LA GÉNÉTIQUE MONO FACTORIELLE

MENDÉLIENNE

Dr. GHARBI Nourhène

Service de génétique-CHU Hédi Chaker

PCEM2/ UEF 203

03-10-2022
1
 NOTIONS LA DOMINANCE ET LA
GENERALITÉS/DEFINITION
FONDAMENTALES RECESSIVITÉ DES ALLELES

L’Hérédité est le processus de transmission des

caractéristiques spécifiques de l’individu d’une espèce, d’une

génération à une autre.

Le moine Augustin Gregor Mendel a formulé plusieurs

principes fondamentaux de l’hérédité, fondés sur une série

d’expériences de sélection végétale menées dans le jardin de Gregor Mendel

1822-1884
son monastère.

2
 NOTIONS LA DOMINANCE ET LA
GENERALITÉS/DEFINITION
FONDAMENTALES RECESSIVITÉ DES ALLELES

Les termes hérédité monogénique, d’hérédité monofactorielle ou d’hérédité

mendélienne sont employés indifféremment pour caractériser la transmission des

maladies génétiques en relation avec des mutations dans un seul gène

3
 NOTIONS LA DOMINANCE ET LA
GENERALITÉS/DEFINITION
FONDAMENTALES RECESSIVITÉ DES ALLELES

Le noyau des cellules somatiques humaines: 46 chromosomes

Les autosomes (22 paires)/gonosomes(XY)

Le gène: unité de l’information génétique. Le site physique où se situe

un gène sur le chromosome est dénommé locus.

Les allèles sont les différentes formes que peut prendre un même

gène, à un locus donné.

4
 NOTIONS LA DOMINANCE ET LA
GENERALITÉS/DEFINITION
FONDAMENTALES RECESSIVITÉ DES ALLELES

Les allèles différent entre eux par variation de séquence:

Certaines de ces variations entrainent un dysfonctionnement du gène: ce
sont des mutations
 d’autres variations n’ont pas de conséquence sur le fonctionnement du
gène: polymorphismes.

Quand un allèle du gène porte une variation de séquence pathologique,

on parle d’allèle morbide , par opposition aux allèles sauvages qui n’en
portent pas.
5
 NOTIONS LA DOMINANCE ET LA
GENERALITÉS/DEFINITION
FONDAMENTALES RECESSIVITÉ DES ALLELES

Un individu ayant deux allèles identiques à un locus est dit: homozygote.

Un individu ayant deux allèles différents à un locus est dit: hétérozygote.

Le génotype: la configuration des allèles à un locus donné.

Le phénotype: désigne les caractères observés: caractère pathologique

(maladie) ou non pathologique (groupes sanguins, groupes tissulaires HLA).

6
 NOTIONS LA DOMINANCE ET LA
GENERALITÉS/DEFINITION
FONDAMENTALES RECESSIVITÉ DES ALLELES

Maladie congénitale:
Une maladie congénitale est présente à la naissance; elle peut être
génétique ou non (la rubéole contactée au cours de la grossesse peut
engendrer des anomalies congénitales, toxoplasmose…).
A l'inverse, beaucoup de maladies génétiques ne sont pas congénitales et
ne s'expriment qu'au cours de la vie ( 10% des maladies monogéniques
ne sont découvertes qu'à l'âge adulte).

7
 NOTIONS LA DOMINANCE ET LA
GENERALITÉS/DEFINITION
FONDAMENTALES RECESSIVITÉ DES ALLELES

L'allèle A est dit dominant sur l'allèle B si les phénotypes associés au

génotype homozygote AA et hétérozygote AB sont identiques; l'allèle B est dit
alors récessif.
 Si le phénotype d'un sujet AB est intermédiaire entre ceux résultant de AA et
de BB, les allèles A et B sont dits semi-dominants.
Si le sujet AB exprime à la fois ce qui est observé pour le génotype AA et pour
celui BB, les 2 allèles sont dits co-dominants (c'est le cas des groupes
sanguins A et B).

8
L’ARBRE GÉNÉALOGIQUE

9
 Les individus

Les
générations

10
 HEREDITE AUTOSOMIQUE HEREDITE
DOMINANTE AUTOSOMIQUE RECESSIVE

HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU

HÉRÉDITÉ DOMINANTE LIÉES À
CHROMOSOME X
L’X (DLX)
(RLX)

11
HEREDITE AUTOSOMIQUE DOMINANTE

12
DEFINITION

les gènes responsables des maladies sont localisés sur les

autosomes.
l’allèle muté responsable de la maladie domine l’allèle ‘sauvage’
normal.
La maladie s’exprime chez l’HTZ,
En pathologie humaine, on observe rarement des homozygotes pour
les maladies AD elles sont souvent létales.
13
CARACTERISTIQUES GENEALOGIQUES

Les deux sexes sont atteints avec la même fréquence.

