NUTRIGÉNOMIQUE OU NUTRITION

PERSONNALISÉE: UNE NOUVELLE

APPROCHE DANS LE CONTRÔLE DES
MALADIES COMPLEXES
concerne la nutrition personnalisée

Emile Levy MD, PhD

 Plan de Présentation

CONSIDÉRATIONS DE LA NUTRITION

NUTRIGÉNOMIQUE

NUTRIGÉNÉTIQUE

ÉPIGÉNÉTIQUE

NUTRIGÉNOMIQUE: UN OUTIL SOCIO-

ÉCONOMIQUE

PERSPECTIVES D’AVENIR
 AMÉLIORER LA SANTÉ PAR LA NUTRITION
nutrition = apport calorique avant

le diabete est une maladie nutritionnelle

l'obesité est une maladie nutritionnellle

 Les liens entre nutrition et

santé sont de plus en plus
démontrés.
 Le risque de développer des
maladies peut être réduit en
suivant les recommandations
nutritionnelles
 Bien manger…. tout un programme
la société occidentale 58% ne suivent pas les recommandations

42% des adultes

Consomment
5 fruits et légumes/j

La nutrition:
Impliquée dans les
maladies chroniques

- Aliments transformés
- Pesticides…
- Additifs….
 SOIGNER PAR L’ALIMENTAION

L’ALIMENTATION VOUS GUÉRIT

NUTRITION = SANTÉ

ATP = source = glucose et lipide

par glycolyse et B oxydation
 Alimentation et nutrition
-vision classique-
Les aliments servent pour les besoins:
 Énergie (lipides, glucides)
 Éléments de structure (protéines) differents entre coeur et intestin par exp
 Cofacteurs (micronutriments) vitamines, minéraux, role enzymatique

La nutrition cherche à investiguer et comprendre les besoins:

 Énergétiques
 Structuraux
 Fonctionnels
 DESTIN DES NUTRIMENTS oesophage, estomac , intestin
foie , sang, differents tissu dans
la perepherie systemique

NUTRIMENTS
Essentialité (Ex. AG essentiels)

Tube digestif

ATP Circulation
CO-ACTIVATEURS
on a besoin de ca pour rebatir
le probleme c qu'on a pas d'evidence
 QUESTIONNEMENT
EST-CE QUE L’ALIMENTATION D’AUJOURD’HUI
EST MEILLEURE QUE CELLE D’HIER?

CHANGEMENT DE CONCEPT:
ATP SENTIERS MÉTABOLIQUES GÈNES ?

PAR QUEL AVÉNEMENT?

ÉVIDENCES….PREUVES….????
depuis quand on parle que la nutrition peut moduler le gene

ce n'est que recent

 EST-CE QUE L’ALIMENTATION
D’AUJOURD’HUI EST MEILLEURE
QUE CELLE D’HIER?
 FIN À L’ÉPOQUE ‘’RÉDUCTIONNISTE’’ DE LA NUTRITION

Nutrition
Place centrale en santé: DÉCLOISONNEMENT
moderne
cible les voies metababolique au meme temps que genes
ce n'est plus une question de calorie seulement

Nutrition
promotionnelle Face aux maladies complexes

l'autre element
au lieu de viser juste la maladie, on vise aussi l'individu
parceque un medicament qui marche pour tt le monde Maladies Patient

Consommation
alimentaire
essayer de limiter la consommation

Facteur environnemental Exposition permanente:

clé de la conception à la mort
esayer le limiter les facteurs chimique dans l'environnement c pas seulemet l'energie apporté par l'alimentation
il y avait des changement dans l'environnement le cours a besoin des ac gras tres tres long 9jusqu'a 24 carbones)
y a un chisme entre la nutrition traditionnelle et moderne
 CHANGEMENT DE CONCEPT:

ATP SENTIERS MÉTABOLIQUES GÈNES ?

 NUTRITION: VISION HOLISTIQUE
Fini aussi le réductionnisme scientifique

Qui tente de tout analyser en parties séparées

Place à une vision holistique

Qui insiste sur le fait que tout es relié

Approche nutrigénomique

Au-delà d’un évènement métabolique séparé

Génomique

Transcriptomique
Bioinformatique
Appui de la
nutrition

Protéomique
Métabolomique
PAR QUEL AVÉNEMENT?
 GÉNOMIQUE: ÉCONOMIE DU SAVOIR
26 juin 2000: date historique: Séquençage du génome
humain

3,1 milliards de lettres

2x23 rangées de livres édités
(bases) décryptées
~30,000 gènes

Point de départ

Viellissement

des genes qui sont sous la dependance d'autres genes

Instructions: pour
Centre de
fonctionnement de
commandement
l’organisme
COMMUNICATIONS: GÉNOME-NUTRIMENTS

Nutrigénétique
genetique nutritionnelle

Nutrigénomique

Épigénétique nutrionnelle
THE NEW ERA FOR NUTRIGENOMICS
 Impact considérable de l’approche holistique

Connaissances extraordinaires

 Comment la nutrition influence # voies métaboliques et le contrôle de

mais pas seulemet en visant l'ATP
l’homéostasie.

