La génétique humaine Z.

SEMMAH 2019/2020

L1La

L’hérédité est la transmission, au sein d'une espèce vivante ou d'une lignée de cellules, de
caractéristiques d'une génération à la suivante. Les mécanismes connus pour l'hérédité
humaine sont de plusieurs types :
I. Hérédité mendélienne (monogénique)
Un seul gène est impliqué dans l’apparition de la maladie. Il existe près de 5000 maladies
monogéniques dont la plupart sont associées à une transmission autosomique dominante
ou autosomique récessive.
Les modes de transmission sont:
• Autosomique dominant
• Autosomique récessif
• Récessif lié à l’X
• Dominant lié à l’X
• Mitochondrial
On note l’atteinte du système nerveux central dans plus de 40% des affections
mendéliennes.
1. Enquête familiale : arbre généalogique
La généalogie ou pedigree est l’histoire génétique d’une famille, le premier membre de la
famille qui attire l’attention sur une maladie génétique est appelé : Propositus, Probant,
Indicateur ou Index.
En généalogie humaine, les observations peuvent être retracées sur un seul schéma portant
différents symboles où Les générations occupent une ligne horizontale et successive,
numérotées en chiffres romains de I à IV ou V, et de haut en bas. La génération I représente
les ancêtres les plus anciens.
Liens de famille
Fratrie : ensemble des frères et/ou sœurs, quel que soit le sexe
Germain : frère ou sœur
ier
Cousin : des cousins (cousins germains ou cousins au 1 degré) sont les enfants de deux
germains.
ème
Les petits cousins : (cousins sous germains ou cousin au 2 degré) sont les enfants de
cousins germains.
Cousins consanguins = cousins paternels ; Cousins utérins = cousins maternels

Faculté de médecine, UDL de SBA 1

2. Modes de transmission
2.1. Maladies autosomiques dominantes
Une maladie est transmise selon le mode autosomique dominant si le gène en cause est
porté par un autosome et si la présence d'un seul allèle muté suffit pour que la maladie se
manifeste. Les individus hétérozygotes (A/a) pour le gène en cause sont malades.
Généralement, les individus homozygotes (A/A), s'ils sont viables, sont plus sévèrement
atteints par la maladie.
Exemples :
Hypercholestérolémie familiale (récepteur LDL cholestérol)
• Syndrome de Marfan (gène de la fibrilline)
• Achondroplasie (FGFR3)
• Neurofibromatose type I (NF1)
• Maladie de Huntington (HD, …)
• Maladie de Steinert (DMPK)
• Ostéogénèse imparfaite (collagène type I)
• Polykystose rénale (PKD1, PKD2)
• Porphyries
• Maladie de Charcot-Marie de type 1

Faculté de médecine, UDL de SBA 2

Les homozygotes sont si rares qu'on peut considérer que tous les atteints sont, sauf
exception, hétérozygotes.
Caractéristiques de la transmission AD
1. Un sujet malade a un parent malade, sauf en cas de mutation de novo.
2. La transmission est verticale sans saut de génération : la maladie est transmise
directement du père ou de la mère à son enfant.
3. La proportion de sujets malades est identique dans les deux sexes.
4. La descendance de sujets sains est indemne.
5. Un sujet malade (hétérozygote) et un sujet normal auront une descendance ~ 50%
d’enfants malades
6. Un sujet homozygote ne peut provenir que de deux parents atteints
Figure : Transmission du MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young), une forme du
diabète familial

Les particularités

Mutation de novo

Il peut arriver qu’un sujet malade naisse de deux parents sains et non porteurs de la
mutation. Ce phénomène est dû à l’apparition d’un allèle muté dans l’un des gamètes
parentaux. On parle alors de mutation de novo ou néomutation. Dans la descendance du
sujet porteur de cette nouvelle mutation, on retrouvera les caractéristiques de la
transmission autosomique dominante.

Faculté de médecine, UDL de SBA 3

Exemples de maladies où la proportion de néomutations est élevée: l’achondroplasie (80%), la
neurofibromatose de type 1 (50%), la maladie de Marfan (50%).