La transmission peut se faire par les deux sexes.
Un enfant atteint à un parent atteint.
Les sujets atteints se retrouvent sur plusieurs générations et leur répartition
apparaît verticale sur l'arbre généalogique.
Les transmissions père-fils sont
pathognomoniques de l'hérédité AD.

14
Diabète familiale du jeune adulte (MODY)
Tout sujet porteur d'un allèle morbide AD à un risque de 50% (1/2) de le
transmettre à ses enfants quelque soit leur sexe.
Homozygote sain

15
EXEMPLES DE MALDIES AD
Hypercholestérolémie familiale: maladie due à des mutations du gène codant

pour le récepteur du LDL cholestérol (19p13).

Achondroplasie: nanisme dû à une mutation dans le gène FGFR3 (4p16.3).

16
Maladie de Marfan: affection touchant notamment le squelette , l’œil, les gros
vaisseaux, et due à des mutations dans le gène codant pour la fibrilline1 (15q21).

Maladie de Huntington: maladie neurologique dégénérative de l’adulte (4p16).

Ostéogenèse imparfaite (OI) : maladie avec fragilité osseuse due à une

anomalie des gènes codant pour le collagène de type I. 17

Neurofibromatose de type I (NF1 ou maladie de Recklinghausen): maladie
pouvant associer de façon très variable des signes cutanés, un retard des
acquisitions, des tumeurs nerveuses,
des signes osseux,
des difficultés d’apprentissage...

Certaines prédispositions pour les cancers : plus de 10% des cancers du

sein (BRCA1 et BRCA2), de certains cancers du colon(syndrome de lynch), des
formes familiales de cancers médullaires de la thyroïde (gène RET)et des formes
familiales de rétinoblastome(gène RB).
18
PARTICULARITES DE L’HEREDITE AD

1-Pénétrance incomplète
2-Expressivité variable
3-Néomutations ou mutations de novo
4-Mosaiques germinales

19
PARTICULARITES DE L’HEREDITE AD

1-Pénétrance incomplète

Individus porteurs de la mutation peuvent ne présenter aucun signe de

l'affection.
Un sujet apparemment sain peut être porteur du gène muté et transmettre la
maladie à sa descendance donnant lieu ainsi à un saut de génération.
La pénétrance d’un allèle morbide est définie par le rapport suivant: nombre
d'hétérozygotes malades / nombre total d'hétérozygotes

20
 En pratique: une pénétrance de 80% signifie qu’un sujet porteur de la
mutation à 80% de risque d’être malade.
Phénomène expliqué par l’interaction de l’allèle morbide avec des gènes
modificateurs et/ou des facteurs de l’environnement.
La pénétrance d'une maladie peut aussi varier en fonction d'autres
paramètres: l'âge ( par ex: la pénétrance du gène responsable de la chorée
de Huntington est de 0 à la naissance, de 50% vers 40 ans et de 100% vers
70 ans) ou le sexe.

21
Dans cette famille, le père (I-1) est mort à 78 ans après avoir débuté sa maladie à 68 ans. Son
petit-fils (III-2) est atteint à l'âge de 50 ans.
Sa fille (II-2) est décédée accidentellement à l'âge de 42 ans. Du fait de l'apparition tardive de la
maladie elle n'a pas développé de signes cliniques, mais elle portait l'allèle muté puisqu'elle l'a
transmis à son fils.
Ces observations sont conformes au mode autosomique dominant avec pénétrance incomplète.
22
 2-Expressivité variable

Sujets atteints ne présentent pas tous le même phénotype: signes

cliniques différents d’un individu à l’autre.

Elle peut être inter ou intrafamiliale

Exemple: la NFI (les signes peuvent varier

en nature et en gravité chez les membres

d'une même famille).

23
3-Les néomutations ou les mutations de Novo
Sujet malade né de deux parents non porteurs de la mutation.
Ce phénomène est expliqué par l'apparition de l'allèle muté dans l'un des
gamètes parentaux: mutation de novo ou néomutation.

24
 Dans la descendance du sujet porteur de cette nouvelle mutation, on
retrouve les caractéristiques de transmission de l'hérédité AD.
Pour certaines maladies, la proportion de néomutations est très élevée:
l'achondroplasie (90%) de la NF1 (50%) et de la maladie de Marfan (50%).
Ces néomutations dominantes sont favorisées par un âge paternel élevé .