 Comment cette régulation de l’homéostasie est altérée durant les 1ères

phases de la maladie en relation avec la nutrition.
la nutrition en etat pre-diabetique peut ramener les personne a l'etat normale
donc il faut prendre la maladie des son depart
et la nutrition a un role crucial a jouer

 Quelle est la contribution de la génétique

 GÉNOMIQUE GÉNÉTIQUE
NUTRITIONNELLE

NUTRIGÉNOMIQUE
GÉNOMIQUE

NUTRITIGÉNÉTIQUE
GÉNOMIQUE NUTRITIONNELLE

un vers de lait qui contient bcp de gras, cava changer les genes , et on va avoir la maladie

NUTRIGÉNOMIQUE

Effets de l’alimentation sur les gènes

Influence des gènes sur la réponse

de l’organisme à l’alimentation

NUTRITIGÉNÉTIQUE
 La nutrigénomique: définition et implications

• La nutrigénomique étudie l’influence de la

nutrition sur l’ensemble du génome

• Du point de vue de la nutrigénomique les

nutriments sont :
 signaux apportés par l’alimentation omega 3 dans le foie, diminue la synthese
des ac gras

 détectés par des « sensor » cellulaires

 influencent l’expression des gènes et des protéines
enz recepteur etc
et subséquemment le métabolisme
 Considérations dans le fondement de
la nutrigénomique (1)
1. Découverte du génome humain:
il faut differencier les maladie chronique des maladie monogenique
il sont congenitaux

chronique= due a long terme alimentation ...

Maladies chroniques résultent d’une interaction entre

plusieurs gènes et environnements.
(Echec des stratégies d’isolement d’un gène à
l’origine des maladies chroniques diabète, cancer,
maladies cardiovasculaires…).
 Considérations dans le fondement de
la nutrigénomique (2)
2. Constatation: Des composants alimentaires contrôlent
le génome humain et altèrent l’expression ou la
structure de certains gènes

cholesterol

Certains gènes régulés par des nutriments sont

susceptibles de jouer un rôle dans l’initiation, la
progression et la sévérité de maladies chroniques
 Considérations dans le fondement de
la nutrigénomique (3)
3. Reconnaissance qu’une prédisposition génétique
peut figurer comme une cause principale de
mortalité liées à l’alimentation (MCV, diabète de
type 2, cancer…)

Le degré d’interaction entre gène et alimentation peut

dépendre de la constitution génétique d’un individu.
pourquoi quanl les amerindiens ont demenagé a l'ontario
pourquoi on diminue pas nos apports quand on a pas besoin de tant d'aliments qu'avant????

on peut pas enlever la liberté individuelle

le rewarding
on prend des reward , maitenant ils mange pas de poisson meme ils le mangeaient avant
 Nutrigénomique versus Pharmacogénomique
avant il y avait un decloisonnement entre l'alimentation et le medicament
exp les formule de ait vise la croissance en taille de l'enfant. mais maintenet on enrichie avec des micronutriments pour eviter des maladies chez l'enfant

Pharmacogénomique

Produit pur isolé, purifié,

Administré à doses précises

Cible précise mais plain d'efets indesirable connu ou pas

surtout la prise d'un medicament a long terme (pour maladie chronique) les effets a long terme sont
inconnu
mais meme a court terme, on peut pasetster tt les effets indesirable
Nutrigénomique

Produit complexe je pense pas qu'on peut reverser le diabete avec la

Variabilité de composition diete

peut etre on peut le guerir
on ameliore le metabolisme de glucose
Variabilité de concentration les ac gras saturé donne des corps cetonique
au bout de 3-6 mois on peut avoir des consequences

Diversité des cibles les obeses morbide apres chirurgie bariatrique

n'absorbe plus des carb et ils ont plus de diabete
Variabilité structurelle des aliments
si on change l'environnement alimentaire nefase, on etteint les genes mauvais mais c juste qu'on les exprime pas ... epigenetique on ajoute un methyl, on
change le microRNA regulateur,
 Nutrition clinique

Nutrition clinique guidée par la

connaissance des effets intéractifs entre
les nutriments et l’expression des gènes et la maladie
(état de santé)

obesité:
on diminue les calorie, on choisis des aliments qui parlent avec les genes pour ameliorer l'etat de santé
 Nutrigénomique: Objectifs
les gens repondent d'une facon differente d'une personne a l'autre a la meme alimentation

 Prédire les effets bénéfiques ou délétères de différents

composants alimentaires sur la santé en tenant compte
des interactions entre aliments/nutriments et génome;

 Prévenir ou traiter des maladies par des interventions

diététiques basées sur les connaissances :
Besoins nutritionnels
Statut nutritionnel
Génotype : nutrition individualisée

 Identifier les gènes influençant le risque de maladies

liées à l’alimentation, à l’échelle du génome entier,
tout en comprenant les mécanismes qui sous-tendent
ces prédispositions génétiques comme steatose hepatique surtout chez les diabetique, et les
obeses
les ac gras activent certains fact de transcription ou les inhibe pour moduler l'expression des gens
les fact de trancription sont les sonsor des alimenets car ils captent l'aliment pour moduler l'expression des gens

