on a bcp parlé comment le cerveau régule la prise alimentaire

ici on va voir l'effet inverse: donc comment les aliments influencent les fc cérébrales

Partie 3: L’obésité et ses effets centraux

Neuroscience Nutritionnelle
NUT 6029
L'obesité en sois n'est pas fatale. On meurt pas de l'obésité mais de ces complications: MCV, diabéte, cancer, probleme de cognition et mentale
maintenant l'effet de l'obesité depasse le cancer et le tabac

L’obésité définie par l’Index de Masse Corporel (IMC ou BMI)

le BMI est le ration de poids a la taille
il a des limites car ne reflete pas la distribution de graisse
ne reflete pas les differences homme (obesité abdominale=androide) et les femme (obesité genoides=hanches et cuisses)
aussi les graisse viscerale sont fc differentes des graisses sous cutané

L'obésité est un facteur majeur de morbidité et de mortalité

dans le monde, surpassant l’alcool et le tabac dans ses effets
négatifs sur la santé, ce qui affectera négativement
l'espérance de vie des générations nées après la montée de
l'épidémie d'obésité.
 18 min

stress sur le squelette

Health burden in Canada: ~ 7.5 M obese

adults and children for ~ $7 billion
direct & indirect health care costs
(Janssen I Can J Diabetes 2013)
 l</tiologie de l<obesit/ globale multifact est influencé par plusieurs fact

Le développement de l’obésité implique une interaction

entre les gênes, la biologie et l’environnement

GENETIQUE
Le code génétique

Entre 50-70% de la variance

totale de l'IMC est d'origine
génétique
BIOLOGIQUE (Étude des jumeaux
Systèmes neuronaux: monozygotes: ex. Allison et
Hypothalamus al., 1996)
Tronc cerebral
c a d pour un meme genome notre capacité
de stoquer les graisse est differentes

pour une genetique similaire, on est

pas tous equipé de mm enz
differences de circuits neuronaux
ENVIRONNEMENT
Disponibilité de nourriture
Type de nourriture disponible
Couts de la nourriture
Signaux (e.g., publicités)
 Hypothèses expliquant les causes génétiques de l’obésité
The thrifty gene hypothesis (le gène économe)la premiere hypothèse est la plus solide pour le moment mais ça reste une hypothese qu'on peut pas tester
Evolutionary pressures have shaped a system that favours weight gain in times of famine, and physiological controls act primarily to prevent
starvation rather than to regulate weight gain. In times when food is plentiful, this leads to weight gain.

The fetal programming hypothesis ici on parle pas de genetique mais de changements épigenetique =changement de niveau d'expression de gènes
The predominant governing force is the fetal environment, with maternal overnutrition or undernutrition provoking an appropriate postnatal
response in the child. This may be mediated by epigenetic mechanisms such as genomic imprinting. modification de niveau de compaction de la chromatie
ilots CpG methylé= module l'expression
The predation release hypothesis
In the early evolution of humans, obesity would have been selected against because obese humans would have been more easily captured by
predators. Once humans developed ways of defending themselves this evolutionary pressure was released, and random genetic drift has lead to
the accumulation of predisposing genes in the population. This hypothesis overtly argues against the thrifty gene hypothesis by suggesting that
famine has not been a sufficiently strong evolutionary pressure in human history.

The sedentary lifestyle hypothesis

Over the last 50 years it has been proposed that the average lifestyle has been affected by large decreases in physical activity and an increase in
intake of fat-rich, calorie-dense foods. However, there is now evidence that physical activity has not reduced significantly, placing the main effect
on obesity on the rapid changes in diet. This would suggest that metabolic enzymes could be expected to have a significant role in obesity
susceptibility.

The ethnic shift hypothesis

Certain ethnic groups have higher rates of obesity than others, for example, Hispanic Americans compared with European Americans. As the
proportion of Hispanic Americans has increased, the overall rates of obesity have increased. This may or may not be due to genetic differences.

The increased reproductive fitness hypothesis

Number of offspring is positively correlated with BMI in women, and one possible reason for this is that adiposity increases fecundity and this
will serve to select for genetic variants that predispose to obesity.

The assortative mating hypothesis

Although the correlation between the BMI of spouses is low it is still statistically significant, and is suggested to be due to assortative mating. The
hypothesis states that, over time, assortative mating in the context of genetic variants affecting obesity will contribute to an increase in obesity.