25
4-Le mosaïcisme germinal

Définition: présence d'une double population de gamètes, certains étant

porteurs de l’allèle muté, d'autres de l’allèle sauvage.
Surviennent au cours d’une division mitotique après la fécondation.
Le parent porteur d'une mutation germinale en mosaïque peut la transmettre
à sa descendance.
Ce mosaïcisme est estime à 1-5% pour les maladies AD (OI et NF1).
Conseil génétique +++:une personne non porteuse en apparence de la
mutation , peut avoir plusieurs enfants atteints.
26
5-L’anticipation
Il y a anticipation quand l'âge d'apparition de la maladie est de plus en plus
précoce au cours des générations successives; (exemples: la chorée de
Huntington…..).

6-La pléiotropie
Certaines maladies touchent de nombreux organes (ex : la sclérose
tubéreuse de Bournonville donne des signes cutanés, neurologiques,
rénaux, cardiaques, etc...). On appelle ce phénomène l'effet pléiotropique du
gène.
27
HEREDITE AUTOSOMIQUE RECESSIVE

28
DEFINITION

Une maladie est transmise selon le mode autosomique récessif si le gène

en cause est porté par un autosome et si la présence de deux allèles
mutés du gène est nécessaire pour que la maladie se manifeste.
Les malades sont homozygotes pour le gène en cause.
Les hétérozygotes sont sains.

29
CARACTERISTIQUES

Il y a autant de filles que de garçons atteints

Il n'y a pas de personnes malades à toutes les générations,

Les deux parents sont en général sains, mais sont obligatoirement hétérozygotes,

porteurs sains (A/a).

Répartition horizontale sur l'arbre généalogique.

On observe un excès d'unions consanguines

chez les parents de sujets atteints.

30
RISQUE DE RECURRENCE
un couple hétérozygote a un risque de 25% d’avoir un enfant atteint à chaque
nouvelle génération.

31
Exemples de maladies AR

L'amyotrophie spinale proximale de type 1 (ASA de type 1)

forme infantile sévère d'amyotrophie spinale proximale

faiblesse musculaire, sévère et progressive

hypotonie dues à la dégénérescence et la perte des

motoneurones antérieurs de la moelle épinière et des

noyaux du tronc cérébral.

32
La mucoviscidose est la maladie AR la plus fréquente en Europe, due à des
mutations dans le gène CFTR (chr 7).

La drépanocytose et les thalassémies sont des pathologies génétiques AR de

l’hémoglobine.

Enfant thalassémique
33
Enfant drépanocytaire
Particularités de l’hérédité AR

1-La consanguinité
2-L’hétérogénéité génétique

34
Particularités de l’hérédité AR
1-La consanguinité

La proportion d’unions consanguines est plus élevée dans l’ascendance

des sujets atteints de maladies AR.

35
Particularités de l’hérédité AR
1-La consanguinité

On parle d’union consanguine quand les deux membres d’un couple ont au

moins un ancêtre commun (risque plus grand d’avoir reçu de leur ancêtre

commun un allèle identique à un locus donné et avoir des enfants homozygotes

pour cet allèle).

Le coefficient de consanguinité: définit la probabilité que les enfants de cette

union soient homozygotes à un locus donnée (cours génétique des populations) .

36
2-L’hétérogénéité génétique
Intéresse tous les modes de transmission mais elle est particulièrement illustrée
pour les maladies AR.

*hétérogénéité allélique ou intralocus (un seul gène→ plusieurs mutations

→une maladie): plus de 1000 mutations différentes du gène CFTR responsable
de la mucoviscidose.

37
*hétérogénéité génique ou interlocus (plusieurs gènes → une maladie):

un phénotype apparemment identique peut être produit par des mutations

dans des gènes différents (une maladie / plusieurs gènes):

 >150 gènes impliqués dans les rétinites pigmentaires (AD, AR, RLX).

~200 gènes responsables de surdité non syndromiques.

38
RISQUE DE TRANSMISSION

Pour les frères et sœurs homozygotes sains d'un sujet malade

A chaque grossesse, le risque que l'enfant soit malade

est de 0%. 39
Pour les frères et sœurs hétérozygotes sains d'un enfant malade avec
un conjoint homozygote sain ...

A chaque grossesse, le risque que l'enfant soit malade

est de 0%
40
Pour les frères et sœurs hétérozygotes sains d'un sujet malade mais avec un
conjoint également hétérozygote sain ...

