Régulation de l’expression des gènes N.

M
Introduction :
❖ L’expression génétique désigne le processus biochimique par lequel l'information héréditaire stockée dans un gène
est lue pour aboutir à la fabrication de molécules qui auront un rôle actif dans le fonctionnement cellulaire, comme
les protéines ou les ARN. Et cette expression est soumise à régulation
❖ Expression optionnelle des gènes : Tous les gènes d’une C ne s’expriment pas en même temps. Ex : les C
épidermiques synthétisent de la kératine, les érythroides de l’hémoglobine bien que le génome des 2 types
cellulaire contient un jeu complet de gènes
Chez les eucaryotes : 5 niveaux de régulation :
1. Niveau Chromatinien (ADN et histones) : - Acétylation des histones - Méthylation des cytosines.
2. Niveau transcriptionnel : -Choix du promoteur - Facteurs transcriptionnnnnels - Elements cis et trans régulateurs
3. Niveau post transcriptionnel : - Epissage alternatif ­ Durée de vie de l’ARNm.
4. Niveau traductionnel : - micro-ARN
5. Niveau post traductionnel : - Modifications covalentes - Coupures.
1. Contrôle au niveau de de la chromatine (ADN et histones) : (voir cours EPIGENETIQUE)
1. Acétylation et méthylation des histones :

2. Méthylation de l'ADN : (voir cours EPIGENETIQUE) : Il y a une forte méthylation des ilôts CpG, qui va
entraîner une modification de l'architecture de la chromatine aboutissant à une compaction des nucléosomes,
empêchant l'accès des facteurs du complexe de transcription. En règle générale, la méthylation est donc associée à une
répression de la transcription
2. Régulation transcriptionnelle :
1. Facteurs CIS et TRANS régulateurs :
A. Les éléments cis régulateurs :
➢ Ce sont de courtes séquences d'ADN.
➢ Constitués de 6 à 8 nucléotides.
➢ Localisés sur le brin sens ou sur le brin anti-sens de l’ADN
➢ Séquences amplificatrices = Séquences enhancer : Accélérant l’assemblage du complexe de pré-initiation, ces
séquences augmentent le taux de transcription du gène auquel elles sont associées.
➢ Séquences extinctrices = Séquences Silencers : Elles diminuent le taux de transcription.
B. Les éléments trans régulateurs :
➢ Ce sont des protéines qui agissent :
✓ Seules en se liant sur des séquences spécifiques de l’ADN (au niveau du promoteur par ex)
✓ En association sur les éléments cis-régulateurs.
➢ La structure de ces protéines est particulière car comporte des motifs récurrents (répétés) qui vont interagir avec
l’ADN : en doigts de zinc, hélice-coude-hélice, dimère hélice-boucle-hélice, leucine zipper
➢ Des séquences du promoteur (facteurs cis-régulateurs) sont reconnues par une classe de protéines spécifiques
(facteurs trans-régulateurs) dont la structure permet une liaison avec le DNA
➢ Les facteurs trans-régulateurs ont des effets sur la vitesse de la transcription : activateurs (séquences enhancer) ou
inhibiteurs (séquences silencer) Leur liaison avec le DNA dépend le plus souvent de circonstances physiologiques
qui induisent ou répriment l'expression du gène.
➢ Dans le promoteur des gènes il y a souvent 20 ou 30 sites de fixation pour des facteurs trans-régulateurs dont
beaucoup ont un effet inducteur ou répresseur sur l'expression du gène. Ex : l’Actinomycine D se fixe sur l’ADN
et empêche la transcription (chimiothérapie anti cancéreuse).
2.La régulation par choix du promoteur :
➢ Il s’agit de la diversification des transcrits par utilisation de promoteurs alternatifs
➢ Certains gènes possèdent plusieurs promoteurs, la transcription conduit à une expression génomique variable
suivant l’organe, le choix du promoteur est spécifique du tissu
➢ Le promoteur sélectionné va interagir avec les éléments cis ou trans régulateurs.
3. Régulation post-transcriptionnelle :
1.L’epissage alternatif :
➢ Fait apparaître plusieurs ARNm de séquences et de longueurs différentes à partir d’un même pré-RNA transcrit à
partir d’un seul gène
➢ L’épissage (couper les introns et garder les séquences codantes « exons ») d’un pré-ARNm ne se fait pas toujours
de la même manière.
➢ En effet, à partir d'un même pré-ARNm, il est possible d'obtenir différents ARNm, selon les séquences conservées
ou supprimées lors de l’épissage. On appelle ce mécanisme l’épissage alternatif.
➢ On estime que 10 000 à 20 000 des gènes humains sont sujets à un épissage alternatif et que chaque pré-ARNm
peut faire l’objet, en moyenne, de 6 à 8 épissages distincts. Ce qui conduit à la production de protéines différentes.

