GENETIQUE 2eme ANNEE 2020-2021

Faculté de médecine UMMTO Mme CHAIBI M.

Génétique humaine
La génétique humaine est l'étude de la variation de l'hérédité chez l'homme. Les approches de la génétique
humaine se différent de celles de la génétique des plantes, de la drosophile ou de la souris.

L'observation génétique humaine est rendue difficile par:

 le « libre-arbitre » du sujet d'étude
 peu de descendants (pas des proportions mendéliennes dans la descendance) ;
 Des unions aléatoires ;
 l'éthique médicale, qui empêche les enquêtes trop introspectives

Maladie génétique est un ensemble hétérogène de dysfonctionnements causés par des mutations et des
anomalies chromosomiques. On distingue des catégories des maladies génétiques suivantes :
1. Maladies monofactorielles (monogénique), dues a des mutations ponctuelles . La mutation peut entre
transmise entre générations ou peut naitre spontanément (mutation de novo,1mut/106 cellules) dans
une cellule germinale de l’un des parents ce qui donne la naissance à un enfant atteint. Généralement,
les maladies causées par les mutations ponctuelles représentent l’hérédité mendélienne classique .
La plupart d’elles se manifestent à l'âge pédiatrique; moins de 10 % d'entre elles se développent après
la puberté, et moins de 1 % d'entre elles après la période de reproduction.
Ex : l’anémie falciforme, phénylcétonurie, brachydactylie, albinisme etc.

2. Maladies du à des anomalies (aberrations) chromosomiques : une perte ou un gain d’un ou plusieurs
chromosomes, d’une partie d’un chromosome ou l’altération dans la structure des chromosomes. Elles
sont générées de novo dans les cellules germinales des parents, mais ainsi elles peuvent être
héréditaires. Ex.trisomie 21.

3. Maladies dues à l’expansion des nucléotides. Il s’agit des mutations dites "dynamiques" ou "instables":
les séquences instable sont des répétitions successives d’un motif de quelques nucléotides (TG)n ou
(CAG)n. La répétition peut se trouver au niveau d'une séquence codante, des promoteurs ou d’introns.
Le nombre de répétitions est variable, mais il augmente dans les cellules germinales durant la méiose,
ce qui entraîne des dérèglements pathologiques. La plupart de ces maladies entravent le
développement du SNC.
Ex : La chorée de Huntington,, la dystrophie myotonique, l'ataxie de Friedreich

4. Maladies mitochondriales dues a des mutations de l’ADN mitochondriales. Ex : l’atrophie optique de Leber

5. Anomalies multifactorielles (multigéniques), cause de nombreuses pathologies communes et maladies

congénitales. Elles sont causées par interactions des gènes et des facteurs environnementaux.

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L’arbre généalogique (pédigrée)

L'arbre généalogique est la base de l'analyse génétique humaine. Il permet de constituer le "pedigree" de
l’individu (l’histoire génétique d’une famille)
Notions :
- propositus, probant, indicateur ou cas index : le membre de la famille qui attire le premier l’attention sur la maladie
héréditaire.
- fratrie : l’ensemble des frères et des sœurs.

Chaque génération occupe une ligne horizontale,

les générations successives sont numérotées de I à IV ou V en allant de haut en bas.
GI est la plus ancienne. A l’intérieur de la génération les individus sont numérotés en continu de gauche à droit.

Informations nécessaires pour établir l’arbre généalogique d’une famille :

 Identité du propositus, âge, sexe, état de santé ;
 les parents directs : fratrie, père, mère ;
 fratrie du grand-père et de la grand –mère paternels ;
 fratrie du grand-père et grand –mère maternels ;
 descendance éventuelle l’intéressé ;
 Déroulement de la grossesse concernant le propositus
 Avortements et mort-nés ayant eu lieu chez la mère.

mort prénatale

adoption

absence de descendance
union extra conjugale
divorce

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Maladies monofactorielles (monogéniques )

Les affections constitutives : existent des la naissance et font partie intégrante de l’individu. Elles peuvent se
transmettre des parents à la descendance ou peuvent être générées de novo, par néo-mutation dans un
gamète d’un sujet normal (mutation spontanée qui s’est produit lors de la méiose. Si le gamète à été fécondé il
engendre un descendant atteint).

Les maladies monofactorielles sont liées à une mutation d’un seul gène :
 Il en existe près de 6 000
 Environ un enfant sur 100 naît avec une maladie génétique inscrite dans son génome.
 Il existe une corrélation entre ces maladies et l’appartenance ethnique.
Exemples : La fibrose cystique est plus élevée parmi les Européens du nord, l’anémie falciforme – chez les Africains et la β-
thalassémie – dans les populations asiatiques.