A chaque grossesse, le risque que l'enfant soit malade

est de 25%
41
Pour les individus malades :

42
Les autres enfants seront sains mais tous porteurs de l'allèle responsable de la maladie et
donc susceptibles de la "transmettre", si son conjoint est lui-même porteur sain.
Ce type d'union pourrait être confondu avec le mode de transmission autosomique dominant.
43
44
Calcul du risque

Le risque pour un couple d’avoir un enfant atteint d’une maladie récessive
autosomique est égal à :

Risque que la mère soit hétérozygote X Risque que le père soit hétérozygote X 1/4

1/4 : Un risque sur deux que l’allèle issu de la mère hétérozygote soit muté et un
risque sur deux que l’allèle hérité du père hétérozygote soit muté : 1/2 x 1/2 = 1/4
45
La probabilité qu’un individu soit hétérozygote pour une mutation dans un gène
donné dépend de l’existence ou non d’un antécédent familial :
1 Lorsque l’individu est apparenté à un individu atteint (homozygote) d’une
1.
maladie récessive, son risque d’être porteur d’une mutation à l’état
hétérozygote dépend du lien de parenté avec l’individu atteint.

46
 S m
S S/S [S] S/m [S]
m S/m [S] m/m [m]

47
22. En l’absence d’histoire familiale, on considère qu’un individu est

représentatif de la population générale.

La probabilité d’être hétérozygote pour une mutation dans un gène

particulier peut être calculé à partir de la fréquence de la maladie en

utilisant la loi de Hardy-Weinberg (cours génétique des populations) .

48
HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X
(RLX)

49
DEFINITIONS

Dans ce mode d’hérédité, l’allèle morbide se comporte comme un caractère

récessif
Les femmes hétérozygotes ne sont pas atteintes mais peuvent transmettre la
maladie: conductrices de la maladie
La maladie ne se manifeste que chez les sujets de sexe masculin (XY) ne
possédant qu’une seule copie du gène (sujet hémizygotes)

50
CARACTERISTIQUES GENEALOGIQUES DES MALADIES RLX

 Généralement seuls les garçons sont atteints.

 Dans les formes familiales, les sujets mâles atteints se retrouvent uniquement

dans la lignée maternelle.

 Il n'y a aucun sujet atteint dans la lignée paternelle

et l'on n’observe jamais de transmission père-fils.

 Cas le plus fréquent: Femme hétérozygote,

hémophilie
donc bien portante et conductrice, épousant un homme normal 51
RISQUE DE RECURRENCE
Les risques pour un femme conductrice sont les suivants:
 Un garçon sur deux est atteint
 Une fille sur deux est conductrice

si un homme atteint se reproduit,

aucun de ses enfants n’est malade, mais toutes ses filles sont conductrices.
52
Conductrices obligatoires:
Leur risque d’être hétérozygote est de 1 (100%)
Leur risque d’avoir un enfant atteint est de 1/4 (1/2 des garçons)

XN Xm

XN XN/XN [N] XN/Xm [N]

Y XN/Y[N] Xm/Y[m]

53
Cas d'une mère conductrice et d'un père sain

A chaque grossesse, le risque :

- qu'un garçon soit malade est de 50%
- qu'une fille soit conductrice est de 50%
54
Cas d'un père malade et d'une mère saine

A chaque grossesse, le risque :

- qu'un garçon soit malade est de 0%
- qu'une fille soit conductrice est de 100%
55
Cas d'un père malade et d'une mère conductrice

A chaque grossesse, le risque :

- qu'un garçon soit malade est de 50%
- qu'une fille soit malade est de 50%
- qu'une fille saine soit conductrice est de 100%
56
Exemples de maladie RLX:

Dystrophie musculaire de Duchenne (Xp21): maladie musculaire débutant vers 2

ans et entraînant une atteinte progressive de pratiquement tous les muscles
Hémophilie A (Xq27) : maladie due à la diminution ou à l'absence du facteur
(VIII) de la coagulation .
Hémophilie B (Xq27) : diminution ou absence du facteur (IX) de la coagulation .
Daltonisme (Xq27) : anomalie de la vision des couleurs .
Déficit en G6PD (Xq27) : déficit enzymatique en glucose 6 phosphate
déshydrogénase qui est une enzyme du globule rouge.

57
Particularités de l’hérédité RLX:

1-inactivation de l’X
2-détection des femmes conductrices
3-Mutations de Novo

58
Particularités de l’hérédité RLX:

1-inactivation de l’X:
Dans chacune des cellules somatiques féminines, les allèles d’un seul X sont
fonctionnels. L’inactivation se fait au hasard à un stade précoce de
l’embryogenèse.
Chez une femme HTZ pour une maladie RLX, l’inactivation peut toucher soit le
chromosome porteur de l’allèle muté, soit celui porteur de l’allèle sain.
La répartition aléatoire des X actifs dans tous les tissus explique la variabilité de
l’expression de l’allèle muté qui peut entrainer des anomalies biologiques, voire
cliniques, chez les conductrices. 59
2- Détection des femmes conductrices (hétérozygotes):
Dans une famille touchée par une maladie RLX, le dépistage des conductrices
+++ (Dg et DPN)

Cette détection peut se faire:

 En recherchant des signes cliniques ou biologiques mineurs de l'affection
en cause (dosage sanguin des enzymes musculaires dans la dystrophie
musculaire de Duchenne ou dosage de l’activité du facteur VIII dans
l'hémophilie A).
Par la biologie moléculaire quand le gène ou sa localisation sont connus.
60
3-Les mutations de novo
Comme pour les maladies dominantes: une mutation sur le chromosome X
peut survenir au cours de la méiose d’un individu totalement sain et non
porteur de la mutation.
Une mutation survenue au cours de la méiose masculine peut donner
naissance à une fille conductrice.
Une mutation survenue au cours de la méiose
féminine peut donner soit une fille conductrice
soit un garçon atteint.

