Dépression, anxiété et lipides alimentaires

Stephanie Fulton, PhD

NUT 6029 - 7 avril 2020
 La dépression
psychologue expérémentale

La dépression est un trouble de l'humeur et caractérise par un état de perte

de motivation. Les symptômes les plus caractéristiques sont une perte
d'espoir, de motivation et d'estime de soi. D'autres signes peuvent survenir,
tels que l'anxiété ou l'angoisse, la fatigue, la tristesse, des pensées
négatives, des idées noires, des intentions suicidaires ou d'autres
modifications de l'humeur et, dans certains cas extrêmes, des hallucinations.

•  La dépression est fréquente, touchant plus que 350

millions de personnes à travers le monde.
•  La dépression est parmi les principales causes
d’invalidation dans le monde
•  La dépression affecte plus les femmes que les
hommes 2:1 mais c souvent les femmes qui vont chercher les soins
•  La dépression peut être diagnostiquée et traitée de
manière fiable dans les soins primaires.
•  Moins de 25% des personnes touchées ont accès à
des traitements efficaces. intervention pharmacologique ou psychothérapie
Faits sur la maladie mentale au Canada:
Qui est affecté?

o  La maladie mentale touche indirectement tous les Canadiens à un moment donné par l'entremise d'un membre
de la famille, d'un ami ou d'un collègue.

o  Au cours d'une année, une personne sur cinq au Canada souffrira personnellement d'un problème
de santé mentale ou d'une maladie mentale.

o  La maladie mentale affecte les personnes de tous les âges, de l'éducation, des niveaux de revenu et des
cultures.

o  Environ 8% des adultes souffriront de dépression majeure à un moment de leur vie.

o  Environ 1% des Canadiens souffriront d'un trouble bipolaire (ou «maniaco-dépression»).

o  Les troubles anxieux affectent 5% de la population.

o  Le suicide représente 24% de tous les décès chez les 15-24 ans et 16% chez les 25-44 ans. Le suicide est l'une
des principales causes de décès des adolescentes. Le taux de mortalité par suicide chez les hommes est quatre
fois plus élevé chez les femmes.
 stigmatisation pour les homme plus que pour les femmes

o  Une interaction complexe de facteurs génétiques, biologiques, de

personnalité et environnementaux

o  Près de la moitié (49%) de ceux qui estiment avoir souffert de dépression

ou d'anxiété ne sont jamais allés voir un médecin pour ce problème.

o  La stigmatisation ou la discrimination liée aux maladies mentales constitue

un obstacle sérieux, non seulement au diagnostic et au traitement, mais
aussi à l'acceptation dans la communauté.

o  Les maladies mentales peuvent être traitées efficacement.

Cette prévalence peut augmenter en raison de changements dans les
comportements de recherche d'aide et / ou en raison d'une autodéclaration plus
élevée de mauvaise santé mentale générale et / ou d'épuisement professionnel au
sein de la population générale.
 adultes typiquement jeunes

symptome hyperexitation hyperphagie

vient avec litergie
hypophagie et perte de poids rejection sensitivity
associé à l'inflammation
Pathogenèse de dépression

• Neuroinflammation

• Abnormal HPA activity

• Alterations in neurotrophic signaling

• Abnormal hippocampus neurogenesis

• Deficits in brain reward processes

• Abnormal cognitive style

 L’obésité, le diabète et la dépression

La dépression et l'obésité coexistent fréquemment:

Les personnes obèses ont un risque accru de 55% de développer une dépression au fil du
temps, tandis que les personnes déprimées ont un risque accru de 58% de devenir obèses
(méta-analyse: Luppino et al., JAMA Psychiatry, 2010).

On estime que le diabète double le nombre de cas de dépression (Anderson et al., 2001).

Une humeur dépressive nuit non seulement à la motivation, à la qualité

de vie et au fonctionnement général, mais augmente également les
risques d'obésité et de complications du diabète.
 Les limites des antidépresseurs conventionnels
Ø  Efficacité insuffisante
•  Après 8 semaines de traitement, 50% des patients ne se sont pas améliorés et
seulement 30% sont en rémission
Ø  Intolérance aux effets secondaires
•  20% des patients arrêtent leur traitement dans les 2 premiers mois
Ø Refus de prendre des antidépresseurs
• 25% des patients en dépression majeure utilisent des traitements
alternatifs, qui, malheureusement, n’ont pas été évalués

La dépression n'est pas seulement due à un
déséquilibre en neurotransmetteurs
Circuits neuronaux implique dans la pathogenèse de la dépression
 Inflammation, stress et dépression
Stress interne
Stress externe
Inflammation périphérique

augmentation des cytokines dans le cerveau

activation axe HPA (CRF)

diminution sérotonine
apoptose,
réduction facteurs neurotrophiques

comportement de maladie

anhédonie, anorexie, hypersomnie, retard psychomoteur,

réduction du comportement exploratoire, perturbations cognitives,
comportement social perturbé, hyperalgie
 Évidence pour un rôle de l'inflammation et cytokines pro -inflammatoire
dans le développement de dépression
Les interférons (IFN) sont des protéines produits par les cellules du système immunitaire
Usages pharmaceutiques: comme médicaments anti-infectieux et anti-oncogènes notamment
(en combinaison avec la chimiothérapie et la radiothérapie) contre nombreux cancers
 Les oméga-3, une piste intéressante à explorer