The complex hypothesis

This would suggest that there is no single genetic basis for obesity, it is a consequence of a combination of the hypotheses outlined above.
AgrP est un antagoniste naturelle de MC4

AGRP and α-MSH compete for MC4R — AGRP binding suppresses MC4R activity and α-MSH binding stimulates MC4R activity.
Decreased receptor activity generates an orexigenic signal, whereas increased receptor activity generates an
anorexigenic signal. Signals from MC4R govern food intake through secondary effector neurons that lead to higher
cortical centres, a process that involves brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and neurotrophic tyrosine kinase
receptor type 2 (NTRK2; also known as tropomyosin-related kinase B, TRKB).
 Syndromes d’obésité monogéniques et leurs caracteristiques
proportion tres faible

Tous les défauts monogéniques causant l'obésité humaine augmentent

profondément la prise alimentaire par des perturbations dans le cerveau

(O’Rahilly et Farooqi, 2006)

Dépenses Composition Sécrétion

Gène Appétit
énergétiques corporelle d’insuline
déposition de Mild, consistent
Leptine ↑ normale
gras selective with obesity
Récepteur de déposition de mild, consistent
↑ normale
la leptine gras selective with obesity

POMC ↑ normale Inconnue Inconnue

severe, early
excess fat and
MC4R ↑ normale hyperinsulinae
R de POMC lean mass
mia

l'intervention nutritionnelle doit etre drastique. ces personne dvp l'obesité a l'age de 2 ans, hors de courbe de croissance ou la courbe de poids

L’obésité monogénique est rare (<1% population)

le risque de complication est tres imp chez ces gens. la resistance a l'insuline cause la dyslipidemie. le diabete peut arriver avt 10 ans

-Melanocortin-4 receptor (MC4R): about 2–6% of extremely obese children

and adolescents harbour MC4R mutations; 1-2% in obese adult population.
pour ceux qui ont une mutation de leptine, ils recoivent la leptine recombinnate et on peut les traiter.
mais pour ceux qui ont une mutation de MC4R, POMC, il n y a pas de TRT tres efficace
la resistancee a l'Insuline est l'une des causes majeur de dyslipidémie , car l'insuline favorise le stockage de lip dans le tissu adipeux
dans l'obesité mono-génique, une des mutations les plus fréquente est la mutation de MC4R

La génétique de l’obésité

90% des cas a travers le monde

 probleme: efet negatif sur la fc cardiaque, donc ca etait écarté activation biaisé des R couplé au p-G
dvp de nouveau agoniste de MC4

Traitement de l’obésité monogénique: cas de déficience en POMC

alpha MSH etait pas produit

avant il y avait des antagoniste sur le marché

BMI du patient 1 = 50, patient 2 = 54 mais il etait pas spécifique pour MC4R dans le
cerveau
Traitement par un agoniste du récepteur MC4R (Setmelanotide) en fait, il avait des effet secondaire sur le coeur
celui la maintenent est specifique pour MC4R de
cerveau

activation biaisé des

recepteurs couplé au p- G

ici 2 patients avec

deficience en POMC, donc
pas de alpha-MSH

N Engl J Med 2016; 375:240-246

 ici la meme molécule a été testé chez les patient qui ont des mutation MC4R, donc le recepteur est présent mais ca
y a plusieurs mutation de POMC, MC4R.
capacité d'etre activé peut etre altéré,
ici TRT pdt 1 mois
il y a un effet benefique, mais moins drastique que chez les patients defitients
par contre les patients obeses qui ont pas la mutation ils ont pas d'effet
Traitement de l’obésité monogénique: cas de mutation MC4R
mais c des études priliminaires

Traitement par un agoniste du récepteur MC4R (Setmelanotide)pas d'effet sur le poids

avec la mutation, le recepteur peut avoir moins d'affinité, moins sensible
peut etre la molécule antagoniste peut se fixer bien meme sur le recepteur muté
ou faible activation apres liaison

Molecular Metabolism. 2017 Oct;6(10):1321-1329

 Traitement de l’obésité monogénique: cas de déficience Lep-R
etude clinique de 1ere phase
effet de washout
ces antagoniste ont une
Traitement par un agoniste du récepteur MC4R (Setmelanotide) belle avenir avec les obesité
probablement ces medicaments sont prometteurs pour les patients monogeniques
monogenique de POMC,
MC4R, et recepteur de
leptine

l'arret de TRT (washout) arrete la perte de

poids, puis avec le TRT ca recommence

mutation de recepteur de
leptine
donc les neurones sont
reduit

Nature Medecine. 2018 May;24(5):551-555

maintenant qu'est ce qu'on fait pour les obesité plus repandu mais non monogenique
La génétique de l’obésité: Genome-Wide Association Study (GWAS)
sequencage de l'ADN des globules blancs
les variants peuvent etre dans les regions codantes ou dans les introns
Non obèse Obèse
gene de susceptibilité

3 milliars de bases ADN ADN

Sequençage de millions de variant génétiques

polymorphisme
Comparaison de la fréquence des variant genetique amplifié chez
(Single Nucleotide Polymorphism, SNP) les personnes obeses