Pénétrance incomplète
La pénétrance est la probabilité d'être atteint par la maladie quand on a le génotype à risque.
La pénétrance d'une maladie est complète (= 1) quand tous les individus porteurs de l'allèle
muté (génotype à risque) sont malades. On parle de pénétrance incomplète (< 1) lorsque
une partie seulement des porteurs du génotype à risque est malade.
La pénétrance peut être incomplète si la maladie dépend de l'environnement, de l'expression
d'un autre gène, ou d'une expression inégale des deux copies du gène.
Les syndromes de prédisposition au cancer présentent fréquemment une pénétrance
incomplète.
Pénétrance d’une maladie = nombre d'individus phénotypiquement atteints /
nombre d'individus génotypiquement atteints.
La pénétrance incomplète est due parfois à l'expression tardive de la maladie. L'âge
d'apparition des premiers symptômes est variable d'un malade à l'autre, et parfois des
personnes décèdent avant d'avoir eu des manifestations cliniques (maladie de Huntington).
Expressivité variable
Dans une même famille, des personnes ayant hérité de la même mutation peuvent parfois
présenter des symptômes cliniques différents, touchant éventuellement des organes ou des
tissus différents. Ce phénomène est surtout observable dans les maladies dominantes.
La variabilité d’expression peut être quantitative, qualitative (neurofibromatose), liée au sexe
du patient (Calvitie), liée au sexe du parent transmetteur (daltonisme, l’empreinte parentale),
liée à l’environnement (hypercholestérolémie familiale) ou à l’influence d’autres gènes
(épistasie).
La pénétrance incomplète est une des formes possibles de l’expressivité variable.

Figure :Neurofibromatose

Faculté de médecine, UDL de SBA 4

Empreinte parentale
Un gène est soumis à empreinte lorsque l'expression de ce gène dépend de son origine
parentale (maternelle ou paternelle).
Un gène peut être soumis à empreinte seulement dans un tissu particulier (par exemple
uniquement dans le placenta) ou à un moment particulier (par exemple au cours du
développement embryonnaire).
Les gènes soumis à empreinte sont le plus souvent regroupés dans des domaines
chromatiniens contrôlés par un centre d'inactivation.
Pour les gènes soumis à l'empreinte (inactivation) paternelle, seul l'allèle maternel est exprimé.
Pour les gènes soumis à l'empreinte maternelle, seul l'allèle paternel est exprimé.
Syndrome de Prader-Willi
Perte de fonction des gènes PWS (expression paternelle)
Del 15q11 paternelle (70%)
Disomie uniparentale maternelle (25%)
Mutations du centre d’empreinte (<5%)
Une disomie uniparentale (DUP) pour un chromosome ou un segment de chromosome lorsque
les deux exemplaires de ce matériel ont été hérités d'un seul et même parent.
2.2. Maladies autosomiques récessives
Une maladie est transmise selon le mode autosomique récessif si le gène en cause est porté
par un autosome et si la présence de deux allèles mutés du gène est nécessaire pour que la
maladie se manifeste. Les malades sont homozygotes pour le gène en cause.
Exemples
Albinisme (plusieurs gènes)
Mucoviscidose (CFTR)
Drépanocytose (gène b globine)
Thalassémies (gènes a ou b globines)
Hémochromatose (HFE)
Maladie de Tay-Sachs (TSD=HexA)
Maladie de Gaucher (glucocérébrosidase)
Maladie de Wilson (ATP7B)
Amyotrophie spinale progressive (SMN1, SMN2)
Ataxie de Friedreich (FRDA1 = gène de la frataxine)
La plupart des maladies métaboliques dues à des anomalies enzymatiques,
ex :phénylcétonurie (PAH)

Faculté de médecine, UDL de SBA 5

2.2.1. Lois de la transmission AR
1. L’union de deux hétérozygotes entraîne la naissance d’un sujet atteint pour 4 naissances.
2 La transmission est horizontale (n’atteint qu’une génération). Ainsi, les sujets atteints ont des
parents normaux (hétérozygotes).
3. La maladie s’exprime dans les deux sexes avec la même fréquence.
4. La proportion d’unions consanguines est élevée chez les parents des sujets atteints (dans
ces familles, le gène anormal est à l’état homozygote chez les sujets atteints et provient d’un
ancêtre commun).
5. L’union d’un homozygote atteint avec un homozygote sain donne naissance à des enfants
tous hétérozygotes
6. L’union de deux sujets atteints entraîne la naissance d’enfants tous atteints.
2.2.2. Loi de Hardy-Weinberg
Elle établit une correspondance entre la fréquence des allèles et celle des génotypes, et est
fondée sur le fait que la probabilité de survenue de deux évènements indépendants est le
produit des probabilités de chaque événement.
Soient 2 allèles : A de fréquence p ; a de fréquence q
La distribution des génotypes dans une population est exprimée par :

