 1/16 pour chaque ancêtre commun comme

r= 1/16+ 1/16 = 1/8

m = le nombre de générations qui relient la mère de I à l’ancêtre commun

Exemples de cousins germains :

FI = 1/2 2+2+1 + 1/2 2+2+1 = 1/16

Donc les coéficients de consanguinité de :

Cousins germains : FI = 1/16

malade portant deux mutations différentes au même locus est appelé

3-Hérédité liée aux sexe

3-1 Hérédité liée au chromosome Y : Hérédité Holandrique

3-2 Maladies récessives liées à l'X (RLX)

3-2-1 Caractéristiques et critères de reconnaissance

Figure 10 : Représentation schématique de la transmission d’une maladie récessive liée à

3-2-2 Exemples de maladie RLX

3-2-3 Particularités de l’hérédité RLX

 Inactivation de l'X (Théorie de Mary Lyon, 1961) : Une signature

d’une masse de chromatine fortement colorée dans le noyau interphasique d’une

Figure 11 : Détection des corpuscules de Barr par immunofluorescence

 Détection des femmes conductrices (hétérozygotes)

- en recherchant des signes cliniques ou biologiques mineurs de l'affection en cause (ex

3-3 Maladies dominantes liée à l'X (DLX)

3-3-1 Caractéristique et critères de reconnaissance

est le père ou la mère (Fig.13) :

Figure 13 Risque de transmission de la maladie (DLX) selon le génoype des parents

3-3-2 Exemples de maladie DLX

3-3-3 Particularités de l’hérédité DLX

 Mosaïcisme lié à l'inactivation d'un X chez les femmes

Suite au mécanisme de l’inactivation du chromosome X comme dans les maladies

inactivé le X porteur du gène normal, ou de cellules ayant inactivé le X porteur du gène

(spermatozoïdes macrocéphales et multiflagellés). Le phénotype des femmes est normal.

II- Modes de transmission non mendéliens des maladies héréditaires

Figure 14 : Schéma présentant un ADN mitochondrial