Mécanismes d’action moléculaires des aliments/nutriments

meme les mineraux peuvent agir sur des fact de transcription
omega 3 active des fact de trascription,
parfois il y a une synergie entre les aliments
cholesterol aussi module la transpriton de plusieurs gene
et parfois il y a un antagonisme entre des aliments
aussi les hydrate de carbone= glucose ont leur fact de transcription
les xenobiotique (pesticides) ont leurs fact de transcription
les ac aminé aussi agissent sur des fact de transcription
les polyphenols agissent sur la mitochondrie et le stress oxydatif
 Ligands pour des facteurs de transcription; effet cumulative synergique

 Action sur le métabolisme et modification

des concentrations de substrats et/ou
intermédiaires;

 Action sur les voies de signalisation.

exp laphosphyrlation d'une proteine rend la cellule sensible a l'insuline
Nutriments comme ligands pour des facteurs de transcription

ALIMENTS

NUTRIMENTS

 Facteurs de transcription
FACTEURS DE agissent comme des senseurs
TRANSCRIPTION
(sensors) nutritionnels;
 Ils modifient la transcription de
EXPRESSION l’ADN au niveau de gènes
DES GENES spécifiques en réponse à des
modifications nutritionnelles.

CROISSANCE et FONCTION
CELLULAIRE NORMALE
 Facteurs de transcription impliqués dans l’interaction gènes-nutriments

Nutriment Composé Facteur de transcription

Macronutriments
Graisses Acides gras PPAR, SREBP, LXR, HNF4, ChREBP
Cholestérol SREBP, LXR, FXR LXR et FXR agissent
synergiquement
CHO Glucose USF, SREBP, ChREBP
Protéines AA C/EBP
Micronutriments
Vitamines Vitamine A RAR, RXR
Vitamine D VDR
Vitamine E PXR
Minéraux Calcium Calcineurin/NF-AT
Fer IRP1, IRP2
Zinc MTF1 Mg CU ...
parfois y a des fact de transcription
Autres composants alimentaires commun

polyphenoles Flavanoïdes ER, NFκB, AP1diminue inflamm et stress oxydatif

Xénobiotiques CAR, PXR effet deletere des insecticides
 En fin de compte……

Nutrigénomique
La nutrigénomique étudie la structure, la régulation et le rôle des
gènes impliqués dans le métabolisme et le mode d'action des
nutriments. Les aliments « allument » ou « éteignent » des gènes.
s,IL change la condensentation de la chromatine le gene va etre plus ou moins accessible a la transcription

La nutrigénétique étudie la façon dont un individu va réagir à

certains aliments comparativement à un autre individu. Elle
détermine les bases héréditaires de la variabilité interindividuelle
observée dans la réponse à la diète.
 En fin de compte……

NUTRIGÉNOMIQUE

 Sous-spécialité de la nutrition actuellenemt c comme ca qu'elle est considere

 Analyse les interactions entre le génome et l’alimentation

 Étudie l’influence de ces interactions sur la manière dont les

individus ou les populations:

- Réagissent à l’alimentation: leur état de santé

- Leurs prédispositions à développer les maladies

 NUTRIGÉNOMIQUE À NOS PORTES ?

 Pierre, Paul et Patrice peuvent consommer le même aliment

et avoir des réactions pleinement différentes :
Pierre excès de poids,
Paul hypertriglycéridémie et cause des maladies cardiovasculaire
Patrice aucune désordre
 En analysant le code génétique, le médecin/nutrionniste
pourrait prescrire ce qu’il faut consommer
Dis-moi qui tu es et je te dirai quoi manger….
mais il faut avoir une connaissance superbe de la nutrition chez le medecin en ce cas

 Le nutritionniste pourrait donc vous recommander le menu

personnalisé évitant les maladies
Science-fiction ? avous
mon avis non
allez voir comment ca peut jouer
MACRONUTRIMENTS

l'energie n'est pas le seul role de nutriments

 ALIMENTS ET NUTRIMENTS

ALIMENTS NUTRIMENTS FONCTIONS

w9 de l'huile d'olive
w6 en exces cause inflam et cancer

ω-3, ω-6, ω-9 ≠

w6 diminue les lip dans le fois et ca peut prevenir le
FROMAGE (lipides) steatose hepatique
chaquan de ces lip a un role

SUCRE (tartre) Glucose, fructose ≠

si y a bcp de fructose 9lipogenique) favorise la synthese de lip dans le foie

FRUITS Vitamines, polyphénols ≠

• Senseurs des acides gras: PPAR-α, PPAR-β, PPAR-γ

• Influencent l’expression de gènes spécifiques :

oxydation AG, cétogenèse, synthèse des
apolipoprotéines, prolifération cellulaire,
• phase aiguë de l’inflammation
 Complexité des aliments

 Aliments: Mélange de produits et

nutriments

 Les nutriments constituent souvent de faibles

signaux et doivent être considérés dans le cadre
d’un consommation chronique
ouis si y a consommation chronique ca peut activer d'autres voies comme l'alcool a long terme
 Effects of prolonged high fat diet (HFD) feeding on obesity and fatty liver
modelisation= utilisation de modele variables.
C57 accumulent de poids plus facilement surtt
Body Weight Adipose tissue weight
sur une diete riche en gras
-le poids du tissu adipeux a augmenté
largement chez C57
-TG elevé= le foie produit plus de lipides
ca peut aller jusqu'a la nicrose
et la fibrose du foie