Etant donné qu’un même gène peut exister sous plusieurs formes, appelés allèles, on distingue :
 les allèles physiologiques (ex : allèles su système ABO)
 les allèles pathologiques (ex : mutation du gène CFTR responsable de mucoviscidose).
Suivant le type d’allèles sur les chromosomes homologues on distingue des sujets homozygotes et des sujets
hétérozygotes
HETEROZYGOTE

Modes de transmission et critères de reconnaissance :

On distingue des affections autosomiques et des affections liées aux chromosomes sexuels :
(Bien que les lois de Mendel s’appliquent à l’analyse de pedigree, les rapports mendéliens ne sont que rarement observés : la
descendance est de petite taille)

Hérédité autosomique dominante( AD):

 L’allèle morbide s’exprime en simple dose ;

 les sujets hétérozygotes et homozygotes pour l’allèle morbide sont atteints ;
 Seuls les homozygotes pour l’allèle normal sont sains.

Les critères de reconnaissance :

 un phénotype apparait à chaque génération (sans saut de générations)=distribution verticale ;
 un sujet atteint a toujours un parent atteint (le caractère est transmis
o du sujet atteint à certains enfants), sauf pour les cas sporadiques
o par néo-mutation chez un parent qui est normal).
 les hommes et les femmes ont la même probabilité d'être atteints ;
 les deux sexes ont la même probabilité de transmettre la maladie ;
 les individus sains ne sont pas porteurs de l'allèle muté et ne peuvent
pas avoir un enfant atteint ;
 Les parents atteints d’un sujet sain sont dits hétérozygotes obligatoires ;
 la transmission d’homme à homme est possible ;
 La pénétrance peut être incomplète et l’expressivité peut varier.

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Exemples :
 la polydactylie : l’apparition de doigts ou d’orteils supplémentaires

 la brachydactylie

 l'achondroplasie : nanisme dû à une mutation dans le gène FGFR3 (4p16.3).

Achondroplasie est illustrée par une

famille de 5 sœurs et 2 frères

 la neurofibromatose de type I (NF1) (17q11): maladie pouvant associer de façon très variable des signes cutanés,
des tumeurs nerveuses, des signes osseux, des difficultés d’apprentissage ;
 Hypercholestérolémie familiale : maladie due à une anomalie du gène du récepteur pour le LDL cholestérol (19p13)
 Ostéogenèse imparfaite: maladie avec fragilité osseuse due à une anomalie du collagène de type I.
 La chorée de Huntington (4p16)(Le terme de « chorée » vient du grec khoreia, la danse, évoquant les mouvements
incontrôlés et convulsifs des personnes atteintes.)
Dans le cas des maladies autosomiques dominantes, la plupart des cas sont hétérozygotes. En effet, les homozygotes sont
en général très gravement atteints. Par exemple, dans le cas de la brachydactylie, les hétérozygotes souffrent d'anomalies
modérées; les homozygotes n'ont pas de doigts et souffrent d'anomalies squelettiques multiples.

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Risques pour la descendance :

Aa x aa Pour un couple :
Aa x aa , le risque est de 50%, AA x aa, risque est de 100%.

Particularités des maladies AD :

 Pénétrance Incomplète : dans certaines maladies, les individus porteurs de la mutation peuvent ne
présenter aucun signe de l'affection ; on parle alors de pénétrance incomplète du gène morbide.

La pénétrance = nombre d'hétérozygotes malades / nombre total d'hétérozygotes.

Dans ce cas, un sujet apparemment sain peut être porteur du gène muté et transmettre la maladie à sa
descendance (l’individu Q n’exprime pas le caractère).
Aa Exemple : Chez l’Homme, un allèle dominant
aa
Aa provoquant la déformation de la main sous
aa
forme d’une pince (ectrodactylie) a une
pénétrance de 70%.

aa Aa Aa aa aa

La pénétrance d'un gène peut varier en fonction :

- l'âge (par ex: la pénétrance du gène responsable de la chorée de Huntington est de 0 à la naissance, de 50% vers
40 ans et de 100% vers 70 ans).
- le sexe.

 Expressivité Variable : un allèle morbide peut s’exprimer par des signes cliniques différents d'un individu
à l'autre.
Exemple : la neurofibromatose de type I dont les signes peuvent varier chez les membres d'une même famille.

 Néomutations ou mutations de novo.

aa aa
Il arrive qu'un sujet malade naisse de deux parents non porteurs de la mutation.
Ce phénomène est expliqué par l'apparition de l'allèle muté dans l'un des gamètes
parentaux. Dans la descendance du sujet porteur de cette nouvelle mutation,
on retrouve les caractéristiques de transmission de l'hérédité AD.
Ces néomutations sont favorisées par l’âge paternel élevé.
Exemples : Pour certaines maladies, la proportion de néomutations est très élevée : +
a a
 l'achondroplasie (80%),
 la NF1(Neurofibromatose de type I) (50%)
 la maladie de Marfan (50%).

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Hérédité autosomique récessive (AR) :

 L'allèle muté responsable de la maladie est récessif sur l'allèle sauvage;
 allèle morbide ne s’exprime qu’en double dose,
 les sujets homozygotes pour l’allèle morbide sont atteints,
 la présence d’un allèle normal est suffisante pour la normalité du sujet,
 les sujets hétérozygotes sont conducteurs sains. Aa A- Aa A-

Les critères de reconnaissance :

 le caractère ne s’exprime que chez l’homozygote récessif ; A- Aa Aa A-
 le caractère n’apparait pas à toutes les générations ;
 La répartition horizontale sur le pédigrée, les sujets atteints se retrouvent
dans la même fratrie dans les familles
 les parents sains d’un enfant atteint sont dits hétérozygotes obligatoires ;
 les deux sexes représentent le phénotype atteint de façon égale ; aa aa A- aa
 les génotypes homozygotes sont favorisés par la consanguinité.

