République Algérienne Démocratique et Populaire

Ministère de L’enseignement Supérieur

et De La Recherche Scientifique

Université des Frères Mentouri Constantine Faculté des Sciences

de la Nature et de la Vie
Département de Biologie Animale

Domaine : Sciences de la Nature et de la Vie

Filière : Sciences Biologiques Spécialité : Génétique Moléculaire

intitulé
Maladie de fabry

Fait par :
❖ Zarour Sonia
❖ Messai Boutheina

Promotion
2023-2024
Introduction …………………………………………………………………………………….1

Définition:………………………………………………………………………….………….1
Historique:………………………………………………….....................................2

Épidémiologie:…………………………………………………….……………………….…2

Description clinique:………………….………………….………………………2

Biologie et physiopathologie :……………………….…………………..………….3

Mode de transmission héréditaire:………………..………………..………………4

Diagnostic génétique ……………. …………………………………………….……….5

Conclusion…………………….………………….…………………………5

BIBLIOGRAPHI ………………….………………………………………………………..6
Introduction :
Les maladies de surcharge lysosomale sont un groupe de maladies héréditaires hétérogènes
causées par des mutations affectant les gènes qui codent soit la fonction des enzymes
lysosomales nécessaires à la dégradation d'une large gamme de macromolécules complexes,
soit parfois la fonction de transporteurs spécifiques nécessaires à l'exportation des molécules
dégradées hors des lysosomes. Le dysfonctionnement lysosomal qui en résulte entraîne un
dysfonctionnement cellulaire et des anomalies cliniques. Dans un groupe de LSD , les
sphingolipidoses, on observe un dysfonctionnement des capacités de dégradation enzymatique
des métabolites qui sont des composants essentiels des membranes cellulaires et des
régulateurs de diverses voies de signalisation.
Impact L'une des maladies lysosomales les plus connues est la maladie de Fabry. Elle est rare,
mais elle peut avoir un significatif sur la vie des personnes qui en sont atteintes.
Le diagnostic est important, car des traitements spécifiques sont disponibles et d’autant plus
efficaces s’ils sont mis en place précocement. Nous exposons, en quoi consiste cette maladie,
son origine, les moyens d’orientation et de confirmation diagnostique.
Définition:

La maladie d'Anderson-Fabry (AFD), également connue sous le nom de maladie de Fabry

ou d'angiokeratoma corporis diffusum , est une maladie rare causée par une mutation morbide
sur le gène (GLA) situé sur le chromosome X et codant pour une enzyme lysosomale, l’ α-
galactosidase A (AGAL-A).
Les mutations pathogènes affectant le gène GLA qui code pour l'enzyme a-galactosidase A
provoquent une activité absente ou nettement déficiente de cette enzyme lysosomale, ce qui
entraîne une accumulation lysosomale de glo- botriaosylcéramide (Gb3) et d'autres
glycosphingolipides dans un large éventail de types de cellules, en particulier dans les cellules
endothéliales, les cellules du système nerveux, les cellules cardiaques et les cellules rénales.

Figure 01: accumulation de globotriaosylcéramide dans les lysosomes des podocytes glomérulaires.

1
Historique:
En 1898, les premiers rapports sur la maladie ont été faits par deux dermatologues, William
Anderson et Johannes Fabry, qui ont décrit des patients atteints d'angio-kératome corporis
diffusum" dans des études indépendantes. Cependant, ce n'est qu'en 1947, après la découverte
de vacuoles anormales dans les vaisseaux sanguins de deux patients décédés d'une
insuffisance rénale, que la maladie a été classée parmi les maladies de dépôt. En 1967, la
relation entre la déficience de l'enzyme α-GAL et l'étiologie de la maladie a été établie 5-8.

Épidémiologie:
La prévalence estimée de la DF varie de 1:8 454 à 1:117 000 chez les hommes, et elle a été
décrite dans divers groupes ethniques, sans prédilection identifiée à ce jour. Il convient de
noter que des études récentes sur les nouveau-nés ont révélé une incidence élevée, allant de
1:3 100 chez les nouveau-nés en Italie à 1:1 550 chez les nouveau-nés à Taïwan. Il est donc
probable que la maladie ait été sous-diagnostiquée.
Des rapports font état d'une prévalence de la DF de 0,019 % et de 0,017 % dans les
programmes de registres de dialyse en Europe et aux États-Unis, respectivement. Au Brésil,
peu d'études ont évalué la prévalence de la DF dans la population dialysée. Dans des études
réalisées entre 2007 et 2008 sur un petit nombre de patients, la prévalence variait de 0,36 % à
0,57 %. Dans une étude plus récente, menée à Bahia auprès de 2 583 patients masculins sous
hémodialyse, le taux de prévalence de la DF était de 0,12 %.