Triglyceride
Liver
histopathology

l'histologie du foie a changé

y a accumulation du lip et de cellules inflammatoire
Waller-Evans H, Hue C, Fearnside J, Rothwell AR, Lockstone HE, et al. (2013) Nutrigenomics of High Fat Diet Induced Obesity in
Mice Suggests Relationships between Susceptibility to Fatty Liver Disease and the Proteasome. PLOS ONE 8(12): e82825.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0082825
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0082825
le but c de documenter l'effet sur les maladie cardiovasculaire
glycemie: en fc de l'age
HFD augmente la resistance a l'ensiline et induit l'accumulation des graisse
Effects of prolonged high fat diet (HFD) feeding on glucose and lipid
regulations.
HDL-C ce n'est pas un indicateur de maladie cardiovasculaire cae HDL
est le seul transporteur de cholesterol chez les rongeurs
donc y a pas LDL et HDL mais c juste HDL GLYCÉMIE INSULINÉMIE
et l'augmentation c parce qu'il doit y avoir plus de transporteur en raison de la diete

Cholestérol HDL-C

Waller-Evans H, Hue C, Fearnside J, Rothwell AR, Lockstone HE, et al. (2013) Nutrigenomics of High Fat Diet Induced Obesity in
Mice Suggests Relationships between Susceptibility to Fatty Liver Disease and the Proteasome. PLOS ONE 8(12): e82825.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0082825
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0082825
 Overview of HFD-induced liver gene transcription changes identified by GSEA in
C57BL/6J and BALB/c mice.

PPAR

FA metabolism

PPAR: peroxisome
proliferator-activated
receptor
Waller-Evans H, Hue C, Fearnside J, Rothwell AR, Lockstone HE, et al. (2013) Nutrigenomics of High Fat Diet Induced Obesity in
Mice Suggests Relationships between Susceptibility to Fatty Liver Disease and the Proteasome. PLOS ONE 8(12): e82825.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0082825 GSEA, Global gene set enrichment analysis
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0082825
 C57BL/6J Balb/c
Psma2 (α2) Proteasome subunit, alpha type2 1.3 0.004 -1.2 Ns

Apoa5 Apolipoprotein A-V -1.5 0.029 -1.5 0.011

Fabp1 Fatty acid binding protein 1, liver 1.3 0.032 -1.2 Ns

Fabp2 Fatty acid binding protein 2, intestinal 1.4 0.007 -1.2 Ns

-
-
-
-
-
-
-
 Overview of HFD-induced liver gene transcription changes
identified by GSEA in C57BL/6J and BALB/c mice.
metagenomique car on change aussi les gene de bacterie, ce qui amplifie la reponse de l'hote

Ces données

 Démontrent l'impact des interactions gène-environnement

sur les régulations de l'expression génique;

 Contribuent à une meilleure connaissance des

régulations génomiques adaptatives naturelles et
pathogènes;

 Suggèrent des mécanismes moléculaires associés à la

sensibilité et à la résistance génétiquement déterminées
aux maladies métaboliques.
 FRUCTOSE
sucrose=glucose+fructose

 Régimes riches en sucrose associés à une prévalence

accrue de l'obésité, de l’hyperlipidémie, du diabète de
type 2, des cytokines inflammatoires, des facteurs de
risque cardiovasculaire.

 La consommation de fructose aux USA a augmenté de

25% au cours des 30 dernières années. chaque
genes
1-3% de changement a un effet sur les

 La consommation moyenne de fructose chez les

Américains: 10% de l'apport alimentaire
mais les evidences ne sont pas suffisants pour convaincre les industrie
 THE POTENTIAL EFFICACY OF FRUCTOSE

CONTROLS FRUCTOSE

Body weight gaina (g) 4.22 ± 0.38 8.23 ± 0.68*

Liver weight (g) 1.35 ± 0.07 2.08 ± 0.11*δ foie gras

Plasma glucose (mg/dL) 130.38 ± 8.13 173.76 ± 5.19*

Plasma TG (mg/dL) 74.50 ± 7.22 119.50 ± 14.96*

Plasma CRP (ng/mL) 224.58 ± 12.80 319.04 ± 22.89 avec inflammation

Food Chem Toxicol. 2020 Jan;135:110914

 AMPK nous protege contre les maladies cardiovasculaire

saturé

ac oleique acc enz acetyl carboxylase, qui synthetise les gras a partir de sucre
le regulateur est l'AMPK

cell inflam
fibrose
hepatique

le fructose est lipogenique

maintenant y a bcp d'enfant avec de foie gras sans obesté
A casein hydrolysate based formulation attenuates obesity and
associated non-alcoholic fatty liver disease and atherosclerosis
in LDLr-/-.Leiden mice
LFD HFD HFD + NI
Liver lipids (μg/mg protein)
** **
liver triglycerides 181.8 ± 23.2 227.7 ± 18.2 176.0 ± 25.3