61
 Calcul du risque

• Le risque d’être hétérozygote pour un individu de sexe féminin dépend de son

lien de parenté avec le ou les individus atteints et de l’histoire familiale.
1• En cas d’affection familiale prouvée (atteinte de plusieurs générations), les filles
d’une femme conductrice obligatoire ont risque de 1/2 d’être elles-mêmes
hétérozygotes.

Le risque d’une fille est égale à la moitié du risque de sa mère.

62
63
2• En l’absence d’histoire familiale, il n’est pas possible d’exclure une mutation
de novo.

Pour une maladie génétiquement létale au sens que les individus atteins
n’ont pas de descendance (comme par exemple la dystrophie musculaire de
Duchenne), la probabilité pour la mère d’un cas sporadique d’être
hétérozygote est de 2/3 (puisqu’un tiers des cas sont liés a des mutations de
novo).

64
HÉRÉDITÉ DOMINANTE LIÉE AU CHROMOSOME X
(DLX)

65
Définition

Dans la transmission DLX, l’allèle morbide se comporte comme un caractère

dominant et se manifeste aussi bien chez les garçons hémizygote que chez
les filles hétérozygotes.

66
Caractéristiques généalogiques des maladies DLX et risque de récurrence

Les deux sexes peuvent être touchés par la maladie.

En général, les filles hétérozygotes sont moins sévèrement malades que les garçons
hémizygotes.
La transmission est verticale, et peut être confondue avec une hérédité autosomique
dominante. 67
 Les femmes atteintes peuvent transmettre leur maladie aux deux sexes

avec un risque de ½.

Homme atteint: toutes les filles reçoivent le gène muté, il n’ya jamais de

garçons atteints (pas de transmission père-fils).

Comme pour l'hérédité autosomique dominante, la pénétrance peut

être incomplète et l'expressivité peut être variable.

68
Risques de transmission

69
La transmission des maladies dominantes liées à l'X est différente suivant
que le parent atteint est le père ou la mère:
Cas d'une mère malade et d'un père sain

A chaque grossesse, le risque :

- qu'un garçon soit malade est de 50%
70
- qu'une fille soit malade est de 50%
Cas d'un père malade et d'une mère saine

A chaque grossesse, le risque :

- qu'un garçon soit malade est de 0%
- qu'une fille soit malade est de 100%

71
Cas d'un père malade et d'une mère malade

A chaque grossesse, le risque :

- qu'un garçon soit malade est de 50%
- qu'une fille soit malade est de 100%
72
Exemples de maladies dominantes liées à l’X:
Rachitisme vitamino-résistant hypophosphatémique :

anomalie du récepteur de la vitamine D (Xq22).

Analyse de l'arbre
On constate que toutes les filles d'un homme atteint sont atteintes, mais qu'il n'y a pas de transmission père-fils.
Par contre, les enfants d'une femme atteinte ne sont pas tous malades. Il y a plus de femmes atteintes que d'hommes
atteints. 73
Caractères particuliers de la transmission DLX
1-Mosaïcisme par inactivation d’un chromosome X

Définition
Dans chaque cellule d'une femme, l'un des deux chromosomes X est en partie inactivé.
Cette inactivation a lieu aléatoirement dans chacune des cellules très tôt au cours du
développement.
Chaque femme a donc des cellules dans lesquelles l'X d'origine paternelle est inactivé
et des cellules dans lesquelles l'X d'origine maternelle est inactivé.
Le mosaïcisme dans ce cas n'affecte que le chromosome X. Les autres chromosomes
sont identiques dans les deux types cellulaires.
74
Caractéristiques
Si chez une femme hétérozygote, l'inactivation touche le X porteur du gène normal, la
cellule n'exprimera que le gène muté.
Si l'inactivation touche le X porteur du gène muté, la cellule exprimera le gène normal.
Les femmes hétérozygotes pour le gène impliqué dans une maladie dominante liée à
l'X sont plus ou moins atteintes
Selon que le X porteur de l'allèle qui donne la maladie est inactivé dans un grand
nombre de cellules ou non, la maladie sera très grave ou moins grave.
Dans certaines maladies, quand le taux de cellules ayant inactivé le X porteur du
gène muté est très élevé, les femmes hétérozygotes sont peu, voire non atteintes.
75
Caractères particuliers de la transmission DLX

1-Mosaïcisme par inactivation d’un chromosome X

Ex1: Le déficit en Ornothine Carbamyl Transférase: déficit enzymatique sur le
cycle de l'urée (Xp11).