Ø  Les oméga-3 sont des constituants essentiels à la structure et au

fonctionnement du cerveau

Ø  Des études épidémiologiques suggèrent qu’un déficit des apports

alimentaires en oméga-3 pourrait prédisposer à la dépression

Ø  Un faible taux d’oméga-3 est associé à des perturbations neurobiologiques

typiques de la dépression
Pour obtenir 1,3 g d'oméga-3 Pour obtenir 1,3 g d'oméga-3
d'origine végétale (AAL) d'origine marine (AEP + ADH)

• 50 g de maquereau de l’Atlantique

• ½ c. à thé (2 ml) d'huile de lin


• 65 g de saumon atlantique
• 2 c. à thé (10 ml) de graines de lin
d’élevage
broyées


• 80 g de saumon rose ou rouge en
• 2 c. à thé de graines de chia*
conserve


• 1 c. à table (15 ml) d'huile de canola
• 80 g de hareng de l’Atlantique ou

du Pacifique
• ¼ tasse (60 ml) de noix de Grenoble


• 130 g de thon blanc ou germon en
• 1½ c. à table (22 ml) d'huile de soya
conserve


• 13 g de graines de chanvre
• 130 g de sardines en conserve


 Acides gras essentiels omega-3
Acide alpha-linolénique (n-3)

L'acide L'acide
docosahexaénoïque éicosapentaénoïque (DPA)
Changement dans les acides gras alimentaire au cours des siècles

Simopoulos, AP., 2010

 Ratios of dietary omega-6/omega-3 fatty acids in the late
paleolithic period and in current western diets (USA; g/day)
Paleolithic Western
LA:ALA (n-6: n-3) 0.70 18.75
AA + DTA/EPA + DPA + 
1.79 3.33
DHA
Total 0.79 16.74
LA Linoleic acid, ALA Linolenic acid, AA Arachidonic acid, EPA Eicosapentaenoic acid, DTA docosatetranoic acid, DPA
docosapentaenoic acid, DHA docosahexaenoic acid

Ethnic differences in fatty acid concentrations in thrombocyte

phospholipids and percentage of all deaths from cardiovascular disease
Greenland Eskimos
Europe and USA (%) Japan (%)
(%)
Arachidonic acid
26 21 8.3
(20:4ω6)
Eicosapentaenoic acid
0.5 1.6 8.0
(20:5ω3)
Ratio of ω6/ω3 50 12 1
Mortality from
45 12 7
cardiovascular disease
Simopoulos, AP., 2010
21
 Rôle dans la membrane cellulaire

Glycolipides
Liquide extra-cellulaire phospholipides

Glucides

Cytoplasme
Glycoprotéine Cholestérol
Transport intra-cérébrale actif et passif

ADH comprend 35 à 40 % des

acides gras totaux dans les
membranes synaptiques
 Traitement avec les oméga-3 augmente la fluidité des membranes
cérébrales chez les femmes avec trouble bipolaire

§  La fluidité membranaire modifie plusieurs fonctions cellulaires:

•  la transmission de l'influx nerveux
•  la liaison avec les récepteurs membranaires
•  l’interaction entre membranes et protéines
§  La membrane devient plus fluide quand des acides gras insaturés sont
présents
§  4 semaines d’oméga-3 augmente la fluidité membranaire (mesurée par la
résonance magnétique) comparativement à un placebo chez les patients
bipolaires.

Hirashima, Am J of Psychiatry, 2004

Réduction de phosphatidylserine avec déficience alimentaire en omega-3
Transport intracérébrale actif et passif

Les omega-3 comprend

35 à 40 % des acides gras totaux
dans membranes synaptiques

Les oméga-3 augmentent la

fluidité membranaires et
activent des molécules
(résolvines et eicosanoides)
qui ont des effet anti-
inflammatoires
 Actions cellulaires des oméga-3

Omega-3 fatty acids

EPA and DHA

Receptors Membrane composition

GPR120 PPARs
Membrane Eicosanoids/
fluidity resolvins

NFkB
 Oméga-3 et dépression
Études animales: Déficience en omega-3 alimentaire augmente les comportement de type dépressif

La cortex frontale et le striatum sont les région

le plus affecter par une carence en acides gras n-3
 Consommation annuelle de poisson et
prévalence de la dépression majeure

♦ Nouvelle Zélande (5.8%)

Prévalence annuelle de la déparession majeure (%)

♦
Canada (5.2%)
6 5 r = -0.84
♦ France (4.5%) p < 0.005
♦
4 3
Allemagne (5.0%)

2 1

♦ ♦
USA Puerto Rico ♦ Corée (2.3%)
(3.0%) (3.0%)

♦ Taiwan (0.8%)
♦

20 40 60 80 100 120 140 160

Consommation annuelle apparente de poissons (lbs par personne)
 Troubles bipolaires

Lifetime Prevalence Rates (%)

Noaghiul and Hibbeln, Am J Psychiatry, 2003

AEP dans les globules rouges et le meilleur indicateur
du consommation d'AEPs

TNF-α

L’association entre
l’AEP (globules
rouges) et les
cytokines pro-
inflammatoires chez
des patients en
bonne santé
IL-1β

 Études épidémiologiques examinant la relation entre le
niveau d’oméga-3 et la dépression

EPA DHA Omega-3 AA/EPA

Ellis 1976 augmenté augmenté

Fehily 1981 ns augmenté
Adams 1996 abaissé ns
Maes 1996 abaissé abaissé abaissé augmenté