* **
liver cholesteryl 21.9 ± 3.1 27.4 ± 6.1 14.7 ± 3.4
ester
*
liver free cholesterol 16.8 ± 1.9 17.5 ± 1.8 15.1 ± 0.8

Hepatic gene expression (fold change relative to LFD)

**
tumor necrosis factor 1.00 ± 0.23 1.32 ± 0.53 0.61 ± 0.17
alpha (Tnf)
**
CD68 (Cd68) 1.00 ± 0.20 1.10 ± 0.25 0.78 ± 0.53
monocyte 1.00 ± 0.42 0.84 ± 0.74 1.55 ± 1.22
chemoattractant protein
1 (Ccl2)
*
TGF-β (Tgfb1) 1.00 ± 0.20 1.30 ± 0.42 0.89 ± 0.20
** ***
alpha-1 type I 1.00 ± 0.12 3.45 ± 2.92 0.56 ± 0.13
collagen (Col1a1)
alpha-1 type V 1.00 ± 0.18 1.15 ± 0.80 0.89 ± 0.20
collagen (Col5a1)
PLoS One. 2017; 12(7): e0180648
 COMMUNICATIONS: GÈNES-NUTRIMENTS

Expression
Évolution
Nutrigénomique Sélection Génome
Programmation
jeudi 21 jan 2020
Stabilité
revision: on a vu nutrition holistique
nutriments comme ligand pour fact de transcription
Ex: Expression génique
macronutriments comme modulateurs de genes: hydrolysat de proteines, diete riche e lip, fructose

↓ Poids corporel
↓ Glucose circulant et de la RI
↓ Lipides plasmatiques et intestinaux
↓ L’activité des enzymes MGAT & DGAT
↓ Synthèse de l’apo B-48
↓ Lipoprotéines intestinales et leurs composantes

Apo B-48

Apo B-100 CM

TG
VLDL
(Levy E et al. Diabetologia 2006 Aug;49(8):1937-45)
 Communications: gènes-nutriments

Expression
Évolution
Nutrigénomique Sélection Génome
Programmation
Stabilité

Ex: Expression génique

Acyl –CoA oxidase
Cytochrome P-450AA (Cyp4a)
Uncoupling protein 3 (UCP-3)
β- and ω-oxydation
Lipogenèse Fatty acid synthase (FAS)
Désaturation & élongation Acyl-CoA carboxylase (ACC)
Formation VLDL
Stearoyl-CoA desaturase (SCD)
∆5 et ∆6 desaturases

MTP

Synthèse des TG
Sécrétion VLDL
Hyperlipidémie
(Minihane AM, Curr Opin Clin Nutr Metab Care 12:357, 2009)
MICRONUTRIMENTS
 Effects of Micronutrients Deficiency on Genomic Stability
Micronutrients Role in Genomic Stability Consequence of Deficiency
DNA Strand breaks
Vit C, Vit E Prevention: DNA oxidation Oxidative DNA lesions
Lipid peroxidaion DNA lipid peroxide adducts
=peroxyde

DNA
Folate, Vit B2,
Maintenance: Hypomethylation Chromosome breaks
B6, B12 DNA methylation

DNA unrepaired nicks

Niacin Substrate for poly (ADP-ribose) polymerase Chromosomes breaks
Sensitivity to mutagens

DNA oxidation
Cofactor for Cu/Zn superoxide dismutase,
Zinc DNA breaks
endonuclease IV, function of p53
Chromosome damage rate
DNA repair capacity
Component of rubonucleotide reductase and
Fer Mitochondrial DNA
mitochondrial cytochromes
oxidative damage

DNA replication
Cofactor for DNA polymerases
DNA repair capacity
Magnesium Essential for microtubule polymerization &
Chromosomes segregation
chromosome segregation
errors
Mitochondrial DNA
Component of mitochondrial Mn superoxide Superoxide damage
Manganese
dismutase DNA resistance to radiation
(Mutagenesis 20: 255,2005)
 VITAMINE B8 (BIOTINE)
 La vitamine B8 (ou biotine ou vitamine H): hydrosoluble
avant

 Coenzyme participant à la dégradation des glucides, de

certains acides aminés et des acides gras.

 Fonctions: Croissance cellulaire

en regulant les genes
Production des acides gras
Métabolisme des graisses et acides aminés
Génération de l’énergie
Homéostasis des hydrates de carbone

 Sources: Aliments: Foie, œufs, saumon, pain, avocat…..

synthèse par les basctéries intestinales a partir des precurseurs
 Carence: Inflammation, perte de cheveux, douleurs
musculaires, nausées, perte de l’appétit, troubles
et maladie cardiovasculaire
neurologiques, cholestérol, hémoglobine biotine est necessaire pour la synthese de
hemoglobine
IMPACT OF NUTRIGENOMICS: NEW FUNCTION FOR AN OLD VITAMIN
(BIOTIN)
Modulation of genes Pleitropic regulatory
(mRNA level) effects of biotin

Carbohydrate metabolism
↑ Glucokinase (GLK transcription) Glycolysis stimulation
↓ Phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) &
Gluconeogenesis inhibition
Lipogenesis and Mitochondrial enzymes
 Acetyl-CoA carboxylase (ACC)
 Propionyl-coenzyme A carboxylase (PCC)
 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase (MCCC)