2. Contrôle au niveau de la maturation du ARNm :

Le Contrôle du passage de l’ARNm dans le cytoplasme a lieu à travers les pores nucléaires, Ce passage requiert
comme condition primordiale la maturation de l’ARNm :
➢ La coiffe : Me-G-ppp-5’
➢ Edition : CAA → UAA
➢ Polyadénylation : queue poly A = 3’-AAAAAAAAAAAA (ramenée par une enzyme)
➢ L’épissage (excision) : exon-intron-exon-intron-exon-exon-exon-exon
Si la maturation est incomplète et/ou incorrecte, l’ARNm défectueux sera dirigé vers la dégradation
3. Modification du site de coupure-polyadénylation :
➢ Des signaux de fin de transcription se retrouvent à la fin de la plupart des gènes des Mammifères : TATGTTTC.
➢ A la lecture de ces signaux l’ARN polymérase 2 s'arrête de transcrire et quitte l’ADN, libérant le transcrit primaire
➢ Une endonucléase coupe la fin du transcrit une quinzaine de nucléotides après un autre signal : AAUAAA de
polyadénylation (boîte polyA).
➢ Sur l'extrémité 3'OH de cette coupure, une polyA polymérase va condenser un grand nombre de nucléotides, à
adénine.
➢ Le transcrit primaire se trouve allongé (1000 nucléotides) se terminant par « queue poly(A) » Il possède une
region 5’ non codante contenant la coiffe indispensable à l’exportation via les pores nucléaires
4. Modification de la stabilité des ARNm :
➢ Certains messagers ont une durée de vie courte, ex : ceux qui interviennent dans les mécanismes post-prandiaux
ont une durée de 2 heures et doivent être resynthétisés à chaque repas.
➢ D'autres dans le SNC par ex, sont stables durant des années
➢ La longueur de la « queue poly A » est contrôlée dans le cytosol :
✓ Peut-être augmentée d’où stabilité des ARNm
✓ Peut-être raccourcie d’où dégradation rapide par les exonucleases
4. Régulation traductionnelle :
1. Inhibition/Activation des facteurs de traduction :
Il s’agit d’une activation ou inhibition de l’initiation après phosphorylation/déphosphorylation des facteurs de
traduction par des kinases spécifiques.
Ex : - En absence de l’hème, la traduction de l’ARNm spécifique de la globine est bloquée par l’inactivation de l’eIF-2
(car phosphorylée) sous l’effet de l’eIF-2 kinase.
- La présence de l’hème inhibe l’eIF-2 kinase, ce qui active l’eIF-2 et permet la traduction de cet ARNm.
2. Régulation par les micro ARN : inhibent la traduction
➢ Les micro-ARN sont de petits ARN non codants identifiés récemment comme des éléments clés de la régulation
de l’expression des gènes.
➢ Un miARN lie une ou plusieurs séquences précises dans la région 3’-UTR d’un ARNm cible et recrute ainsi un
complexe RISC (RNA-induced silencing complex) vers cet ARNm.
✓ Si la complémentarité entre le miARN et sa cible est parfaite, l’ARNm est alors dégradé.
✓ Si la complémentarité est imparfaite, l’ARNm mature est quand même exporté vers le cytoplasme mais ne
sera pas traduit par la machinerie ribosomale.
5. Modifications post-traductionnelles : 1
1. Protéolyse : signal peptide, fragmentation 6. Phosphorylation : P-Ser ; P-Thr ; P-Tyr ; P-His
2. Glycosylation : Ser-O, Asn-N 7. Liaison d’un cofacteur : métal, flavine, hème
3. Acylation : farnésyl, géranyl, myristyl, palmityl 8. Blocage des extrémités : pyroGlu ; carboxylamide
4. Hydroxylation : (OH-Pro, OH-Lys, OH-Asp) ; 9. Enlèvement de la méthionine
Méthylation (CH3 -His) ; Carboxylation (CO2-Glu) 10. Ponts S-S (RE)
5. Désamination : (cit) 11. Ubiquitination (signal de dégradation)
2. Contrôle de l’adressage des protéines :
➢ Protéines synthétisées dans le cytosol : si pas de signal → reste dans cytosol
➢ Signaux spécifiques d’entrée dans le noyau (Nuclear Localisation Sequence)
➢ Signaux pour d’autres compartiments (mitochondries, membranes …)
➢ Pour le cytosquelette pas de signal d’adressage
➢ Protéines entrant dans le RE au cours de leur biosynthèse : possèdent un peptide signal.
Conclusion :
➢ La C contrôle étroitement l’expression de ses propres gênes et cela à tous les niveaux de l’ADN à la protéine et à
l’adressage et l’utilisation de cette dernière.
➢ De ce fait, elle permet la surveillance et le bon déroulement des processus de prolifération et de survie cellulaires.