Maes 1998 abaissé ns abaissé augmenté

Peet 1998 ns abaissé abaissé ns
Edwards 1998 abaissé abaissé abaissé
Marmalakis 2002 ns abaissé ns
Tiermeir 2003 ns abaissé ns augmenté
Role of Omega-3 Fatty Acids in the Treatment of Depressive Disorders:
A Comprehensive Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials.
Grosso G, Pajak A, Marventano S, Castellano S, Galvano F, et al. (2014) PLoS ONE 9(5): e96905. doi:
10.1371/journal.pone.0096905
Figure 1. Process of inclusion of trials for systematic review and meta-analysis of studies on
omega-3 fatty acids and depressive symptoms.
Figure 2. Forest plot showing individual and combined effect size estimates and 95% CIs for 19 trials
grouped in those conducted on patients with a DSM-defined diagnosis of major depressive disorder
(MDD group, n = 11) and those on patients with an assessment of depression but not rigorously
diagnosed according to the DSM criteria (non-MDD group, n = 8).
Figure 4. Forest plot examining the effect of the type of omega-3 PUFA supplementation employed on the
reduction in depressive symptoms (MDD group and non-MDD group, n = 19).
Figure 5. Forest plot showing individual and combined effect size estimates and 95% CIs for 3
trials conducted on patients with bipolar depression.
Figure 6. Forest plot showing individual and combined effect size estimates and 95% CIs for 3
trials conducted on pregnant women with major depressive disorder.
Figure 7. Forest plot showing individual and combined effect size estimates and 95% CIs for 3
trials conducted on healthy pregnant women for prevention of post-partum depression.
Figure 8. Forest plot showing individual and combined effect size estimates and 95% CIs for 2
trials conducted on patients with Alzheimer or mild cognitive impairment.
Figure 9. Forest plot showing individual and combined effect size estimates and 95% CIs for 2
trials conducted on patients with schizophrenia.
Figure 10. Forest plot showing individual and combined effect size estimates and 95% CIs for 3
trials conducted on patients with cardiovascular disease.
Figure 11. Forest plot showing individual and combined effect size estimates and 95% CIs for 6
trials conducted on healthy individuals for prevention of depressive symptoms.
 Conclusion

Ø  L’utilisation de suppléments d’oméga-3 concentrés en

AEP devrait être considérée pour les individus avec
dépressif majeure, des individus avec des symptômes
de dépression et aussi ceux avec le trouble bipolaire

Ø  Ne semble pas efficace pour la dépression périnatale ou

chez les individus qui avaient une autre maladie majeurs
(Alzheimer, schizophrénie et maladie cardiovasculaire) et
chez les sujets saine comme traitement préventif
 Omega-3 Fatty Acids in the Prevention of Interferon-Alpha-Induced Depression: Results
from a Randomized, Controlled Trial
Sua et al., Biol Psychiatry 2014
EPA DHA Placebo p
n 50 51 51
Age (Years), Mean ± SD 53.1 ± 10.5 53.6 ± 9.4 52.3 ± 11.8 .81

Sex (Male), % 48% 49% 47% .98b

Education (Years), Mean 10.3 ± 3.8 9.8 ± 4.3 10.5 ± 4.4 .63
± SD

Marriage (Married), % 96% 95% 89% .95b

History of Major 4% 6% 8% .72b

Depressive Disorder, %

Psychological
Assessments at Week −2

Baseline HAMD, mean ± 4.4 ± 4.3 4.5 ± 5.0 4.6 ± 4.2 .98
SD

Baseline NTRS, mean ± 27.6 ± 33.6 27.3 ± 29.7 25.8 ± 25.5 .95
SD

Physiological
Assessments at Week −2

Alanine 92.3 ± 59.6 106.9 ± 65.2 99.4 ± 61.6 .77

aminotransferase (U/L)

Type 1 HCV genotype 72% 63% 60% .45b

(%)

Table 1.
Demographics and Clinical Characteristics Among EPA, DHA, and Placebo Groupsa
DHA, docosahexaenoic acid; EPA, eicosapentaenoic acid; HAMD, the 21-item Hamilton Depression Rating Scale; HCV, hepatitis
C virus; NTRS, Neurotoxicity Rating Scale. A The results are from analysis of variance unless otherwise specified.b
.
Primary and Secondary Outcome Measures Among EPA, DHA, and Placebo Groupsa
DHA, docosahexaenoic acid; EPA, eicosapentaenoic acid; HAMD, the 21-item Hamilton Depression Rating Scale;HCV,
hepatitis C virus; IFN, interferon; MDE, major depressive episode; NTRS, Neurotoxicity Rating Scale.

