Nutrition clinique et métabolisme 16 (2002) 188–192
www.elsevier.com/locate/nutcli
Compte-rendu de congrès
e
3 Symposium « Intervention nutritionnelle »
Génétique de l’obésité humaine
Karine Clément *
EA 3502 université Paris-VI et Service de médecine et nutrition, Hôtel-Dieu, place du Parvis-Notre-Dame, 75004 Paris, France
Reçu le 21 mai 2002; accepté le 21 mai 2002
Mots clés: Leptine; Pro-opiomélanocortine; Proconvertase 1; MC4R
La physiopathologie de l’obésité met en jeu un déséqui-
libre du bilan énergétique (dépense énergétique insuffisante,
excès d’apports). Les progrès de la biologie des tissus
adipeux, les avancées de la neurobiologie du contrôle de la
prise alimentaire et du bilan d’énergie et l’approche géné-
tique en ont élargi les conceptions physiopathologiques
[1,2] (Fig. 1). Des altérations primaires, éventuellement
génétiques, des capacités de stockage cellulaire ou de leur
régulation paraissent jouer un rôle majeur dans la prédispo-
sition à la maladie et dans la résistance au traitement. La
relative inefficacité des stratégies thérapeutiques disponibles
actuellement rend compte de la difficulté de repérer l’impor-
tance de certaines voies physiopathologiques impliquées
dans la régulation du poids. C’est le pari des approches
génétiques. La connaissance des bases moléculaires de
l’obésité a énormément progressé ces dernières années
grâce au développement des outils de criblage génétiques de
plus en plus rapides.
1. Obésités par mutation de la leptine,
de son récepteur, de la pro-opiomélanocortine (POMC)
et de la proconvertase 1 (PC1)
Un des succès de l’approche génétique a été la mise en
évidence de formes rares d’obésité. L’anomalie génétique
en cause affecte des facteurs clés du contrôle de la régula-
tion du poids, impliquant la leptine (chef d’orchestre contrô-
lant la régulation du poids et plusieurs voies endocrines) et
la voie des mélanocortines, voie cible de la leptine dans
* Auteur correspondant. Tél. : +33-1-42-34-86-70 ; fax : +33-1-40-51-
00-57.
Adresse e-mail : karine.clement@htd.ap-hop-paris.fr (K. Clément).
© 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.
PII: S 0 9 8 5 - 0 5 6 2 ( 0 2 ) 0 0 1 5 2 - 8
l’hypothalamus [3] (Figs. 2 et 3). Des mutations des gènes
de la leptine, de son récepteur, de la POMC entraînent des
situations d’obésités exceptionnelles à pénétrance complète
et de transmission autosomique récessive [4-6] (Tableau 1).
Il a été identifié trois familles porteuses de mutation sur le
gène de la leptine, une famille avec 3 patientes affectées
d’une mutation sur le récepteur de la leptine, deux familles
porteuses d’une mutation de la POMC et un cas décrit de
mutation sur la PC1, enzyme de clivage de la POMC. Ces
mutations associent une obésité précoce et sévère et des
anomalies endocrines. Les courbes de poids des patients
affectés montrent une évolution exponentielle avec une
obésité morbide qui se développe dès les premiers mois de
vie. Les patients porteurs d’une mutation sur la leptine ou
son récepteur sont affectés d’un impubérisme complet par
hypogonadisme hypogonadotrophique et d’une insuffisance
thyréotrope d’origine centrale. Une insuffisance de sécrétion
somatotrope est également observée chez les patientes
porteuses d’une mutation sur le récepteur de la leptine.
Le traitement par la leptine recombinante a été effectué
chez une enfant déficiente en leptine. L’injection journalière
sous-cutanée a été bien tolérée, entraînant une perte de poids
de 16,5 kg en une année, principalement de la masse grasse,
avec un effet majeur sur le comportement alimentaire.
L’hypothèse du rôle de la leptine dans l’initiation de la
puberté était renforcée par l’observation d’une élévation
graduelle des hormones gonadotropes avec l’apparition
d’une pulsatilité hormonale compatible avec une puberté
précoce sous leptinothérapie [4]. L’hypothèse d’un traite-
ment chez les patients déficients en récepteur de la leptine
reste une question délicate. On peut imaginer l’existence de
molécules court-circuitant le récepteur de la leptine et
susceptibles d’activer la voie spécifique STAT3 dans l’hy-
pothalamus, mais leur efficacité et leur innocuité restent à
 K. Clément / Nutrition clinique et métabolisme 16 (2002) 188–192 189

Fig. 1. Représentation schématique des interactions gène-environnement dans l’obésité humaine (d’après le rapport de l’IOTF, 1997 publié dans WHO
« preventing and managing the global epidemic »).