Chromosome W ATAGC ATCGC y a rien de causal ici

c juste une association
Gene Z ATTGC ATCGC
ATCGC ATCGC
ATTGC ATTGC

Association du polymorphisme C dans

le gène Z avec l’obésité
ici c une meta-analyse des etudes GWAS

Sommaire des études

genome-wide association Gène FTO: Chaque personne possède deux
(GWAS) copies du gène FTO, il est localisé sur le
chromosome 16. Le gène FTO est clairement
la plupart des polymorphisme associé avec un IMC et un taux d’obésité élevé.
sont situé dans des regions non
codnte.... meme pour FTO Les résultats montrent ainsi que si une
personne possède une copie du « mauvais »
variant du gène FTO, elle a 30% de chance
FTO impliqué dans le métabolisme d’être obèse, si elle présente 2 copies de ce
cellulaire variant, elle a 70% de chance d’être obèse et
mais on sait pas si il a une fc dans elle pèse en moyenne 3kg de plus.
le cerveau
est ce que la cause de l'obesité est pereferique ou centrale??????????
la contribution en surpoids est tres faible
souvent y a effet synergique,
entre differents polumorphisme de
genes

odd ration = augmentation

de risque de dbp obèsité

Odds Ratio
(degré de dépendance entre des variables aléatoires qualitatives)

Odds ratios from genome-wide scans are shown for the closest gene to the associated SNP marker44, 74, 77, 94, 100, 104.
BCDIN3D, BCDIN3 domain containing; BDNF, brain-derived neurotrophic factor; CTNNBL1, catenin, beta-like 1; ETV5,
ets variant gene 5; FTO, fat mass and obesity associated; GNPDA2, glucosamine-6-phosphate deaminase 2; KCTD15,
potassium channel tetramerization domain containing 15; MAF, v-maf musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene
homologue; MC4R, melanocortin 4 receptor; MTCH2, mitochondrial carrier homologue 2; NEGR1, neuronal growth
regulator 1; NPC1, Niemann–Pick disease type C1; PRL, prolactin; PTER, phosphotriesterase related; SEC16B, SEC16
homologue B; SH2B1, SH2B adaptor protein 1; TMEM18, transmembrane protein 18.
 la plupart des polymorphismes identifiés sont des genes
Genome-Wide Association Studies exprimé dans le SNC

Nature 2015

-Fat mass & obesity associated protein (FTO)

(1 risk allele copy ~ 1.2 kg increase in BW)
-Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)
-Neuronal growth regulator 1 (NEGR1)
-POMC, PC1, MC4R
-Melanocortin 2 receptor accessory protein
2 (MRAP2)

c la fc neuronale pur qui est associé au effet sur l'obesité

probleme de l'ethnie

Limites des approches Genome-Wide Association Study (GWAS)

difference de distribution de lip
-Stratification des populations: ethnie, age, sexe et phénotypage (problème du BMI)
-Taille des groupes: milliers de sujet requis pour avoir une puissance statistique suffisante parfois c à la limite
-Analyse statistique complexe : faux positifs donc besoin de répliquer les études sur d’autres cohortes
-Les SNP sont fréquemment localisés dans des régions non codantes de gènes (introns, promoteurs)
donc difficulté d’interpréter l’effet du polymorphisme sur l’expression du gène et de la protéine résultante
-Coûts expérimentaux: environ 1 M$ pour séquencer 1000 individus avant c'était tres cher
-Mise en évidence de SNP seulement qui sont le plus souvent dans des introns

y a clairement un terrain poly-genetique de dvp de

 ici on va parler de l'environnement
Facteurs qui contribuent a l’augmentation de l’obésité?
fact autres que la genetique
Les principales causes du surpoids et de l’obesité sont la surconsommation
d'aliments riches en calories et une activité physique réduite
une fois en surdpoids, il faut consomme bcp
donc cette balance est valable pour le début de dvp de surpoids

Surpoids
= et
Obésité
 Calories par jour dérivées du gras et des sucres par pays

Organisation Mondiale de la Sante, 2011

le probleme des programme de maigraissement est le pourcentage de perte de poids et le maintien du perte de poids
c difficile de suivre les recommandations
Prise en charge de l’obésité

les stimulateurs electrique de nerfs vague

semblent marcher
effet anorexigene si on stimule le nerf vague de l<estomact: effet anorexigene
mais ca prend une baterie
donc implant qu'il faut charger ..
mais c stimulation ne sont pas chronique
sinon ca peut etre pas bon

forme de chirurgie bariatrique, implanter un appareil

reduit volume estomac

apres chirurgie les gens n'ont pas l'effet de enleve duodenum avec la chirurgie
recompense par l'alimentation modification de poids
il doit y avoir une prise en charge psycho modification du gout, perte de sesation de récompense
et modification de preferences alimentaires

impact de bariatrie sur la neuro-anatomie

ici c les medicaments
est ce que les molécules qui ciblent la dopamine ont un effet d'addiction? on sait pas?????