Biotin transporters
Cytokines
 IL-2
 IL-1β

Oncogenes influence les oncogenes

Other genes > n=200

 Transcription factors
 Signalling proteins
 Urea cycle enzyme (ornithine transcarboxylase)
 composante sensorielle
composante de homeostasie de
l'energie
PRÉVENTION DE L’OBÉSITÉ composante reward
LES DÉTERMINANTS GÉNÉTIQUES

DE LA PRISE ALIMENTAIRE
FACTEURS IMPLIQUÉS DANS L’OBÉSITÉ
 GLUT2
GLUT 2 augmente si consommation elevé de sucre
il determine si il faut plus de sucre ou il faut arreter
induit la contraction de l'estomac pour stimuler le faim et la prise alimentaire

 Il a été proposé que l’effet de sensation du glucose dans le

cerveau soit impliquée dans la régulation de l'apport
alimentaire

 Transporteur de glucose de type 2 (GLUT2) - des souris

nulles ne parviennent pas à contrôler leur apport
alimentaire en réponse au glucose, suggérant un rôle
potentiel pour ce transporteur en tant que capteur de
glucose dans le cerveau
GLUT2
 Les individus avec une variation génétique de
GLUT2 (Thr110Ile) ont un apport quotidien plus
élevé de sucres (dans deux populations distinctes)

Visit 1 Visit 2
125 112 g 125 111 g
Sugars (g/d)

Sugars (g/d)
100 100
86 g
82 g

75 75

50 50
Thr/Thr Thr/Ile + Ile/Ile Thr/Thr Thr/Ile + Ile/Ile
Genotype Genotype

P= 0.01 P= 0.003
peut etre y a amplification de signal en raison du polymorohysme

amplificatio de signal induisant Eny et al., Physiol. Genomics, 33:355-60, 2008

si y a Ile y a pas assez de synthese lipidique
le cerveau donne sign de besoin energique et sign de faim puis il consomme pas la petite portion maisil consomme
bcp
Le récepteur de la dopamine D2 (DRD2) a été impliqué dans
la modulation des effets ‘’rewarding’’ des aliments riches en
sucre. Le but de cette étude était de déterminer si une
variation du gène DRD2 affecte la consommation habituelle
de sucres dans une population.
C, cytosine; T, Thymine
parce que le premier c 2 garcon
le 2eme c des filles
c differents dans les 2 sexe
le troisieme c le gout
voir diapo suivante
GLUT2 DRD2
Le goût est un déterminant important de la consommation
alimentaire, et les variations génétiques dans la sous-
unité du récepteur du goût sucré TAS1R2 peuvent
contribuer aux variations interindividuelles de la
consommation de sucre.
Carriers of the Val allele consume less sugar.
 Senseurs nutritionnels

PPAR RXR GÈNE (+/-)

AGGTCAnAGGTCA

PPARs: Peroxisome Proliferator-Activated Receptors

PPAR DBD LBD

Domaine de Domaine de
liaison à liaison du
l’ADN ligand
 Signaux diététiques et senseurs nutritionnels
w3 metabolisépar cox2

n-6 n-3

- w3 donne les 2 effets pro et anti

w3 active PPAR RXR pour activer la beta oxydation des ac
COX, LOX + gras
et empecher la synthese de lip par SREBP

SREBP1C
Eicosanoides PPARα RXR
PPRE
ADN Noyau
proinflammatoire
Transcription
ARN

Traduction
Cytokines Protéines Synthèse VLDL

β-Oxydation AG Synthèse TG
Synthèse AG

PPRE: Élément de réponse aux PPAR

COX: Cyclooxygénase
LOX: Lipoxygénase
 Ligands naturels des PPARs

PGA1, PGA2, PGA3

Palmitate
PGB1, PGB2, PGB3
Linoleate 18c w6 PGD1, PGD2, PGD3
20 carbone PGE1, PGE2, PGE3
Arachidonate
PGF1α, PGF2α, PGF3α
Eicosapentanoate PGI3
PGG2
Docosapentanoate
PGJ2
PGH1, PGH2

plus les ac gras sont long

plus l'effet des ac gras est dominant et c l'alimentation qui determine les ration donc l'effet

# Affinité

PPARS
activer la synthese des prostaglandine inflamm ou non inflam

les ligand de PPAR sont w3 ou w6 et c l'alimentation qui determine quel fact va agir
puis c l'alimentation va determiner si y a effet pro ou anti
 Facteurs de transcription sensibles aux nutriments
les fact de transcription sont les intermediaire de la nutrigenomique