être démontrées. Bien qu’exceptionnelles, ces situations
d’obésités monogéniques méritent d’être identifiées, car
elles peuvent (ou pourront) être traitées.
Les deux enfants porteurs d’un déficit en POMC ont un
déficit en ACTH pouvant conduire à une insuffisance
surrénalienne aiguë dès la naissance. Ces enfants ont des
cheveux roux du fait de l’absence de l’αMSH sur les
récepteurs périphériques aux mélanocortines impliqués dans
la pigmentation. La patiente affectée d’une mutation de PC1
souffre d’une obésité associée à des malaises hypoglycémi-
ques post-prandiaux et des troubles de la fertilité. Les
dosages hormonaux montrent une élévation importante de la
pro-insuline avec une insulinémie basse. Les malaises
postprandiaux tardifs sont expliqués par l’accumulation de
la pro-insuline. L’absence de maturation de la POMC due à
la mutation de PC1 entraîne le blocage de la voie des
mélanocortines.
2. Obésités monogéniques par mutation du récepteur
aux mélanocortines de type 4 (MC4R)
Plusieurs mutations différentes, entraînant un change-
ment d’acide aminé de MC4R, ont été décrites dans des
populations d’enfants et d’adultes allemands, français, an-
glais et américains. La fréquence de ces mutations a été
évaluée à 1 à 2 % des obésités et pourrait atteindre environ
4 % dans les formes sévères d’obésités [7-9]. Dans une
cohorte d’enfants massivement obèses français, 6 % des
enfants étaient porteurs de mutations de MC4R. Elles se
transmettent de manière autosomique dominante. La péné-
trance de la maladie est incomplète et l’expression variable.
Au sein d’une famille, l’expression des mutations MC4R
entraîne des obésités de gravité variable. Cela suggère, le
rôle non négligeable de l’environnement ainsi que celui
d’autres facteurs génétiques qui pourraient contribuer à la

Tableau 1
Formes monogéniques d’obésité chez l’homme
Gène Cas Transmission Obésité Phénotype associé
Nombre [familles]
Leptine 5 [2] Récessive Sévère premiers jours de vie Insuffisance gonadotrope
Récepteur leptine 3 [1] Récessive Sévère, premiers jours de vie Insuffisance gonadotrope, thyréotrope,
somatrotrope
Proopiomélanocortine 3 [2] Récessive Sévère, premiers mois de vie Insuffisance ACTH, Cheveux roux
Proconvertase 1 1 [1] Récessive Importante, premiers mois de vie Insuffisance gonadotrope et
corticotrope, Hyperproinsulinémie
Récepteur 4 aux mélanocortines > 20 [> 10] Dominante Plutôt précoce, de sévérité variable non
.
190 K. Clément / Nutrition clinique et métabolisme 16 (2002) 188–192

Fig. 2. Complexité physiopathologique de l’obésité.

L’obésité est considérée comme la pathologie du tissu adipeux (organe de stockage d’énergie) et de ses relations avec les autres structures impliquées dans
la mise en réserve et l’utilisation d’énergie : le muscle, le foie, le système nerveux central entre autres. Il existe des signaux ascendants informant le système
nerveux central des réserves d’énergie. La leptine sécrétée en proportion des réserves graisseuses fait partie des signaux d’adiposité, mais bien d’autres sont
en cause. Des signaux descendants contribuent également à contrôler les réserves adipeuses (d’après [1]).