EPA DHA Placebo p

IFN-Induced 5 (10%) 14 (28%) 15 (30%) .037b
MDE, n (%)
Time to MDE 12.0 ± 5.8 11.7 ± 6.3 5.3 ± 3.2 .002
(Weeks), Mean ±
SD
EPA Levels (%)
Week −2 2.34 ± .68 2.43 ± 1.00 2.29 ± .92 .69
Week 0 3.08 ± 1.31 2.31 ± .73 2.47 ± 1.04 .017
DHA Levels (%)
Week −2 4.37 ± 1.51 4.62 ± 1.08 4.34 ± 1.40 .81
Week 0 5.10 ± 1.33 5.85 ± 1.27 4.64 ± 1.39 .002
HAMD Score,
Mean ± SD
Week 0 4.5 ± 4.7 4.4 ± 4.8 4.4 ± 4.3 .93
Week 24 9.7 ± 6.2 12.1 ± 8.4 12.3 ± 7.3 .19
NTRS Score,
Mean ± SD
Week 0 30.2 ± 33.8 27.9 ± 25.7 28.9 ± 25.4 .92
Week 24 43.8 ± 35.8 49.4 ± 46.4 53.1 ± 45.8 .62
HCV RNA
(≥200,000 IU/mL)
(%)
Week 0 78% 84% 78% .32b
Week 24 4% 4% 6% .87b
 Conclusion

L’AEP est efficace dans la prévention de la dépression chez les

patients atteints par le virus de l'hépatite C qui ont reçu un
traitement d'IFN- α.

Les stratégies anti- inflammatoires sont des antidépresseurs

efficaces dans le contexte de la dépression associée à une
inflammation.
 I
M
M
U
OBESITY N DEPRESSION
I
T
Y
 un de meilleur préduccteur de
l'apparition de l'obesité chez les
personnes obeses

Jokela et al. Mol Psychiatry 2014

L’association entre le « C-reactive protein » et la depression
 Figure. Coefficients (β)
and 95% CIs showing
significant associations (P
&lt; .05) between baseline
dietary intakes or nutrient
biomarkers and CRP in
women and men.

Jun S. Lai, Christopher Oldmeadow, Alexis J. Hure, Mark McEvoy, Sarah A. Hiles, Michael Boyle, John Attia
Inflammation mediates the association between fatty acid intake and depression in older men and women
Nutrition Research, Volume 36, Issue 3, 2016, 234–245
http://dx.doi.org/10.1016/j.nutres.2015.11.017
chemokine
 Stressors

HPA
dysregulation
Hypertension
↑Insulinemia/glycemia

↑Inflammatory signals

ΔGut hormones/
ethanolamides/microbiota

↑TG
Fatty acids ↑Leptin
Obesogenic
environment Intake of high-
fat / sugar
foods

Seek palatable Weight gain /

« comfort » food obesity

Depression /
anxiety / stress Neurometabolic
sensitivity changes?
 CTL OLIVE PALM
Fat source Soybean oil Olive oil Palm oil
Fat (g/kg) 70 270 270
Casein (g/kg) 200 200 200
L-Cystine (g/kg) 3 3 3
Sucrose (g/kg) 100 100 100
Cornstarch (g/kg) 397.5 197.5 197.5
Dyetrose (g/kg) 132 132 132
Mineral Mix (g/kg) 35 35 35
Vitamine Mix (g/kg) 10 10 10
% Kcal Fat 17 50 50
% Kcal carbohydrates 62 43 43
% Kcal proteins 21 7 7
Total Kcal/g 3.8 4.8 4.8

% palmitic acid (C16:0) 10.2 10.5 44.5

% stearic acid (C18:0) 4.5 3.0 4.2
% oleic acid (C18:1) 22.7 77 39.4
% linoleic acid (C18:2) 54.8 7 9.5
% linolenic acid (C18:3) 7.8 0.6 N/A
% saturated fat 15 17.1 51.1
% monounsaturated fat 23.4 72.3 38.8
% polyunsaturated fat 61.2 10.6 9.7

Souris male 12 semaines de diete

 Plasma oleate/palmitate ratio matches diet ratio

Diet oleate/palmitate ratio Plasma oleate/palmitate ratio

6 2

4
1
2

0 0
CTL OLIVE PALM CTL OLIVEPALM

GC-MS (n=7-8 per group)

 Body mass composition
Le régime riche en
25
graisses saturé 50
*
d'huile de palme *** 20

Body weight (g)

40 *** **

Weight (g)
suscite: 30 15 ***

10 ***
20
Hyperglycémie
10 5

Hyperinsulinémie 0
Control Palm Olive
0
Fat mass Lean mass

Intolérance au
glucose Adipose tissue distribution Weekly intake
* 100 ***
6 *** Control ***
Palm 80

Food Intake (kcal)

5 *** Olive
Weight (%)

4 60
12 weeks of diet 3
*** *** 40
*
2
*** ***
20
1

0 0
Subcutaneous Perigonadal Perirenal Control Palm Olive

Décarie-Spain, Sharma et al, Molecular Metabolsim 2018

 Leptin Glycemia
Free fatty acids Insulin
55 300
*** 2.5
1.25 50 ** * **

Blood glucose (mg/dL)

45 **
1.00 40
2.0 ***

Leptin (ng/mL)

Insulin (ng/mL)
35 200
FFA (mMol/L)

0.75 30 1.5
25
0.50 20 1.0
100
15
0.25 10 0.5
5
0.00 0 0.0 0
Control Palm Olive Control Palm Olive Control Palm Olive Control Palm Olive

Oral glucose tolerance test Insulin tolerance test

30 120
Control 110
*
Blood glucose (mMol/L)

* Palm 100

Blood glucose (%)

* Olive 90
20 80
70
60
50
10 40 *
30
20
10
0 0
0 15 30 45 60 90 120 0 15 30 45 60 90 120
Time (min) Time (min)

Un régime riche en graisses saturées augmente le comportement anxieux

Elevated plus maze

Open arm time Open arm entries

30 *** 30 ***

***
Time spent (%)

Frequency (%)
20 20

10 10
***

0 0
Control Palm Olive Control Palm Olive
 Un régime riche en graisses saturées augmente
le désespoir