Nutriments Composés Facteurs de transcription

Lipides Acides gras PPARs, SREBPs, LXR, HNF4, chREBP

Cholestérol SREBPs, LXRs, FXR

Carbohydrates Glucose USFs, SREBPs, chREBP

ProtéinesAcides aminés C/EBPs

Vitamines A RAR, RXR
D VDR
E PXR

Minéraux Calcium Calcineurine/NF-ATs

Fer IRP1, IRP2
Zinc MTF1
PPAR, Peroxisome-proliferator-activated receptor; LXR, Liver X receptor; HNF4, Hepatocyte nuclear factor 4; chREBP,
carbohydrate-response-element-binding protein; FXR, farnesoid x receptor; USF, upstream stimulatory factor; C/EBP,
CCAAT/enhancer binding protein; RAR, retinoic acid receptor; RXR, retinoic X receptor; VDR, vitamin D receptor; PXR, pregnane
X receptor; NF-AT, nuclear factor of activated T-cells; IRP, iron-regulatory protein; MTF-1, metal-responsive transcriptor factor-1;
si depression la personne a besoin de reward
MICROBIOTE
l'alimentation peut agir sur les gene de B qui eux meme vont agir sur nos genes

fact influencant la composition

de microbiote

exp GLUT2 stimule manger sucre puis le sucre influence nos bacterie

resultat de probleme
surtout l'aterosclerose et les maladie
cardiovasculaire

TAMO

SCFA
bon effet sur le metabolisme humain

les bacterie de l'intestin peuvent prevenir

et nous immuniser des infections bacterienne
au niveau de la bouche
 a plusieurs fonctions

MICROBIOTE INTESTINAL

renforce le systeme intestinale

augmente les filament

vasculaire dans l'intestin pour
renforcer l'oxygenation intestinale et ameliorer l'absorption
 on les connait pas tres bien tt le
microbiote
MICROBIOTE INTESTINAL

1. identification de biomarqueur derive de microbiote

2. survaillance de la maladie
3. suivi de l'etat de santé

ca peut etre des biomarqueur

additionnel de diagnostique
exp pour trt de diabete

= fraction bacterienne, exp;

pour traiter la gastro

on peut aussi recombiner les bacterrie

aussi le bon microbiote favorise une bonne diete

choline. B. TMA. foie. FMO enz. TMAO qui va induire l'atherosclerose

ou phosphatidylcholine en exes, viande rouge

TMAO empeche la synthese des ac biliaire. et donc inhibe l'excretion de chlstrl qui est excrete exclussivement par voie billiaire. donc accumulation de
cholesterol et maladie cardiovasculaie
 MICROBIOTE INTESTINAL

un bon microbiote va dicter via SCFA que l'intestin est bien fermé
PAMPs= pathogen-associated molecular patterns
les bons bacteries empeche aussi les mauvaises bacteries de rentrer

un mauvais microbiote peut etre cause par: alimentation

env, genetique
l'exemple classique pour prevenir les maladies cardiovasculaiare c les fibres car il renforcent

l'equilibre de microbiote depond des fibres ingere

MICROBIOTE INTESTINAL
 MICROBIOTE ET FIBRES

un peu de bacterie dans le colon grele et l'ileon

mais plus de bacterie dans le colon
dans les MCV. y a accumulTION de lip = lipotoxicité = installation de stress oxydant et inflammation
25% de USA population ont une lipotoxicité

Lipotoxicité
 La lipotoxicité: accumulation lipidique dans les tissus et
les organes dans lesquels elle ne s'accumule
généralement pas.

 La lipotoxicité joue un rôle important dans l'insuffisance

cardiaque, l'obésité et le diabète, et elle affecte environ
25% de la population adulte américaine.

 Les organes touchés comprennent les reins, le foie, le

cœur et les muscles squelettiques.

 Ces dépôts graisseux ectopiques agissent en libérant

une variété de médiateurs biochimiques qui influencent
la résistance à l'insuline et l'inflammation, tous deux
augmentant le risque cardiovasculaire.
 Développement de la lipotoxicité par ingestion chronique
d'un régime énergétique
lip= chlstrl, ac gras saturé

passage de bacterie et de LPS et

toxine
permeabilité

LPS cause aussi la

synthese de lip dans
le foie

accumulation de lip+
inflam
aspecsie a cause de
lipotoxicité

accumulation avec ceramides

dans le pancreas
he adipose tissue is capable of storing the excess of energy in the form of triglycerides. At some stage, adipocytes become dysfunctional,
leading to an elevated release of free fatty acids (FFA). The excess FFA are uptake by non-adipose tissues, including the liver, the skeletal
muscle, and the pancreas among others, leading to lipotoxicity in different organs. The dysbiosis of the gut microbiota can enhance these
effects.
 La consommation des proteins de soja et ses isoflavones
peut améliorer la lipotoxicité produite par l’ingestion de
régimes riches en graisses et en lipides
bon coté vont alterer la toxicité de mauvais aliments
polyphenol