Symptômes allant de
vomissements chroniques à
des anomalies psychiatriques.

Analyse de l'arbre
Transmission verticale
Pas de transmission père-fils. Un coma néonatal
II-2 et III-4 sont faiblement atteintes, II-4 et III-2 souffrent de symptômes graves :

Mosaïcisme somatique du à l'inactivation de l'X 76

2-Létalité pour les fœtus de sexe masculin
Ex 2: Incontinentia pigmenti:
Hérédité dominante létale chez le garçon
Seuls les individus de sexe féminin sont atteints
Moins de garçons que des filles dans la descendance des
femmes atteintes (Fc+++, – de garçons dans la famille)

Risque pour la descendance:

•A chaque grossesse, le risque que l'enfant, fille ou garçon, soit malade est de 50%.
•Aucun des garçons arrivant à terme ne sera atteint puisque la moitié des embryons de sexe masculin
77
conduira à une fausse couche.
HEREDITE NON MENDÉLIENNE

Dr. GHARBI Nourhène

Service de génétique-CHU Hédi Chaker

PCEM2/ UEF 203

06-10-2022 78
1-HEREDITE MITHOCHONDRIALE

79
LA MITOCHONDRIE

Un organite cellulaire présent dans toutes les cellules de

l’organisme (sauf les hématies) .

la mitochondrie en
100 à 1000 mitochondries/ cellule . microscopie électronique

La chaine respiratoire est organisée en 5 complexes qui

assurent les réactions de la phosphorylation oxydative et

la production d’ATP: source d’énergie pour le

métabolisme cellulaire.

80
La chaine respiratoire
Les gènes qui codent les protéines des complexes CR
 Gènes nucléaires (≈100 gènes)
 Gènes mitochondriaux (13 gènes)

81
 Le génome mithochondrial
Les mitochondries possèdent leurs propres molécules d’ADN
10 copies/ organite
Génome circulaire, bicaténaire ( brin lourd et brin léger)
Très compact ≈ 16,5 Kb
Pas d’introns
2 régions non codantes :origines de réplications des 2 brins.
La réplication de l’ADNmt est indépendante de l’ADN nucléaire
Son propre code génétique
Code pour 13 protéines de la chaine respiratoire
2 ARN ribosomaux, 12S et 16S (rose)
22 ARN de transfert (vert)
82
Le génome mithochondrial

 Les gènes localisés dans la mitochondrie sont peu nombreux, mais les mutations

de ces gènes sont fréquentes (10x).

 Lors de la fécondation, seul le noyau du spermatozoïde rentre dans l'ovule. Le

contenu du cytoplasme du zygote est donc celui de l'ovule. C'est pourquoi toutes

les mitochondries d'un individu lui viennent de sa mère.

83
 CARACTÉRISTIQUES

1. Transmission maternelle

2. Tous les enfants d'une femme atteinte sont porteurs de l’anomalie

3. Les hommes malades ne transmettent la maladie à aucun de leurs enfants

4. Les deux sexes sont atteints avec la même fréquence

84
Particularité : Homoplasmie - Hétéroplasmie

La maladie peut présenter des formes modérées ou graves.

La sévérité de la maladie dépend de la proportion de mitochondries qui

portent la mutation chez un individu.

les manifestations de la maladie peuvent être très variables d'un sujet à

l'autre, et il est difficile de connaître le risque exact pour un sujet donné.

85
Les arbres généalogiques ne sont pas toujours caractéristiques et

l’expression de la maladie dépend de la quantité de mitochondries

mutantes dans les cellules à cause du phénomène d’hétéroplasmie.

86
Particularité : Homoplasmie - Hétéroplasmie
Lors de la division cellulaire, la répartition des mitochondries non
fonctionnelles peut être inégale :
- une cellule-fille peut avoir uniquement des mitochondries avec la mutation ou
uniquement sans la mutation (homoplasmie).
- une cellule-fille peut avoir un mélange de mitochondries avec mutation et sans
mutation (hétéroplasmie).

87
cette hétérogénéité de la composition de l’ADNmt explique la pénétrance

incomplète et la variabilité de l’expression phénotypique des cytopathies

mitochondriale.

l’hétéroplasmie explique l’atteinte spécifique d’organes dans certaines maladies

mitochondriales .