Dérivé amphétamine. exocytose

NdAd, Dopamine et Serotonine

le seul perepherique, inhibe la lipase pancréatique donc

ca empeche l'absorption. donc pas d"absorptio de lip, TG

Antagoniste récepteur glutamate (AMPA)

c imp mais c pas un perte de poids spectaculaire

les molécules qui augmente le niveau

de dopamine .. peut etre ils ont un effet
addictif

meme une perte mineure du poids

approuvé pour diabete puis obesité secrete
intestin
par
améliore la santé et les parametre
cet analogue de GLP1, il a ete dvp pour traiter le diabete métabolique
puis les patients perdaient du poids donc ca prend pas une drogue pour
perdre drastiquement pour que la
personne aille mieux
controverse sur les interventions nutritionnelle

Impact de la nutrition et exercice sur les dépenses et la

balance énergétique: « controverse » dans la littérature
scientifique et clinique

-Restriction calorique +/- programme exercice

-Type et timing de la restriction (jeûne intermittent) type de diète
quelle est le meilleur apport calorique (lip, glu, p-)

-Type d’exercice: aérobie/anaérobie, puissance, intensité, durée,

fréquence.
-Type de diètes: riche en graisses (diète cétogénique) versus enrichie
en carbohydrates (théorie de l’obésité induite par l’hyperinsulinémie) ou
protéines.
l'hyperinsulinémie chronique fav le stockage de graisse
etudes randomisé completement controlé

“We found that the low-fat diet led to 689 ± 73

kcal d-1 less energy intake than the low-
carbohydrate diet over 2 weeks (P < 0.0001) and
544 ± 68 kcal d-1 less over the final week (P <
0.0001). Therefore, the predictions of the
carbohydrate-insulin model were inconsistent
with our observations”
cela annule l'hypothese que le diete high carb 'augmentent l'insuline
et sont obesogene
ici y a des changement de la prise alimentaire

étude tres controlé sur 2 semianes

y a pas de changement de poids
mais y a difference de prise alimentaire

ici sur 2 semaine y a changement de poids

conclusion: le pire c l'alimetation indistriel
 Méta-analyse sur l’impact du type de calories (dérivées des graisses vs. carbohydrates)
sur la dépense énergétique (calories dérivées des protéines sont constantes)

=moyenne de tt les études

le type de calorie n'a pas d'impact majeur sur la diete pas d'effet sur la dépense énergétique
pas d'effet sur la prise de poids
peu d'effet sur la prise alimentaire (favors CHO)

Obesity energetics: Bodyweight regulation and the effects of diet composition

Hall K.D. & Guo J., (152; 1718-1727) 2017.
 le gout en soi a un effet sur la qté qu'on mange a nos jours apparement

notre cerveau favorise les gras pour la survie de l'espèce

inflammation de low grade, chronique

Augmentation du statut pro-inflammatoire

signature inflammatoire

c le cas de la plus part des personnes en surpoids si la personne a une capacité de stockage limité
MCP-1 signal d'appel de macrophage sign qui fav l'infiltration des cellules inflam
Stimulation des cytokines avec la prise de poids

TNF alpha. incite les macrophage residente a secreter les sign de l'inflam. comme MCP-1
les cytokines pro-inflm fav la
IL1B et IL6 vont fav le dysfonctionnement de tissu adipeux, et la resistance a l'insuline
dyfonction de tissu adipeux
puis mise en place de dyslipidemie
-resistance a l'insuline
maintenant ce mecanisme on le trouve dans le fois, muscle, vaisseaux sanguins et mm dans le cerveux
-resistance au lypolyse-
-dyslipidemie
 la dysfc de tissu adipeux fav l'inflam,
la resistance a l'insuline,

dans presque tt les tissus

-M1: macrophages à
propriété « anti-
inflammatoire »
-M2: macrophages à
propriété « pro-
inflammatoire »

-KC: Kupffer Cells, -NKT: Natural Killer T

macrophages résidant Cells
du foie
 Le microbiote intestinal l’inflammation et l’obésité
Gram negatif avec LPL hautement inflammatoire
comme E.coli

Alimentation et Obésité

Modification de la flore bactérienne intestinale

Enrichement en Gram – et Lipopolysaccharides (LPS)
LPS destabilise l'endothelium intestinal

la cc de chaque espece depend du segment du tractus intestinal

l'alimentation mal saine fav les gram (-) nefaste qui on LPS
qui est hautement inflammatoire. exp: E.coli
LPS destabilise la paroi intestinale et passe dans les vaiseau et fav des mauvais outcome
 Le microbiote intestinal l’inflammation et l’obésité

le LPS module l'Inflammation

aussi: AGCC, qui vont fav intestin en santé
 Le microbiote intestinal l’inflammation et l’obésité

souris accenique= qui ont 0 bacterie dans leurs systeme

mais on essaye tellement de tt expliquer avec le microbiote...............