Forced swim test Immobility time Swim velocity

45 11
*
40 10
9
35
8

Time spent (%)

Velocity (cm/s)
30 7
25 6
20 5
15 4
3
10
2
5 1
Mobility Immobility 0 0
Control Palm Olive Control Palm Olive

Décarie-Spain, Sharma et al, Molecular Metabolism 2018

L'inflammation comme lien entre l'humeur et le métabolisme

INFLAMMATION
DEPRESSION OBESITY
Plasma palmitate levels correlate with
depressive symptoms in humans
Saturated high-fat diet increases plasma cytokines and inflammatory markers

C-reactive protein
** TNF
10000
*** 8 * *
8000
6
CRP (ng/mL)

TNF (pg/mL)
6000
4
4000

2
2000

0 0
Control Palm Olive Control Palm Olive

IL-1β Corticosterone
500 * 80 *

Corticosterone (ng/mL)
400 60
IL-1β (pg/mL)

300
40
200
20
100

0 0
Control Palm Olive Control Palm Olive
 Saturated high-fat diet increases inflammatory marker expression in the nucleus accumbens

Nucleus accumbens pro-inflammatory gene expression

3.5
Control
Fold change vs control

3.0
* Palm
2.5 Olive
2.0 *
* *
1.5
1.0
0.5
0.0
GFAP Iba-1 TNF IL-1β IFN-γ CD45 CD11b HSP-72
marqueur marqueur de microlie
d'astrocytes
Reactive gliosis

Normalized to βactin+cyclophilin
N=6-11 group

Décarie-Spain, Sharma et al, Molecular Metabolism 2018

Saturated high-fat feeding increases NFkB transcriptional activity in the NAc

↑Cytokines/chemokines/
immune receptors

↑BDNF

↓Glucocorticoid receptors

Control Palm Olive

ac ac ac

Control Palm Olive

Xgal

ac ac ac
βgal
Saturated high-fat feeding elicits microglia activation in the nucleus accumbens

Control Palm Olive

Low-fat diet Saturated high-fat diet Monounsaturated high-fat diet

GFAP
Iba1

Iba-1+ cells
350
300
250

Cell count
200
150
100

Microglia activation 50
0
Control Palm Olive
 Nucleus accumbens viral-mediated
inhibition of IKKB

Ad-CMV-IKKβdn (Phil Barker)

Behavioral testing
EPM, FST,
Operant conditionning
Start of diet NAc virus injection Sacrifice
Control vs. Palm GFP IKKdn Biochemical
Ad vs. Ad
testing

Transcription 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Weeks on diet
 IKKB/NFkB inhibition in the NAc reverses inflammatory
IKKB inhibition in the nucleus accumbens reduces gene expression of
inflammatory markers in high-fat fed mice
marker expression in palm HFD mice
8
Fold change vs Control GFP

**

** ControlGFP
*** *** **
6 *** ***
**
ControlIKKdn
Palm GFP
Palm IKKdn
4
***
***
2 *

0
IKKβ GFAP Iba-1 IL-1β IFN-γ CD45 CD11b HSP-72
 Nucleus accumbens NFkB knockdown offsets inflammatory
and anxiodepressive effects of prolonged saturated high fat feeding

