Cas clinique :

M. A
(30/06/2023)
 1/ Motif de consultation

• Patient de 59 ans adressé pour la première fois à la consultation du Pr.

SCHNEIDER le 24/02/2022 par le Dr. LE BARS Olivier pour suivi de
diarrhées chroniques et amaigrissement depuis plusieurs années.
 2/ Antécédents

• Antécédents médicaux : /

• Antécédents chirurgicaux : /

• Antécédents familiaux :
> Cancer colorectal chez la mère
> Cancer de la prostate chez le père
> Maladie coeliaque chez la mère

• Toxiques : tabagisme actif à 30 PA

• Traitements : /
• Allergies : /
• Poids : 75 kg début 2022
 3/ Anamnèse

• Diagnostic de maladie coeliaque en 2017 par le Dr. LE BARS :

> Diarrhées chroniques et amaigrissement de 20 kg sur plusieurs années.
> Sérologie IgA anti-transglutaminase positive (> 10 U/mL)
> FOGD avec biopsies duodénales : atrophie villositaire de grade III et
lymphocytose intra-épithéliale à 35%.

• Régime sans gluten difficilement respecté initialement avec persistance

des symptômes puis amélioration par la suite avec reprise d'un régime
sans gluten strict.
 3/ Anamnèse
• Dégradation et reprise des symptômes en août 2021 en rapport avec une infection au COVID :
> Sérologie : IgA anti-transglutaminase > 25 U/mL
> FOGD : AV grade 2 LIE à 80 %, CD4- CD8 -
> Introduction de Prednisone 20 mg.

• Consultation avec le Pr. SCHNEIDER le 24/02/2022 :

> Amélioration des symptômes sous corticothérapie.
> Régime sans gluten bien suivi.
> FOGD (01/2022) : AV grade 3c, suspicion de maladie cœliaque réfractaire de type 2.
> Relecture histologique : aspect compatible avec une sprue réfractaire de type 2, CD3+ et CD8-, sans critère de
progression en EATL. Clonalité positive. NGS non contributif, car très parasité.
> Bilan biologique (01/2022) : Anémie (Hb: 11,9g/dL), avec carence en fer (Ferritine: 15mg/l) en B12
(120pg/mL) et B9 (3,4mcg/l), albumine N (46g/L).
> Vidéocapsule endoscopique normale.

-> Relais par 9 mg de Budésonide en capsule.

 3/ Anamnèse
• Evolution fin 2022 :
> Amélioration des diarrhées et reprise de poids (96 kg) sous 6 mg de budésonide en capsule.
> FOGD (08/2022) : Atrophie villositaire 3c, augmentation LIE de phénotype CD3+, CD8-, CD 4-, CD5-,
CD30-, CD56-.
> TEP-TDM et TDM TAP : pas de mise en évidence de masse suspecte évocatrice de lymphome.

• Mars 2023 :
> Phénotypage : Il existe dans les LPL et les LIE un net excès de population de phénotype ILC s3-7+103+CD4-
CD8- (difficilement quantifiable en raison d'un problème analytique, environ 80% dans les LIE et 30% dans les
LPL), exprimant CD3+ en intracytoplasmique et également NKP46 fortement.
Absence de population ILC retrouvée dans le sang avec sensibilité de 10E-3.
Au total, phénotype compatible avec la maladie RCD2.
> Histologie : AV au plus partielle, expression faible de NKp46.
> Clonalité : en cours
 3/ Anamnèse
• RCP CELAC du 06/04/2023 :
> Confirmation de la maladie cœliaque réfractaire de type 2
> Etude NGS à faire
> Décroissance du Budésonide à 6mg puis 3 mg en open capsule
> Contrôle endoscopique dans 6 mois - 1 an
> En cas de récidive des symptômes sous Budésonide au long cours, discuter d’un autre traitement (autogreffe,
inhibiteurs de JAK ou anti-IL 15)

• Consultation avec le Pr. SCHNEIDER du 30/05/2023 :