q p
2
q q pq
p pq p2

(p+q)2 = 1 = p2 + q2 + 2pq
.Au cours des générations, la fréquence des gènes reste constante d’une génération à
l’autre si certaines conditions sont réunies : si la population est grande, absence de
sélection, s’il n’y a ni néomutations ni migration, et si les unions se font au hasard
(panmixie). On parle alors de l’équilibre de Hardy-Weinberg, qui va permettre d’établir une
correspondance entre la fréquence des allèles dans la population et celle des génotypes.
2.2.3. Consanguinité
On appelle consanguins les enfants résultant d'unions entre apparentés (individus qui ont
au moins un ancêtre commun).
Les apparentés sont des sujets avec au moins un ancêtre commun.
Le coefficient de consanguinité d’un individu (f) est la probabilité pour que 2 gènes en un
locus soient identiques (autozygote).
La conséquence est l’augmentation du risque d’avoir des enfants atteints d’une maladie
autosomique récessive.

Faculté de médecine, UDL de SBA 6

La consanguinité n'affecte pas la fréquence des gènes mutés, elle favorise seulement leur
présence en double exemplaire chez les enfants consanguins.
Voir aussi le conseil génétique

2.3. Maladies dominantes liées à l’X

Les individus de sexe masculin n'ont qu'un seul chromosome X : ils sont hémizygotes et ne
possèdent qu'un seul exemplaire des gènes du chromosome X.
Très rare :
Rachitisme résistant à la vitamine D (gène récepteur de la vitD)
Maladie de Charcot-Marie-Tooth (Connexine 32)
Syndrome Oro-facio-digital (OFD1)
Déficit en Ornithine transcarbamylase (OTC)
Létal : chez le garçon
Incontinentia pigmenti
Caractéristiques
Les deux sexes peuvent être touchés par la maladie. Mais en général, les filles
hétérozygotes sont moins sévèrement malades que les garçons hémizygotes.
La transmission est verticale (si la maladie est compatible avec la fécondité, il y a des
malades à toutes les générations).
Elle diffère de l'hérédité autosomique dominante car il n'y a jamais de transmission père-
fils.
La pénétrance peut être incomplète et l'expressivité peut être variable.
Exemple : Rachitisme vitamino-dépendant
Dans la famille suivante, plusieurs personnes sont atteintes de rachitisme vitamino
résistant, une maladie qui se traduit par un déficit en phosphate à l'origine de fragilités
osseuses.

Toutes les filles d'un homme atteint sont atteintes, mais qu'il n'y a pas de transmission père-
fils.
les enfants d'une femme atteinte ne sont pas tous malades.

Faculté de médecine, UDL de SBA 7

Il y a plus de femmes atteintes que d'hommes atteints.
A chaque grossesse d'une mère atteinte, le risque que l'enfant, fille ou garçon, soit malade
est de 50%. Les enfants sains ne "transmettent" pas la maladie.
2.4. Maladies récessives liées à l’X
Les homozygotes pour l'allèle pathologique étant très rares dans le sexe féminin, les
individus atteints sont essentiellement, voire exclusivement des hommes. La transmission
des maladies liées à l'X est différente suivant que le parent atteint est le père ou la mère :
Exemples
Myopathies de Duchenne et Becker (gène de la dystrophine)
Hémophilies A et B (gène des facteurs VIII et IX de la coagulation)
Syndrome de l’X fragile (FMR1)
Maladie de Lesh-Nyhan (HPRT1)
Choroïdérémie (CHM)
Déficit en G6PD (gène de la G6PD)
Adrénoleucodystrophie (ABCD1)
Dystrophie musculaire d’Emery-Dreyfuss (Emerin, LMNA)
Daltonisme (OPN1MW, OPN1LW)
Diabète insipide néphrogénique (gène du récepteur de l’AVP V2)
Exemple : Hémophilie
Quatre membres de la famille suivante sont atteints d'hémophilie, une maladie caractérisée
par une absence de coagulation sanguine due à la mutation d'un gène codant pour un
facteur de coagulation.