Nucleus accumbens
Saturated inflammation
high-fat feeding Depressive
behavior

NFκB

NAc inflammation
Depressive behavior
Compulsive food-seeking

Décarie-Spain, Sharma et al, Molecular Metabolism 2018

 imbic dopamine pathways (48). Thus, dopaminergic cir- may induce high caloric food-seeking behaviors. Thus, diet-induced
Nucleus accumbens cytoarchitecture predicts weight
ot only motivates eating behavior but can also be gliosis implicates a local inflammatory reaction both resulting from
ed by overconsumption. and contributing to excess consumption of unhealthy foods, which
gain in children
consumption also influences physiological signals through- may explain the observed association between NAcc cellularity and
rain (49). Homeostatic signals, such as leptin, have been weight gain.
regulate dopaminergic signaling and responses to food
Kristina M. Rapuanoa, Jennifer S. Laurentb, Donald J. Although Hagler Jrc, Seananimal models
N. Hatton d provide
, Wesley strong evidence
K. Thompson e
, for the
he striatum Terry
(50, 51). For example, dopamine release
L. Jerniganf,g, Anders M. Dalec,d, B. J. Caseya, in presence
and Richardof gliosis
Wattsa,1 in response to diet-related inflammation,
l striatum is dampened after consumption of a meal (52). examining this process in vivo has proven to be more challenging
on to striatalc Department
pathways, the ventral pallidum—which has College
a b
of Psychology, Yale University, New Haven, CT 06511; of Nursing and Health Sciences, University of Vermont, Burlington, VT 05405;
Department of Radiology, Center for Multimodal Imaging and Genetics, in University
the human brain.
of California SanRecent efforts
Diego, La Jolla, to translate
CA 92093; d
Departmentanimal
of models of
gested to play a key role in both the hedonic (53, 54) and e
neuroinflammation
Neurosciences, University of California San Diego, La Jolla, CA 92093; Division to ofnoninvasive
of Biostatistics, Department Family Medicine andhuman neuroimaging
Public Health, University have
onal aspects ofofCalifornia
food Sanreward (55,
Diego, La Jolla,56)—is
CA 92093; fsensitive
Department of toCognitive
hy- Science, University of California San Diego, La Jolla, CA 92093; and gCenter for Human
increased (70, 71) but have largely focused on clinical targets
Development, University of California San Diego, La Jolla, CA 92093
mic satiety signaling (57, 58) and physiological states (59). using molecular imaging (72). Diffusion RSI analysis (38) pro-
e greater cellEdited
density of these
by Marcus regions
E. Raichle, associated
Washington University with foodSt. Louis,
in St. Louis, vides unique,
MO, and approved noninvasive
August 31, 2020 insight into
(received for tissue
review microstructure
April 30, 2020) that
nd consumption in children with higher waist circumfer-
The prevalence of obesity in children and adolescents worldwide Previous work has implicated the brain’s mesolimbic dopami-
interesting has
to quadrupled
consider since the1975possibility that
and is a key the of
predictor micro-
obesity later in nergic system—in particular, the nucleus accumbens (NAcc)—in
l differenceslife.observed
Previous here
work has areconsistently
related toobserved
diet-induced
relationships be- promoting unhealthy eating and other reward-motivated behaviors
in the developing brain. However,
tween macroscale measures of the estimated
reward-related cellu-
brain regions (e.g., (26–28). For example, in adults, individual differences in NAcc
ubcortical regions
the nucleusaside from the
accumbens NAcc
[NAcc]) andwere not related
unhealthy eating behaviors blood oxygen level-dependent (BOLD) responses to food cues have
and outcomes; however, the mechanisms
t gain after 1 y, and thus the directionality of these underlying these associ- been positively associated with ad libitum snack consumption (29),
ations remain unclear. Recent work has highlighted a potential weight gain (30), diet failure (31), and BMI (32). Not only have
n the brain versus in the body remains an open question.
role of neuroinflammation in the NAcc in animal models of diet- similar associations been observed in children and adolescents (33,
this framework, an excess
induced obesity. Here, weof leverage
highly a palatable
diffusion MRIfood technique, re- 34), but the role of this circuitry may disproportionately affect
tion may lead to chronic stimulation of regions
striction spectrum imaging, to probe the microstructure of the (cellular susceptibility to unhealthy behaviors in youth. Regional and circuit-

NEUROSCIENCE
ociated withdensity)
food of reward andbrain
subcortical eating behavior
regions. and ulti-
More specifically, we test the based changes involving the NAcc appear to precede the matura-
ead to increased
hypothesiscellularity
that the cell within
densitythese regions. regions
of reward-related This is asso- tion of control-related prefrontal circuitry during development (35),
upported by the current observation that overweightgain. In a which may lead to an overreliance on reward circuitry in driving
ciated with obesity-related metrics and early weight
large cohort of nine- and ten-year-olds enrolled in the Adolescent behavior (36). This imbalance may contribute to and enhance vul-
demonstrated greater cellularity in regions that have
Brain Cognitive Development (ABCD) study, we demonstrate that nerability for developing unhealthy eating behaviors early in life,
sely associated with various aspects of food reward
cellular density in the NAcc is related to individual differences in thereby increasing risk for obesity during adolescence as well as
on and eating waistbehavior—including
circumference at baselinethe andventral (NAcc),
is predictive of increases in
during adulthood.
riatum (caudate, putamen), after
waist circumference and1pallidum.
y. These findings suggest a neurobio- Fig. 2. Association betweensupport
Beyond correlational RSI-based restricted component
for associations and baseline
between obesity-
on previous logical
work mechanism
in animalfor models
pediatricofobesity
diet-induced
consistentobe- with rodent
waist circumference =
related measures (e.g., BMI, waist circumference) and brain struc- to have
(n 5,214). Imaging metrics were normalized
alternative—but complementary—explanation for these unit SD.ture
work showing that high saturated fat diets increase gliosis and Error
andbars represent
function, 95%
a greater CIs.
understanding of the cytoarchitecture in
neuroinflammation in reward-related brain regions, which in turn
lead to further unhealthy eating and obesity.
Significance
www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2007918117 Rapuano et al.
 Molecular Psychiatry
https://doi.org/10.1038/s41380-020-0774-9

ARTICLE

Brain structural abnormalities in obesity: relation to age, genetic

risk, and common psychiatric disorders
Evidence through univariate and multivariate mega-analysis including 6420 participants from
the ENIGMA MDD working group

Nils Opel1,2 Anbupalam Thalamuthu3,4 Yuri Milaneschi5 Dominik Grotegerd1 Claas Flint 1,6
● ● ● ● ●

Ramona Leenings1 Janik Goltermann1 Maike Richter1 Tim Hahn1 Georg Woditsch7 Klaus Berger8
● ● ● ● ● ●

Marco Hermesdorf8 Andrew McIntosh 9 Heather C. Whalley 9 Mathew A. Harris 9 Frank P. MacMaster10,11
● ● ● ● ●

Henrik Walter 12 Ilya M. Veer12 Thomas Frodl13,14 Angela Carballedo13 Axel Krug15 Igor Nenadic15
● ● ● ● ● ●

Tilo Kircher15 Andre Aleman16 Nynke A. Groenewold16 Dan J. Stein 17 Jair C. Soares18
● ● ● ● ●

Giovana B. Zunta-Soares18 Benson Mwangi19 Mon-Ju Wu 19 Martin Walter20 Meng Li20 Ben J. Harrison21
● ● ● ● ● ●