> Pauci-symptomatique (fatigue, selles molles), récupération du poids de forme (97,5 kg).
> Passage du Budésonide à 3 mg en open capsule.
> FOGD de contrôle dans 6 mois.
Maladie coeliaque
et sa forme
réfractaire
Enzo PINI
 Sommaire
1/ Epidémiologie
2/ Physiopathologie
3/ Signes cliniques et biologiques
4/ Diagnostic
5/ Traitement
6/ Suivi
7/ Focus sur la forme réfractaire
 1/ Epidémiologie

• Descriptive :
> Prévalence : 1% en Europe
> Gradient Nord-Sud
> Faiblement existante en Asie et Afrique Sub-Saharienne
> Sex ratio : 1H/2-3F
> 2 pics de fréquence : 6 mois-2 ans et 20-40 ans

https://www.eurofins-biomnis.com/wp-content/uploads/2015/09/45-Focus-Maladie-coeliaque.pdf
 1/ Epidémiologie
• Analytique :
> Antécédents familiaux : prévalence famille de 10% si un membre du premier degré est
atteint

> Prédisposition génétique : HLA-DQ2 et HLA DQ8

> Maladies auto-immunes et génétiques : polyendocrinopathie auto-immune de type 1,

trisomie, mucoviscidose...

> Facteurs environnementaux :

• Infections virales : Reovirus, Rotavirus
• Microbiote intestinal : antibiotiques consommés durant les premiers mois de vie
• Quantité de gluten consommée durant l'enfance

Gastroenterology- Epidemiology, Presentation, and Diagnosis of Celiac Disease

 2/ Physiopathologie
• Qu'est-ce que le gluten ?

> Masse de protéines restant après

l’extraction de l'amidon du blé et de
l'ensemble des graminées

> présent dans la partie non

hydrosoluble des farines de blé, d'orge
et de seigle

> Fraction du gluten soluble dans

l'alcool = prolamines = gliadines =
composants toxiques dans la maladie
cœliaque
Anne-Laure Weber. La maladie coeliaque : physiopathologie et traitement. ”Guide” de conseils pour le pharmacien d’officine.
 2/ Physiopathologie
1/ franchissement de la barrière épithéliale par la
gliadine

2/ formation du complexe gliadine-

transglutaminase : déamination de la gliadine

3/ formation du complexe gliadine-

transglutaminase-HLA II et présentation par les
macrophages aux lymphocytes T CD4 +

4/ activation des lymphocytes T CD4 + puis des

plasmocytes à immunoglobuline A de la muqueuse :
formation d’anticorps anti-endomysium et sécrétion
de cytokines

5/ activation par les IL 8 des macrophages qui

synthétisent les métalloprotéines -

6/ déstructuration de la matrice extra-cellulaire :

hypertrophies des cryptes

Anne-Laure Weber. La maladie coeliaque : physiopathologie et traitement. ”Guide” de conseils pour le pharmacien d’officine.
 3/ Manifestations cliniques et biologiques de la maladie

• Formes symptomatiques classiques (20%)

> diarrhées avec stéatorrhées

> amaigrissement, dénutrition

> retard de croissance et retard psychomoteur chez l'enfant

> asthénie

> douleurs abdominales.

Anne-Laure Weber. La maladie coeliaque : physiopathologie et traitement. ”Guide” de conseils pour le pharmacien d’officine.
3/ Manifestations cliniques et biologiques de la maladie

Signes biologiques de la
Conséquence clinique
malabsorption

Anémie avec carence en

fer, en folates ou en Dépilation, ongles cassants, dyspnée d'effort
vitamine B12

Allongement du temps de
Quick et déficit des
facteurs de coagulation Hémorragies
vitamine Kdépendants
(II,VII, IX et X),

Hypoprotidémie et hypo-
Oedèmes
albuminémie

Déficit en calcium,
Rachitisme, ostéoporose
magnésium et zinc.

Anne-Laure Weber. La maladie coeliaque : physiopathologie et traitement. ”Guide” de conseils pour le pharmacien d’officine.
 3/ Manifestations cliniques et biologiques de la maladie

• Formes atypiques (50%)

> Troubles digestifs : aphtoses buccales récidivantes

> Troubles neurologiques : épilepsie, migraine, neuropathie périphérique, ataxie,

myasthénie...