Dans cette famille, on constate que seuls les hommes sont atteints. Il n'y a aucune
transmission père-fils. Toutes les filles d'un homme malade sont conductrices. La moitié
environ des fils d'une femme conductrice sont malades. Les filles d'une femme conductrice
ne sont pas toutes conductrices.
On peut retrouver des femmes atteintes dans 3 situations:
- Homozygotie (XhXh)
- Syndrome de Turner (XhO), testicule féminisant (XhY)

Faculté de médecine, UDL de SBA 8

- Translocation Xh
- Autosome (inactivation du X normal : phénomène de lyonisation)
II. Transmission non mendélienne
1. Hérédité mitochondriale
L’hérédité mitochondriale dite également hérédité cytoplasmique, suit un mode de
transmission non Mendélien.
1.1. ADN mitochondrial (ADN m) :
La mitochondrie possède son propre ADN appelé ADNm qui est répliqué indépendamment
de l’ADN nucléaire (ADNn), mais présente 10 fois plus de mutions que ce dernier (a cause
de l’absence du système de correction lors de la réplication).
Il code pour un petit nombre de gènes qui sont indispensables à la fonction de la
mitochondrie : 13 gènes codant pour les protéines de la chaîne respiratoire et des gènes
codant pour les ARNs ribosomiques 12S et 16S et pour 22 ARN de transfert (ARNt).
Il est exprimé sous forme d’un seul transcrit qui est ensuite clivé pour produire les ARNs
différents.
1.2. Mode de transmission
Le mode de transmission est exclusivement maternel, c'est-a-dire que les caractères sont
transmis uniquement de la mère aux enfants.
1.3. Les maladies mitochondriales
Les affections connues sont au moins au nombre de 100 dont l’atrophie optique de Leber,
le syndrome de Leigh, la myopathie mitochondriale.
La pénétrance incomplète, l’expressivité variable et la pléiotropie sont associées aux
mutations du génome mitochondrial.
Les maladies mitochondriales varient dans leur sévérité d’un état clinique non décelable
vers un état fatal, l’expressivité de la maladie dépend de la proportion des mitochondries
anormales et du tissu touché.
Les organes les plus touchés sont ceux qui ont le plus besoin d’énergie, à savoir ; le foie,
les muscles, le cerveau, les reins et les cellules de l’appareil respiratoire.
Les cytopathies mitochondriales sont dues principalement à un déficit de la chaîne
respiratoire (La chaîne respiratoire a pour rôle essentiel la synthèse d'ATP nécessaire à
toutes les cellules de l'organisme) et se manifestent souvent avant l’âge de 1 an.

Exemple : Atrophie optique de Leber

Dans cette famille, plusieurs personnes
sont atteintes de l'atrophie optique de
Leber, une maladie qui touche le nerf
optique.

Faculté de médecine, UDL de SBA 9

Tous les enfants d'une femme atteinte sont
malades.
Les hommes ne transmettent pas du tout la maladie à leur descendance.
Tous les enfants d'une femme malade seront atteints.
Tous les enfants d'un homme malade seront sains.

2. Hérédité multifactorielle
On parle d’hérédité multifactorielle lorsque l’expression d’un caractère dépend de l’action
d’un ensemble de gènes et de l’effet de l’environnement.
Exemple : Le diabète de type 1 (insulinodépendant)
Au niveau cellulaire, le diabète de type 1 est caractérisé par une absence presque totale de
cellules bêta dans les îlots de Langerhans. Les cellules béta étant responsable de la
production d’insuline, l’individu atteint de diabète de type 1 ne produit plus d’insuline. La
survie de ces patients dépend de la prise d’insuline par injection sanguine. Ce type de
diabète est dit insulinodépendant.

A. Les facteurs génétiques

Il existe pour ce type de diabète des gènes de susceptibilité aux diabètes dits de
prédisposition chez les personnes atteintes.
Les individus qui possèdent les allèles DR3 ou DR4 ou les deux ensembles, des gènes
codant pour des protéines de surfaces (HLA) de nos cellules sont plus susceptibles de
déclencher un diabète de type 1.
Plus de 90% des patients atteints de diabète de type 1 possèdent HLA DR3 ou HLA DR4
alors que dans la population saine, ce pourcentage n’est que de 40 à 50 %.
Si on cherche la présence simultanée de DR3 et DR4, on la trouve chez 30 à 50 % des
diabétiques alors que sa fréquence n’est que de 6% dans la population saine.
B. Les facteurs environnementaux

L’infection des cellules β par un virus pourrait déclencher ou moduler la réaction auto-
immune (rubéole, rougeole, varicelle, zona…) et faciliter « l’erreur » du système
immunitaire. Certains constituants alimentaires (protéines du lait de vache ou gluten de blé)
et certains polluants contenus dans les aliments (nitrosamines).
Le stress psychologique : diminue en effet la sensibilité à l'insuline, augmentant ainsi la
demande en insuline auprès des cellules bêta, ce qui les « stresserait » et favoriserait leur
destruction.

Faculté de médecine, UDL de SBA 10