Christopher G. Davey 22,23 Kathryn R. Cullen24 Bonnie Klimes-Dougan25 Bryon A. Mueller 24

● ● ● ●

Philipp G. Sämann26 Brenda Penninx5 Laura Nawijn 5 Dick J. Veltman5 Lyubomir Aftanas27 Ivan V. Brak 27
● ● ● ● ● ●

Elena A. Filimonova27 Evgeniy A. Osipov 28 Liesbeth Reneman29 Anouk Schrantee29 Hans J. Grabe 30,31
● ● ● ● ●
1234567890();,:

Sandra Van der Auwera30,31 Katharina Wittfeld 30,31 Norbert Hosten32 Henry Völzke33,34 Kang Sim 35,36
1234567890();,:

● ● ● ● ●

Ian H. Gotlib37 Matthew D. Sacchet38 Jim Lagopoulos39 Sean N. Hatton 40 Ian Hickie40 Elena Pozzi22,41
● ● ● ● ● ●

Paul M. Thompson42 Neda Jahanshad 42 Lianne Schmaal22,23 Bernhard T. Baune1,43,44 Udo Dannlowski1
● ● ● ●

Received: 20 October 2019 / Revised: 28 April 2020 / Accepted: 30 April 2020

© The Author(s), under exclusive licence to Springer Nature Limited 2020

Abstract Similar patterns of impaired structural integrity

Emerging evidence suggests that obesity impacts brain physiology at multiple levels. Here we aimed to clarify the
between obesity and depression
relationship between obesity and brain structure using structural MRI (n = 6420) and genetic data (n = 3907) from the
ENIGMA Major Depressive Disorder (MDD) working group. Obesity (BMI > 30) was significantly associated with cortical
and subcortical abnormalities in both mass-univariate and multivariate pattern recognition analyses independent of MDD
diagnosis. The most pronounced effects were found for associations between obesity and lower temporo-frontal cortical
 Saturated
dietary fat
Obesogenic
environment Weight gain
Stressors and obesity

Intake of high-fat and Metabolic disturbances

–sugar foods

NFkB-mediated
NAc neuroinflammation
Seek palatable
“comfort” food D1R neuron
neuroplastic
adaptations

Depressed mood
 Interventions

Acides gras oméga-3 et potentiel thérapeutique de cibler
le récepteur des acides gras libre GPR120
 Lipid composition?

Omega-3 fatty acids?

o  Omega-3 dietary deficiency increases depressive-like behavior

o  Omega-3 supplementation has antidepressant actions

EPA 1-2g /day

Role of Omega-3 Fatty Acids in the Treatment of Depressive Disorders: A Comprehensive Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials.
Grosso et al. PLoS ONE 2014

Omega-3 Fatty Acids in the Prevention of Interferon-Alpha-Induced Depression: Results from a Randomized, Controlled Trial
Sua et al., Biol Psychiatry 2014
 Impact of fish oil supplementation following obesity onset

Geneviève Demers, DtP, MSc

WHO Daily Recommandation for EPA/DHA = 500mg

80 µl/day gavage
 5-week fish oil supplementation does not alter fat mass

Supplementation
45 45 25
Chow-ctrl Fat Mass Lean Mass
Chow-FO
40 20 Ctrl
Body weight (g)

HFD-FO 40
FO
HFD-Ctrl

Grams
35 35 15

30 30 10

25 25 5

20 20 0
0 5 10 15 0 1 2 3 4 5 Chow HFD Chow HFD
Weeks Treatment weeks

60000
Cumulative intake (Kcal)

2000
Ctrl 2000 D a rk p h a s e L ig h t p h a s e
Chow
1600 ChowFO *
C trl
HFDCtrl
1600

A c tiv it y ( A U C )
FO
1200 HFDFO 40000
1200

800 800
20000
400 400
I
0
0 5 10 15 0 1 2 3 4 5
0

Weeks T r e a tm e n t w e e k s
C how H FD C how H FD
 Fish oil supplememtation corrects glucose intolerance
provoked by diet-induced obesity

30
* *** 3
Glucose (mmol/L)

3
** Ctrl **
20 FO

Insulin (ng/ml)

CRP µ g/ml
2 2
*
10 ChowCtrl
ChowFO 1 1
HFDCtrl
HFDFO
0 0 0
0 15 30 60 120 CHOW HFD CHOW HFD
Time (min)
 Saturated high-fat feeding increases levels of forebrain
saturated fatty acids and reduces polyunsaturated fatty acids

T o ta l S F A T o ta l fa tty a c id s
80 T o ta l P U F A
C trl C trl 200 C trl
% T o ta l fa tty a c id s

% T o ta l fa tty a c id s
FO * e ffe c t o f F O
FO * e ffe c t o f d ie t 20 FO
60
150

n m o l/m g
40 *
100
10

20
50

0 0 0
CHOW HFD CHOW HFD CHOW HFD

GC-MS: Christine DesRosiers

 Fish oil supplementation substantially increases anti-inflammatory
EPA and DPA polyunsaturated fatty acids

P o ly u n s a t u r a te d f a t t y a c id p r o f ile
20 *
*
10 C trl * * e ffe c t o f d ie t