> Troubles cutanés : dermatite herpétiforme, psoriasis...

> Troubles de la reproduction : aménorrhées, FCS à répétition...

> Troubles psycho-sociaux : dépression, insomnie...

Anne-Laure Weber. La maladie coeliaque : physiopathologie et traitement. ”Guide” de conseils pour le pharmacien d’officine.
 4/ Diagnostic

Clinique

Sérologique Histologique

Anne-Laure Weber. La maladie coeliaque : physiopathologie et traitement. ”Guide” de conseils pour le pharmacien d’officine.
 4/ Diagnostic sérologique

Quatre anticorps pouvant être recherchés :

- les anticorps anti-réticuline (immunoglobuline A : Ig A)
- les anticorps anti-gliadine (immunoglobuline G : Ig G)
- les auto-anticorps anti-endomysium (Ig A)
- les anticorps anti-transglutaminase (Ig A)

Recherche des IgA anti-transglutaminase par ELISA :

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 4/ Diagnostic histologique

• Réalisation de biopsies duodénales :

> Sites : bulbe et D2
> Nombre de prélèvements recommandés : au moins 4

• 3 lésions élémentaires histologiques :

> Augmentation des lymphocytes intra-épithéliaux (25 LT / 100 entérocytes)
> Hyperplasie des cryptes
> Atrophie des villosités (ratio cryptes/villosités > 3:1)

Anne-Laure Weber. La maladie coeliaque : physiopathologie et traitement. ”Guide” de conseils pour le pharmacien d’officine.
 4/ Classification de Marsh

Anne-Laure Weber. La maladie coeliaque : physiopathologie et traitement. ”Guide” de conseils pour le pharmacien d’officine.
 4/ Diagnostic histologique
Intestin normal Type 3A / 3B

Type 1 Type 3C

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7931573/#:~:text=The%20histological%20diagnosis%20of%20CD,condition%20also%20called
%20%E2%80%9Clymphocytosis%E2%80%9D.
 4/ Démarche diagnostique

Anne-Laure Weber. La maladie coeliaque : physiopathologie et traitement. ”Guide” de conseils pour le pharmacien d’officine.
 4/ Traitement
• Régime sans gluten à vie (élimination des aliments
à base de blé/seigle/orge +/- avoine)

• Correction des carences

• Traitement symptomatique

• Traitement des complications

Current guidelines for the management of celiac disease: A systematic review with comparative analysis
Alberto Raiteri,
 J0
Consultation diagnostic
• Mise en relation avec association de patients
5/ Suivi
• Consultation diet
• Bilan biologique + ostéodensitométrie M12
• Dépistage sérologique chez les apparentés de 1er degré Evaluation globale
+/- vaccination (Pneumocoque, Méningocoque C, Haemophilus B) • Bilan biologique
• Sérologie de contrôle
• Endoscopie et biopsie
• Recherche de MAI

M3-M6
Consultation de contrôle
M24 si évolution favorable puis tous
•M
Evaluation de l'observance du
les 5 ans
régime
• Qualité de vie
• Bilan biologique

Current guidelines for the management of celiac disease: A systematic review with comparative analysis
Alberto Raiteri,
Focus sur la forme
réfractaire
 A/ Définition

• Maladie coeliaque avec symptômes de malabsorption et atrophie villositaire malgré 12

mois de régime sans gluten strict.
• Epidémiologie : 1% des patients atteints de maladie coeliaque

MCR de type 1 MCR de type 2

Population de Population de
lymphocytes lymphocytes
intraépithéliaux intraépithéliaux
normale anormale

Bon pronostic Mauvais pronostic

AGA Clinical Practice Update on Management of Refractory Celiac Disease: Expert Review Peter H. R.
Green,
 B/ Démarche diagnostique

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R. Green,
 C/ Distinction entre MCR1/MCR2

• Différences immunophénotypiques et moléculaires, 2 techniques :

> Evaluation du phénotype par immunohistochimie et cytométrie en flux
> Evaluation du réarrangement des gènes du TCR par PCR

AGA Clinical Practice Update on Management of Refractory Celiac Disease: Expert Review Peter H. R.
Green,
 C/ Distinction entre MCR1/MCR2

• Distinction réalisée de manière plurimodale : données immunophénotypiques,

moléculaires, cliniques et histologiques.
• Concertation avec l'anatomopathologiste et l'hématologue.