Exemples:
 albinisme est dû à des mutations dans le gène codant la tyrosinase. On connaît plusieurs types de mutations dans
ce gène :
- une mutation non sens abolit complètement toute activité tyrosinase. Le phénotype est albinos blanc [blanc], la peau et l'iris
de l'œil sont rose, les poils sont blancs.
- Une mutation faux sens rend la tyrosinase sensible à la chaleur : les zones froides du corps sont normalement colorées mais
les zones chaudes sont dépourvues de mélanine (comme le phénotype blanc) c'est la mutation qui chez le chat produit le
phénotype [siamois]

 phénylcétonurie (12q24) : est due à une déficience dans le gène de la phénylalanine hydroxylase. Plusieurs
mutations différentes aboutissent au même phénotype (retard mental, faible pigmentation, odeur caractéristique,
démarche position assise et attitudes particulières, eczéma, épilepsie éventuellement calcification cérébrale et
cataracte. On connaît plus de 50 mutations différentes : parmi les mutations ponctuelles on a 8 défauts
d'épissage,6 mutations non-sens,36 mutations faux sens ;2 délétions d'une seule paire de bases et 2 ou 3 grandes
délétions.
Aa Aa

A- Aa A-
aa A-

Aa Aa

A-
A- aa

 mucoviscidose est la maladie AR la plus fréquente en Europe. Elle est due à des mutations dans le gène CFTR
(7q31) ; fréquence d’un allèle muté est de 1/50.

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 drépanocytose (anémie falciforme) et les thalassémies sont des pathologies génétiques de l’hémoglobine:

Une hémoglobine anormale est l'effet

primaire de la mutation.

La forme en faucille des hématies et

la tendance qu'elles ont à se grouper
et à obstruer les vaisseaux
sanguins dans différents organes
sont des effets secondaires de cette
hémoglobine anormale.

Il en résulte des lésions du cœur, du

foie, de la moelle et du cerveau :
toutes ces lésions sont les
caractéristiques du syndrome.

L'anémie résulte de la destruction

rapide des globules défectueux.

Cette maladie est répandue

en Afrique car elle apporte une
certaine protection contre le
paludisme aux hétérozygotes.
Chez les homozygotes elle est
souvent fatale, la mort survenant par
anémie et thrombose.

 la plupart des maladies héréditaires du métabolisme dues à des anomalies enzymatiques sont AR (perte
d’une fonction d’une enzyme métabolique);

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Aa x Aa Risques pour la descendance :

Pour un couple :
AA x aa, il n’y a pas de risque (0%) ;

Si les deux parents sont porteurs : Si l’un des parents est porteur :
Aa x Aa le risque est de 25 % ; Aa x aa, le risque est de 50%

NB !!!Consanguinité augmente le risque de survenue de ce type d'affections : chaque individu, est porteur
hétérozygote d'environ 10 allèles récessifs connus, donc, la probabilité que l'un de ces allèles soit transmis est
plus élevée.

Particularités des maladies AR :

 Consanguinité : une union est dite consanguine s’il existe au moins
1 ancêtre commun entre les partenaires.Dans cette situation,
l’homme et la femme ont un risque plus grand d'avoir reçu de
leur ancêtre commun un allèle identique à un locus donné et
d'avoir des enfants homozygotes pour cet allèle.

NB !: La proportion d’unions consanguines est plus élevée dans

l’ascendance des sujets atteints de maladies AR.

 L'hétérogénéité génétique :
L'hétérogénéité génétique intéresse tous les modes de transmission mais est particulièrement illustrée par les
maladies AR. On distingue :
 L'hétérogénéité allélique ou intralocus : une maladie peut être due à des mutations différentes
(alléliques) dans le même gène : a+(allèle sauvage)/ a1/a2/a3.
Un individu malade portant deux mutations différentes au même locus est appelé hétérozygote composite.
plusieurs allèles morbides du même gène (a1/a2/a3…) Une maladie
Exemple :on connaît actuellement plus de 1000 mutations
différentes du gène CFTR responsable de la mucoviscidose.

 L'hétérogénéité interlocus : un phénotype apparemment identique

peut être produit par des mutations dans des gènes différents.
Mutation du gène A
une même maladie
Mutation du gène B
La maladie est monofactorielle (car un seul gène est en jeu chez chaque porteur) mais hétérogène (car ce n'est
pas forcément le même d'un patient à l'autre). aaBB AAbb

Exemples :
 plus de 150 gènes impliqués dans les rétinites pigmentaires (AD, AR et RLX)
qui sont des affections dégénératives de la rétine.
 Deux individus atteints de surdité congénitale profond AR peuvent avoir un AaBb
enfant normale. Les deux loci différents sont responsable du même phénotype .