modulation du phénotype. L’analyse clinique ne permet pas
de repérer ces formes d’obésités qui ressemblent aux formes
communes. Elles sont non syndromiques.
Le traitement des formes monogéniques d’obésité impli-
quant les gènes de la voie des mélanocortines doit être
évalué. La mise en place d’un traitement substitutif par les
agonistes de l’αMSH est plausible chez les enfants porteurs
de mutations de la POMC. Dans l’avenir, des agonistes de
l’αMSH seront probablement disponibles. Ce type de thé-
rapie, chez les patients hétérozygotes pour les mutations de
MC4R, devra être évalué. Les études fonctionnelles des
récepteurs MC4R mutés seront nécessaires dans cette éven-
tualité.
3. Les obésités multifactorielles
L’étude génétique de l’obésité commune repose sur
l’étude de polymorphismes génétiques de gènes candidats et
sur l’exploration du génome de larges cohortes de familles
et de sujets obèses. Des banques d’ADN et de données
cliniques ont été constituées dans plusieurs pays. De nom-
breuses études génétiques sont menées dans de larges
populations de familles comportant plusieurs sujets obèses
[2]. Les résultats de ces études concernant de très nombreux
gènes sont reportés chaque année dans la revue internatio-
nale « Obesity Research » [10]. Si les gènes impliqués dans
les formes monogéniques d’obésité ne le sont pas de
manière significative dans les formes communes d’obésité,
on ne peut toutefois exclure complètement leur contribution.
Des variations dans le gène de la leptine en particulier ont
été associées aux concentrations de leptine circulante et à la
capacité de perte de poids. Une méta-analyse a confirmé
l’implication d’une liaison de la région du gène de la leptine
et de la corpulence. Certains gènes contribueraient à l’ag-
gravation du phénotype chez des patients déjà obèses. Des
facteurs contribuant à la régulation du métabolisme énergé-
tique font aussi partie des facteurs génétiques les plus
étudiés. Une capacité accrue à prendre du poids au cours de
la vie a été observée chez des français massivement obèses
porteurs de la mutation Trp64Arg du récepteur β3-
adrénergique et d’un variant de la région régulatrice du gène
de la protéine découplante 1 (UCP1) [11]. Le récepteur
β3-adrénergique et la protéine découplante 1 sont des
facteurs contribuant à la régulation du métabolisme énergé-
tique. La présence conjointe des deux variants géniques
aurait un effet additif sur la prise de poids au cours de la vie
chez des sujets déjà obèses et soumis à un environnement
 K. Clément / Nutrition clinique et métabolisme 16 (2002) 188–192 191

Fig. 3. Mutations sur les voies de la leptine et des mélanocortines dans le noyau arqué de l’hypothalamus.
La leptine stimule la voie des mélanocortines. Elle met en action l’hormone stimulante des mélanocytes (αMSH) et l’adrénocorticotrophine (ACTH),
produites dans le système nerveux central à partir du clivage endoprotéolytique de l’hormone proopiomélanocortine (POMC) par des proconvertases (dont
la proconvertase 1). L’αMSH agit sur les récepteurs aux mélanocortines à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G. La leptine stimule la
POMC et la stimulation hypothalamique du récepteur aux mélanocortines de type 4 (MC4R) par l’αMSH inhibe la prise alimentaire.