FO * e ffe c t o f F O
n m o l/m g

1 .5 * E P A /A A r a tio
*
0 .2 0
C trl

1 .0 FO
0 .1 5

R a t io
0 .1 0
* * e ffe c t o f F O
0 .5
#### ####
0 .0 5
****

0 .0 0 .0 0
Chow HFD Chow HFD Chow HFD Chow HFD Chow HFD Chow HFD CHOW HFD

EPA DPA DHA LA DGLA AA

 Fish oil supplementation reverses anxiogenic
effects of diet-induced obesity

60 Ctrl
30 Ctrl
Light/Dark Box FO

Light box time (%)

FO
Light box entries

40
20
**
**
10 20

0 0
CHOW HFD CHOW HFD
 Fish oil supplementation reverses anxiogenic
effects of diet-induced obesity

25 30

Open arm time (%)

Ctrl Ctrl
Open arm entries
Elevated plus maze 20 FO
FO
20
15
** **
10
10

0 0
CHOW HFD CHOW HFD
 Fish oil supplementation attenuates behavioral depair
provoked by diet-induced obesity

Forced swim Test

15 10 Ctrl
*
Immobility time (%)

Ctrl FO
8

Velocity (cm/s)
FO
10
6

4
5

0 0
CHOW HFD CHOW HFD
Fish oil supplementation attenuates forebrain
markers of reactive gliosis
marqueurs d'inflam dans le cerveau

astrocyte microglie

G FAP m RNA Ib a 1 m R N A
1 .6

R e la tiv e e x p r e s s io n
R e la tiv e e x p r e s s io n

C trl 1 .2

FO
1 .2 *
0 .8
0 .8

* 0 .4
0 .4

0 .0 0 .0
CHOW HFD CHOW HFD
 Sommaire

q L'apport prolongé d'un régime riche en graisses saturées

module considérablement le composition lipidique du cerveau,
produisant un plus grand profil d'acides gras pro-
inflammatoires.

q La supplémentation en huile de poisson après le
développement de l'obésité peut protéger contre certains
corrélats métaboliques et d'humeur de l'obésité induite par
l'alimentation
 GPR120

invalidation de GRP120 des macrophage dans la peripherie bloque l'effet

protecteur de w-3 sur la resistance a l'insuline

Oh et all Cell 2010

Oh and Olefsky Cell Metabolism 2012
 GPR120 mRNA is highly enriched in microglia

GPR120 mRNA GPR120 mRNA

Relative expression

1.6 1.4
HUMAN MOUSE
1.4 ici cerveau foetale 1.2
1.2 1.0
1.0
0.8
0.8
0.6
0.6
0.4 0.4
0.2 0.2
0.0 0.0
MG Neu Astro Brain MG Neu Astro Brain
 GPR120 agonism inhibits LPS-induced microglia activaton

Microglia primary culture Compound A (cpdA) : GPR120 selective agonist

CX3Cr1CreER-YFP mice

or FFA application

Arturo Machuca Parra, PhD

Microglial

Number of processes
4.0
processes
3.5
LPS Cpda+LPS
3.0
*
2.5

2.0
Zahra Dashtehei pour
1.5

A
S
TR

LP

pd
C

C
S+
LP
 GPR120 agonism prevents LPS-induced proinflammatory effects in a
manner similar or superior to the effects of omega-3 fatty acids
Relative gene expression

4.5 *
LPS + vehicle
4.0 *

LPS + OA
LPS + ALA
3.5
(Fold change)

LPS + DHA
LPS + EPA
3.0 LPS + cpdA
**
***
*
***
***
*
******
***
2.5 ** **
*** ***
***

2.0
** ***
*** *** *** ***
***
*** ***
1β IL-6 MCP-I NF-κB TNF-α IL-10 Iba-I

1.5
1.0 * * *
** ** **
*** *** ****** *** ***
0.5 ***
***
*** ***
***
*** *** *** ***
***
0.0 *** ***
IL-1β IL-6 MCP-I NF-κB TNF-α IL-10 Iba-I
Central GPR120 agonism reduces LPS-induced anxiety-like
behavior and nucleus accumbens cytokine expression
 High-fat diet /
inflammatory signals?

Mediate omega-3
beneficial effects?

Metabolic and mood responses

 Conclusions

•  Une carence en oméga-3 peut conduire à des perturbations du

comportement associés à l'anxiété et la dépression et que l'augmentation
de la teneur en oméga-3 dans l'alimentation ou avec la supplémentation
peut améliorer les symptômes dépressifs chez les individus (ou des
modèles animaux) qui sont déjà dans un état d'humeur négative induit
par l’inflammation

•  Des études cliniques suggèrent qu’environ 1-2 grammes par jour d’AEP
pourrait être efficace comme traitement adjuvant de la dépression.

•  Cibler le récepteur aux acides gras oméga-3 GPR120 pourrait être une
thérapie pharmacologique future au traitement de la dépression chez les
individus obèses.

L’augmentation de l'apport en oméga-3 comme moyen de maintenir les

réponses immunitaires basales faibles dans des conditions pathogènes (ex.
exposition au Sars-CoV-2) Chang et al., 2020
 Obesogenic
environment
Weight gain
Stressors
and obesity

Saturated Intake of high-fat and Metabolic disturbances

dietary fat –sugar foods

NFkB-mediated
striatal neuroinflammation

Seek palatable
Neuroplastic adaptations
“comfort” food (D1R circuit)

Stress sensitivity GPR120

Reward deficiency
Anhedonia
agonist
Anxiety

Depressed mood