Description clinique
Le tableau clinique couvre un vaste spectre de sévérité allant de formes légères chez
certaines femmes hétérozygotes à des formes sévères chez les hommes hémizygotes
présentant toutes les manifestations caractéristiques sans activité résiduelle d'alpha-
galactosidase A. La forme classique débute habituellement pendant l'enfance, et les patients
peuvent présenter tous les symptômes neurologiques, cutanés, rénaux, cardiovasculaires,
cochléo-vestibulaires et cérébrovasculaires caractéristiques de la maladie. Les patientes
peuvent développer des symptômes d'intensité très légère à sévère. La douleur est un
symptôme fréquent en début de la maladie (douleurs chroniques caractérisées par une
paresthésie et des sensations de brûlure et de picotement, et par des crises douloureuses
ponctuelles), mais elle peut s'estomper à l'âge adulte. Une anhidrose ou une hypohidrose peut
être présente, entraînant une intolérance à la chaleur et à l'effort. Les autres signes
comprennent angiokératome, dépôts cornéens, acouphènes, perte auditive, fatigue, anomalies
cardiaques et cérébrovasculaires (hypertrophie ventriculaire gauche, arythmie), dyspnée et
néphropathie chronique. La forme à début plus tardif, dont le signe principal est l'atteinte
cardiaque, se manifeste à l'âge adulte.

2
 Figure 02 : des excroissances cutanées (angiokératomes) non cancéreuses (bénignes) sur
l’abdomen d’une personne atteinte de la maladie de Fabry.

Biologie et physiopathologie :
La maladie de Fabry est une maladie génétique résultant de la déficience de l'enzyme alpha-
galactosidase A, conduisant à l'accumulation de globotriaosylcéramide dans les cellules. Cette
accumulation altère la fonction cellulaire et contribue aux symptômes de la maladie.

L'accumulation de Gb3 est toujours considérée comme la cause principale du phénotype

clinique de la FD. Cependant, les mécanismes exacts qui interviennent dans le développement
de la maladie ne sont pas complètement élucidés, les mécanismes exacts impliqués dans le
développement de la maladie ne sont pas complètement compris.

L'accumulation de Gb3 peut être trouvée dans plusieurs types de cellules, y compris les
cellules vasculaires, l'endothélium, les cardiomyocytes, les podocytes et les neurones des
ganglions de la racine dorsale et du système nerveux centrale Outre la Gb3 elle-même, la
globotriaosylsphingosine (lysoGb3), une forme désacylée de la Gb3, a été identifiée comme
une caractéristique de la FD par Hans Aerts et ses collègues . La lysoGb3 induit la
prolifération des cellules musculaires lisses in vitro, et il a été suggéré que la lysoGb3 est
impliquée dans la physiopathologie de la FD . Les mécanismes par lesquels le lysoGb3 est
formé et comment il provoque ses effets pathologiques possibles sont encore inconnus.

Il a également été démontré que le lysoGb3 plasmatique permettait d'identifier de manière

fiable les patients atteints de FD présentant une forme classique de la maladie.

D’identifier de manière fiable les patients atteints de FD avec un phénotype FD classique,

alors que la Gb3 n'est sensible que pour les hommes. Par conséquent, le lysoGb3 est un
marqueur diagnostique prometteur. En outre, la Gb3 et la lysoGb3 sont souvent utilisés dans
le suivi des patients, notamment pour évaluer l'efficacité du traitement. Alors qu'une réduction

3
de la Gb3 et de la lysoGb3 est obtenue grâce au traitement enzymatique substitutif (TES), la
valeur de ces marqueurs dans ce contexte n'est pas encore connue.

Mode de transmission héréditaire:

La maladie de Fabry est une maladie héréditaire rare. Il s'agit d'une maladie de transmission
récessive liée au chromosome X, ce qui signifie qu'elle est transmise via un gène défectueux
sur le chromosome X. Afin de comprendre comment cette maladie est transmise du parent
concerné à l'enfant, il est utile de connaître certains principes de base de la génétique. Les
femmes ont normalement deux chromosomes X (XX). Elles héritent d’un des chromosomes
X de leur mère et du chromosome X de leur père. Les hommes ont normalement un
chromosome X et un chromosome Y (XY). Ils héritent d’un des chromosomes X de leur mère
et du chromosome Y de leur père. Le gène responsable de l'apparition de la maladie de Fabry
se situe sur le chromosome X. Comme les hommes et les femmes présentent (au moins) un
chromosome X, les deux sexes peuvent être touchés par la maladie.