pour identifier quel signal du microbiote afffecte
la prise alimentaire
Le microbiote intestinal et prise alimentaire
proteomique ils ont identifié quel aa etait amplifié
dans l'intestin
c un des exp
mais on sais pas si c le cas chez l'humain
souris, ils ont suivi l'évolution de plusieurs populations de bactérie dans l'intestin apres un repas controlé.
par test proteomique, ils ont determiné les proteine enrichi dans l'intestin, ils ont identifié 7 proteines bacteriennes:
parmi les proteines:
-ClpB : a 2 mecanismes d'action sur l'appetit,
1-ClpB stimule la secretion de PYY et GLP1 par les
cellule de l'intestin, ils vont reduire l'appetit au niveau
central
2-ClpB peut aller dans le cerveau via le sang, et reduit
l'appetit, effet dependant de POMC
Breton J et al Cell Metabolism 2015
plus d'etudes sont disponible sur l'effet du microbiote sur le cerveau...hors la question de l'obesité y a un panel de mecanisme par lesquel le microbiote
Microbiote intestinal et cerveau affecte le cerveau
mais ici c pas dans le contexte de l'obesité

certains metabolites des bacterie sont proches des neurotransmetteurs

mimitic des neurotransmetteur
Nature Reviews Microbiology (The interplay between the intestinal microbiota Nature Reviews Neuroscience 13,
and the brain. Nat Rev Microbiol. 2012;10(11):735–42.), 701-712 (October 2012)
y a aussi activation directe des neurones de l'intestin

-les neurones dans l'intestin sont sensible a plusieurs métabolites du microbiomes

ou via la modulation des cellules immune qui on vont affecter le SNC
comment la sign de l'inflam affecte le cerveau ,

Voies de signalisation des différentes molecules pro (rouge)- ou anti (bleu)-inflammatoires

pro-inflamm en rouge, anti-inflamm en bleu

TLR4

repond au LPS et AS
 Resistance centrale à la leptine et à l’insuline
avec surpoids et obésité

Des niveaux élevés de leptine, insuline, glucose et

acides gras libres diminuent la signalisation du récepteur
de l’insuline et leptine dans l’hypothalamus

Le palmitate, un acide gras saturé, induit une altération importante

de la signalisation du récepteur de l'insuline et leptine
(Benoit SC et al., J Clin Invest. 2009 Sep;119(9):2577-89; Kleinridders, A. et al. Cell Metab 10, 249-59 (2009).

comme on a deja parler de recompense alimentaire

on va donc focaliser sur inflammation puis cognition, démence et alzeimer
cet inflamm, cytokine, LPS .. vont favoriser la resistance ala leptine
Effets délétères des acides gras…

régime riche en palmitate

ou injection de palmitate directement dans le cerveau

apport Le palmitate bloque l’effet anorexigène de la

alimentaire
leptine en inhibant l’activation de la voie de
signalisation STAT3 dans le noyau arqué.

Résistance à la leptine
LipoPolySaccharide Souris dont le gène MyD88 est invalidé spécifiquement dans le
(LPS bactérien) cerveau et nourries avec une diète riche en palmitate

Palmitate Les souris MyD88∆CNS sont protégées de la résistance à la

leptine induite par la diète riche en palmitate

ils ont enlevé MyD88 au niveau de cerveau

pour inhiber l'activation de TLR4
ca restore l'effet de leptine perdu en présence de palmitate

-Inflammation
-Activation de voies de
signalisation de stress
 =chef d'orchestre
La voie de signalisation Nuclear Factor-Kappa B
il doit etre sequestré dans le cytosol
les cytokine signal et phosphoryle IkB qui est le
responsable de sequestration de NFkB
donc NFkB peut aller activer les genes cibles

NF-KB (RelA+p50)

-Cytokines
-Interleukines
-Récepteurs cytokines
-MCP1

NFKB: Nuclear Factor kappa B

IKK: Inhibitor of nuclear factor Kappa-B Kinase
IKBalpha: Inhibitory Kappa-B alpha
Mécanismes pro-inflammatoires dans l’hypothalamus
invalidation de NFkB dans les neurones POMC ou les
neurone AgRP a un effet benefique
Obesity is associated with hypothalamic A & B 20 semaines high-fat diet
injury in rodents and humans
J Clin Invest. 2012 January 3; 122(1): 153–162.
Thaler et al. , 2012
augmentation de certains fact pro-inflam apres diete riche en gras

C, D & E 4 semaines high-fat diet

Induction locale de signaux

inflammatoires dans
l’hypothalamus après 1 jour
de diète riche en graisses!!!

ca s'amorce des le 1er jour, puis ca s'etenue

puis ca remonte (2eme vague)

on voie pas cette expression dans le tissu adipeux

il sembe que c specifique au cerveau
quantification de signature inflam dans l'hypotalamus en fc de BMI

Effets de la nourriture riche en graisses sur les

marqueurs hypothalamiques d’altération Evidences radiologiques d’une gliose dans
neuronales et du nombre de neurones POMC l’hypothalamus médiobasal des patients obèses.