This effect occurs by improving the dysbiosis of the gut microbiota, by modifying pancreatic secretion of insulin and glucagon
leading to a reduction in lipogenesis. In addition, adipocyte functionality improves these health benefits. Soy isoflavones can
enhance fatty acid oxidation in skeletal muscle and increase white adipose tissue browning.
 Pathologie organique intégrée causée par la
lipotoxicité dans l'urémie.
c pour ca il faut tailler la nutrition selon l'individu
y a des gens qui ont moins les benefices de fibres

mais le metabolisme de fibres est assuré par nos bacterie

En présence d'un excès de nutriments prolongé ou d'un métabolisme perturbé, les lipides s'accumulent
ectopiquement dans les tissus et les organes, y compris les reins, le cœur et les muscles squelettiques.
Les critères d'effet de la lipotoxicité varient selon ces cibles et comprennent l'excrétion d'albumine
urinaire et la production altérée d'érythropoïétine dans les reins, l'insuffisance cardiaque et la résistance
à l'insuline et la réduction de masse (sarcopénie) dans le muscle squelettique.
EPO: erythropoietin; ER: endoplasmic reticulum; ROS: reactive oxygen species; FA: fatty acid; TNF: tumor necrosis
factor; IMCL: intramyocellular lipid; TAG: triacylglycerol.
Nutrients 2019 Jul; 11(7): 1664.
 Schematic representation of the “lipotoxic” pathways that are linked
to impaired cell functions and sometimes apoptotic cell death.

lipotoxicité peut influencer

les mitochondrie

les lip derange la synthese de proteine dans le reticulum

le stress de reticulum

Many of these signaling pathways converge to reduce insulin signal transduction, which is a common feature of many
obesity-associated complications. CD36, cluster of differentiation 36/fatty acid translocase; ER, endoplasmic reticulum;
FATPs, fatty acid transport proteins; FFA, free fatty acid; IKK, IκB kinase; IRS, insulin receptor substrate; JNK, c-Jun NH2-
terminal kinase; MVB, multivesicular bodies; PKC, protein kinase C; TAG, triglyceride; UPR, unfolded protein response.

Physiology (Bethesda). 2019 Mar 1;34(2):134-149

 Schematic diagram depicting possible mechanisms involved
in maternal overnutrition-induced changes in fetal hearts
theorie de barker
l'alimntation de la maman dicte la santé de foetus

=moins de fc

marque (printing) du
mauvais metabolism

contractilité du coeur
It is likely that changes in mitochondrial integrity may promote apoptosis, cardiac
remodeling and myocardial contractile dysfunction. J Mol Cell Cardiol2013 Feb;55:111-6
 Effects of increased lipolysis on liver dysfunction in
NAFLD in response to excessive caloric intake.

Excess lipolysis results in high free fatty acid (FFA) flux into the liver, where FFAs cause steatosis and exert lipotoxic effects.
Triglycerides (TAG) synthetized in the liver are secreted into the plasma circulation as VLDL causing dyslipidemia. Visceral fat has a
preferential role in hepatic fat accumulation since released FFA reach the liver via the portal vein. Also increased hepatic de
novo lipogenesis (DNL), inflammation and oxidative stress contribute to liver damage and hepatocyte dysfunction.
 NAFLD: Ectopic fat accumulation and effect of
lipotoxicity in the presence of excessive caloric intake

Nutrients. 2015 Nov 13;7(11):9453-74

Schematic depiction of the effect of dietary
fat and CHO on cardiomyocytes.

Circ Res 110:764,2012

Schematic depiction of the potential underlying mechanisms of how a high fat
diet comprised of n3 and n6 PUFA, saturated fatty acids (FA), or
monunsaturate fatty acids migh affect the development and progression of HF.

Circ Res 110:764,2012

 PATHOGENÈSE DE NAFLD: ‘’HITS’’

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Endoplasmic

reticulum (ER).
Circ Res 110:764,2012
 PATHOGENÈSE DE NAFLD: ‘’HITS’’

Efficacy of n-3 PUFA as a therapeutic

approach in the treatment of lipotoxicity
Biochim Biophys Acta 2010 Mar;1801(3):362-6

VLDL synthesis by TG-synthesizing enzymes.

Regulation of gene transcription of lipid metabolism.
Proinflammatory and prooxidant molecules

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).

Non-alcoholic steatohepatitis (NASH).
Endoplasmic reticulum (ER).

Nutrition 2015 Nov-Dec;31(11-12):1423-1429

Circ Res 110:764,2012

Omega-3 PUFA modulate lipogenesis, ER stress, and mitochondrial
dysfunction markers in NASH:Proteomic and lipidomic insight
Clinical nutrition 37:1474, 2018
Interactome analysis

LA PROTÉOMIQUE

Molecular function
Omega-3 PUFA modulate lipogenesis, ER stress, and mitochondrial
dysfunction markers in NASH:Proteomic and lipidomic insight
Clinical nutrition 37:1474, 2018

Interactome analysis LA PROTÉOMIQUE

Binding
Effets des PUFAs sur la production des cytokines et la
fonction cellulaire du système immunitaire
Cytokines n-3 n-6 n-9
IL-1 ↑ -↓
IL-2 ↓ ↑ ↑
IL-4 ↓ ↑ ↑
IL-6 ↓
IL-8 ↓
INF-γ -↓ ↑ ↑
TNF-α ↓ ↑ ↓

Signalisation intracellulaire
Adenyl cyclase ↑↓ ↑ ↑
PKA ↑↓ ↓ ↑↓
PKC ↓ ↑ ↑
NF-Κb ↑
Inflammation
CRP ↓
CD-2 ↓
ICAM-1 ↓
VCAM-1 ↓
ELAM-1 ↓
P-selectin ↓
Adhesion lymphocytaire ↓