Les mutations de l’ADN SEMMAH Z.

I. Les causes des mutations

1. Au cours de la réplication
Les mutations sont des accidents de copies des bases puriques ou pyrimidiques se
produisant le plus souvent au cours de la réplication de l’ADN. Les mutations se produisant
spontanément lors de la réplication sont rares.
Les ADN polymérases I et III sont douées de fonction « d’édition » (lecture d’épreuves +
correction des erreurs.une ADN polymérase dénuée de fonction d’édition ferait, en ajoutant
des nucléotides, environ une erreur sur 10.000 et donc introduirait 300.000 mutations dans le
génome à chaque réplication. Grace à la fonction d’édition, l’erreur n’est plus que de 1/106
de nucléotides, et même moins.
Les systèmes post-réplicatifs de réparation de l’ADN réduisent encore ces mutations à 1/10 9
de nucléotides, ce qui laisse environ 3 mutations dans le génome après chaque réplication
chez l’homme.

2. En dehors de la réplication
a. Les agents chimiques mutagènes
Les agents chimiques sont :
- des substances chimiques qui transforment la base : soit par désamination de la cytosine
en transformant le NH2 en OH donnant alors l’uracile ;
- des substances chimiques qui perturbent la réplication en s’intercalant entre les deux brins
d’ADN (exemple : le bromure d’éthidium) ;
- des substances chimiques qui se comportent comme des analogues de bases. Le 5-
bromouracile (5-BrU) ressemble à la thymine (Br en 5 au lieu CH3). Ajouté à des cellules en
croissance, il est transformé en nucléoside triphosphate et peut être incorporé dans l’ADN à
la place de la thymine.
Sous sa forme énol, il s’apparie avec G (au lieu de A).

Faculté de Médecine Taleb Mourad, UDL de SBA, 2017

Les mutations de l’ADN SEMMAH Z. 2

b. Les agents physiques

Exemple : des radiations comme les rayons X ou les rayons ultraviolets.

Les expositions excessives au soleil sont dangereuses, elles peuvent être responsables de
cancer de la peau. L’énergie des UV est absorbée principalement au niveau des pyrimidines
de l’ADN. Il en résulte des phénomènes d’excitation des électrons aboutissant à une
modification du type de liaison.

Lorsque sur un brin d’ADN existent deux pyrimidines contigües (deux TT en particulier).
Sous l’influence des UV, ces bases vont se lier par des liaisons covalentes formant un
dimère. L’ADN polymérase ne sachant pas recopier ces deux TT soudées, la réplication
s’arrête ou l’appariement est erroné.

3. Les mutations de l’ARNm

Ce type de mutation est moins grave car :

- Les molécules de l’ARNm modifiées restent peu nombreuses par rapport à celles qui ne le
sont pas ;
- Il n’y a pas de transmission de ces erreurs à la génération suivante ;

II. Mutations par substitution, délétion ou insertion

L’accident de copie au cours de la réplication peut être :
a. Une base mal copiée : il s’agit d’une mutation par substitution avec deux types :
Transition : une purine est remplacée par une autre purine, ou une pyrimidine remplacée par
une autre pyrimidine.
Transversion : une purine est remplacée par une pyrimidine, ou inversement.
b. Une base oubliée : il s’agit d’une délétion.
c. Une base ajoutée : il s’agit d’une insertion.
Ces accidents ne concernant qu’une seule base constituent des mutations ponctuelles.

Faculté de Médecine Taleb Mourad, UDL de SBA, 2017

Les mutations de l’ADN SEMMAH Z. 3

III. Différents types de mutations

Selon les cas, la protéine synthétisée sera ou non très différente de la protéine initialement
codée par le gène non muté. On peut distinguer :
a. Les mutations sans changement du cadre de lecture
- Mutations silencieuses : ce sont des mutations sans effets, le codon qui en résulte codant le
même acide aminé.
Par exemple : UUU est remplacé par UUC. Ces deux codons codent Phe. Cette substitution
n’a donc aucun effet.
- Mutations faux sens (mutations conservatrices) : un codon est remplacé par un codon
donnant un acide aminé différent. Si l’acide aminé est très différent, il en résulte une protéine
le plus souvent anormale.
Pae exemple : AAG (Lys), est muté en GAG (Glu). Lys est un acide aminé basique alors que
Glu est un acide aminé acide (ne possédant pas les mêmes propriétés physico-chimiques).
- Mutations conservatrices : un codon est remplacé par un codon donnant un acide aminé du
même groupe.
Par exemple : AAA (Lys) est muté en AGA (Arg). Lys et Arg faisant partie du même groupe
d’acides aminés basiques, cette mutation est le plus souvent sans conséquences.
- Mutations non sens : un codant un acide aminé est transformé en codon stop. Par
exemple : UGC qui code Cys est muté en UGA qui est un codon stop.
Si l’erreur se produit dés le début de la chaine peptidique, les conséquences sont
évidemment graves.
Inversement un codon stop peut être transformé en un codon codant un acide aminé. Il en
résultera alors une protéine plus longue.