=inflam

ici inflam chronique

effet sur nombre et raiseau de neurone
apres 8 mois
certaains neurones vont mourir
impact chez l'homme et les rats
(l<inflam induit bcp de stress que
certains neurones vont mourir)
8 semaines de diète riche en graisses chez le rat sign tunel pour quantifier l'apoptose dans les
neurones

Test TUNEL = technique

d’immunohistochimie permettant
de mettre en évidence la fragmentation de
l’ADN qui est caractéristique de l’apoptose
l'inflam n'implique pas que les neurones
les astrocytes aussi entrent en etat infla (mode gliose)

20 semaines de diète riche en graisses chez la souris

GFAP Tie2
Marqueur astrocytes marqueur cellules endothéliales

GFAP est une p- specifique

des astrocytes
=cellule en mode pro-inflam
ils vont eux meme secreter les
cytokines
etude in vitro
astrocyte traité
AS induisent l'expression de NFkB

dans les cell gliale de cerveau

Culture primaire d’astrocytes +/-

acides gras durant 24h

DHA = Docosahexanoic acid

PA = palmitate
OA= oléate

TAK = inhibiteur TLR4

FA6 = inhibiteur CD36
Triascin C =inhibiteur Acyl-CoA Synthase
ca dit la mm chose, en inhibant NFkB on previent l'effet negatif d'une diete riche en ac gras saturé

Astrocyte IKKβ/NF-κB signaling is required for diet-induced obesity and

hypothalamic inflammation. Molecular Metabolism 2017
IKKβ KO specifically in GFAP+ astrocytes in the brain
 LPS de microbiote
MODÈLE D’EFFETS INFLAMMATOIRES DES ACIDES GRAS et ac gras saturé de l'alimentation
peuvent induire l'inflam dans les neurones et les
cellules gliales

Acides gras saturés

NEURONES ASTROCYTES

TNFa TLR4
TLR4 IL6
NFkB
NFkB

voies d'inflam dependante de NFkB

a long terme
mort des neurones
-Résistance à l’insuline -Gliose
-Résistance à la leptine
-Mort neuronale (apoptose a long terme)
on saute cette partie

Le tonus dopaminergique et l’obésité?

L’exocytose de dopamine est diminuée chez les souris obèses ob/ob
Dopamine tone and obesity

Leptin-deficient (ob/ob) mice are

hyperphagic, hypoactive, and obese

Fulton et al. Neuron, 2006

 Diminution de la liaison des récepteurs D2
dans le striatum des individus obèses

Images Tomographie par Emission de Positrons TEP (raclopride)

Wang et al., Lancet, 2001

 Weight gain is associated with reduced striatal response to palatable food.
J Neurosci. 2010 Sep 29;30(39):13105-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2105-10.2010.

Coronal section showing less activation (fMRI) in the right caudate (12, −6, 24; Z = 3.44; FDR-corrected p = 0.03; p < 0.05) in the
weight-gain group (N = 8; ≥2% BMI gain) versus the weight-stable group (N = 12; ≤2% BMI change) during milkshake receipt–tasteless
receipt at 6 month follow-up compared with baseline with a scatter plot of the extracted caudate parameter estimates estimated for each
group. PE, Parameter estimate.
The Prefrontal Cortex and Obesity: A Health
Neuroscience Perspective
Author links open overlay panelCassandra
J.Lowe123Amy C.Reichelt1245Peter A.Hall6
• Functional neuroimaging in obesity
•
• Patriarca, Laura; Magerowski, Greta;
Alonso-Alonso, Miguel
• Current Opinion in Endocrinology,
Diabetes and Obesity24(3):260-265,
June 2017.
• doi:
10.1097/MED.0000000000000340
Cycle vicieux: maladies métaboliques, stress et dépression

Stimulation de prise alimentaire

Gras et sucre

Hypertension
Obésité
↑Stress ↑Cortisol Résistance Diabète
+ a l’insuline

Adiposité viscérale

Susceptibilité a des désordres de l’humeur

 Obésité et dépression

(1) Depression and obesity frequently co-exist.