favorisant. Un autre travail a montré qu’un variant des
régions régulatrices du gène UCP 3 (une autre protéine
découplante du métabolisme énergétique) pourrait être un
élément contributif de la corpulence chez des sujets obèses
et non obèses, susceptible d’interagir avec l’activité physi-
que [12]. La présence d’un allèle variant d’UCP3 réduit les
effets bénéfiques de l’activité physique sur la corpulence
chez des sujets obèses et des témoins. De la même façon,
des interactions entre des polymorphismes du récepteur
β2-adrénergique et la corpulence ont été rapportées. L’acti-
vité physique modifie également les interactions de ces
polymorphismes avec la corpulence.
De façon générale, le grand nombre de gènes testés et
leurs effets incertains voire discordants illustrent la com-
plexité d’une telle maladie. Certains gènes étudiés sont
associés avec des caractéristiques particulières, témoignant
de l’hétérogénéité clinique de cette affection, telles que la
précocité de l’obésité, l’évolution, les facteurs métaboliques
associés [13], le comportement alimentaire et la corpulence
en interaction avec les caractéristiques d’activités physi-
ques, etc. [10]. Grâce au développement technologique
d’outils de criblage moléculaire de plus en plus puissants,
l’exploration du génome de familles présentant plusieurs
cas d’obésité commune est possible. Cette stratégie a permis
de mettre en évidence plusieurs localisations chromosomi-
ques liées à l’obésité et continue de se développer. Au moins
5 gènes situés sur les chromosomes 2, 5, 10, 11 et 20
pourraient être impliqués dans l’obésité. Des travaux menés
dans plusieurs pays européens et aux États-Unis tentent
actuellement de les identifier [2,10,14]. Lorsqu’ils le seront,
il faudra déterminer les mutations et confirmer qu’elles sont
bien en cause dans le développement de la maladie.
4. Développement de nouvelles stratégies
pour l’analyse génétique des obésités
Comme nous l’avons signalé plus haut, on retient pour
les formes communes d’obésité le concept de l’intervention
de plusieurs variants géniques (hérédité polygénique) diver-
sement associés selon les individus (hérédité multigénique).
Chaque gène de susceptibilité pris individuellement n’aurait
qu’un faible impact sur la variance du poids corporel et la
contribution cumulative de ces gènes de susceptibilité ne
deviendrait significative qu’en interaction avec des facteurs
d’environnement (suralimentation, sédentarité, stress...). Il
192 K. Clément / Nutrition clinique et métabolisme 16 (2002) 188–192
apparaît donc indispensable de préciser l’impact des modi-
fications comportementales et de l’environnement nutrition-
nel sur la régulation de l’expression des gènes. En faisant
appel aux stratégies d’analyse du transcriptome (par la
technologie des puces à ADN par exemple), il est mainte-
nant possible d’avoir accès à l’expression d’un plus grand
nombre de facteurs génétiques et à leur corégulation dans
différents tissus.
Ces stratégies s’avèrent, à ce titre, complémentaires de
l’approche génétique. Le développement de ces technolo-
gies fonctionnelles dans le contexte de la connaissance du
génome humain est important. Elles peuvent être appliquées
à la régulation du bilan d’énergie.
5. Conclusion
La constitution de banques d’ADN et de données phé-
notypiques de larges cohortes de patients et de familles
laisse prévoir des progrès décisifs dans la compréhension et
la prise en charge de l’obésité. L’étude des caractères
héréditaires, l’étude du génome et des gènes, de leur
fonction, de leur régulation et de leurs interactions, sont de
nature à bouleverser notre approche actuelle des maladies à
fort impact sur la santé publique... Mais on peut imaginer
que la connaissance des facteurs étiologiques permettra de
développer dans l’avenir des stratégies préventives plus
efficaces et de meilleurs traitements. L’avenir nous dira si le
choix de ces stratégies était judicieux pour la mise en
évidence de cibles de médicaments nouveaux.
Références
[1] Kahn R. Triglycerides and toggling the tummy. Nat Genet 2000;25:
6–7.
[2] Barsh GS, Farooqi IS, O’Rahilly S. Genetics of body weight
regulation. Nature 2000;404:644–51.
[3] Cummings DE, Schwartz MW. Melanocortins and body weight, a
tale of two receptors. Nat Genet 2000;26:8–9.
[4] Farooqi IS, Jebb SA, Langmack G, Lawrence E, Cheetham CH,
Prentice AM, et al. Effects of recombinant leptin therapy in a child
with congenital leptin deficiency. N Engl J Med 1999;341:879–84.
[5] Clement K, Vaisse C, Lahlou N, Cabrol S, Pelloux V, Cas-
suto D, et al. A mutation in the human leptin receptor causes obesity
and pituitary dysfunction. Nature 1998;392:398–401.
[6] Lahlou N, Clement K, Carel JC, Vaisse C, Lotton C, Le
Bihan Y, et al. Soluble leptin receptor in serum of subjects with
complete resistance to leptin: relation to fat mass. Diabetes 2000;
49:1347–52.
[7] Cone RE. Happloinsufficiency of the melanocortine-4 receptor, part
of the thrifty genotype ? J Clin Invest 2000;106:185–7.
[8] Vaisse C, Clement K, Durand E, Hercberg S, Guy-Grand B,
Froguel P. Melanocortin-4 receptor mutations are a frequent and
heterogeneous cause of morbid obesity. J Clin Invest 2000;106:
253–62.
[9] Farooqi IS, Yeo GS, Keogh JM, Aminian S, Jebb SA, Butler G, et al.
Dominant and recessive inheritance of morbid obesity associated
with melanocortin 4 receptor deficiency. J Clin Invest 2000;106:
271–9.
[10] Chagnon YC, Perusse L, Weisnagel SJ, Rankinen T, Bouchard C.
The human obesity gene map: the 1999 update. Obes Res 2000;8:
89–117.
[11] Clement K, Ruiz J, Cassard-Doulcier AM, Bouillaud F, Ricquier D,
Basdevant A, et al. Additive effects of A->G (-3826) variant of the
uncoupling protein gene and the Trp64Arg mutation of the beta-3
adrenergic receptor gene on gain weight in morbid obesity. Int J
Obes 1996;20:1062–6.
[12] Otabe S, Clement K, Dina C, Pelloux V, Guy-Grand B, Fro-
guel P, et al. Genetic variation in the 5’ flanking region of the UCP3
gene is associated with body mass index in human in interaction
with physical activity. Diabetologia 2000;43:245–9.
[13] Altshuler D, Hirschhorn JN, Klannemark M, Lindgren CM,
Vohl MC, Nemesh J, et al. The common PPARgamma Pro12Ala
polymorphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes.
Nat Genet 2000;26:76–80.
[14] Hager J, Dina C, Francke S, Dubois S, Houari M, Vatin V, et al. A
genome-wide scan for human obesity genes shows evidence for a
major susceptibility locus on chromosome 10. Nat Genet 1998;20:
304–38.