MCR 1 MCR2

Réarrangement des
Polyclonal Monoclonal
gènes du TCR

Phénotype CD3+ CD7+ / CD8-

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Green,
 D/ Bilan des complications de la MCR2

• 2 grandes complications à rechercher :

> Lymphome T associé à une entéropathie
> Ulcérations jéjuno-iléales

• 2 types d'examen à réaliser :

> Vidéocapsule du grêle (extension de l'atrophie villositaire, ulcérations...)
> Entéroscanner/EntéroIRM (épaississement de la paroi, adénopathies mésentériques,
masse, ulcérations...)
+/- TEP TDM

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Green,
 E/ Traitement
Prise en charge nutritionnelle

Azathioprine/Mercaptopurine : 71% de
MCR 1 : Corticothérapie +
Immunosuppresseurs :
réponse clinique
1/ Azathioprine
2/ Mercaptopurine Tioguanine : 83% de réponse clinique
Corticothérapie
3/ Tioguanine 78% de réponse histologique
1/ Budésonide en capsule à libération
intestinale (3 mg trois fois par jour)
2/ Prednisone 40-60 mg par jour sur
plusieurs mois

MCR 2 : ø Immnosuppresseurs Cladribine (Al Toma et. al), sur 17

Efficacité : 1/ Cladribine patients :
RCD 1 90% 2/ Greffe autologue de cellules
59% de réponse histologique
souches
RCD2 77% 35% de réponse clinique
3/ Anticorps monoclonaux
anti IL-15
+/- Chirurgie

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Bibliographie sur le Budesonide

Open-Capsule Budesonide for Refractory

Celiac Disease
Mukewar et al.

• Etude rétrospective comportant 51

patients avec une MCR traités par
budesonide en capsule ouverte de 2003
à 2015

• > 90 % de réponse clinique

• > 90% de réponse histologique
 E/ Traitement du lymphome T associé à une entéropathie

• Absence de protocole standardisé

• Peu de données en raison de la faible incidence, du performance status des patients.

• Traitement envisageable : Chirurgie + Chimio à haute dose + Greffe autologue de

cellules souches
> Chirurgie : debulking, traitement d'une complication
> Chimiothérapie à haute dose : CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine,
prednisone) + BEAM (carmustine, etoposide, cytarabine, and methotrexate)

How I treat enteropathy-associated T-cell lymphoma

Antonio Di Sabatino,
 F/ Suivi

• Dans un centre expert

• Consultation à 3 mois : bilan clinique, biologique (corriger les carences), nutritionnelle

(Albumine = facteur pronostic ++)

• Biopsies duodénales à 3-6 mois (évaluation de la réponse au traitement, résolution des

lésions, résolutions des anomalies histologiques/moléculaires) puis tous les 6-12 mois
si bonne évolution.

• +/- Vidéocapsule du grêle / entéroscanner(IRM) / TEP TDM régulièrement si MCR2

AGA Clinical Practice Update on Management of Refractory Celiac Disease: Expert Review Peter H. R.
Green,
 Conclusion

• Diagnostic sur des données cliniques, histologiques, immunophénotypiques et

moléculaires après élimination des diagnostics différentiels.

• Mauvais pronostic de la MCR de type 2 (risque de transformation en lymphome)

• 1ère mesure préventive = régime sans gluten

• Corticothérapie en 1ère ligne, ne pas oublier la prise en charge nutritionnelle et la

supplémentation des carences.

• Traitements de 2ème ligne mal codifiés (peu de données bibliographiques)

• Essor des biothérapies

Merci pour votre
attention !