(2) Both disorders are substantial health problems worldwide.
(3) Obesity can follow depression that occurred earlier in life.
(4) Depressed mood can be a side effect of obesity treatments.
(5) Weight gain and obesity can be a side effect of antidepressant treatments.
(6) Several neuropeptidergic and neurotransmitter systems involving molecules as CRH,
NPY, serotonin, and norepinephrine are involved in the regulation of mood as well as
body weight.
(7) Depression and obesity are important risk factors for cardiovascular disease, potentially
causing or worsening the metabolic syndrome.
(8) Genetic polymorphisms may underlie the predisposition both to cardiovascular disease
and to depression.
(9) Drugs used in depression studies predominantly affect either serotonin or
norepinephrine in the CNS.
(10)Obesity treatment includes central inhibition of both serotonin and norepinephrine
reuptake.
Bornstein et al., Mol Psychiatry, 2006
Association between obesity and psychiatric disorders in the US adult population.
Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, Kessler RC.
Arch Gen Psychiatry. 2006 Jul;63(7):824-30.

Total Sample
BMI < 30 (n=6795) BMI ≥ 30 (n=2330)
(n=9125)
Mean Age (std err) 44.3 (0.5) 46.3 (0.3) 44.8 (0.4)
% Female 51.1% 52.3% 51.4%
% >12 Yrs Education 53.6% 45.9% 51.7%
% Married or
54.8% 58.6% 55.8%
Cohabiting
% White 74.9% 68.3% 73.2%
% Hispanic 10.2% 12.8% 10.9%
% African American 10.2% 15.7% 11.6%
% Other
4.7% 3.2% 4.3%
Race/Ethnicity
% Current Smokers 26.2% 21.9% 25.1%
% Former Smokers 23.9% 26.3% 24.5%
 Prevalence if BMI <30 Prevalence if BMI ≥30 Odds Ratio 95% Conf Interv
LIFETIME
Mood Disorder 18.3% 22.0% 1.27 (1.15, 1.41)
Major Depression 16.0% 18.6% 1.21 (1.09, 1.35)
Bipolar Disorder 1.9% 2.8% 1.47 (1.12, 1.93)
Anxiety Disorder 9.8% 12.3% 1.28 (1.05, 1.57)
Generalized Anxiety 5.4% 6.5% 1.20 (0.99, 1.47)
Panic or Agoraphobia 5.6% 7.1% 1.27 (1.01, 1.60)
Substance Use Disorder 15.6% 12.8% 0.78 (0.65, 0.93)
LAST 12 MONTHS
Mood Disorder 8.1% 9.5% 1.19 (1.00, 1.42)
Major Depression 6.6% 7.2% 1.09 (0.89, 1.34)
Bipolar Disorder 1.3% 2.0% 1.61 (1.07, 2.43)
Anxiety Disorder 5.3% 7.0% 1.34 (1.07, 1.66)
Generalized Anxiety 2.6% 2.9% 1.12 (0.77, 1.64)
Panic or agoraphobia 3.1% 4.6% 1.50 (1.20, 1.87)
Substance Use Disorder 4.3% 2.9% 0.65 (0.40, 1.06)
BDNF: brain derived neurotrophic factor (facteur neurotrophique dérivé du cerveau)
• responsable de la croissance et de la survie
des neurones en développement et de
l'entretien des neurones matures

La dépression est associée avec

des taux diminués de BDNF et pCREB dans
l’hippocampe et des élévations de BDNF et
pCREB dans le noyau accumbens
pCREB pCREB

Krishana & Nestler, Nature, 2008

Quels sont les mécanismes par lequels l’obésité peut induire la dépression?

Obésité induite par diète riche en gras?

Elevated-plus maze

Adult male mice placed on Forced

swim test
High-fat (HFD) or low-fat
(LFD) diet

1 wk 12wk
sacrifice Open-field test

Locomotor
activity

Sharma & Fulton, Int J Obesity 2012

 Diet- Striatum Open-arm time in EPM
induced BDNF Center-time in open field
Depression-like
obesity pCREB Immobility in FST phenotype

Striatum VTA
BDNF TrkB
CREB
D1R TH ΔFosB
pCREB BDNF
TH
ΔFosB
pDARPP32 dopamine

D2R

Neuroadaptations in brain reward circuitry by chronic high-fat diet

Sharma & Fulton, International Journal of Obesity, 2012

complication neurologique associé à l'Obeisté demence et alzeimer srtt

Obésité, résistance a l’insuline, hyperglycémie et le démence

Suralimentation-Inactivité physique-Prédisposition génétique

Résistance à l’insuline

Insulinémie

Glycémie

Années

Compensation des Dysfonctionnement Perte

cellules  des cellules  des cellules 
Biosynthèse &
Sécrétion Insuline
Hyperplasie Adapté de Prentki M. et Nolan C. JCI 2006
meta-analyse diabete type 2 et obesité, association de diabete avec la neuro-anatomie. seulement 2 etudes ne sont pas significatif. y a atrophie dans different regions corticales
de cerveau

modification d'architecture cerebrale

ici changement de fc cerebral. pdt un don donné on demande au gens de dessiner differents formes
personnes avec diabete ou pas
ici test de dessiner le maximum possible, puis test de mémoire

