Faculté de Médecine d’Oran

Module de Gastro-enterologie

Foie et médicaments

DR SAFIR
SERVICE DE GASTRO-ENTÉROLOGIE
 Objectifs pédagogiques

1. Décrire le rôle du foie dans le métabolisme des médicaments

2. Décrire les mécanismes de l’hépato-toxicité médicamenteuse
3. Décrire le tableau clinique d’une hépatite médicamenteuse
4. Citez les différentes formes anatomo-cliniques de la toxicité
médicamenteuse
5. Citez les explorations d’une hépatopathie médicamenteuse
6. Citez les mesures préventives contre l’hépato-toxicité médicamenteuse
 Introduction-Définition

► Les lésions hépatiques induites par les médicaments ( Drug-induced liver injury) DILI )
Posent une problématique particulière de par leurs difficulté diagnostique, leurs
caractère imprévisible et la multiplicité de présentations cliniques, allant de la
perturbation de la fonction hépatique à l’hépatite fulminante nécessitant une
transplantation en urgence.
► Hépatite médicamenteuses: Medicaments,herbes et compléments alimentaires.
► La prise en charge spécifique commence par l’exclusion de l’agent causal, puis le protocole
de traitement est adapté selon la sévérité de l’atteinte hépatique
► La connaissance exhaustive de la liste de tous les agents causals, des facteurs de risques
et des indications réfléchies peuvent constituer un moyen de prévention de ces lésions.
 Métabolisme hépatique des médicaments

Comporte deux phases successives :

La phase I : Oxydation de la molécule native : réaction sous la dépendance d’un système
enzymatique complexe regroupant le cytochrome P 450.
La phase II : Réaction de conjugaison. Les réactions de glucuro-conjugaison sont sous la
dépendance d’une famille d’enzymes, les uridine glucuronosyl-transférases (UGT).

❖ Cytochrome P450: Superfamillede 57 gènes codant pour des enzymes qui métabolisent un grand
nombre de médicaments et de substances endogènes (Stéroides,vitamines….)
Facteurs influençant le métabolisme hépatique des médicaments:

❑ Âge
❑ Sexe (féminin)
❑ BMI (métabolisme)
❑ Alimentation
❑ Autres drogues concomitantes (inducteurs enzymatiques) : barbituriques, phénytoine,
alcool
❑ Grossesse
❑ Maladies chroniques rénales et hépatiques
 Mécanisme des atteintes hépatiques
médicamenteuses

A- liées à la transformation du médicament en un métabolite réactif

Phase I synthèse de composés réactifs dangereux dégradation irréversible

Des systèmes antioxydants multiples protègent les hépatocytes :

❖ Systèmes enzymatiques (superoxyde dismutase),
❖ Anti-oxydants de bas poids moléculaire (vitamines C, E, glutathion)
❖ Protéines fixant les métaux (ferritine, céruloplasmine, métallothioneines…).
Lorsque ces systèmes sont dépassés, l’hépatite toxique peut survenir brutalement.
B- Formation de complexes chimiques entre métabolites réactifs et enzymes
du métabolisme hépatique des médicaments

Se lient de façon irréversible avec :

-Diverses structures cellulaires dont les CYP qui leur a donné naissance.
Cette liaison peut inactiver les CYP et diminuer les capacités métaboliques
du foie.
-Autres protéines cellulaires

🡺 Réactions toxiques multiples (nécrose, apoptose, dysfonctionnements

mitochondriaux)
Ainsi, peuvent survenir des hépatites toxiques ou immunoallergiques.

Hépatites toxiques : Il en existe deux types :

1-Hépatites liées à un surdosage : hépatite est prévisible et évolution souvent fatale
2-Hépatites toxiques idiosyncrasiques survenant à dose TRT ; n’est pas prévisible
Hépatites immunoallergiques:
Liées à une réaction dirigée contre un néo antigène résultant de la fixation des
métabolites réactifs sur des constituants de l’hépatocyte.
Parfois, des phénomènes auto-immunitaires peuvent survenir conduisant à la formation
d’autoAc sériques
 Epidémiologie

❑± 1200 médicaments reconnus comme potentiellement

hépatotoxiques.
❑Ils provoquent rarement une atteinte hépatique : en effet,
lorsqu'un médicament est responsable d'une toxicité hépatique
chez plus d'un patient sur 100, il est retiré du marché.

❑Fréquence d'hépatotoxicité ~ 1 / 10.000 à 100.000 patients.

 Tableau clinique d’une hépatite médicamenteuse

Différentes atteintes

Tumeurs
Atteintes hépatiques
vasculaires
Surcharge du foie
Cholangite
Hépatite
 1- L’hépatites

plusieurs types cliniques et biologiques :

a)l'hépatite cholestatique :d'évolution habituellement favorable, amélioration très lente
Échographie++ / PBF n’est pas utile au diagnostic
MDC: macrolides, phénothiazines, antidépresseurs tricycliques, dextropropoxyphène,
chlorpromazine.

b) l'hépatite cytolytique, tableau voisin de celui d'une hépatite virale

PBF pas utile au diagnostic.
Evolution variable. Forme fulminante ++++
MDC : ATB (INH,PRZ, sulfamides), AINS, antiviraux (aciclovir), α méthyl-dopa,
hydralazine, captopril, antifongiques

c) les hépatites mixtes qui sont les plus fréquentes

MDC: B. lactamines, phénicolés, AINS, anti-epileptiques
d- hépatites subaiguës, chroniques et cirrhose:
1. Hépatites subaiguës: manifestations cliniques et biochimiques persistent ou même
s’aggravent en quelques semaines après le début de l’ictère.
2. Hépatites chroniques: symptômes absents ou non spécifiques pdt une longue période.
3. Cirrhoses : Les manifestations cliniques sont très variables
Médicaments les plus impliqués dans les DILI
Les médicaments les plus couramment impliqués dans les DILI idiosyncrasiques dans différents
pays
 2- La cholangite