88
 Ségrégation non mendélienne
 Au cours des divisions mitotiques, l’ADN muté peut être amené soit à disparaître, soit à s’étendre à
d’autres mitochondries.
 Ces changements dans la proportion des allèles mutés peuvent survenir soit par variation aléatoire
soit par avantage sélectif.
Rechercher une mutation de l’ADN
mitochondrial au niveau du tissu
atteint

Expression de la maladie

 HOMOplasmie : une cellule ne comporte qu’un seul type d’ADN mitochondrial (ADN sauvage ou ADN muté

dans l’ensemble des mitochondries)

 HÉTEROplasmie : une cellule contient au moins 2 populations de molécules d’ADNmt différentes

 Variation d’une cellule à une autre/ d’un organe à un autre/ au cours du temps au sein d’un même organe :

expressivité variable

 notion de seuil dans l’apparition des manifestations cliniques : pénétrance incomplète

 Les cytopathies mitochondriales
 Les cytopathies mitochondriales regroupent une grande variété de pathologies dont
le dénominateur commun est un déficit de la chaîne respiratoire mitochondriale.

91
Exemples de cytopathies mitochondriales

1-Atrophie optique de Leber:

Prévalence 1/50000
Adulte jeune (fin de l’adolescence)
Perte le plus souvent brutale de l’acuité visuelle touchant un seul œil au début, le
2ème œil est atteint par la suite.
Dégénérescence du nerf optique
Les manifestations extra oculaires sont rares
Transmission maternelle
Homoplasmique +++ 85% des cas

92
 Conseil génétique

Complexe
Possible uniquement en cas de confirmation du Cas Index (mise en évidence du déficit
enzymatique, étude moléculaire)
Le DPN reste difficile sur le plan biochimique et moléculaire
DPN biochimique : la mesure des activités de la CR se fait sur villosités choriales (VC)/
amniocytes  résultat normal n’exclut pas la pathologie
DPN moléculaire : difficile de prédire le taux de molécules mutées transmises au fœtus
(proportion VC/ proportion autres tissus) et l’évolution au cours du développement
Taux intermédiaires ininterprétables .

94
L’EMPREINTE GENOMIQUE PARENTALE

95
 La plupart des gènes autosomiques expression biallélique +++

Hérédité
mendélienne
classique
Equivalence entre le
génome paternel et le
génome maternel
  La plupart des gènes autosomiques expression biallélique +++

 certains gènes
expression monoallélique

Hérédité
mendélienne
classique

Equivalence entre le
génome paternel et le
génome maternel
gènes soumis à empreinte
parentale
(EP)
Définition
 mécanisme physiologique

 inactivation de l’un des deux allèles de certains gènes en fonction de leur origine

parentale

 Gène soumis à empreinte maternelle:

physiologiquement inactif sur le chromosome d’origine maternelle

 Gène soumis à empreinte paternelle:

physiologiquement inactif sur le chromosome d’origine paternelle

 Expression MONOallélique d’un gène selon son origine parentale

 Haploïdie fonctionnelle
1- Définition

 mécanisme physiologique

 inactivation de l’un des deux allèles de certains gènes en fonction de leur origine

parentale

 Gène soumis à empreinte maternelle:

physiologiquement inactif sur le chromosome d’origine maternelle

 Gène soumis à empreinte paternelle:

physiologiquement inactif sur le chromosome d’origine paternelle

 Expression MONOallélique d’un gène selon son origine parentale

 Haploïdie fonctionnelle
Bases moléculaires
L’empreinte parentale résulte d’une marque épigénétique apposée sur certaines
régions du génome, dans les cellules germinales de l’organisme.

Épigénétique :
 Modification de l’architecture chromatinienne
 SANS modification de la séquence nucléotidique des gènes
 Contrôlant l’expression des gènes
Stable au cours des mitoses successives tout au long de la vie de l’individu .

Réversible au niveau des cellules germinales

Les gènes soumis à empreinte parentale jouent un rôle dans la croissance fœtale

et postnatale, le comportement et le développement de certains tumeurs.

101
Empreinte parentale et pathologies humaines

L'empreinte parentale peut être à l'origine de maladies :

- soit par perte de l'expression de l'allèle actif
- soit par expression anormale de l'allèle normalement silencieux

Ce phénomène est très décrit dans 2 maladies : Syndrome de Prader-Willi

-Le syndrome de Prader-Willi =>hypotonie +++, retard mental modéré

obésité +++,hypogénitalisme.
-Le syndrome d'Angelman => retard mental sévère, épilepsie, ataxie
troubles du comportement.

102
Syndrome d’Angelman
Les gènes impliqués dans le sd de Prader-Willi sont des gènes qui sont actifs

uniquement sur la copie paternelle.