Mère touchée
Les femmes ayant le gène défectueux (elles sont dites «porteuses») ont (lors de chaque
grossesse) un risque de 50% de transmettre le gène défectueux à leur enfant.

Père touché
Les hommes porteurs du gène défectueux transmettent la maladie à toutes leurs filles. La
maladie n'est pas transmise aux fils.

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Diagnostic génétique
La maladie de Fabry étant une maladie rare dont les symptômes initiaux sont souvent non
spécifiques, il s’écoule souvent plusieurs années avant que le diagnostic ne soit posé ; l’âge
moyen au diagnostic est de 29 ans. Pourtant, un diagnostic précoce est primordial pour le
pronostic des patients, et peut conduire à l’instauration d’un traitement spécifique et éviter la
survenue de complications et de lésions irréversibles. 1,4
La confirmation du diagnostic repose sur l’identification de l’activité enzymatique déficiente
de l’alpha-galactosidase A dans le plasma, les leucocytes isolés et/ou les cellules en culture,
ainsi que sur l’identification de la mutation spécifique du gène GLA responsable de la
maladie de Fabry par un test de génétique moléculaire. Il faut noter que les femmes atteintes
de la maladie de Fabry étant hétérozygotes, elles peuvent avoir une activité enzymatique α-
GAL A allant d’une diminution marquée à des valeurs dans la gamme normale. Les femmes
ne sont donc diagnostiquées avec précision qu’en démontrant la mutation spécifique du gène
GLA. 1-4
Un diagnostic prénatal précoce à environ 10 semaines de grossesse, peut être effectué par des
analyses de l’enzyme α-Gal A et de la mutation du gène GLA sur des villosités choriales ou
par amniocentèse. Le diagnostic génétique préimplantatoire est disponible lorsque la mutation
familiale du gène GLA est connue.
Donc chez les femmes et les filles seul le génotypage permet d’affirmer le diagnostic (à
travers la détection d’un variant pathogène du gène GLA).
Dans tous les cas, il y a lieu de requérir un avis spécialisé en génétique pour l’interprétation
de la pathogénicité du variant.
Une enquête familiale devra être réalisée après diagnostic d’un cas index.
Un suivi spécialisé régulier est indispensable pour les hommes, les femmes et les enfants.

Conclusion
La FD est une maladie de surcharge lysosomale multi systémique liée à l'X. La
manifestation cutanée la plus courante est l'angio-kératome diffus. Les antécédents familiaux
de FD et les symptômes courants, notamment la cornea verticillata, les douleurs
neuropathiques et les anomalies de la transpiration, peuvent être utilisés pour confirmer le
diagnostic de FD. Dans l'ensemble, les dermatologues devraient toujours considérer la FD
comme un diagnostic potentiel en présence d'angio-kératomes, et administrer une thérapie
d'urgence dès que la DF est confirmée comme maladie causale

5
 BIBLIOGRAPHI

1- Ginzburg, L.; Kacher, Y.; Futerman, A.H. The pathogenesis of glycosphingolipid storage
disorders. Semin. Cell Dev. Biol. 2004, 15, 417–431.

2- Journal of inborn errors of metabolism and screening 2016,volume 4: 1-11

3- Idalina beirao ,Anna carnitas,Marika torres .Anderson Fabry - desease .2016

Pr Albert Hagège maladie de Fabry septembre 2021

4- Anderson W. A case of “angiokeratoma”. Br J Dermatol. 1898;10:113-7.

5- Silva CAB. Doença de Fabry. Rev Med UFPR. 2017;41):23-30.

6- : "Clinical diagnosis of Fabry disease: Recommendations of the French network for the
study of lysosomal diseases" (Molecular Genetics and Metabolism Reports, Volume 26, 2021,
100751)

7- 2626. Beck M. The Mainz Severity Score Index MSSI): development and validation of a
system for scoring the signs and symptoms of Fabry disease. Acta Paediatr Suppl.
2006;95451):43-6.

8- Rombach SM, Smid BE, Linthorst GE, Dijkgraaf MG, Hollak CE. Natural course of Fabry
disease and the effectiveness of enzyme replacement therapy: a systematic review and meta-
analysis: Effectiveness of ERT in different disease stages. J Inherit Metab Dis. 2014;epub
ahead of print.

9-Desnick, R. J., Brady, R., Barranger, J., Collins, A. J., Germain, D. P., Goldman, M., ... &
Pastores, G. M. (2003). Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert
recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Annals of
internal medicine, 138(4), 3