Faculté de Médecine Taleb Mourad, UDL de SBA, 2017

Les mutations de l’ADN SEMMAH Z. 4

b. Les mutations avec changement du cadre de lecture

- Mutations au niveau des introns : Les introns d’un gène peuvent être affectés par des
mutations :
Si la mutation a lieu à la jonction exon-intron (GT….AG), l’intron ne pourra pas être reconnu.
On s’attendrait à trouver dans ce cas une protéine aberrante où l’intron serait traduit.
En fait, le plus souvent on ne retrouve pas le produit de traduction de ce gène :
ARNm est soit rapidement dégradé ;
La traduction si a lieu ; donne naissance à une protéine aberrante très rapidement dégradée.
- Mutations insertionnelles ou délétionnelles :
Sont dues à l’insertion ou à la délétion d’une ou plusieurs bases qui entrainent un décalage
dans la lecture des triplets.

Phase 1 : TTG GCT GCG AGC GGG CGA GCT AGC TGC ACA TTG CAA AGA AGG CTC TTA GGA
Leu Ala Ala Ser Gly Arg Ala Ser Cys Thr Leu Gln Arg Arg Leu Leu Gly

Phase 2 : TTG/ GCT/ GCG/ AGC/ _GG C/GA G/CT A/GC T/GC A/CA T/TG C/AA A/GA A/GG C/ TCT/ TAG/
Délétion Leu Ala Ala Ser Gly Glu Leu Ala Ala His Cys Lys Glu Gly Ser Stop

Phase 3 : TTG/ GCT/ GCG/ AGC/ GGG/ G CG/A GC/T AG/

Insertion Leu Ala Ala Ser Gly Ala Ser Stop

On obtient une protéine complètement différente, ou pas de protéine du tout s’il y a des
codons stop.
- Mutations et modifications quantitatives de l’expression des gènes :
Soit en modifiant une séquence régulatrice de la transcription située en amont (5’) de la
séquence codante, mais aussi parfois dans un intron ou en aval (3’) de la séquence
codante ;
Soit en altérant le site d’initiation de la transcription ;
Soit en modifiant les séquences 5’ ou 3’ non codantes des exons, qui pourraient être
impliquées dans la stabilité de l’ARNm.

IV. Nomenclature des mutations en pathologie humaine

Une nomenclature a été proposée récemment :
La variation de séquences sera indiquée par les lettres minuscules (g) pour les gènes et (p)
pour protéines, suivie par un chiffre indiquant la position de la mutation sur la séquence
nucléotidique ou protéique de référence.

Faculté de Médecine Taleb Mourad, UDL de SBA, 2017

Les mutations de l’ADN SEMMAH Z. 5

Au niveau nucléotidique :
 Une simple substitution sera indiquée par le nucléotide initial, suivi du symbole (>),
ensuite le nouveau nucléotide. Exemple : (A>G) ;
 Une délétion sera indiquée par (del) suivi des numéros des nucléotides délétés (del
292_296) par exemple ;
 Cas d’insertion, on indiquera les deux nucléotides entre les quels se fait l’insertion,
suivis du symbole (ins) puis de la séquence nucléotidique insérée (92_93 ins TAG)
par exemple ;
Au niveau des séquences protéiques, les mêmes principes s’appliquent :
 Une simple substitution s’écrira par exemple : Trp46Cys ou Cys78X (X = codon
stop) ;
 Une délétion : Tyr98_Val100del ;
 Une insertion : Leu21_Pro22insAM.

V. Les principales modifications du génome humain

La drépanocytose :
Est la conséquence d’une mutation unique faux sens : Glu6Lys de la chaine β de la globine.
Seuls les homozygotes présentent une maladie hémolytique.
Thalassémies :
Ce terme regroupe l’ensemble des anomalies génétiques des deux chaines α et β de la
globine entrainant une réduction de la production d’hémoglobine. L’anémie s’exprime chez
les sujets homozygotes.
Les mutations peuvent toucher tous les segments du gène et sont :

Faculté de Médecine Taleb Mourad, UDL de SBA, 2017

Les mutations de l’ADN SEMMAH Z. 6

- Majoritairement délétionnelles pour les α-thalassémies

- Ponctuelles non sens ou faux sens en majorité pour les β-thalassémies
La myopathie de Duchenne
Cette maladie génétique entraine une dégénérescence des fibres musculaires mortelles en
une 20aine d’années.une maladie récessive liée à l’X.
Les mutations du gène sont très diverses et essentiellement des délétions.
L’hémophilie A
Cette maladie est la conséquence d’un déficit dans le facteur VIII de la coagulation. Sont le
plus souvent des mutations faux sens, non sens ou des sites d’épissage.
La mucoviscidose
Maladie récessive à expression variable. Le gène atteint est celui codant un canal ionique au
chlore (CFTR). Les mutations sont dominées par la délétion du codon de Phe508 dans 70%
mais de nombreuses bien que plus rares sont possibles.

Faculté de Médecine Taleb Mourad, UDL de SBA, 2017