Ceux impliqués dans le sd d’Angelman sont actifs uniquement sur la copie

maternelle.

103
Mécanismes moléculaires à l’origine d’une anomalie de l’empreinte

Toute anomalie qui empêche la transcription de l’allèle aura pour conséquence la

suppression totale de l’expression d’un gène :
les anomalies chromosomiques:
Les délétions: délétion de la région 15q11q13 mat sd d’Angelman
pat sd de Prader-willi
les duplications: dup de la règion 11p15.5 pat sd de beckwith Wiedemann
Les translocations
les disomies uniparentales
la présence chez un individu d’une paire de chromosomes homologues issue d’un
même parent  même empreinte l’équivalent d’une délétion sur le plan fonctionnel.
104
mutation du centre d’empreinte

absence de mise en place de l’empreinte attendue

mutation génique

exemple: mutation du gène UBE3A forme familiale du sd d’Angelman

105
Mutations par expansion instable

106
• Nombreuses régions répétées dans le génome

• Microsatellites = les STR (short tandem repeat)

• Nombre de de répétitions variable à un locus donné dans la population normale

• Ce polymorphisme résulte de très rares erreurs de réplication  plusieurs allèles

• La très grande majorité des STR n’ont aucune conséquence pathologique

• Certaines expansions de STR : instabilité majeure et quasi systématique lors de la

transmission parent-enfant, avec souvent une tendance à l’augmentation du nombre
de répétitions au cours des générations successives

 mutation dynamique = mutation par expansion instable

Caractéristiques des mutations par expansion instable

Instabilité intergénérationnelle : Instable à travers les générations

Instabilité somatique : Augmente dans les tissus avec l’âge
Quasiment pas de néomutation

 Notion de seuil à partir de laquelle la maladie va s’exprimer

 Anticipation de génération en génération (âge, sévérité, risque d’avoir des

enfants atteints).

 Biais parental de transmission vers les formes les plus sévères

109
Maladies associées aux mutations dynamiques
Syndrome de l'X fragile:

Première cause de déficience intellectuelle (DI) héréditaire

Deuxième cause de DI après la trisomie 21

Rare: plus fréquent chez les garçons que les filles (1/4000 chez les garçons et 1/6000 à

1/8000 chez les filles)

Il s'agit d'une mutation dite par expansion de trinucléotides CGG

au sein du gène FMR1 (Xq27.3).

Seuil: >200 répétions donc méthylation du promoteur et extinction

de la protéine. 110
LES MALADIES GÉNÉTIQUES "COMPLEXES"

111
DEFINITION

On qualifie de maladies génétiques complexes, les maladies qui

possèdent un déterminisme manifestement génétique mais dont la
transmission ne correspond à aucun des modes mendéliens classiques
de transmission, ni à un mode de transmission de type mitochondrial.

112
dans les maladies génétiques complexes il s'agit d'un déterminisme
génétique polygénique: de nombreuses altérations aux niveaux de
nombreux gènes sont les déterminants multiples de la maladie. On
parle aussi de maladie "multifactorielle".

113
Chaque effet individuel de chacune des altérations génétiques est à lui seul
insuffisant pour induire à la maladie.
C'est la présence simultanée de ces
altérations génétiques chez un même
patient qui conduit à l'apparition de la maladie.

Dans ce contexte de maladie multifactorielle on attribue aussi une part non

négligeable à l'environnement dans le déterminisme
de la maladie génétique "complexe".

114
L'environnement étant à prendre au sens très large: ce qui environne ou a
environné le patient ainsi que certains aspects du mode de vie du patient. La
partie génétique du déterminisme de la maladie peut être considérée comme
une susceptibilité, une prédisposition génétique à la maladie.

115
EXEMPLE DE MALADIE MULTIFACTORIELLES:

Le diabète type II, l’obesité et les maladies cardiovasculaires, sont plus
fréquents dans certaines familles, que dans d’autres familles.
Ces maladies sont influencées par l’environnement:
- Absence d’activité physique.
- Alimentation hypercalorique riche en glucides et en graisses.
- Cadre de vie générateur de stress.

116
 Estimation du risque de récurrence
Bien que difficile à analyser sur le plan génétique, l’intérêt de l’étude de ces maladies
permet l’estimation du risque de survenue chez une personne de la même famille et de
savoir quel conseil génétique donner.
Le risque de récurrence est estimé de façon empirique par observation de la maladie
dans la population générale, son observation dans les familles semblables et
parallèlement au degré de parenté.

Le risque de récurrence augmente:

- avec le degré de parenté
- en cas de consanguinité.
- lorsqu’il existe plus d’un sujet atteint dans la famille.
- avec la sévérité de la maladie.
-…… 117