1-Atteintes aiguës des petits canaux biliaires intra hépatiques

1. Les principaux médicaments responsables
∙ Phénothiazines et Antidépresseurs tricycliques peuvent entraîner une hépatite aiguë
cholestatique mixte, une cholangite aiguë et pour deux d’entre eux, l’amitriptyline et
l’imipramine, une cholangite chronique avec une cholestase prolongée.
∙ Neuroleptiques du type phénothiazine
L’association amoxicilline-acide clavulanique
Une des principales causes de cholangite aiguë médicamenteuse.
Souvent : l’atteinte survient de façon décalée, 3 à 4 semaines après la fin du TRT.
Les atteintes hépatocytaire (cholestatiques ou mixtes) et biliaire sont souvent associées.
 3- La surcharge

❑ Stéatose:
(méthotrxate, corticoïdes, acide valproïque (Dépakine(®), tétracyclines; aspirine)
❑ phospholipidose et lésions pseudo alcooliques du foie: Accumulation de
phospholipides dans les lysosomes hépatocytaires. Isolée, elle n’a pas de conséquence
clinique grave.
Amiodarone (Cordarone®), Pexid(®)
Intoxication à la vitamine A
 4-Atteintes vasculaires du foie

1. Fibrose péri sinusoïdale :Résulte de l’accumulation de fibres de collagène dans les espaces de Disse.
l’hypervitaminose A chronique ; l’azathioprine, la 6-mercaptopurine, le méthotrexate et les dérivés
arsenicaux.
2. Dilatation sinusoïdale: Sa cause principale est la prise de contraceptifs oraux et plus rarement d’azathioprine
3. Péliose: l’existence de cavités intralobulaires remplies de sang et bordées d’hépatocytes.
les stéroïdes androgéniques et anabolisants, l’azathioprine, la 6-thioguanine et les dérivés arsenicaux
4. Maladie veino-occlusive : maladie est caractérisée par une obstruction non thrombotique de la lumière des
petites veines hépatiques centrolobulaires responsable d’une congestion sinusoïdale et d’une nécrose des
hépatocytes.
Plantes médicinales contenant des alcaloïdes , irradiation et chimiothérapie pour greffe de moelle.
5. Syndrome de Budd-Chiari: Les contraceptifs oraux et les oestrogènes,agents antinéoplasiques.
 Tumeurs hépatiques

Adénome hépatocellulaire
• Les quantités d’œstrogènes dans les CO sont beaucoup plus faibles depuis plusieurs
années. Parallèlement, l’incidence de l’adénome est devenue très faible.
• L’interruption des CO est parfois suivie d’une réduction de la taille
• peut récidiver en cas de réadministration ou de grossesse.
Carcinome hépatocellulaire:
∙ Prise prolongée de stéroïdes anabolisants androgéniques +++
∙ Survient principalement chez des sujets jeunes (20 à 45 ans).
∙ l’alphafœtoprotéine reste en général normale.
∙ La survenue de métastases est rare.
Autres tumeurs: angiosarcome, cholangiocarcinome
 Imputabilité et critères diagnostic

Chronologie des différents traitements (dates et durée), et délai de survenue de l’atteinte

Enquête étiologique / Arguments positifs :

• Signes d’hypersensibilité : fièvre, éruption cutanée, arthralgies

hyperéosinophilie, anémie hémolytique auto-immune
Thrombopénie immunologique

• Atcd d’atteinte hépatique au cours d’un traitement par le même médicament ou une
molécule ayant une parenté structurale

SUPPRESSION DU (DES) MEDICAMENT(S) SUSPECT(S)

Diagnostic différentiel
 Mesures préventives contre
l’hépatotoxicité des médicaments

❑ Assurer à la population des médicaments de qualité

❑ Développer un centre de pharmacovigilance: pôle spécialisé dans la gestion du

risque

❑ Former les professionnels de santé et informer la population.

❑ Développer les études d’évaluation des médicaments chez les sujets à risques : enfant
,vieillard.

❑ Prendre des mesures coercitives : limiter les indications des médicaments à une certaine
catégorie de la population
 Prise en charge

❑Traitement symptomatique parfois jusqu’à la transplantation hépatique.

❑ déclarer le cas au Centre de Pharmacovigilance.

❑ remettre au patient une attestation écrite de l'hépatite médicamenteuse

❑lui remettre la liste de tous les médicaments proscrits car contenant le produit
responsable.

❑lui remettre une ordonnance pour un produit de substitution n'appartenant pas à la

même famille chimique et donc peu susceptible de réaction croisée.
 Conclusion

✔ Présentations cliniques complexes.

✔ Mécanismes cellulaires très variés.
✔ Diagnostic difficile, repose surtout sur des critères d’exclusion.
✔ Importance de l’anamnèse et connaissance du toxique.
✔ Exclusion des autres causes d’atteintes hépatiques constitue un élément déterminant du
diagnostic.
✔ Traitement repose essentiellement sur l’interruption de l’administration du médicament
responsable.
✔ Déclaration systématique de ces atteintes aux centres de pharmacovigilance est
indispensable.