=vieillissement prématuré des fc cerebrale chez les personne

diabétique
en assocciation avec l'atrophie

ici test de memoire (2eme graph)

Test de fonction exécutive= dessiner dans un Test de mémoire = association entre un objet
temps imparti le plus grand nombre de formes et un nom
différentes

ici on parle pas de pathologie, c juste les fc SNC

Pathologie de l’Alzheimer =depot des plaques d'amyloides qui vont tuer les neurones
dans les axones, les fibrille s'accumulent
+intracellulaire, y a enchevetrement neurofibrillaire
les fibrilles s'aggloutinnent donc l'axon est pas fc Lésion extracellulaire:
Plaque d’amyloide beta dans
le cerveau

Lésion intracellulaire:
Enchevêtrement neurofibrillaire
Dysfonctionnement neuronal et
mort neuronale
 Dementia-Related Risk Factors Caused by Insulin Resistance

Craft, S. Arch Neurol 2009;66:300-305.

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Likelihood of Developing Cognitive Impairment Among Women With the Metabolic Syndrome
augmentation de risque de dvp demence chez les femme avec
syndrome metabolique

A total of 497 women (10.2%) had the metabolic syndrome and, of these, 36 (7.2%) developed cognitive impairment compared with 181 (of
4398 or 4.1%) without the syndrome (age-adjusted odds ratio, 1.66; 95% confidence interval, 1.14-2.41). The mean (SD) number of metabolic
syndrome components for all women was 1.0 (1.1); 518 women (10.6%) were obese, 895 (18.3%) had hypertriglyceridemia, 1200 (24.5%) had
low high-density lipoprotein cholesterol levels, 1944 (39.7%) had high blood pressure, and 381 (7.8%) had high fasting blood glucose levels.
There was a 23.0% age-adjusted increase in the risk of developing cognitive impairment (odds ratio, 1.23; 95% confidence interval, 1.09-1.39)
per unit increase in the number of components.

Yaffe, K. et al. Arch Neurol 2009;66:324-328.

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meta analyse qui conclue la mm chose
augmentation de risque de demence/alzeimer
 Characteristic pathologic and molecular changes skip
parce que c la mm affaire
of Alzheimer disease in diabetic and nondiabetic
individuals with and without dementia
dans le cerveau de personne diabetique
y a augmentation de l'inflam
Sonnen, J. A. et al. Arch Neurol 2009;66:315-322.

CAA indicates cerebral amyloid angiopathy;

CERAD, Consortium to Establish a Registry of Alzheimer Disease;
MFG, middle frontal gyrus;
NFT, neurofibrillary tangle;
SMTG, superior and middle temporal gyri; *P < .05,
compared with the nondementia group with or without
diabetes mellitus; P < .05, compared with the dementia
group with or without diabetes mellitus.

Nombre d’infarcts microvasculaires Concentration IL-6

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en raison des apport elevé pu lipolyse elevé chez les obese COMMENT?
Les acides gras élevés chez les individus obèses et/ou diabétiques:
•Inhibent l’enzyme dégradant l’insuline (IDE: Insulin Degrading Enzyme) qui est important
normalement dégrade l<insuline dans le foie, exprimé aussi dans le cerveau pour dégrader
pour la clairance de l’amyloide beta B-amyloide,
•Stimulent l’assemblage de l’amyloide beta et tau in vitro
en plus chez les personne obeses, y a lipolyse elevé et rtaux elevé d'ac gras dans le sang, donc pas juste l'alimentation riche en gras

TNF-alpha
(circulant et Amyloid beta dans le cerveau =fav l'aggregation
produit par cellules gliales)
 TNF alpha induit une resistance centrale a l'insuline alors que l'insuline est cruciale pour la survie
TNF-alpha
(circulant et Résistance neuronale à l’insuline
produit par cellules gliales)

De Felice FG et al. Inflammation, defective insulin

signaling, and mitochondrial dysfunction as
common molecular denominators connecting
type 2 diabetes to Alzheimer disease. Diabetes
2014

bloque l'effet de l'insuline des neurones

insuline est un fact trophique des neurones qui fav
la survie de neurones

resultats:
pertes de synapses
et pertees de neurones
 Butterfield DA et al Elevated risk of type 2 diabetes for
development of Alzheimer disease: A key role for oxidative
stress in brain. BBA Molecular Basis of Disease 2014

nutrition et vieillissement cerebrale

A suivre……..Cours de Alex Parker et Charles Ramassamy